KR101454936B1 - Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 bcl 단백질을 결합하고 Bcl 기능을 억제하는 화합물을 함유하는 이속사졸리딘에 관한 것이다. 상기 화합물은 암과 같은 과다증식과 관련된 장애를 치료하고 조절하는데 사용될 수 있다.
bcl 단백질, 이속사졸리딘, Bcl 기능, 과다증식과 관련된 장애
Description
관련 출원
본 출원은 2006년 8월 21일에 출원된 미국 가특허출원 제60/838,987호에 대한 우선권의 이익을 청구한다.
아폽토시스(apoptosis) 또는 프로그래밍된 세포사는 정상적인 발생학적/해부학적 발달, 숙주 방어 및 종양 발생의 억제에 있어서 중요하다. 아폽토시스의 불완전한 조절은 암, 및 세포 분할 과정과 세포사 사이의 불균형으로부터 발생하는 수많은 여타의 인간 질환과 관련되어 있다. 아폽토시스의 주요 체크포인트는 미토콘드리아로부터의 시토크롬 c 방출의 조절이다. 시토크롬 c 방출은 Bcl-2 군 일원에 의해 일부 조절된다. 단백질의 Bcl-2 군에는 항-아폽토시스 분자, 예를 들어 Bcl-2 및 Bcl-XL 및 전-아폽토시스(pro-apoptotic) 분자, 예를 들어 Bax, Bak, Bid 및 Bad가 모두 포함된다. Bcl-2는 생리학적 세포사 기작에 의해 야기되는 정상적인 세포 전환을 방지함으로써 암 세포 진행에 기여한다. Bcl-2의 과다-발현이 유방암 및 많은 다른 형태의 암 중 70％에서 관찰되었다.
다양한 소분자가 Bcl-2의 기능을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그럼에도 불구 하고 Bcl-2에 결합하고, 암에서 그의 항-아폽토시스 기능을 차단하며, 종양에서 세포사를 촉진하는 추가의 유기 소분자가 요구된다.
요약
본 발명은 일반적으로 암의 치료에 유용한 이속사졸리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 1 이상의 Bcl 단백질에 결합하고, Bcl 단백질을 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서의 Bcl 항-아폽토시스 기능을 차단한다.
본 발명은 이속사졸리딘 화합물 (예를 들어 화학식 1, 2 및 3의 화합물), 제약 조성물 및 그들의 사용 방법에 관한 것이다. 일 실시 태양에서 본 발명은 하기화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 각각 독립적으로,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) 또는 -N(R6)(R7)이고;
R2는 -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) 또는 -N(R)C(O)R10이거나; 또는 하기 화학식 1b를 갖고;
R3은 알킬, 할라이드, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 아르알킬옥시 또는 -O(CH2)2-N(R15)(R16)이고;
R4는 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할라이드, 니트로, 아미노, 아실, 아미도, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실아미노알킬아미노, 술포닐아미노알킬아미노, 카르복실레이트 또는 -N=C(N(R)2)2이고;
R5는 -OH 또는 -N(R17)(R18)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R15)(R16)]n-R19이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;
R10은 알킬, 할로알킬 또는 -[C(R15)(R16)]o-COOR이고;
R, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R19)(R20)]P-R21이고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 술포닐아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R21은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고;
R22는 각각 독립적으로 할라이드 또는 알킬이고;
R23은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R25는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, -OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me 및 -NH(CH2)2NMe2로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4-피리딜), -NHCH2(2-피리딜), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph), -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(시클로프로필) 또는 -NHC(O)CH2CH2NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe, -OEt, -OCH2(시클로프로필), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(4-모르폴리노), -OCH2(4-(MeO)Ph) 또는 -OCH2(2-피리딜)인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -N(Me)CH2CH2NHC(O)Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리노, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, (S)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3 또는 tert-부틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실 옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R25가 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
다른 실시 태양에서 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 각각 독립적으로,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) 또는 -N(R6)(R7)이고;
R2는 -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) 또는 -N(R)C(O)R10이거나; 또는 하기 화학식 1b를 갖고;
<화학식 1b>
R3은 알킬, 할라이드, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 아르알킬옥시 또는 -O(CH2)2-N(R15)(R16)이고;
R4는 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할라이드, 니트로, 아미노, 아실, 아미도, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실아미노알킬아미노, 술포닐아미노알킬아미노, 카르복실레이트 또는 -N=C(N(R)2)2이고;
R5는 -OH 또는 -N(R17)(R18)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R15)(R16)]n-R19이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;
R10은 알킬, 할로알킬 또는 -[C(R15)(R16)]o-COOR이고;
R, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R19)(R20)]P-R21이고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 술포닐아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R21은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고;
R22는 각각 독립적으로 할라이드 또는 알킬이고;
R23은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R25는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, -OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me 및 -NH(CH2)2NMe2로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4-피리딜), -NHCH2(2-피리딜), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph), -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(시클로프로필) 또는 -NHC(O)CH2CH2NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe, -OEt, -OCH2(시클로프로필), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(4-모르폴리노), -OCH2(4-(MeO)Ph) 또는 -OCH2(2-피리딜)인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -N(Me)CH2CH2NHC(O)Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리노, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, (S)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3 또는 tert-부틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R25가 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R25가 메틸인 수반된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이 다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
추가의 실시 태양에서 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서, 각각 독립적으로,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n, o 및 p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 -OH, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7) 또는 -N(R6)(R7)이고;
R2는 -OH, -N(R8)(R9), -N(R)C(O)N(R8)(R9) 또는 -N(R)C(O)R10이거나; 또는 하기 화학식 1b를 갖고;
<화학식 1b>
R3은 알킬, 할라이드, 알콕시, (시클로알킬)알콕시, 아르알킬옥시 또는 -O(CH2)2-N(R15)(R16)이고;
R4는 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할라이드, 니트로, 아미노, 아실, 아미도, 아실아미노, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 아실아미노알킬아미노, 술포닐아미노알킬아미노, 카르복실레이트 또는 -N=C(N(R)2)2이고;
R5는 -OH 또는 -N(R17)(R18)이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R15)(R16)]n-R19이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;
R10은 알킬, 할로알킬 또는 -[C(R15)(R16)]o-COOR이고;
R, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 또는 -[C(R19)(R20)]P-R21이고;
R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 술포닐아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
R21은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 아미노, 아미도 또는 카르복실이고;
R22는 각각 독립적으로 할라이드 또는 알킬이고;
R23은 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R24는 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, -OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me 및 -NH(CH2)2NMe2로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4-피리딜), -NHCH2(2-피리딜), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph), -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(시클로프로필) 또는 -NHC(O)CH2CH2NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R2가 -OH인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe, -OEt, -OCH2(시클로프로필), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(4-모르폴리노), -OCH2(4-(MeO)Ph) 또는 -OCH2(2-피리딜)인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -N(Me)CH2CH2NHC(O)Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리노, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, (S)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3 또는 tert-부틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반 되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 0 또는 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R22가 F이고; m은 1인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아실옥시메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 아미노이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐이고; R23이 메틸이고; R24가 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 본 발명은 R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸인 상기한 화합물 및 임의의 수반되는 정의의 것에 관한 것이다.
다른 실시 태양에서 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
다른 실시 태양에서 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 다른 측면은 1 이상의 본 발명의 화합물; 및 1 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 bcl-매개 장애 치료가 필요한 환자에게 1 이상의 본 발명의 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 bcl-매개 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 실시 태양에서 bcl-매개 장애는 암 또는 종양질환이다. 예를 들어 bcl-매개 장애는 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단구 백혈병, 단구 백혈병, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 호지킨 병, 비호지킨 병; 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질성암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윔 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암일 수 있다.
뿐만 아니라 암은 소포림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 외피세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 전립선 암, 유방암, 신경모세포종, 직장결장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간암, 다발성 골수종, 두경부암 또는 고환암일 수 있다.
일부 실시 태양에서 암은 Bcl 단백질을 과다-발현시킨다. 게다가 암은 또한 성장 및 생존에 있어서 Bcl 단백질에 의존적일 수 있다. 일부 실시 태양에서 특정된 Bcl 단백질은 Bcl-2 및/또는 Bcl-xL일 수 있다. 일부 실시 태양에서 암은 t(14;18) 염색체 전위를 나타낸다.
본 발명은 또한 bcl-매개 질환 치료가 필요한 환자에게 1 이상의 화학요법제의 치료상 유효량; 및 1 이상의 본 발명의 화합물의 치료상 유효량을 공-투여(co-administering)하는 단계를 포함하는 bcl-매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 화합물 또는 화합물들은 비경구적으로, 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로 또는 비강내로 투여될 수 있다. 일부 실시 태양에서 본 화합물 또는 화합물들은 전신으로 투여된다.
상기에 특정되는 환자는 포유류, 영장류 또는 인간일 수 있다.
도 1은 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
도 2는 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
도 3은 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
도 4는 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
도 5는 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
도 6은 일부가 예측적 실시 태양인, 본 발명의 특정 화합물을 도시한다.
정의
편의를 위해서, 본원의 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에 사용된 특정 용어를 여기에 모아 두었다.
용어 "공-투여" 및 "공-투여하는 것"은 동시 투여 (2 이상의 치료제를 동시에 투여하는 것) 및 치료제가 어느 정도까지 동시에 환자의 내부에 존재하는 한 시간차 (1 이상의 치료제를 추가의 치료제 또는 치료제들의 투여 시간과 상이한 시간에 투여하는 것) 둘 다를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 헤테로원자로는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이 바람직하다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기의 라디칼을 가리킨다. 바람직한 실시 태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그것의 주쇄 내에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어 직쇄에서는 C1-C30, 분지쇄에서는 C3-C30)를 갖고, 더욱 바람직하게는 20개 이하를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알킬은 그것의 고리 구조 내에 3-10개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 고리 구조 내에 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는다.
반면에 탄소의 개수가 특정되지 않은 경우, 본원에 사용되는 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같지만 1 내지 10개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 주쇄 구조 내에 갖는 알킬기를 의미한다. 마찬가지로 "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다. 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 바람직한 실시 태양에서, 본원에서 알킬이라고 표시된 치환체는 저급 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 1개 내지 모든 수소가 할라이드로 대체된 알킬기를 가리킨다. "퍼할로알킬"에서는 모든 수소가 할라이드로 대체된다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어 방향족 또는 헤테로방향족 기)를 가리킨다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상기 기술한 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 1 이상의 이중 또는 삼중 결합을 각각 포함하는 불포화 지방족기를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "아릴" 은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 벤젠, 안트라센, 나프탈렌, 피렌, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조 내에 헤테로원자를 포함하는 아릴기는 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족 화합물"이라고도 칭할 수 있다. 방향족 고리는 1 이상의 고리 위치에서 상기 기술한 치환체, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 또한 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 접합된 고리 (상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공유되는 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 1 이상의 고리는 방향족이고, 예를 들어 나머지 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 1,2-, 1,3- 및 1,4-이중 치환된 벤젠에 각각 적용된다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭기"는 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 가리킨다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴기에는, 예를 들어 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 1 이상의 위치에서 상기 기술한 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 접합된 고리, 예를 들어 "융합된 고리"에 공유되는 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 가리킨다. 비-인접 원자를 통해 연결되는 고리는 "가교된(bridged)" 고리로 칭한다. 폴리사이클의 고리 각각은 상기 기술한 치환체, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭하며; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하며; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환 아민 둘 다, 예를 들어 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 가리킨다.
상기 식에서, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 R50 및 R51은 그들이 부착된 N 원자와 함께, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내며; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 특정 실시 태양에서, 오로지 R50 또는 R51 중 하나만이 카르보닐일 수 있는데, 예를 들어 R50, R51 및 질소가 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 실시 태양에서, R50 및 R51 (및 선택적으로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서 용어 "알킬아민"에는 치환 또는 비치환 알킬이 부착된, 즉 R50 및 R51 중 1 이상이 알킬기인, 상기 정의한 아민기가 포함된다.
용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 가리킨다.
상기 식에서 R50은 상기 정의한 바와 같고, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내며, 여기서 m 및 R61은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "아미도"는 아미노-치환 카르보닐로서 당업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다.
상기 식에서 R50 및 R51은 상기에 정의한 바와 같다. 본 발명에서 아미드의 특정 실시 태양에는 불안정할 수 있는 이미드는 포함되지 않을 것이다.
용어 "알킬티오"는 황 라디칼이 부착된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 특정 실시 태양에서 "알킬티오" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 상기에 정의하였음) 중 하나에 의해 나타낸다. 대표적인 알킬티오기에는 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다.
용어 "카르복실"은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다.
상기 식에서, X50은 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 또는 제약상 허용되는 염을 나타내고, R56은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61 (여기서 m 및 R61은 상기에 정의되었음)을 나타낸다. X50이 산소이고, R55 또는 R56이 수소가 아닌 경우, 이 식은 "에스테르"를 나타낸다. X50이 산소이고, R55는 상기 정의된 바와 같고, 잔기는 카르복실기로서 본원에 나타나있고, 특히 R55가 수소인 경우, 이 식은 "카르복실산"을 나타낸다. X50이 산소이고 R56이 수소인 경우, 식은 포르메이트를 나타낸다. 일반적으로 상기 식의 산소 원자가 황으로 대체되면, 식은 "티올카르보닐"기를 나타낸다. X50이 황이고 R55 또는 R56이 수소가 아니면, 식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X50이 황이고 R55가 수소이면, 식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X50이 황이고 R56이 수소이면 식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 반면에, X50이 결합이고, R55가 수소가 아니면 상기 식은 "케톤"기를 나타낸다. X50이 결합이고, R55가 수소이면 상기 식은 "알데히드"기를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 부착된, 상기 정의한 알킬기를 가리킨다. 대표적인 알콕실기에는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 포함된다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서 알킬이 에테르가 되도록 하는 알킬의 치환체는, 예를 들어 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R8 (여기서 m과 R8은 상기에 기술되었음)로 나타낼 수 있는 알콕실이거나 알콕실과 닮았다.
용어 "술포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기의 일반식으로 나타낼 수 있는 잔기를 포함한다.
상기에서 R41은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
용어 트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴은 당업계에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐 기를 가리킨다. 용어 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트는 당업계에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 관능기 및 상기 기를 포함하는 분자를 가리킨다.
용어 "카르바모일"은 R 및 R'가 각각 H, 지방족 기, 아릴기 또는 헤테로아릴기인 -0(C=O)NRR'을 가리킨다.
용어 "알킬아미노"는 R이 알킬기인 -NHR를 가리킨다.
용어 "디알킬아미노"는 R 및 R' 둘 다 알킬기인 -NRR'를 가리킨다.
용어 "히드록시알킬"은 R이 지방족 기인 -R-OH을 가리킨다.
용어 "아미노알킬"은 R이 지방족 기인 -R-NH2를 가리킨다.
용어 "알킬아미노알킬"은 R 및 R' 둘 다 지방족 기인 -R-NH-R'를 가리킨다.
용어 "디알킬아미노알킬"은 R, R' 및 R"이 지방족 기인 -R-N(R')-R"를 가리킨다.
용어 "아릴아미노알킬"은 R이 지방족 기이고 R'이 아릴기인 -R-NH-R'을 의미한다.
용어 "옥소"는 카르보닐 산소 (=O)를 의미한다.
용어 "티오"는 카르보닐 황 (=S)을 의미한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타낸다. 당업계의 통상적인 지식을 갖는 유기 화학자에 의해 사용되는 약어의 보다 포괄적인 목록은 문헌 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권의 제1장에 나타나고, 이 목록은 전형적으로 약어의 표준 목록 (Standard List of Abbreviations)이라는 표제의 표에 제시되어 있다. 상기 목록에 포함된 약어 및 당업계의 통상적인 지식을 갖는 유기 화학자에 의해 사용되는 모든 약어는 이에 의해 참고로 도입된다.
용어 "술페이트"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
상기 식에서, R41은 상기 정의한 바와 같다.
용어 "술포닐아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
용어 "술파모일"은 당업계에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 포함한다:
본원에 사용되는 용어 "술포닐"은 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "술폭시도"는 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 잔기를 의미한다:
상기 식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"셀레노알킬"은 이에 부착된 치환된 셀레노기를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬에 치환될 수 있는 예시적인 "셀레노에테르"는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R7 (여기서, m 및 R7은 상기 정의한 바와 같음) 중 하나로부터 선택된다.
유사 치환이 알케닐 및 알키닐기에 이루어져, 예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성할 수 있다.
본원에 사용되는 각각의 표현, 예컨대 알킬, m, n 등의 정의는 임의의 구조에서 1회 이상 일어나는 경우, 동일한 구조의 다른 곳에서의 이의 정의와 독립적인 것으로 한다.
"치환" 또는 "으로 치환된"은 상기 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물을 야기한다는, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 것에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는다는 함축적 조건을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 일반적 국면에서, 허용가능한 치환체는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비-분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 본원 상기에 기술된 것을 포함한다. 허용가능한 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 하지 않는다.
본원에 사용되는 어구 "보호기"는 목적하지 않는 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 관능기를 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤 각각의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야는 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에서 검토된다. 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 비롯한, 본 발명의 범위 내에 해당하는 모든 상기 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성으로 또는 키랄 보조물과의 유도로 제조할 수 있으며, 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상이성질체를 제공할 수 있다. 별법으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기 또는 카르복실과 같은 산성 관능기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염을 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성한 다음, 이렇게 형성된 부분입체이성질체를 당업계에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단으로 분할하여 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
상기 기술된 화합물의 고려되는 등가물은 치환체의 하나 이상의 단순 변화가 시그마 수용체에 결합하는 화합물의 효능에 악영향을 나타내지 않게 하는, 이에 대해 다르게 상응하고 이의 동일한 일반적 특성을 갖는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 손쉽게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여, 하기 기술되는 반응식에 예시된 방법 또는 이의 변형으로 제조할 수 있다. 상기 반응에서, 그 자체가 공지되어 있지만 여기에 언급되지 않은 변형법을 사용하는 것이 또한 가능하다.
본원에 사용되는 용어 "대상체"는 치료, 관찰 및/또는 실험의 대상인 동물, 전형적으로 포유류 또는 인간을 의미한다. 용어가 화합물 또는 약물 투여에 관련하여 사용되는 경우, 대상체는 치료, 관찰, 및/또는 화합물 또는 약물 투여의 대상이다.
본원에 사용되는 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 임상학자 또는 의사에 의해 탐구되고 있는, 세포 배양, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내고, 치료될 질환, 상태 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미한다. 본 발명에서, 그러한 양은 세포 내의 Bcl-2에 결합하여 적어도 그 단백질의 항-아폽토시스 활성의 일부를 억제하기에 충분할 것이다. 그러한 양은 환자에 치료학적 효능을 제공하기에 충분할 수 있거나, 또는 다른 항암제로의 치료에 대해 세포를 민감하게 하는 역할을 할 수 있다.
용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 유래한 임의의 생성물을 포함하는 것으로 한다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 화합물의 목적하는 투여 형태를 제조하는데 사용되는 매질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 하나 이상의 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클; 분산액 또는 현탁액 보조제; 표면활성제; 등장성 작용제; 증점제 또는 유화제; 보존제; 고체 결합제; 윤활제 등을 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed., American Pharmaceutical Assoc. 2000]에 제약 조성물을 제제화하는데 사용되는 다양한 담체, 및 이의 제조에 대한 공지된 기법이 기재되어 있다.
본원에 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 경장 및 국소 투여 이외의, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 포내, 안와내, 심장내, 진피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척추관내 및 복장내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용되는 어구 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"은 환자의 계로 들어간 후 대사 및 다른 유사 과정에 적용되는 것, 예를 들어 피하 투여와 같은, 화합물, 약물 또는 다른 물질의 Bcl 매개 장애의 부위에의 직접적 투여 이외의 투여를 의미한다.
본원에 사용되는 어구 "치료 유효량"은 적어도 아집단의 동물의 세포에서 임의의 의료적 치료에 적용가능한 합리적인 유익/유해 비율로 어느 정도의 목적하는 치료학적 효과를 생성하는데 효과적인, 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제, 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합한, 안전 의료 평가의 범위 내에 있는 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 의미하기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 한 기관 또는 신체의 부분으로부터 또다른 기관 또는 신체의 부분으로 운반하거나 수송하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예컨대, 윤활제, 활석 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 물질 캡슐화 용매를 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과의 상용성의 의미에서 "허용가능한" 것임이 분명하며, 환자에 유해하지 않다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분쇄된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐-무함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 포함한다.
어구 "Bcl-매개 장애" 및 "Bcl 단백질을 발현하는 세포에 의해 매개되는 장애"는 Bcl 단백질이 역할을 하는 병리학적 질환 및 증상을 의미한다. 상기 역할은 병리학적 증상에 직접적으로 관련될 수 있거나 또는 상기 증상에 간접적으로 관련될 수 있다. 상기 부류의 증상에 대한 공통적인 특징은 Bcl 단백질의 활성, 이의 기능 또는 이와 연관된 것을 억제함으로써 증상이 개선될 수 있다는 점이다.
본원에 사용되는 용어 "Bcl" 및 "Bcl 단백질"은 하나 이상의 항-아폽토시스성 단백질의 Bcl-2 아족인 Bcl-2, Bcl-w, Mcl-1, Bcl-xL, A1, Bfl1, Bcl-B, BOO/DIVA, 및 이들의 동종을 포함하는 것으로 한다.
헤테로시클릭 화합물의 합성
본 발명의 이속사졸리딘 화합물은 니트론 및 알켄의 [3+2] 고리화첨가 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 니트론 기질 및 알켄은 이속사졸리딘 중심부의 합성 후의 화학적 유도체화에 적합한 관능기를 함유할 수 있다. 특정 경우, 루이스 산이 반응에 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 루이스 산은 Ti(Oi-Pr)4이다. 특정 경우, 반응 혼합물에 마이크로웨이브 복사선을 가한다. 일반적으로, 대상 반응은 액체 반응 매질 중에서 수행되지만, 고체 지지체 상에서 수행될 수도 있다. 반응은 비양성자성 용매, 바람직하게는 반응 성분이 실질적으로 가용성인 것 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 사염화탄소 등; 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등; 에스테르 및 케톤, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부타논; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘 등을 포함하거나, 또는 2종 이상의 용매의 조합물을 포함한다. 반응은 다양한 온도에서 수행될 수 있다. 특정 경우, 고리화첨가 반응은 고체 지지체에 부착된 기질을 사용하여 수행된다. 이속사졸리딘 중심부의 합성 후, 이속사졸리딘 화합물은 당업계에 공지된 다양한 관능화 반응을 사용하여 유도체화될 수 있다. 대표적 예는 알케닐 할라이드 또는 아릴 할라이드와의 팔라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 고리협동 반응, 보호기의 도입, 보호기의 제거 등을 포함한다.
상기 개시된 바와 같은 특정 실시양태의 본 발명의 화합물은 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 제약상 허용되는 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 의미한다. 상기 염은 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법의 동일계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 후속적 정제 동안에 단리하여 제조할 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은 예컨대 무독성 유기 또는 무기 산으로부터의 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리시클릭산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서 제약상 허용되는 염기로 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 점에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 의미한다. 상기 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태 제조 방법의 동일계에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 암모니아, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al., supra] 참조).
생물학적 활성 분석
하기 시험관 내 결합 및 세포 분석이 세포 내의 Bcl-2에 결합하여 Bcl-2 기능을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성 및 특이성을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
Bcl-2 결합 분석
Bcl-2 및 Bcl-xL 결합은 공지된 다양한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 한 분석법은 문헌 [Wang, J. -L.; Zhang, Z. -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502]에 기술된 형광 편광 (FP)을 사용한, 민감하고 정량적인 시험관 내 결합 분석법이다.
세포 기재 분석
Bcl-2 단백질이 과다발현되는 암 세포의 세포-생존력을 억제하는 본 발명의 이속사졸리딘 화합물의 능력이 입증되었다. RL-세포가 본 발명의 이속사졸리딘 화합물에 노출되는 경우, 억제제는 알라마르 (Alamar) 블루 세포독성 분석에서 투약-의존 세포살해를 보여준다. Panc1 세포가 캄포테신과 조합된 본 발명의 이속사졸리딘 화합물에 노출되는 경우, 억제제는 프로피듐 요오다이드 배제 세포생존 분석에서 상승작용적 용량-의존적 세포살해를 보여준다.
제약 조성물
다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 기술된 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기술되는 본 발명의 제약 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들어, 물약 (수성 또는 비-수성 용액제 또는 현탁액제), 정제 (예컨대, 볼, 설하 및 전신 흡수에 대해 표적화된 것), 볼루스, 분말제, 과립제, 혀에 적용되는 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서의 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의하거나, 또는 지연-방출 제제; (3) 국소 도포, 예를 들어, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 제어-방출 패치 또는 스프레이로서; (4) 질내로 또는 직장내로, 예를 들어, 질좌제, 크림 또는 폼으로서; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; (8) 비내로; (9) 폐로; 또는 (10) 경막내로에 대해 적합한 것을 포함하는 고체 또는 액체 형태로의 투여를 위해 특수하게 제제화될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비내, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약업계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중에서, 상기 양은 활성 성분의 약 0.1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％일 것이다.
상기 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 경우에 따라 하나 이상의 보조적 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하게 및 균질하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형화시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향기나는 성분, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말제, 과립제 형태이거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체의 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중유형 또는 유중수형 액체 유탁액제, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 파스틸제 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함), 및/또는 함수제 등으로서의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제, 분말제, 과립제, 트로키제 등) 중의 활성 성분은 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 및/또는 임의의 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, 및 표면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비이온성 표면활성제; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 상기 부형제를 사용한 연질- 및 경질-외피 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 경우에 따라 하나 이상의 보조적 성분과 함께 압축 또는 몰딩하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산화제를 사용하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 분쇄된 습윤성 화합물과 불활성 액체 희석제의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩하여 제조할 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 스코어링되거나, 또는 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제 업계에 익히 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 또한 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해, 예를 들어, 목적하는 방출 프로파일, 다른 중합체 기질, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 제제화될 수 있다. 이는 빠른 방출을 위해 제제화, 예컨대 동결-건조될 수 있다. 이는 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 주입가능한 멸균 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균화 작용제를 혼입함으로써 멸균화될 수 있다. 상기 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)을 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 경우에 따라 지연식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포괄적인 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 하나 이상의 상기-기술된 부형제를 함유한 마이크로-캡슐 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 유탁액제, 미세유탁액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
활성 화합물에 더하여, 현탁액은 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말을 포함하며, 이는 제제가 지정된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 당, 알콜, 항산화제, 완충액, 정균제, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하거나, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면 활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 대상 화합물에 대한 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 조성물은 또한 등장성 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제를 포함함으로써 주사용 제약 형태의 지속성 흡수를 달성할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수용해성이 좋지 않은 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 비경구 투여 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 내에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 저장 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에 대상 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조할 수 있다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라서 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 저장 주사용 제제는 또한 신체 조직에 적합성인 미세에멀젼 또는 리포좀에 약물을 포획시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 투여 형태는 분말, 분무제, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 제약상 허용가능한 담체, 및 필요한 경우 임의의 방부제, 완충액, 또는 분사제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 분무제는 본 발명의 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 젖당, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상의 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체로 전달하는 것을 조절할 수 있다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 또한 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도 조절막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스나 겔에 분산시킴으로써 이러한 유동의 속도를 조절할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물 제제는 좌제일 수 있고, 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있으며, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 당업계에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유한 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam), 또는 분무 제제를 포함한다.
안과용 제제, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 제약으로 투여되는 경우, 그 자체로 제공되거나, 예를 들어, 활성 성분 0.1 내지 99% (더욱 바람직하게는, 10 내지 30%)와 함께 제약상 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물로 제공될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
요법 및 치료 방법
본 발명은 추가로 암 및 다른 Bcl-매개 장애 또는 상태의 중증도를 치료하고 감소시키는 방법을 제공한다.
Bcl-2 억제제는 단일 작용제로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 유방암 (US 2003/0119894, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053 및 WO 02/13833), 림프종 (Nature (2005) 435, 677-681), 소세포 폐암 (Nature (2005) 435, 677-681), 두경부암 (공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 및 백혈병 (공개된 PCT 출원 WO 02/13833)을 비롯한 수많은 암 세포주에 대해 활성인 것으로 알려져 있다.
Bcl-2 억제제는 다른 항암제 및 방사선과 조합되어, 이에 한정되는 것은 아니지만, 유방암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 전립선암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 두경부암 (도세탁셀과 함께, 공개된 PCT 출원 WO 02/097053), 및 비소세포 폐암 (파클리탁셀과 함께, Nature (2005) 435, 677-681)을 비롯한 수많은 암 세포주에 대해 활성인 것으로 알려져 있다. 상기 언급한 조합 화학요법에 더하여, Bcl-2 단백질의 소분자 억제제는 다른 항암제, 예컨대 이에 한정되는 것은 아니지만, 에토포사이드, 독소루비신, 시스플라틴, 파클리탁셀, 및 방사선과 함께 상승 작용을 나타낸다 (Nature (2005) 435, 677-681).
본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하여 치료될 수 있는 암 또는 종양 질환 및 관련 장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기 표 1에 기재한 것들이 포함된다 (이러한 장애의 검토를 위해서는, 문헌[Fishman et al, 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia]이 참조된다):
| 암 및 종양성 장애 |
| 백혈병 |
| 급성 백혈병 |
| 급성 림프구성 백혈병 |
| 급성 골수구성 백혈병 |
| 골수모구성 |
| 전골수구성 |
| 골수단구성 |
| 단구성 |
| 적백혈병 |
| 만성 백혈병 |
| 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병 |
| 만성 림프구성 백혈병 |
| 진성적혈구증가증 |
| 림프종 |
| 호지킨병 |
| 비-호지킨병 |
| 다발골수종 |
| 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 |
| 중쇄병 |
| 고형 종양 |
| 육종 및 암종 |
| 섬유육종 |
| 점액육종 |
| 지방육종 |
| 연골육종 |
| 골원성육종 |
| 척삭종 |
| 혈관육종 |
| 림프관육종 |
| 림프관내피육종 |
| 윤활막종 |
| 중피종 |
| 유윙종양 |
| 평활근육종 |
| 횡문근육종 |
| 대장암종 |
| 췌장암 |
| 유방암 |
| 난소암 |
| 전립선암 |
| 편평세포암종 |
| 기저세포암종 |
| 샘암종 |
| 한선암종 |
| 피지선암종 |
| 유두암종 |
| 유두모양샘암종 |
| 낭샘암종 |
| 수질암종 |
| 기관지원성암종 |
| 신세포암종 |
| 간암 |
| 담관암종 |
| 융모막암종 |
| 고환종 |
| 배아암종 |
| 윌름즈종양 |
| 자궁경부암 |
| 자궁암 |
| 고환종양 |
| 폐암종 |
| 소세포폐암종 |
| 방광암종 |
| 상피암종 |
| 신경아교종 |
| 별아교세포종 |
| 속질모세포종 |
| 두개인두종 |
| 뇌실막세포종 |
| 송과체종 |
| 혈관모세포종 |
| 청신경초종 |
| 희소돌기아교세포종 |
| 수막종 |
| 흑색종 |
| 신경모세포종 |
| 망막모세포종 |
특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 림프종 (바람직하게는 소포림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, 또는 만성 림프구성 백혈병), 전립선암 (더 바람직하게는 호르몬 무감각성), 유방암 (바람직하게는 에스트로겐 수용체 양성), 신경모세포종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암종 (바람직하게는 소세포), 간세포암종, 다발골수종, 두부 및 경부 암, 또는 고환성 암 (바람직하게는 생식세포)을 비롯한 암을 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 유독하지 않으며, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하기 위해 효과적인 활성 성분의 양을 획득하기 위해 변화될 수 있다.
선택되는 투여 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 횟수, 사용될 특정 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력, 및 의료계에 익히 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상적 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효한 양을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준에서 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료학적 효과를 생성하기 위한 최소의 유효한 양인 화합물의 양일 것이다. 상기 유효량은 일반적으로 상기 기술된 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 지시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 일일 체중 kg당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
필요한 경우, 활성 화합물의 유효한 일일 투여량은 하루 동안에 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 이상의 부분-투여량으로서, 경우에 따라, 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다. 한 실시태양에서는 일일 1회 투여된다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합하여 투여될 수 있고, 또한 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드와 같은 항생제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 공동요법은 먼저 투여되는 것의 치료학적 효과가 후속물이 투여되는 경우에 완전히 사라지지 않는 방식으로, 활성 화합물의 순차적, 동시적 및 개별적 투여를 포함한다.
화학요법 또는 방사선요법과 조합된 암의 치료
특정 실시태양에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 암 또는 종양성 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 비제한적으로, 메토트렉세이트, 탁솔, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 히드록시우레아, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카르비진, 에토포시드, 프레드니솔론, 덱사메타손, 시타르빈, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 비롯한 하나 이상의 항암 화학요법제와 조합하여 사용된다. 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 암 또는 종양성 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 비제한적으로 표 2에 나타낸 것을 비롯한 하나 이상의 화학요법약 또는 다른 항암제와 조합하여 사용된다.
| 화학요법약 및 다른 항암제 | |
| 방사선: | γ-방사선 |
| 알킬화제 | |
| 질소 머스타드: | 시클로포스파미드 이포스파미드 트로포스파미드 클로람부실 에스트라머스틴 멜팔란 |
| 니트로소우레아: | 카르머스틴 (BCNU) 로머스틴 (CCNU) |
| 알킬술포네이트: | 부술판 트레오술판 |
| 트리아젠: | 다카르바진 |
| 백금 함유 화합물: | 시스플라틴 카르보플라틴 옥사플라틴 |
| 식물성 알칼로이드 | |
| 빈카 알칼로이드: | 빈크리스틴 빈블라스틴 빈데신 비노렐빈 |
| 탁소이드: | 파클리탁셀 도세탁솔 |
| DNA 토포이소머라제 억제제 | |
| 에피포도필린: | 에토포시드 테니포시드 토포테칸 9-아미노캄포테신 캄포 이리노테칸 크리스나톨 |
| 미토마이신 | |
| 미토마이신 C: | 미토마이신 C |
| 항-대사물 | |
| 항-폴린산제 | |
| DHFR 억제제: | 메토트렉세이트 트리메트렉세이트 |
| IMP 탈수소효소 억제제: | 미코페놀산 티아조푸린 리바비린 EICAR |
| 리보뉴클로티드 환원효소 억제제: | 히드록시우레아 데페록사민 |
| 피리미딘 유사체 | |
| 우라실 유사체: | 5-플루오로우라실 플록수리딘 독시플루리딘 라티트렉세드 카페시타빈 |
| 시토신 유사체: | 시타라빈 (아라 C) 시토신 아라비노시드 플루다라빈 |
| 퓨린 유사체: | 메르캅토퓨린 티오구아닌 |
| 호르몬요법 | |
| 수용체 길항제 | |
| 항-에스트로겐: | 타목시펜 랄록시펜 메게스트롤 |
| LHRH 효능제: | 고세렐린 류프롤리드 아세테이트 |
| 항-안드로겐: | 플루타미드 비칼루타미드 |
| 레티노이드/델토이드 | |
| 비타민 D3 유사체: | EB 1089 CB 1093 KH 1060 |
| 광역학요법: | 베르토포르핀 (BPD-MA) 프탈로시아닌 광감작제 Pc4 디메톡시-히포크렐린 A (2BA-2-DMHA) |
| 시토킨: | 인터페론 α 인터페론 γ 종양 괴사 인자 |
|
기타:
|
프레드니실론 이마티닙 탈리도미드 레날리도미드 보르테조밉 젬시타빈 에를로티닙 제피티닙 소라페닙 수티닙 |
| 이소프레닐화 억제제: | 로바스타틴 |
| 도파민성 신경독: | 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온 |
| 세포주기 억제제: | 스타우로스포린 |
| 악티노마이신: | 악티노마이신 D 닥티노마이신 |
| 블레오마이신: | 블레오마이신 A2 블레오마이신 B2 페플로마이신 |
| 안트라시클린: | 다우노루비신 독소루비신 (아드리아마이신) 이다루비신 에피루비신 피라루비신 조루비신 미톡산트론 |
| MDR 억제제: | 베라파밀 |
| Ca2+ ATPase 억제제: | 탑시가르긴 |
| 항체: |
아바스틴 에르비툭스 리툭산 |
화학요법제 및/또는 방사선요법은 당업계에 익히 공지된 치료학적 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제 및/또는 방사선요법의 투여는 치료될 질환 및 그러한 질환에서의 화학요법제 및/또는 방사선요법의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있다는 것이 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상학자의 지식에 따라, 치료학적 프로토콜 (예컨대, 투여량 및 투여 횟수)은 환자에게 투여되는 치료제 (즉, 항종양제 또는 방사선)의 관찰 효과, 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰 반응성을 고려하여 변화될 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학요법제는 동일한 제약 조성으로 투여되어야 하는 것은 아니며, 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 경로로 투여되어야만 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 양호한 혈액 수준을 생성하고 유지하기 위해 정맥내로 투여될 수 있는 반면, 화학요법제는 경구로 투여될 수 있다. 가능한 경우, 동일한 제약 조성물로의 투여 방식 및 투여 타당함의 결정은 숙련된 임상학자의 지식 내에 있다. 초기 투여는 당업계에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어진 다음, 관찰 효과를 기초로 하여 투여량, 투여 방식 및 투여 횟수가 숙련된 임상학자에 의해 변형될 수 있다.
화학요법제 또는 방사선의 특정 선택은 환자의 증상에 관한 주치의의 진단 및 판단, 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선은 증식성 질환의 본질, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜 내에서) 투여되는 화학요법제 및/또는 방사선의 실제 선택에 따라, 일제히 (예컨대, 동시에, 본질적으로는 동시 또는 동일 치료 프로토콜 내) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 본 발명의 화합물, 및 화학요법제 및/또는 방사선의 최적의 투여 순서는 서로 다른 종양에서 상이할 수 있다. 따라서, 특정 경우, 본 발명의 화합물이 먼저 투여된 후 화학요법제 및/또는 방사선이 투여될 수 있고; 다른 경우, 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 후, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 이러한 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 동안에 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 동안에 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 질환 및 환자의 상태 평가 후 숙련된 의사의 지식 내에 있다. 예를 들어, 특히 세포독성제인 경우, 화학요법제 및/또는 방사선이 먼저 투여된 다음, 유리한 결정으로는, 치료 프로토콜이 완료될 때까지 본 발명의 화합물의 투여 후의 화학요법제 및/또는 방사선의 투여에 의해 치료가 계속될 수 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 현재 활동중인 의사는 치료를 진행시키면서 각 환자의 필요에 따른 치료 성분 (치료제, 즉, 본 발명의 화합물, 화학요법제 또는 방사선)의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변형시킬 수 있다.
이하 본 발명을 일반적으로 설명하며, 본 발명은 단지 본 발명의 특정 측면과 실시태양을 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하기 위한 것이 아닌 하기의 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
파트 A
DMF (5 mL) 중 페놀 2 (750 mg, 3 mmol, 1 당량)의 0 ℃ 용액에 NaH (130 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량) 이어서 MeI (280 μL, 4.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 2회 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 790 mg의 조생성물 3을 얻었다. 수득률 100%.
파트 B
알데히드 3 (790 mg, 3.0 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (250 mg, 3.6 mmol, 1.2 당량)를 THF/MeOH (3:2, 10 mL)에 용해시켰다. 물 (2 mL) 을 첨가하고 6 N KOH로 pH를 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, NaBH3CN (380 mg, 6.07 mmol, 2 당량)를 첨가한 후 메틸 오렌지의 결정을 첨가하였다. 1 N HCl을 자주 첨가하여 pH를 2로 조정하고 반응이 지속되는 동안 생성된 루비 적색을 유지시켰다. 2시간 동안 교반한 후, NaBH3CN의 다른 분획 (380 mg, 6.10 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 총 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH가 7이 되었고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 706 mg의 히드록실아민 4를 얻었다. 수득률 83%.
파트 C
벤젠 (15 mL) 중 히드록실아민 4 (700 mg, 2.5 mmol, 1 당량) 및 메틸 글리옥실레이트 (445 mg, 5.05 mmol, 2 당량)의 용액을 딘스타크 트랩으로 밤새 환류시키면서 가열하였다. 잉여 용매를 진공 상태에서 제거하고 생성된 니트론 5를 조물질 상태로 다음 단계에 사용하였다.
파트 D
니트론 5 (880 mg, 2.5 mmol, 1 당량), 알릴 알콜 6 (820 mg, 3.80 mmol, 1.5 당량) 및 Ti(iOPr)4 (1.1 mL, 3.8 mmol, 1.5 당량)를 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고 120 ℃ 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석하고 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (500 μL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (20% 헥산/EtOAc)로 정제하여 575 mg의 락톤 7을 얻었다. 수득률 43%.
파트 E
THF (6 mL) 중 락톤 7 (225 mg, 42 μmol)의 용액에 피리딘 (2 mL) 및 HF/피리딘 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 TMSOMe (8 mL)를 첨가하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 조생성물을 실리카겔 크로마토 그래피 (EtOAc)로 정제하여 128 mg의 화합물 8을 백색 발포체로 얻었다. 수득률 72%.
파트 F
(+)-이소피노캄페일아민 (110 μL, 0.61 mmol, 2 당량) 및 DCM (2 mL)을 함유한 불꽃 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리메틸알루미늄 (300 μL, 헥산 중 2 M, 0.61 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, DCM (4 mL) 중 락톤 8 (128 mg, 0.31 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 수성 로셸(Rochelle) 염 용액 (5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 혼합물을 2시간 동안 급속하게 교반하였다. DCM을 첨가하고 혼합물을 물로 3회 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 160 mg의 화합물 9를 얻었다. 수득률 91%.
파트 G
아릴 요오다이드 9 (2.0 g, 3.5 mmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐보론산 (1.2 g, 7.0 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (3.5 g, 10 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (300 mg, 3.5 mmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량)를 함유한 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18시간 동안 가열한 후, 추가로 Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고 추가로 18시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 첨가하고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6 N HCl로 산성화시키고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
이 조오일을 MeOH (50 mL)에 용해시키고, AcOH (1 mL), 37% 포르말린 (2 mL, 27 mmol, 8 당량) 및 NaBH3CN (600 mg, 10 mmol, 2.7 당량)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)과 DCM (100 mL) 사이에 분배시키고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6 N HCl로 산성화시켰다. 층들이 분리되었고, 수성층을 DCM (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조 시키고, 여과하고, Et3N (2 mL)으로 처리하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (5-7.5% MeOH/DCM)로 정제하여 1.34 g의 화합물 10을 갈색 고체로 얻었다. 수득률 63%.
파트 H
DCM (10 mL) 중 화합물 10 (300 mg, 0.5 mmol, 1 당량)의 용액을 DIPEA (150 uL, 0.86 mmol, 1.8 당량), (S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 (120 mg, 0.74 mmol, 1.5 당량), 및 HBTU (230 mg, 0.62 mmol, 1.3 당량)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물 (90 mL)에 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (5-10% MeOH/DCM)로 정제하여 161 mg의 화합물 1을 황갈색 고체로 얻었다. 수득률 44%. MS (ESI(+)) m/z 750.91 (M+H)+.
실시예 2
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (S)-N1,N1,1,5-트리메틸헥산-1,3-디아민를 사용하여 실시예 1에서 설명한 절차를 따라 화합물 11을 합성하였다. 49% 수득률. MS (ESI(+)) m/z 376.23 (M+2H)2+.
실시예 3
파트 A
Boc-D-페닐알라닌올 13 (100 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 및 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 (10 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량)를 함유한 플라스크에 THF (4 mL), 50% NaOH (3 mL), 및 MeI (26 uL, 0.4 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일을 얻었다 (약 50 mg, 50%).
생성된 오일을 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고 2시간 동안 교반하였다. 산을 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공-증발시켜 화합물 27의 트리플루오로아세테이트 염을 투명한 오일로 얻어, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
파트 B
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 아민 14를 사용하여 실시예 1에서 설명한 절차를 따라 화합물 12를 합성하였다. 56% 수득률. MS (ESI(+)) m/z 757.93 (M+H)+.
실시예 4
파트 A
DMF (5 mL) 중 페놀 16 (2.0 g, 10 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (2.1 g, 15 mmol, 1.5 당량) 이어서 EtI (880 μL, 11 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 헥산/EtOAc)로 정제하여 1.63 g의 원하는 생성물 17을 얻었다. 수득률 72%.
파트 B
알데히드 17 (1.6 g, 7.0 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (590 mg, 8.5 mmol, 1.2 당량)을 THF/MeOH (3:2, 10 mL)에 용해시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고 6 N KOH로 pH를 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (890 mg, 14 mmol, 2 당량) 이어서 메틸 오렌지의 결정을 첨가하였다. 1 N HCl을 자주 첨가하여 pH를 2로 조정하고 반응이 지속되는 동안 생성된 루비 적색을 지속시켰다. 2시간 동안 교반한 후, NaBH3CN의 다른 분획 (890 mg, 14 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 총 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH가 7이 되었고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 추가 정제없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
파트 C
벤젠 (30 mL) 중 히드록실아민 18 (1.5 g, 6.1 mmol, 1 당량) 및 메틸 글리옥실레이트 (1.07 g, 12.2 mmol, 2 당량)의 용액을 딘스타크 트랩으로 밤새 환류시키면서 가열하였다. 잉여 용매를 진공 상태에서 제거하고 생성된 니트론 19를 조물질 상태로 다음 단계에 사용하였다.
파트 D
니트론 19 (2.0 g, 6.3 mmol, 1 당량), 알릴 알콜 6 (2.0 g, 9.5 mmol, 1.5 당량) 및 Ti(iOPr)4 (2.8 mL, 9.5 mmol, 1.5 당량)을 톨루엔 (25 mL)에 용해시키고 120 ℃ 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (15% 헥산/EtOAc)로 정제하여 944 mg의 락톤 20을 얻었다. 수득률 30%.
파트 E
THF (21 mL) 중 화합물 20 (950 mg, 1.9 mmol, 1 당량)의 용액에 HF/피리딘 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 TMSOMe (25 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (20-100% EtOAc/헥산) 256 mg의 화합물 21을 얻었다. 수득률 35%.
파트 F
불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에 (+)-이소피노캄페일아민 (235 uL, 1.33 mmol, 2 당량) 및 DCM (2.0 mL)을 첨가하였다. 트리메틸알루미늄 (660 uL, 헥산 중 2.0 M, 1.33 mmol, 2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM (8 mL) 중 락톤 21 (256 mg, 0.663 mmol, 1 당량)을 첨가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 로셸 염의 포화 용액 (5 mL) 이어서 DCM (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 급속하게 교반하였다. DCM을 첨가하고 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 56% 수득률로 200 mg의 아미드 22를 얻었다.
파트 G
아릴 브로마이드 22 (90 mg, 0.17 mmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐 보론산 (60 mg, 0.33 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (160 mg, 0.50 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (15 mg, 0.17 mmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 함유한 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 DMSO (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 추가의 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.17 mmol, 1 당량)를 첨가하고 1.5시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (50 mL) 사이에 분배시키고 6 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 층들이 분리되었고 수성층을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
조오일을 MeOH (6 mL)에 용해시키고 AcOH (30 uL), 37% 포르말린 (50 uL, 0.67 mmol, 4 당량) 및 NaBH3CN (30 mg, 0.50 mmol, 3 당량)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)과 DCM (40 mL) 사이에 분배시키고, 6 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 층들이 분리되었고, 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
DMF (1 mL) 중 9%의 조오일 (15 mg, 0.024 mmol, 1 당량)을 함유하는 분취액에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (15 uL, 0.07 mmol, 3 당량) 및 HBTU (30 mg, 0.07 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mM NH4HCO3)로 정제하여 3 mg의 화합물 15를 백색 고체로 얻 었다. 수득률 16%. MS (ESI(+)) m/z 393.25 (M+2H)2+.
실시예 5
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (R)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 4에서 설명한 절차에 따라 화합물 23을 합성하였다. 21% 수득률. MS (ESI(+)) m/z 784.88 (M+H)+.
실시예 6
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 4에서 설명한 절차에 따라 화합물 24를 합성하였다. 19% 수득률. MS (ESI(+)) m/z 764.95 (M+H)+.
실시예 7
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (S)-N1,N1-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 4에서 설명한 절차에 따라 화합물 25를 합성하였다. 16% 수득률. MS (ESI(+)) m/z 396.18 (M+2H)2+.
실시예 8
파트 A
DMF (5 mL) 중 페놀 17 (2.2 g, 12 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (2.3 g, 16 mmol, 1.5 당량) 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (1.18 mL, 12.2 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 2회 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 2.07 g의 원하는 생성물 27을 무색 오일로 얻었다. 수득률 73%.
파트 B
알데히드 27 (2.07 g, 8.11 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (766 mg, 9.74 mmol, 1.1 당량)를 THF/MeOH (3:2, 10 mL)에 용해시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고 6 N KOH로 pH를 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 NaBH3CN (1.02 g, 16.2 mmol, 2 당량) 이어서 메틸 오렌지의 결정을 첨가하였다. 1 N HCl을 자주 첨가하여 pH를 2로 조정하고 반응이 지속되는 동안 생성된 루비 적색을 유지시켰다. 2시간 동안 교반한 후 NaBH3CN의 다른 분획 (1.02 g, 16.2 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 총 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 pH가 7이 되었고, DCM을 첨가하였다. 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조생성물을 추가 정제없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
파트 C
벤젠 (30 mL) 중 히드록실아민 28 (2.15 g, 7.90 mmol, 1 당량) 및 메틸 글리옥실레이트 (1.39 g, 15.8 mmol, 2 당량)의 용액을 딘스타크 트랩으로 밤새 환류시키면서 가열하였다. 잉여 용매를 감압 하에서 제거하고 생성된 니트론 29를 조물질 상태로 다음 단계에 사용하였다.
파트 D
니트론 29 (2.7 g, 7.9 mmol, 1 당량), 알릴 알콜 6 (2.6 g, 12 mmol, 1.5 당량) 및 Ti(iOPr)4 (3.5 mL, 12 mmol, 1.5 당량)를 톨루엔 (25 mL)에 용해시키고 140 ℃ 마이크로웨이브에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (1 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 물로 2회 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 셀라이트로 여과하고 농축시켰다. 조잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (15% 헥산/EtOAc)로 정제하여 1.35 g의 락톤 30을 얻었다. 수득률 33%.
파트 E
THF (21 mL) 중 화합물 30 (1.35 g, 2.56 mmol, 1 당량)의 용액에 HF/피리딘 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 TMSOMe (25 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 조생성물 플래쉬 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 404 mg의 화합물 31을 얻었다. 수득률 38%.
파트 F
불꽃 건조된 둥근 바닥 플라스크에 (+)-이소피노캄페일아민 (325 uL, 1.83 mmol, 2 당량) 및 DCM (2.0 mL)을 첨가하였다. 트리메틸알루미늄 (917 uL, 헥산 중 2.0 M, 1.82 mmol, 2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM (8 mL) 중 락톤 22 (378 mg, 0.92 mmol, 1 당량)를 첨가하고 16시간 동안 교반을 계속하였다. 로셸 염 포화 용액 (5 mL) 이어서 DCM (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 급속하게 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 415 mg의 아미드 32를 얻었다. 수득률 80%.
파트 G
아릴 브로마이드 32 (90 mg, 0.16 mmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐보론산 (60 mg, 0.33 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (160 mg, 0.5 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (15 mg, 0.17 mmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열한 후, 추가로 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.17 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 1.5시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (50 mL) 사이에 분배시키고, 6 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 층들이 분리되었고, 수상을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
이 조오일을 MeOH (6 mL)에 용해시키고, AcOH (30 uL), 37% 포르말린 (50 uL, 0.67 mmol, 4 당량) 및 NaBH3CN (32 mg, 0.50 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)과 DCM (40 mL) 사이에 분배시키고, 6 N HCl을 사용하여 수성층의 pH가 4가 될 때까지 산성화시켰다. 층들이 분리되었고, 수상을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다.
DMF (1 mL) 중 12%의 조오일 (20 mg, 0.031 mmol, 1 당량)을 함유하는 분취액에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (20 uL, 0.09 mmol, 3 당량) 및 HBTU (30 mg, 0.07 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mM NH5CO2)로 정제하여 3 mg의 화합물 26을 백색 고체로 얻었다. 수득률 12%. MS (ESI(+)) m/z 406.26 (M+2H) 2+
실시예 9
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 8에서 설명한 절차에 따라 화합물 33을 합성하였다. 수득률 12%. MS (ESI(+)) m/z 396.25 (M+2H)2+.
실시예 10
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (R)-N1,N1,4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 8에서 설명한 절차에 따라 화합물 34를 합성하였다. 수득률 13%. MS (ESI(+)) m/z 389.19 (M+2H)2+.
실시예 11
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 아민 (S)-N1,N1,4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 4에서 설명한 절차에 따라 화합물 35를 합성하였다. 수득률 17%. MS (ESI(+)) m/z 314.24 (M+2H)2+.
실시예 12
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (R)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 4%. MS (ESI(+)) m/z 750.5. (M+H)+.
실시예 13
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 65%. MS (ESI(+)) m/z 770.7. (M+H)+.
실시예 14
파트 A
3-브로모-2-플루오로-벤조산 39 (15 g, 69 mmol, 1 당량)를 THF (400 mL)에 용해시킨 후 5분에 걸쳐 LiAlH4 (2.9 g, 76 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 격렬하게 교반하고, 로셸 염 포화 용액으로 켄칭하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 DCM/포화 NaHCO3 용액으로 분배시키고 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 11.2 g의 알콜 40을 얻었다.
파트 B
피리디늄 클로로크로메이트 (22.3 g, 103 mmol, 1.91 당량)를 DCM (140 mL) 에 용해시키고 4 Å 분자체 (22.3 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DCM (140 mL) 중 벤질 알콜 40 (11 g, 54 mmol, 1 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 알콜을 첨가하자 오렌지색 반응 혼합물이 즉시 암갈색이 되었다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 70% 헥산/EtOAc 용액 (250 mL)으로 희석시키고 실리카겔 플러그 (150 g)를 통해 여과하였다. 실리카겔을 헥산/EtOAc (500 mL)으로 세척하고, 진공 상태에서 농축시켜 9.8 g의 알데히드 41을 백색 고체로 얻었다. 2 단계를 거쳐 수득률 70%.
파트 C
알데히드 41 (9.8 g, 48.3 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.97 g, 57.9 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 THF/MeOH (3:2, 40 mL)에 용해시켰다. 물 (25 mL)을 첨가하고 6 N KOH로 pH를 9로 조정하였다. 16시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (3.03 g, 48.3 mmol, 1 당량) 이어서 메틸 오렌지의 결정을 첨가하였다. 1 N HCl을 자주 첨가하여 pH를 2로 조정하고 반응이 지속되는 동안 반응 혼합물의 생성된 루비 적색을 유지시켰다. 2시간 동안 교반한 후, NaBH3CN의 다른 분획 (3.03 g, 48.2 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 총 16시간 동안 교반한 후, 6 N KOH를 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고 합해진 유기상을 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 8.1 g의 히드록실아민 42를 얻었다. 조물질은 추가 정제없이 사용하였다. 조수득률 76%.
파트 D
에테르 (200 mL) 중 히드록실아민 42 (8.1 g, 36.8 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸 글리옥실레이트 메틸 아세탈 (5.3 g, 44.2 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가한 후, 칼슘 클로라이드 (4.9 g, 44.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (2 x 200 mL)으로 세척하고, 진공 상태에서 농축시켜 10.5 g의 화합물 43을 백색 고체로 얻었다. 조물질은 추가 정제없이 사용하였다. 수득률 98%.
파트 E
니트론 43 (10.5 g, 36 mmol, 1 당량), 알릴 알콜 6 (9.8 g, 45 mmol, 1.2 당량) 및 Ti(iOPr)4 (13 g, 45 mmol, 1.2 당량)를 THF (50 mL)에 용해시키고, 140 ℃ 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 한 후 EtOAc (150 mL), 물 (150 mL) 및 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (5 mL)로 희석시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물 (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 11.45 g의 락톤 44를 얻었다. 수득률 67%.
파트 F
THF (60 mL) 중 TBS로 보호된 락톤 44 (11.2 g, 24 mmol, 1 당량)의 0 ℃ 용액에 6 N HCl (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 1OO mL)로 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 7.7 g의 알콜 45를 얻었다. 수득률 91 %.
파트 G
DCM (20 mL) 중 알콜 45 (810 mg, 1.99 mmol, 1 당량)의 0 ℃ 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.4 mL, 2.4 mmol, 2.4 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DMF (5 mL)로 희석시키고 아지드화 나트륨 (388 mg, 5.97 mmol, 3 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (30-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 758 mg의 화합물 46을 얻었다. 수득률 88%.
파트 H
THF (20 mL) 중 (+)-이소피노캄페일아민 (1.98 mL, 11.8 mmol, 6 당량)의 0 ℃ 용액에 DIBAL (9.8 mL, 톨루엔 중 1 M, 9.8 mmol, 5 당량)을 첨가하고 반응 혼 합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후 락톤 46 (758 mg, 5 mL THF 중 용해, 1.97 mmol, 1 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 로셸 염의 포화 수성 용액 및 EtOAc로 희석하고, 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 500 mg의 아미드 47을 얻었다. 수득률 47%.
파트 I
(3-아미노-5-카르복실페닐)보론산 48 (15 g, 83 mmol, 1 당량) 및 피나콜 (29 g, 249 mmol, 3 당량)을 THF (72 mL)와 합하고 환류 가열하였다. 환류 하에서 48시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 오렌지색 오일로 농축시켰다. 오렌지색 오일을 MeOH (250 mL)에 용해시키고, 빙조를 사용하여 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 포름알데히드 (물 중 37% 용액 67 g, 829 mmol, 10 당량) 이어서 AcOH (30 g, 497 mmol, 6 당량)를 첨가하고, NaBH3CN (7.8 g, 124 mmol, 3 당량)를 조금씩 첨가하였다. 빙조를 제거하고 반응물이 천천히 실온이 되도록 하였다. 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고, 합해진 여액을 오렌지색 오일로 농축시켰다. 오일을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 물로 희석하고, 6 N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조정한 후, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 6 N HCl을 사용하여 수상의 pH를 4로 조정하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합해진 DCM 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 11 g의 화합물 49를 회백색 고체로 얻었다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
파트 J
이속사졸리딘 47 (335 mg, 0.622 mmol, 1 당량), 피나콜보로네이트 49 (362 mg, 1.24 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2 (102 mg, 0.124 mmol, 0.1 당량), 아세트산칼륨 (79 mg, 0.81 mmol, 1.3 당량) 및 탄산세슘 (608 mg, 1.87 mmol, 3 당량)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해하고 정압 하에서 아르곤으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 6 M HCl을 사용하여 수상의 pH를 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-35% 아세톤/헥산)로 정제하여 110 mg의 비페닐산 50을 얻었다. 수득률 28%.
파트 K
비페닐산 50 (40 mg, 0.064 mmol, 1 당량) 및 HBTU (49 mg, 0.13 mmol, 2 당량)를 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, 아민 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (23 mg, 0.13 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)로 정제하여 23 mg의 비페닐 아미드 51을 얻었다. 수득률 45%.
부분 L
아지드 51 (18 mg, 0.023 mmol, 1 당량) 및 디티오트레이톨 (11 mg, 0.07 mmol, 3 당량)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, DBU (12 uL, 0.07 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mM NH4HCO3)로 직접 정제하여 7 mg의 화합물 38을 수득하였다. MS ((ESI(+)) m/z 757.4 (M+H)+.
실시예 15
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 2-아미노-N,N-디메틸-3-(티아졸-4-일)프로판아미드를 사용하여 실시예 13에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 29%. MS (ESI(+)) m/z 778.4. (M+H)+.
실시예 16
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 13에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 49%. MS (ESI(+)) m/z 667.4. (M+H)+.
실시예 17
파트 A
DCM (42 mL) 중 락톤 8 (1.8 g, 4.3 mmol, 1 당량)의 0 ℃ 용액에 트리플산 무수물 (0.87 mL, 5.15 mmol, 1.2 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DMF (10 mL)로 희석시키고, 아지드화 나트륨 (0.84 g, 12.9 mmol, 3 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 제거하고 실온으로 가온되도록 하였다. 12시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (30-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 1.7 g의 아지드 55를 얻었다. 수득률 89%.
파트 B
THF (60 mL) 중 (+)-이소피노캄페일아민 (5.75 mL, 34.3 mmol, 6 당량)의 0 ℃ 용액에 DIBAL (14.3 mL, 톨루엔 중 2 M, 28.6 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF (10 mL)에 용해된 락톤 55 (2.54 g, 5.72 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 합해진 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 로셸 염의 포화 용액 및 EtOAc로 희석시켰다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 2.79 g의 아지드 56을 얻었다. 수득률 82%.
파트 C
이속사졸리딘 56 (300 mg, 0.50 mmol, 1 당량), 핀나콜 보로네이트 49 (368 mg, 1.26 mmol, 2.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.10 mmol, 0.2 당량), 아세트산칼륨 (65 mg, 0.657 mmol, 1.3 당량) 및 탄산세슘 (494 mg, 1.52 mmol, 3 당량)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해시키고, 반응 용기를 아르곤 정압 하에서 15분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 6 N HCl을 사용하여 수상의 pH를 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조오일을 구배 실리카겔 크로마토그래피 (10-35% 아세톤/헥산)로 정제하여 170 mg의 비페닐산 57을 얻었다. 수득률 53%.
파트 D
비페닐산 57 (320 mg, 0.50 mmol, 1 당량) 및 HBTU (287 mg, 0.756 mmol, 1.5 당량)를 DMF (5 mL)에 용해시킨 후, (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (180 mg, 1.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시켰다. 조오일을 실리카겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)로 정제하여 197 mg의 아지드 58을 얻었다. 수득률 49%.
파트 E
아지드 58 (15 mg, 0.018 mmol, 1 당량) 및 디티오트레이톨 (8.7 mg, 0.054 mmol, 3 당량)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후 DBU (8.5 uL, 0.054 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (CH3CN/물, 40 mM NH4HCO3)로 직접 정제하여 7 mg의 아민 54를 수득하였다. 수득률 47%. MS ((ESI(+)) m/z 769.9 (M+H)+.
실시예 18
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (S)-N1,N1-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 43 % 수득률. MS (ESI(+)) m/z 735.1 (M+H)+.
실시예 19
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (R)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득 률 43%. MS (ESI(+)) m/z 733.1 (M+H)+.
실시예 20
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (S)-N1,N1-4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 27 %. MS (ESI(+)) m/z 749.1 (M+H)+.
실시예 21
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 2-페닐에틸아민을 사용하 여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 43%. MS (ESI(+)) m/z 711.9 (M+H)+.
실시예 22
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 N1,N1-디메틸 에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 62%. MS (ESI(+)) m/z 679.1 (M+H)+.
실시예 23
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 2-(피리딘-2-일)에틸아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 37%. MS (ESl(+)) m/z 712.9 (M+H)+.
실시예 24
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (S)-메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트를 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 37%. MS (ESI(+)) m/z 770.1 (M+H)+.
실시예 25
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 N-메톡시메틸아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 87%. MS (ESI(+)) m/z 652.2 (M+H)+.
실시예 26
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (S)-2-아미노-N,N-디메틸-3-(티아졸-4-일)프로필아미드를 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 11%. MS (ESI(+)) m/z 790.0 (M+H)+.
실시예 27
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (R)-N1,N1,4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 54%. MS (ESI(+)) m/z 735.1 (M+H)+.
실시예 28
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 15%. MS (ESI(+)) m/z 635.8 (M+H)+.
실시예 29
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 메틸아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 42%. MS (ESI(+)) m/z 622.0 (M+H)+.
실시예 30
화합물 58 대신에 화합물 57을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사 하게 제조하였다. 수득률 33%. MS (ESI(+)) m/z 609.1 (M+H)+.
실시예 31
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 (S)-N1,N1,4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 17에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 54%. MS (ESI(+)) m/z 735.1 (M+H)+.
실시예 32
화합물 61 (4 mg, 0.006 mmol, 1 당량)을 DCM (1 mL)에 용해시킨 후, 피리딘 (1.3 uL, 0.016 mmol, 1.5 당량) 및 아세트산 무수물 (1.5 uL, 0.016 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조물질을 MeOH (1 mL)에 용해시키고 역상 HPLC (CH3CN/물 40 mM NH4HCO3)로 정제하여 2 mg의 아세트아미드 73을 수득하였다. 수득률 47%. MS ((ESI(+)) m/z 791.5 (M+H)+.
실시예 33
화합물 61 대신에 화합물 62, 아세트산 무수물 대신에 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 32에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 40%. MS (ESI(+)) m/z 808.4 (M+H)+.
실시예 34
화합물 61 대신에 화합물 70, 아세트산 무수물 대신에 숙신산 무수물을 사용하여 실시예 31에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 28%. MS (ESI(+)) m/z 722.1 (M+H)+.
실시예 35
화합물 61 대신에 화합물 62를 사용하여 실시예 31에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 28%. MS (ESI(+)) m/z 754.4 (M+H)+.
실시예 36
화합물 61 대신에 화합물 70을 사용하여 실시예 31에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 47%. MS (ESI(+)) m/z 664.4 (M+H)+.
실시예 37
DMF (0.5 mL) 중 모노-메틸숙시네이트 (2.5 mg, 19 μmol, 3 당량)의 용액에 HBTU (7.3 mg, 19 μmol, 3 당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 화합물 70 (4 mg, 64 μmol, 1 당량)을 THF 용액 (0.5 mL)으로 첨가하였다. 조반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mmol NH4HCO3)로 직접 정제하여 2 mg의 아미드 78을 수득하였다. 수득률 42%. MS ((ESI(+)) m/z 736.1 (M+H)+.
실시예 38
화합물 70 (4 mg, 6 μmol, 1 당량)을 DCM (1 mL)에 용해시킨 후, 페닐 이소시아네이트 (1 uL, 8 μmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mmol NH4HCO3)로 직접 정제하여 2 mg의 우레아 76을 수득하였다. 수득률 42%. MS ((ESI(+)) m/z 741.2 (M+H)+.
실시예 39
화합물 62 (10 mg, 0.014 mmol, 1 당량)를 MeOH (1 mL)에 용해시킨 후, 포름알데히드 (2 mg, 0.07 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN (2.6 mg, 0.04 mmol, 3 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mmol NH4HCO3)로 정제하여 5 mg의 디메틸아민 77을 수득하였다. 수득률 50%. MS ((ESI(+)) m/z 740.5 (M+H)+.
실시예 40
화합물 70 (4 mg, 6 μmol, 1 당량)을 MeOH (1 mL)에 용해시킨 후, 아릴 알데히드 (3 mg, 0.02 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (1 mg, 0.02 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mmol NH4HCO3)로 직접 정제하여 2.5 mg의 벤질아민 81을 수득하였다. 수득률 51%. MS ((ESI(+)) m/z 756.2 (M+H)+.
실시예 41
4-포르밀벤조산 대신에 이소니코틴알데히드를 사용하여 실시예 40에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 37%. MS (ESI(+)) m/z 713.2 (M+H)+.
실시예 42
4-포르밀벤조산 대신에 피콜린알데히드를 사용하여 실시예 40에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 44%. MS (ESI(+)) m/z 713.2 (M+H)+.
실시예 43
4-포르밀벤조산 대신에 3-포르밀벤조산을 사용하여 실시예 40에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 37%. MS (ESI(+)) m/z 756.2 (M+H)+.
실시예 44
4-포르밀벤조산 대신에 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 40에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 33%. MS (ESI(+)) m/z 712.2 (M+H)+.
실시예 45
DCM/DMF (4:1, 1 mL) 중 화합물 61 (8 mg, 0.01 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (5 uL, 0.03 mmol, 3 당량) 및 HBTU (10 mg, 0.03 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mM NH4HCO3)로 직접 정제하여 4 mg의 화합물 86을 수득하였다. 수득률 44%. MS ((ESI(+)) m/z 810.4 (M+H)+.
실시예 46
파트 A
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 대신에 메틸 아민을 사용하여 실시예 17 단계 D에서 설명한 방식과 유사하게 제조하였다. 수득률 26%.
파트 B
아지도 알콜 88 (150 mg, 0.232 mmol, 1 당량)을 DCM (2.5 mL)에 용해시킨 후, 피리딘 (55 mL, 0.695 mmol, 3 당량) 및 파라-니트로 클로로포르메이트 (140 mg, 0.695 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 얻었다. 조물질을 실리카겔 크로마토그래피 (50-90% EtOAc/헥산)로 정제하여 142 mg의 p-니트로카르보네이트 89를 수득하였다. 수득률 75%.
파트 C
THF (0.5 mL) 중 아지도 카르보네이트 89 (15 mg, 0.018 mmol, 1 당량)의 용액에 디메틸아민 (18 uL, THF 중 2 M, 0.036 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 즉시 밝은 황색이 되었다. 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하고, 합해진 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조오일을 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
파트 D
THF (0.5 mL) 중 카르바메이트 90 (13 mg, 0.018 mmol, 1 당량)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 디티오트레이톨 (8 mg, 0.054 mmol, 3 당량)을 첨가한 후, DBU (8 mg, 0.054 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/물, 40 mmol NH4HCO3)로 직접 정제하여 5 mg의 화합물 87을 수득하였다. 수득률 40%. MS ((ESI(+)) m/z 693.4 (M+H)+.
실시예 47
디메틸아민 대신에 2-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 46에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 42%. MS (ESI(+)) m/z 769.5 (M+H)+.
실시예 48
디메틸아민 대신에 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 46에서 설명한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수득률 30%. MS (ESI(+)) m/z 736.4 (M+H)+.
실시예 49
디메틸아민 대신에 메틸아민을 사용하여 실시예 46에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 42%. MS (ESI(+)) m/z 679.4 (M+H)+.
실시예 50
EtOH (1 mL) 중 아민 70 (10 mg, 0.02 mmol, 1 당량)의 용액에 아세트알데히드 (0.5 mg, 0.01 mmol, 0.5 당량), 이어서 NaBH3CN (2 mg, 0.03 mmol, 1.5 당량), 마지막으로 AcOH (1 mg, 0.02 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 추가 부분의 아세트알데히드 (1 mg, 0.02 mmol, 1 당량) 및 NaBH3CN (2 mg, 0.03 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조 물질을 바로 역상 HPLC (MeCN/NH4HCO3 40 mM 함유 물)로 정제하여 2 mg의 91을 수득하였다. 수율 19%. MS (ESI(+)) m/z 650.81. (M+H)+
실시예 51
아세트알데히드 대신에 이소부티르알데히드를 사용하여 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방식으로 아민 95를 3 mg 수득하였다. 수율 28%. MS (ESI(+)) m/z 678.84. (M+H)+.
실시예 52
아세트알데히드 대신에 시클로프로필알데히드를 사용하여 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방식으로 아민 96을 3 mg 수득하였다. 수율 28%. MS (ESI(+)) m/z 676.9. (M+H)+.
실시예 53
아세트알데히드 대신에 아세톤을 사용하여 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방식으로 아민 97을 3 mg 수득하였다. 수율 28%. MS (ESI(+)) m/z 664.8. (M+H)+.
실시예 54
EtOH (1 mL) 중 아민 70 (10 mg, 0.02 mmol, 1 당량)의 용액에, 과량의 이소부티르알데히드 (6 mg, 0.08 mmol, 4 당량), 이어서 NaBH3CN (2 mg, 0.03 mmol, 1.5 당량), 마지막으로 AcOH (1 mg, 0.02 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/NH4HCO3 40 mM 함유 물)로 정제하여 2 mg의 98을 수득하였다. 수율 18%. MS (ESI(+)) m/z 734.9. (M+H)+.
실시예 55
이소부티르알데히드 대신에 포름알데히드를 사용하여 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방식으로 아민 99를 2 mg 수득하였다. 수율 38%. MS (ESI(+)) m/z 650.81. (M+H)+.
실시예 56
파트 A
알데히드 102 (12 g, 33 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.7 g, 39 mmol, 1.18 당량)를 THF/MeOH (3:1, 60 mL) 중에 용해시켰다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 6 N KOH를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, NaBH3CN (3.1 g, 49 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸오렌지의 결정을 첨가하였다. pH를 3으로 조정하고, 생성된 루비 적색을 1 N HCl을 자주 첨 가하여 반응 지속 시간 동안 유지시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 다른 부분의 NaBH3CN (1 g, 13 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 교반한 다음, pH 7로 중화시키고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 10 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 8 g의 화합물 103을 수득하였다. 수율 64%.
파트 B
벤젠 (15 mL) 중 히드록실아민 103 (5 g, 13 mmol, 1 당량) 및 메틸 글리옥실레이트 (1 g, 16 mmol)의 용액을 딘 스타크 트랩을 사용하여 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 과량의 용매를 진공 상태에서 제거하고, 생성된 니트론 104 (6 g)을 다음 단계에서 원료로 사용하였다.
파트 C
니트론 104 (5 g, 11 mmol, 1 당량), 알릴 알코올 (2 g, 11 mmol, 1 당량) 및 Ti(iOPr)4 (4 g, 4 mL, 13 mmol, 1.18 당량)를 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브로 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (4 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물(3 x 10 mL)로 세척한 다음 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 셀라이트® 상에서 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10-30% 헥산-EtOAc)로 정제하여 2.5 g의 화합물 105를 수득하였다. 수율 35%.
파트 D
DCM (150 mL) 중 PMB 에테르 105 (2 g, 3 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (3 g, 31 mmol, 10.33 당량)를 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (60 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 분리한 후, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피 (10-30% 헥산-EtOAc)로 정제하여 1.2 g의 화합물 106을 수득하였다. 수율 74%.
파트 E
DCM (10 mL) 중 (+)-이소피노캄페일아민 (0.6 g, 0.7 mL, 4 mmol, 2 당량)의 용액에, 트리메틸알루미늄 (0.4 g, 3 mL, 톨루엔 중 2 M 용액, 6 mmol, 3 당량)을 실온에서 2.5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DCM (15 mL) 중 락톤 106 (1 g, 2 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, DCM (125 mL) 및 로셸 염 (125 mL)의 포화 용액으로 희석하였다. 혼합물을 두개의 상이 형성될 때까지 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공상태에서 농축시켜, 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔 크로마토그래 피 (25% 헥산/EtOAc)로 정제하여 0.5 g의 화합물 107을 수득하였다. 수율 39%.
파트 F
페놀 107 (187 mg, 0.27 mmol, 1 당량)을 DMF (3.5 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (111 mg, 0.8 mmol, 3 당량) 및 알릴브로마이드 (49 mg, 0.4 mmol, 1.48 당량)로 처리하였다. 상기 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에테르 (3 x 4 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 상태에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 THF/Et3N (1:1, 6 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 HF/피리딘 (1 mL)의 용액으로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, TMSOMe (25 mL)로 켄칭하고, 진공 상태에서 농축시켜 고체를 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (20% DCM/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서 0.21 g의 화합물 108을 수득하였다. 수율 67%.
파트 G
THF (5 mL) 중 TBS 에테르 108 (0.25 g, 0.35 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (6 mL) 및 HF/피리딘 (1.2 mL)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 교반하면서 실온에 이르도록 하였다. 반응 용액을 과량의 TMSOMe (30 mL)로 켄칭하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 오일로 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.21 g의 화합물 109를 수득하였다. 수율 67%.
파트 H
t-BuOH (16 mL) 중 알켄 109 (0.14 g, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 THF (8 mL) 및 H2O (2 mL)를 첨가하고, NMO (80 mg, 0.8 mmol, 4 당량), 이어서 OSO4 (0.21 g, 2.9 mL, 2-메틸-2-프로판올 중 2.5 % 용액, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 적가하였 다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM (5 mL), 염수 및 10% Na2S2O3로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 DCM (2 x 60 mL)으로 추출하고, 합한 유기물 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 THF/물 (10:1, 1.2 mL) 중에 용해시키고, 단일 부분으로 과요오드산 (80 mg, 0.4 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공상태에서 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 MeOH (5 mL) 중에 현탁시키고, 아세트산 (100 uL), 디메틸아민 (20 mg, THF 중 2 M, 0.5 mmol, 2.5 당량) 및 NaBH3CN (30 mg, 0.5 mmol, 2.5 당량)으로 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0.1 M NaOH (1 mL), 포화 NaCl (1 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공 상태에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH/AcOH, 99.5:0:0.5에서 97.5:2:0.5)로 정제하여 75 mg의 화합물 110을 수득하였다. 수율 60%.
파트 I
아릴 요오드화물 110 (25 mg, 0.04 mmol, 1 당량), 피나콜보로네이트 49 (17 mg, 0.06 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (5 mg, 0.048 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (39 mg, 0.12 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.5 mg, 8 μmol, 0.2 당량) 함유 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 DCM (10 mL), 물 (5 mL)로 희석하고, 0.1 N HCl를 사용하여 pH를 6.8로 조정하였다. 수성상을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 상태에서 농축시켜 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (2.5-5% CH2Cl2/Me0H)로 정제하여, 황색 고체로서 15 mg의 화합물 111을 수득하였다. 수율 57%.
파트 J
DMF (1.5 mL) 중 111 (8 mg, 0.02 mmol, 1 당량)의 용액에 HBTU (9 mg, 0.02 mmol, 1 당량), 아민 112 (4 mg, 0.02 mmol, 1 당량) 및 Et3N (4 mg, 5 uL, 0.04 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하고, 물(0.5 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH4HCO2 함유 물)로 정제하여 7 mg의 화합물 100을 수득하였다. 수율 67%. MS (ESI(+)) m/z 828 (M+H)+.
실시예 57
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (R)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 65%. MS (ESI(+)) m/z 770.7. (M+H)+.
실시예 58
화합물 72 대신에 화합물 60을 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 숙신산 무수물을 사용하여 실시예 31에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 65 % 수율. MS (ESI(+)) m/z 770.7 (M+H)+.
실시예 59
화합물 70 대신에 화합물 61을 사용하고, 모노-메틸숙시네이트 대신에 3-(디메틸아미노)프로판산을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 28 % 수율. MS (ESI(+)) m/z 849.6 (M+H)+.
실시예 60
화합물 70 대신에 화합물 61을 사용하고, 이소부테르알데히드 대신에 포름알데히드를 사용하여 실시예 54에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 36 % 수율. MS (ESI(+)) m/z 777.6 (M+H)+.
실시예 61
파트 A
THF (50 mL) 중 MgCl2(2.0 g, 20.9 mmol, 2 당량)과 파라포름알데히드 (0.943 g, 31.4 mmol, 3 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 (2.92 mL, 20.9 mmol, 2 당량)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 페놀 118 (2.00 g, 10.5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 HCl 1 N (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 조 생성물 119 (2.07 g)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 90%.
파트 B
DMF (50 mL) 중 조 페놀 119 (2.1 g, 9.5 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (1.88 g, 13.6 mmol, 1.4 당량), 이어서 MeI (0.848 mL, 13.6 mmol, 1.4 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 40℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 6 N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 1 N HCl (250 mL)로 희석하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3 x 10O mL)로 세척한 다음, 염수 (10O mL)로 세척하였다. 상기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구 배 0%에서 20%)로 정제하여 1.02 g의 생성물 120을 수득하였다. 수율 42%.
파트 C
알데히드 120 (1.0 g, 4.37 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (364 mg, 5.24 mmol, 1.2 당량)를 THF/MeOH/물 (4:2:1, 13 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸오렌지의 결정 및 시아노붕수소화나트륨 (550 mg, 8.74 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. pH를 2로 조정하고, 생성된 루비 적색을 6 N HCl를 규칙적으로 첨가하여 반응 지속 시간 동안 유지시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 다른 부분의 시아노붕수소화나트륨 (380 mg, 6.07 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 THF로 헹구면서 여과지 상에서 여과하였다. 여액을 1 N NaOH (100 mL)로 희석하고, DCM (3 x 5O mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3x), 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 0%에서 70%)로 정제하여, 703 mg의 히드록실아민 121을 수득하였다. 수율 64%.
파트 D
DCM (120 mL) 중 알릴 알코올 6 (5.0 g, 23 mmol, 1 당량), 피리딘 (3.75 mL, 46 mmol, 2 당량) 및 DMAP (281 mg, 2.3 μmol, 0.1 당량)의 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 브로모아세틸 클로라이드 (2.47 mL, 29.9 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에 이르도록 하였다. 30 분 후, 반응물을 연속적으로 1 N HCl (200 mL), 물 (100 mL), 5% NaHCO3 (10O mL), 10% Na2SO3 (100 mL) 함유 염수 (10O mL), 그 다음 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 상태에서 농축시켜 호박색 액체를 수득하였다.
상기 액체를 아세톤 (40 mL)으로 희석하고, NaI (3.44 g, 23 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, EtOAc (10O mL)로 희석하고, 물 (1x), 그 다음 10% Na2SO3 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다.
상기 오일을 아세토니트릴 (50 mL) 중에서 회복시키고, AgNO3 (5.Og, 29 mmol, 1.25 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (200 mL)과 디에틸 에테르 (15O mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, 에테르 (100 mL)로 다시 한번 세척하였다. 합한 유기층을 염수 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 0%에서 10%)로 정제하여, 투명한 액체로서 122 (4.27g)를 수득하였다. 수율 58%.
파트 E
니트라이트 122 (800 mg, 2.50 mmol, 1.05 당량)를 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산나트륨 (308 mg, 3.75 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 염수 (30 mL) 중에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (1x), 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켰다.
그 다음, 생성물을 환류 톨루엔 (20 mL) 중 히드록실아민 121 (588 mg, 2.35 mmol, 1 당량)과 밤새 반응시켰다. 상기 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 0%에서 30%)로 정제하여, 락톤 123 (923 mg)을 수득하였다. 수율 78%.
파트 F
락톤 123 (923 mg, 1.83 mmol, 1 당량)을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, HCl 6N (0.6 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)으로 희석하고, 5% NaHCO3 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다.
건조 DCM (6 mL) 중 잔류물의 용액에, 미리 건조 DCM (6 mL) 중에서 헥산 (2.0 M, 1.83 mL, 3.66 mmol, 2 당량) 중 트리메틸알루미늄으로 15분 동안 처리한 (+)-이소피노캄페일아민 (614 μL, 3.66 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 건조 DCM으로 희석하고, Na2SO4·10H2O (5.9 g 18.3 mmol, 10 당량)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 0%에서 80%)로 정제하여 994 mg의 124를 수득하였다. 수율 71%.
파트 G
브로마이드 122 (360 mg, 662 μmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐보론산 (240 mg, 1.32 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (383 mg, 1.99 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (65 mg, 662 μmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 66 μmol, 0.1 당량) 함유 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 첨가하고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6M HCl로 산성화하고, DCM (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다.
상기 조 오일을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, HOAc (38 μL, 662 μmol, 1 당량), 37% 포르말린 (493 μL, 6.62 mol, 10 당량) 및 시아노붕수소화나트륨 (333 mg, 5.29 mmol, 8 당량)로 처리하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 DCM (20 mL) 사이에 분배시키고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6M HCl로 산성화하였다. 상기 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 0%에서 100%)로 정제하여, 갈색 고체로서 119 mg의 123을 수득하였다. 수율 29%.
파트 H
DCM (1 mL) 중 123 (33 mg, 53 μmol, 1 당량)의 용액을 Et3N (22 μL, 158 μmol, 3 당량), 디아민 124 (11 mg, 79 μmol, 1.5 당량), 및 HBTU (30 mg, 79 μmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 3시간 후, 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 1 (6 mg)을 수득하였다. 수율 15%. MS (ESI(+)) m/z 755.22 (M+H)+.
실시예 62
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 2-페닐에탄아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 수율 50%.
실시예 63
파트 A
무수 디에틸 에테르 (270 mL) 중 히드록실아민 121 (12.3 g, 49.2 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸 에스테르 (7.68 g, 63.9 mmol, 1.3 당량) 및 무수 염화칼슘 (7.10 g, 63.9 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 DCM 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 다음, 합한 유기물을 건조될 때까지 농축시켜 조 생성물 128 (15.75 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B
니트론 128 (15.75 g, 49.2 mmol, 1 당량), 알릴 알코올 (12.78 g, 59.0 mmol, 1.2 당량) 및 Ti(iOPr)4 (21.62 mL, 73.8 mmol, 1.5 당량)를 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브로 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (30 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 로셸염, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc, 물, 그 다음 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 조 생성물 129 (24.82 g)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 C
THF (270 mL) 중 락톤 129 (4.82 g, 49.2 mmol, 1 당량)의 용액에 진한 HCl (24.6 mL, 148 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 20%에서 40%)로 정제하여 130 (15.6 g)을 수득하였다. 수율 81%.
파트 D
DCM (71 mL) 중 락톤 130 (6.6 g, 16.91 mmol, 1 당량)의 용액에 후니그 염기(Hunig's base)(8.86 mL, 50.7 mmol, 3 당량) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.43 mL, 20.3 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DMF (84 mL) 및 NaN3(3.3 g, 50.7 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 30%에서 50%)로 정제하여 131 (6.85 g)을 수득하였다. 수율 98%.
파트 E
THF (10 mL) 중 (+)-이소피노캄페일아민 (1.22 mL, 7.23 mmol, 6 당량)의 용액에 DIBAL (6.03 mL, DCM 중 1 M, 6.02 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 또 다른 2시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 락톤 131 (0.5 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (35 mL)로 희석하고, 포화 수성 로셸염 (35 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 밤새 급속하게 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 10%에서 30%)로 정제하여 132 (0.42 g)를 수득하였다. 수율 61%.
파트 F
아릴 브로마이드 132 (470 mg, 0.83 mmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐보론산 (36.1 mg, 1.24 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (80.8 mg, 2.48 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (122 mg, 1.24 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0.17 mmol, 0.2 당량) 함유 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 가하고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6 N HCl로 산성화하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 구배 30%에서 50%)로 정제하여, 133 (46 mg)을 수득하였다. 수율 8.5%.
파트 J
DCM (5 mL) 중 133 (64.7 mg, 0.099 mmol, 1 당량)의 용액을 Et3N (41.4 μL, 0.23 mmol, 3 당량), (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (26.5 mg, 0.149 mmol, 1.5 당량) 및 HBTU (75 mg, 0.198 mmol, 2 당량)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 포화 K2CO3 용액 (15 mL)으로 세척하고, DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH, 구배 1%에서 5%)로 정제하여 134 (43 mg)를 수득하였다. 수율 53%.
파트 K
DMF (4 mL) 중 134 (43 mg, 0.053 mmol, 1 당량)의 용액을 디티오트레이톨 (24.5 mg, 0.159 mmol, 3 당량) 및 DBU (23.9 μL, 0.159 mmol, 3 당량)로 처리하고, 0℃에서 교반하였다. 15 분 후, 혼합물을 HPLC로 정제하여 동결 건조 후 135 (4.1 mg)를 얻었다. 수율 12.7%. MS (ESI(+)) m/e 788.13 (M+H)+.
실시예 64
파트 A
아미노디올 137 (5.O g, 29.9 mmol, 1 당량)을 O℃에서 MeOH (3O mL) 중에 용해시키고, 디-ter-부틸 디카르보네이트 (7.18 g, 32.9 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 O℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 DMF (12O mL) 중에 취하고, 이미다졸 (4.48g, 65.8 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 빙수조에서 냉각시키고, ter-부틸디페닐실릴 클로라이드 (9.86g, 32.9 mmol, 1.2 당량)를 DMF (2O mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 6O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (30O mL) 상에 붓고, 용액을 EtOAc (3x10O mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 20%)로 정제하여, 무색 오일로서 138 (6.15g, 12.1 mmol)을 수득하였다. 수율 41%.
파트 B
촉매로서 파라톨루엔술폰산 일수화물 (23 mg, 0.12 mmol, O.1 당량)을 사용하여, 화합물 138 (6.1g, 12 mmol, 1 당량)을 톨루엔 (6O mL) 중 2,2-디메톡시프로판 (2.96 mL, 24.1 mmol, 2 당량)과 함께 환류시켰다. 30분 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 5% NaHCO3 (3x20 mL) 및 염수 (1x20L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 건조될 때까지 농축시켰다.
조 생성물을 THF (6O mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 용액의 ter-부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다(6O mL, 60 mmol, 5 당량). 상기 용액을 6O℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 그의 부피를 회전 증발기 상에서 감소시켰다. 잔류물을 물 (10O mL)과 CHCl3 (6O mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (2x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 40%)로 정제하여, 무색 오일로서 139 (3.13g, 10.2 mmol)를 수득하였다. 수율 84%.
파트 C
알코올 139 (3.13g, 10.2 mmol, 1 당량) 및 토실 클로라이드 (2.13g, 11.2 mmol, 1.1 당량)를 DCM (2O mL) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.3 mmol, 2 당량) 및 촉매 DMAP (124 mg, 1 mmol, O.1 당량)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM (6O mL)으로 희석하고, HCl 1 N (3x30 mL) 및 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 30%)로 정제하여, 백색 고체로서 140 (4.08g, 8.8 mmol)을 수득하였다. 수율 87%.
파트 D
밀봉된 반응기에서, 토실레이트 140 (4.08g, 8.8 mmol, 1 당량)을 THF (88 mL, 177 mmol, 20 당량) 중 디메틸아민의 1.0 M 용액 중에서 6O℃에서 가열하였다. 44시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 및 DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0.5 0%에서 50%)로 정제하여, 투명한 오일로서 141 (2.46g, 7.36 mmol)을 수득하였다. 수율 83%.
파트 E
화합물 141 (487 mg, 1.45 mmol, 1 당량)을 디옥산 (5 mL) 및 물 (10OμL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 30분 동안 처리하였다. 그 다음, 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 회백색의 포움으로서 142 (339 mg, 1.45 mmol)의 염산염을 정량적인 수율로 수득하였다.
파트 F
산 10 (30 mg, 49 μmol, 1 당량), 아민 142 (14 mg, 59 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (22 mg, 59 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에틸아민 (41 μL, 295 μmol, 6 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 136 (13 mg, 1 μmol)을 수득하였다. 수율 33%. MS (ESI(+)) m/e 786.27 (M+H)+.
실시예 65
파트 A
CH2Cl2 중 산 125 (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (100 μL, 0.717 mmol, 3.0 당량), 이어서 벤질 알코올 142 (45 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량) 및 HBTU (100 mg, 0.26 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 오일을 HPLC (산성 방법)로 정제하여, 갈색 오일로서 143 (9.2 mg, 5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI(+)) m/e 804 (M+H)+.
실시예 66
파트 A
아미노디올 137 (4.Og, 23.9 mmol, 1 당량)을 O℃에서 MeOH (5O mL) 중에 용해시키고, 디-ter-부틸 디카르보네이트 (6.27g, 28.7 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 O℃에서 2시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 DMF/DMSO 2:1 (6O mL) 중에 취하고, 이미다졸 (3.26g, 47.8 mmol, 2 당량), 그 다음 ter-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.33g, 28.7 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 이미다졸 (3.26g, 47.8 mmol, 2 당량), 그 다음 ter-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.33g, 28.7 mmol, 1.2 당량)를 조금 더 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (20O mL) 상에 붓고, 용액을 EtOAc (3x10O mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 20%)로 정제하여, 투명한 오일로서 145 (7.91g, 20.7 mmol)를 수득하였다. 수율 87%.
파트 B
알코올 145 (2.08g, 5.45 mmol, 1 당량), 프탈이미드 (0.96g, 6.54 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.71 g, 6.54 mmol, 1.2 당량)을 아르곤 하에 건조 THF (2O mL) 중에 용해시키고, 디에틸아조디카르복실레이트 (1.04 mL, 6.54 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 트리페닐포스핀 (340 mg,1.3 mmol, 0.2 당량)의 용액, 이어서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.2O mL, 1.3 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 25%)로 정제하여, 146 (1.38g, 5.45 mmol)을 수득하였다. 수율 49%.
파트 C
화합물 146 (1.379g, 2.7 mmol, 1 당량)을 환류 에탄올 중 히드라진 수화물 (1.31 mL, 27 mmol, 10 당량)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온에 이르도록 한 다음, 여과지 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 취하였다. 혼합물을 여과지 상에서 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 DCM (2O mL) 중에 취하고, 트리에틸아민 (1.13 mL, 8.1 mmol, 3 당량), 그 다음 메실 클로라이드 (0.42 mL, 5.40 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (1.13 mL, 8.1 mmol, 3 당량) 및 메실 클로라이드 (0.42 mL, 5.40 mmol, 2 당량)를 조금 더 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (10O mL)으로 희석하고, HCl 1 N (3x30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 100%)로 정제하여, 백색 고체로서 술폰아미드 147 (0.898g, 1.96 mmol)을 수득하였다. 수율 72.5%.
파트 D
화합물 147 (0.898g, 1.96 mmol, 당량)을 건조 THF (2O mL) 중에 용해시키 고, 1.0 M 용액의 ter부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다(3.9 mL, 3.9 mmol, 2 당량). 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 그의 부피를 회전 증발기 상에서 감소시켰다. 잔류물을 물 (6O mL)과 CHCl3 (3O mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다.
잔류물을 DCM (1O mL) 중에 취한 다음, 토실 클로라이드 (448 mg, 2.35 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (545μL, 3.9 mmol, 2 당량) 및 촉매 DMAP (24 mg, 196 μmol, O.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, DCM (6O mL)로 희석하고, HCl 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 30%)로 정제하여, 백색 고체로서 148 (713 mg, 1.43 mmol)을 수득하였다. 수율 73%.
파트 E
밀봉된 반응기에서, 토실레이트 148 (713 mg, 1.43 mmol, 1 당량)을 THF (28 mL, 57.2 mmol, 40 당량) 중 디메틸아민의 1.0 M 용액 중 6O℃에서 가열하였다. 16시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 및 DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0.5 0%에서 80%)로 정제하여, 투명한 오일로서 149 (416 mg, 1.12 mmol)를 수득하였다. 수율 78%.
파트 F
화합물 149 (385 mg, 1.04 mmol, 1 당량)를 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 150 (319 mg, 1.04 mmol)의 염산염을 정량적인 수율로 수득하였다.
파트 G
산 10 (30 mg, 49 μmol, 1 당량), 아민 150 (17 mg, 54 μmol, 1.1 당량) 및 HBTU (21 mg, 54 μmol, 1.1 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에틸아 민 (41μL, 295 μmol, 6 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 144 (11.8 mg, 13.6 μmol)를 수득하였다. 수율 27.8%. MS (ESI(+)) m/e 863.25 (M+H)+.
실시예 67
파트 A
CH2Cl2 (3 mL, 0.03 M) 중 산 125 (59 mg, 0.094 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (40 μL, 0.282 mmol, 3.0 당량), 이어서 벤질 술폰아미드 150 (28 mg, 0.103 mmol, 1.1 당량) 및 HBTU (43 mg, 0.113 mmol, 1.2 당량)를 첨가하 였다. 5분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 생성된 오일을 HPLC (염기성 방법)로 정제하여, 갈색 오일로서 151 (15.7 mg, 19% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI(+)) m/e 881 (M+H)+.
실시예 68
파트 A
화합물 153 (2.95g, 7.72 mmol, 1 당량)을 DCM (3O mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(1.18 mL, 8.49 mmol, 1.1 당량) 및 DMAP (47 mg, 0.38 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 메실 클로라이드 (0.6O mL, 7.72 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (1.18 mL, 8.49 mmol, 1.1 당량) 및 메실 클로라이드 (0.6O mL, 7.72 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 물 (3O mL)과 DCM (9O mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리한 후, 유기물을 HCl 1 N (3x20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 25%)로 정제하여, 오일로서 154 (3.16g, 6.87 mmol)를 수득하였다. 수율 89%.
파트 B
메실레이트 154 (2.619g, 5.70 mmol, 1 당량)를 아르곤 하에 건조 THF (4O mL) 중에 용해시키고, 칼륨 ter부톡시드 (0.655g, 5.84 mmol, 1.025 당량)를 THF (2O mL) 중 용액으로서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (6O mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 왁스로서 아지리딘 155 (1.96g, 5.41 mmol)를 수득하였다. 수율 95%.
파트 C
유리 차폐물 뒤의 밀봉된 반응기에서, 메탄올 (4O mL) 중 아지리딘 155 (1.87g, 5.14 mmol, 1 당량) 및 트리메틸실릴아지드 (2 mL, 20.5 mmol, 4 당량)의 용액을 7O℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 15%)로 정제하여, 부가물 156 (1.72g, 4.36 mmol)을 수득하였다. 수율 85%
파트 D
화합물 156 (1.646g, 4.16 mmol, 당량)을 건조 THF (2O mL) 중에 용해시키고, 1.0 M 용액의 ter부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다(8.3 mL, 8.32 mmol, 2 당량). 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 그의 부피를 회전 증발기 상에서 감소시켰다. 잔류물을 물 (6O mL)과 CHCl3 (3O mL) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3 (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x30 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
잔류물을 DCM (1O mL) 중에 취한 다음, 토실 클로라이드 (952 mg, 4.99 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (1.16 mL, 8.32 mmol, 2 당량) 및 촉매 DMAP (51 mg, 416 μmol, O.1 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, DCM (6O mL)로 희석하고, HCl 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 30%)로 정제하여, 백색 고체로서 157 (886 mg, 2.0 mmol)을 수득하였다. 수율 49%.
파트 E
밀봉된 반응기에서, 토실레이트 157 (800 mg, 1.84 mmol, 1 당량)을 THF (37 mL, 37 mmol, 20 당량) 중 디메틸아민의 1.O M 용액 중 6O℃에서 가열하였다. 16시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 및 DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0.5 0%에서 80%)로 정제하여, 투명한 오일로서 158 (352 mg, 1.14 mmol)을 수득하였다. 수율 62%.
파트 F
화합물 158 (300 mg, 0.97 mmol, 1 당량)을 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 159 (238 mg, 0.97 mmol)의 염산염을 정량적인 수율로 수득하였다.
파트 G
산 10 (40 mg, 66 μmol, 1 당량), 아민 159 (18 mg, 72 μmol, 1.1 당량) 및 HBTU (27 mg, 72 μmol, 1.1 당량)를 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (27μL, 197 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 152 (18 mg, 23 μmol)를 수득하였다. 수율 34%. MS (ESI(+)) m/e 800.34 (M+H)+.
실시예 69
파트 A
아미노디올 137 (l.O g, 5.98 mmol, 1 당량)을 DCM (5O mL) 중에 용해시키고, 디-ter-부틸 디카르보네이트 (1.28 g, 5.86 mmol, 0.98 당량), 이어서 트리에틸아민 (1.17 mL, 12 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 DCM (5O mL)으로 희석하고, HCl 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 161 (1.35g, 5.05 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 84%.
파트 B
화합물 162 (1.13 g, 4.2 mmol, 1 당량)를 DCM (2O mL) 중에 용해시킨 다음, 토실 클로라이드 (0.97 g, 5.1 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.5 mmol, 2 당량) 및 촉매 DMAP (10O mg, 0.85mol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, DCM (6O mL)으로 희석하고, HCl 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Hex/EtOAc 0%에서 60%)로 정제하여, 백색 고체로서 162 (0.84 g, 2.0 mmol)를 수득하였다. 수율 47%.
파트 C
토실레이트 162 (0.88 g, 2.09 mmol, 1 당량)를 DMF (3O mL) 중에 용해시키고, 피롤리딘 (350 μL, 4.17 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 6O℃에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (9O mL)로 희석 하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM and DCM/MeOH/NH4OH 80:20:0.5 0%에서 80%)로 정제하여, 오일로서 163 (224 mg, 699 μmol)을 수득하였다. 수율 33%.
파트 D
화합물 163 (224 mg, 699 μmol, 1 당량)을 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 164 (154 mg, 699 μmol)의 염산염을 정량적인 수율로 수득하였다.
파트 E
산 10 (10O mg, 164 μmol, 1 당량), 아민 164 (44 mg, 197 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (75 mg, 197 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에 틸아민 (69 μL, 492 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 160 (9.1 mg, 11 μmol)을 수득하였다. 수율 6.8%. MS (ESI(+)) m/e 812.56 (M+H)+.
실시예 70
파트 A
Boc-(S)-페닐알라니놀 (2.01 g, 8.24 mmol, 1 당량), 프탈이미드 (1.45 g, 9.88 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (3.24 g, 12.4 mmol, 1.5 당량)을 아르곤 하에 건조 THF (2O mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.43 mL, 12.4 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 상기 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 15%에서 25%)로 정제하여, 166 (1.63 g, 4.28 mmol)을 수득하였다. 수율 52%.
파트 B
화합물 166 (3.46 g, 9.09 mmol, 1 당량)을 환류 에탄올 중 히드라진 수화물 (2.25 mL, 45.5 mmol, 5 당량)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온에 이르도록 한 다음, 여과지 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 취하였다. 혼합물을 여과지 상에 여과시키고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 DCM (2O mL) 중에 취하고, 2,4,6-콜리딘 (0.658 mL, 4.99 mmol, 1 당량), 이어서 2,4-디니트로페닐술포닐 클로라이드 (1.4Og, 5.24 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 DCM (10O mL)로 희석하고, HCl 1 N (3x20 mL), 물 (1x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 10%에서 25%)로 정제하여, 황색 분말로서 167 (1.63 g, 3.99 mmol)을 수득하였다. 수율 68%.
파트 C
화합물 167 (777 mg, 1.62 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (447 mg, 3.24 mmol, 2 당량)을 아세톤 (2O mL) 중에 용해시키고, 요오드메탄 (204μL, 3.24 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, HCl 1 N로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (1x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 10%에서 25%)로 여과하여, 황색 분말로서 168 (685 mg, 1.39 mmol)을 수득하였다. 수율 85%.
파트 D
화합물 168 (685 mg, 1.4 mmol, 1 당량)을 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 황색 포움으로서 169 (604 mg, 1.4 mmol)의 염산염을 정량적 인 수율로 수득하였다.
파트 E
산 10 (40 mg, 66 μmol, 1 당량), 아민 169 (31 mg, 79 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (30 mg, 79 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 2,4,6-콜리딘 (26μL, 197 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 메르캅토아세트산 (108 mL, 1.32 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 레디쉬 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 165 (7.3 mg, 9.6 μmol)를 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 756.33 (M+H)+. 수율 14.6%.
실시예 71
파트 A
N-Boc-S-ter부틸-(D)-시스테인 (2.4O g, 8.65 mmol, 1 당량)을 아르곤의 분위기 하에 건조 THF (2O mL) 중에 용해시키고, 용액을 얼음/염수 조에서 냉각시켰다. 에틸클로로포르메이트 (0.827 mL, 8.65 mmol, 1 당량), 이어서 트리에틸아민 (0.876 mL, 8.25 mmol, 1 당량)을 적가하고, 반응물을 -1O℃에서 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (1.31g, 34.6 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 반응물을 -1O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, O℃에서 메탄올 (4O mL) 및 HCl 1 N (15 mL)으로 반응을 켄칭하였다. 메탄올을 증발시키고, 용액을 HCl 1 N (8O mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 HCl 1 N (3x20 mL), NaOH 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 171 (2.08 g, 7.90 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 91%.
파트 B
알코올 171 (2.Og, 7.6 mmol, 1 당량), 프탈이미드 (1.3g, 9.1 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (2.4g, 9.1 mmol, 1.2 당량)을 아르곤 하에 건조 THF (4O mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.4 mL, 12 mmol, 1.6 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 50%)로 정제하여, 172 (2.11 g, 7.6 mmol)를 수득하였다. 수율 71%.
파트 C
티오에테르 172 (2.1g, 5.4 mmol, 1 당량)를 메탄올 (10O mL) 중에 용해시키고, 옥손 (9.9g, 1 mmol, 3 당량)을 물 (2O mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 20% 중아황산나트륨 (2O mL)으로 켄칭하였다. 이 용액을 물 (20O mL)로 희석하고, 클로로포름 (3x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 173 (2.2g, 5.2 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 97%.
파트 D
술폰 173 (2.2Og, 5.2 mmol, 1 당량)을 환류 에탄올 중 히드라진 수화물 (2.5 mL, 52 mmol, 10 당량)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온에 이르도록 한 다음, 여과지 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시고, 잔류물을 DCM 중에 취하였다. 혼합물을 여과지 상에서 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 메탄올 (4O mL) 중에 취하고, 포름알데히드 37% (1.1 mL, 15 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 시아노붕수소화나트륨 (0.96g, 15 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5% NaHCO3 (4O mL)로 켄칭하였다. 반응물의 부피를 회전 증발기 상에서 감소시키고, 잔류 수성 용액을 DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 174 (1.416g, 4.4 mmol)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 86%.
파트 E
화합물 174 (1.416g, 4.4 mmol, 1 당량)를 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 황색 포움으로서 175 (1.13g, 4.4 mmol)의 염산염을 정량적인 수율로 수득하였다.
파트 F
산 10 (40 mg, 66 μmol, 1 당량), 아민 175 (31 mg, 79 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (30 mg, 79 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에틸아민 (27μL, 197 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교 반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서, 170 (9.6 mg, 12 μmol)을 수득하였다. 수율 18%.
MS (ESI(+)) m/e 814.47 (M+H)+.
실시예 72
파트 A
N-Boc-S-메틸-(L)-시스테인 (1.50g, 6.37 mmol, 1 당량)을 아르곤 분위기 하에 건조 THF (2O mL) 중에 용해시키고, 용액을 얼음/염수 조에서 냉각시켰다. 에틸클로로포르메이트 (0.61O mL, 6.37 mmol, 1 당량), 이어서 N-메틸모르폴린 (0.701 mL, 6.37 mmol, 1 당량)을 적가하고, 반응물을 -1O℃에서 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.965g, 25.5 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 반응물을 -1O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, O℃에서 메탄올 (4O mL) 및 HCl 1 N (15 mL)을 사용하여 반응을 켄칭하였다. 메탄올을 증발시키고, 용액을 HCl 1 N (8O mL)로 희석하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 HCl 1 N (3x20 mL), NaOH 1 N (3x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 177 (1.11 g, 5.04 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 79%.
파트 B
알코올 177 (1.11 g, 5.04 mmol, 1 당량), 프탈이미드 (0.889g, 6.05 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.98g, 7.56 mmol, 1.5 당량)을 아르곤 하에 건조 THF (3O mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.46 mL, 7.56 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 상기 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc 0%에서 50%)로 정제하여, 178 (1.43 g, 4.12 mmol)을 수득하였다. 수율 82%.
파트 C
티오에테르 178 (1.43g, 4.1 mmol, 1 당량)을 메탄올 (10O mL) 중에 용해시키고, 옥손 (5.1g, 8.2 mmol, 2 당량)을 물 (2O mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 20% 중아황산나트륨 (2O mL)으로 켄칭하였다. 이 용액을 물 (20O mL)로 희석하고, 클로로포름 (3x40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 179 (1.3 g, 3.4 mmol)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 83%.
파트 D
술폰 179 (1.3g, 3.4 mmol, 1 당량)를 환류 에탄올 중 히드라진 수화물 (1.06 mL, 34 mmol, 10 당량)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온에 이르도록 한 다음, 여과지 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류 물을 DCM 중에 취하였다. 혼합물을 여과지 상에서 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축시켰다.
잔류물을 메탄올 (4O mL) 중에 취하고, 포름알데히드 37% (0.75 mL, 10 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 시아노붕수소화나트륨 (0.64g, 10 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5% NaHCO3(4O mL)로 켄칭하였다. 반응물의 부피를 회전 증발기 상에서 감소시키고, 잔류 수성 용액을 DCM (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (1x20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고,여과하고, 농축시켜, 180 (0.85 g, 3 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 90%.
파트 E
화합물 180 (0.85 g, 3 mmol, 1 당량)을 디옥산 (1O mL) 중 HCl의 4.0 M 용액으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 그 다음, 탁한 용액을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 백색 포움으로서 181 (0.21 g, 1.17 mmol)의 염산염을 수득하였다. 수율 39%.
파트 F
실시예 4의 파트 G에 기재된 산 (50 mg, 80 μmol, 1 당량), 아민 181 (17 mg, 96 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (36 mg, 96 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에틸아민 (34μL, 240 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 176 (2.2 mg, 2.8 μmol)을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 786.56 (M+H)+. 수율 3.5%.
실시예 73
파트 A
콘덴서를 씌운 삼구 둥근-바닥 플라스크에서, (L)-페닐알라닌-피롤리디드 (1.0O g, 4.6 mmol, 1 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 THF (2O mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 수소화 리튬 알루미늄을 THF (9.2 mL, 18 mmol, 4 당량) 중 2.0 M 용액으로서 적가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 18시간 후, 반응물을 실온에 이르도록 한 다음, 빙수조에서 냉각시키고, 조심스럽게 순차적으로 물 (0.7 mL), 15% NaOH (0.7 mL) 및 물 (2.1 mL)을 적가함으로써 켄칭하여, 백색 침전물을 수득하였다. 반응물을 여과지 상에서 여과하고, 케이크를 THF (6O mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜, 황색 오일로서 조 생성물 183 (0.917 g, 4.5 mmol)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 수율 98%.
파트 B
실시예 4의 파트 G에 기재된 방법으로 제조된 산 (80 mg, 128 μmol, 1 당 량), 아민 183 (31 mg, 154 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (58 mg, 154 μmol, 1.2 당량)를 DCM (1 mL) 중에 분산시키고, 트리에틸아민 (54μL, 385 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 182 (16.8 mg, 20 μmol)를 수득하였다. 수율 16.1%. MS (ESI(+)) m/e 810.65 (M+H)+.
실시예 74
파트 A
수소화나트륨 60% (3.1g, 78 mmol, 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 건조 THF (4O mL) 중에 분산시켰다. 3-클로로페놀 (4.1 mL, 39 mmol, 1 당량)을 건조 THF (1O mL) 중 용액으로서 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 디에틸클로로포르메이트 (9.9 mL, 78 mmol, 2 당량)를 건조 THF (1O mL) 중 용액으로서 적가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 14시간 후, 물 (5 mL)을 적가하여 반응을 켄칭하고, 디에틸 에테르 (12O mL)로 희석하였다. 유기물을 물 (2x30 mL), 이어서 NaOH (2x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0%, 그 다음 10%)로 정제하여, 오일로서 184 (8.2 g, 36 mmol)를 수득하였다. 수율 93%.
파트 B
건조 THF (12O mL)를 아르곤 분위기 하에 화염-건조된 둥근-바닥 플라스크에 충전시키고, 건조 얼음/아세톤 조에서 냉각시켰다. 시클로헥산 (31 mL, 43 mmol, 1.2 당량) 중 sec-부틸 리튬의 1.4M 용액, 테트라메틸에틸렌디아민 (6.5 mL,43 mmol, 1.2 당량) 및 건조 THF (1O mL) 중 184 (8.2g, 36 mmol, 1 당량)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 요오드 (11 g, 43 mmol, 1.2 당량)를 건조 THF (2O mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에 이르도록 하였다. 2시간 후, 5% Na2S2O3 (10O mL)를 사용하여 반응을 켄칭한 후, EtOAc (3x10O mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 0%에서 30%)로 정제하여, 오일로서 185 (8.92 g, 25 mmol)를 수득하였다. 수율 70%.
파트 C
카르바메이트 185 (1O g, 28 mmol, 1 당량)를 환류 에탄올 (14O mL) 중 수산화나트륨 (Hg, 283 mmol, 10 당량)으로 처리하였다. 14시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, HCl 6 N로 산성화한 다음, DCM (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/DCM 0%에서 100%)로 정제하여, 오일로서 186 (3.75 g, 15 mmol)을 수득하였다. 수율 52%.
파트 D
THF (6O mL) 중 MgCl2(2.25g, 23.6 mmol, 2 당량)과 파라포름알데히드 (1.06g, 35.4 mmol, 3 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 (3.29 mL, 23.6 mmol, 2 당량)을 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 10분 동안 교반하고, 페놀 186 (3.0O g, 11.8 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하 고, 용액을 HCl 1 N (3x10O mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 조 생성물 187 (3.33 g, 11.8 mmol)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 수율 99%.
파트 E
DMF (50 mL) 중 조 페놀 187 (3.33 g, 11.8 mmol, 1 당량)의 용액에, K2CO3 (2.18 g, 15.3 mmol, 1.30 당량), 이어서 MeI (0.956 mL, 15.3 mmol, 1.3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4O℃에서 아르곤 하에 5시간 동안 교반한 다음, HCl 6N (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 HCl 1 N (250 mL)로 희석하고, DCM (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3x 10O mL), 그 다음 염수 (1x100 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0%에서 20%)로 정제하여 188 (2.42 g, 8.16 mmol)을 수득하였다. 수율 69%.
파트 F
알데히드 188 (2.41g, 8.13 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (678 mg, 9.75 mmol, 1.2 당량)를 THF/MeOH/물 (7:4:1, 12 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸오렌지의 결정 및 시아노붕수소화나트륨 (1.02g, 16.26 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. pH를 2로 조정하고, 생성된 루비 적색을 6N HCl을 규칙적으로 첨가함으로써 반응 지속 시간 동안 유지시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과지 상에서 여과하고, THF로 헹구었다. 여액을 NaOH 1 N (10O mL)로 희석하고, DCM (3x 5O mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (3x20 mL), 염수 (1x20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 0%에서 80%)로 정제하여 189 (1.498g, 4.78 mmol)를 수득하였다. 수율 58%.
파트 G
니트라이트 122 (850 mg, 2.66 mmol, 1.05 당량)를 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 아세트산나트륨 (327 mg, 3.99 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 염수 (3O mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 (1x20 mL), 물 (2x20 mL) 및 염수 (1x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 환류 톨루엔 (2O mL) 중 히드록실아민 189 (588 mg, 2.35 mmol, 1 당량)과 밤새 반응시켰다. 14시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 0%에서 30%)로 정제하여 190 (964 mg, 1.69 mmol)을 수득하였다. 수율 66%.
파트 H
락톤 190 (964 mg, 1.69 mmol, 1 당량)을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, HCl 6N (0.6 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)로 희석하고, 5% NaHCO3 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다.
건조 DCM (6 mL) 중 잔류물의 용액에, 미리 건조 DCM (6 mL) 중에서 헥산 (1.83 mL, 3.39 mmol, 2 당량) 중 2.0 M 트리메틸알루미늄으로 15분 동안 처리한 (+)-이소피노캄페일아민 (569μL, 3.39 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 14시간 후, 미리 건조 DCM (3 mL) 중에서 헥산 (850μL, 1.69 mmol, 1 당량) 중 2.0 M 트리메틸알루미늄으로 15분 동안 처리한 (+)-이소피노캄페일아민 (285μL, 1.69 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 5시간 후, 용액을 건조 DCM (15O mL)로 희석하고, Na2SO4·1OH2O (8.2g, 25.4 mmol, 15 당량)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 격렬히 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 0%에서 100%)로 정제하여 191 (659 mg, 1.09 mmol)을 수득하였다. 수율 64%.
파트 I
요오드화물 191 (659 mg, 1.09 mmol, 1 당량), 3-아미노-5-카르복시페닐보론산 (240 mg, 2.17 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (628 mg, 3.25 mmol,3 당량), 아세트산칼륨 (107 mg, 1.09 μmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 109 μmol, O.1 당량) 함유 플리스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 6O℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10O mL)에 가하고, 수성층의 pH가 4가 될 때까지 6M HCl로 산성화하고, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1x5O mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다.
상기 조 오일을 MeOH (1O mL) 중에 용해시키고, 37% 포르말린 (162μL, 2.17 mol, 2 당량) 및 시아노붕수소화나트륨 (205 mg, 3.25 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(4 mL)로 켄칭하고, 물 (5O mL)과 DCM (2O mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 6M HCl를 사용하여 pH가 4가 되도록 산성화하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 DCM (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1x20)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
파트 J
화합물 192를 DCM (2 mL) 중에 취한 다음, 류신으로부터 얻은 아민 (78 mg, 543 μmol, 0.5 당량), HBTU (206 mg, 543 μmol, 0.5 당량) 및 트리에틸아민 (151μL, 1086 μmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 및 DCM/MeOH/NH4OH 4:1:0.1 0%에서 100%)로 정제한 다음, HPLC로 정제하여, 동결 건조된 분말로서 183 (5.0 mg, 6.5 μmol)을 수득하였다. (191로부터) 수율 0.6%. MS (ESI(+)) m/e 770.49 (M+H)+.
실시예 75
파트 A
DMF(3 mL) 중 벤조산 유도체 10 (50 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량)의 용액에, THF 중 (S)-N4-벤질-2-벤질피페라진 (0.04 mg, 0.2 mmol, 2 당량)의 2 M 용액, 이어서 트리에틸아민 (10 mg, 0.1 mmol, 1.5 당량) 및 HBTU (30 mg, 0.07 mmol, 0.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 40시간 동안 교반한 후, EtOAc (100 mL) 및 포화 NaCl 용액 (200 mL)로 희석하였다. 6 N NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 12로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜, 갈색 오일 100 mg을 수득하였다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (2.5-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 갈색 고체로서 33 mg의 194를 수득하였다. 수율 47%. MS (ESI(+)) m/z 858.62 (M+H)+.
파트 B
MeOH (3 mL) 중 (S)-N4-벤질-2-벤질피페라진 아미드 194 (27 mg, 0.031 mmol, 1 당량)의 용액에, 44 mg Pd(OH)2 (44 mg, 0.031 mmol, 1 당량)를 H2 (풍선) 하에 첨가하였다. 23℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, MeOH (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 상태에서 농축시켜, 밝은 갈색 고체로서 조 생성물 195 (14.5 mg)를 수득하였으며, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 60%. MS (ESI(+)) m/z 768.37 (M+H)+.
파트 C
EtOH (1 mL) 중 12 mg의 출발 물질 195 (0.02 mmol, 1 당량)의 용액에, 포름알데히드의 37% 수성 용액 (4 mg, 0.05 mmol. 3 당량), 아세트산 (0.9 mg, 0.02 mmol, 1 당량), 및 시아노붕수소화나트륨 (3 mg, 0.05 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 23℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 물질을 포화 용액의 NaCl, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 6 N NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하여, 4 mg의 (S)-N4-메틸-2-벤질피페라진 아미드 생성물 193을 수득하였다. 수율 33%. MS (ESI(+)) m/z 782.58 (M+H)+.
실시예 76
파트 A
톨루엔 (10 mL) 중 9 (1 g)의 용액에, 디옥사보롤란 (1 mL), SPHOS (0.04 g), 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 Pd 촉매 (0.02 g)를 아르곤 하에 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤으로 퍼징한 다음, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS 결과 주로 출발 물질인 것으로 나타났다. 추가로 60 mg SPHOS, 30 mg Pd 촉매 및 0.3 mL의 디옥사보롤란을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 추가로 5시간 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 밀어 넣고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헥산에서 헥산 중 30%, 50% 에틸 아세테이트로)하여, 원하는 생성물 197을 수득하였다.
파트 B
아세톤과 물의 혼합 용매 (1:1, 20 mL) 중 피나콜보론 197 (1 g)의 용액에, 과요오드산나트륨 (2 g) 및 암모늄 아세테이트 (0.8 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조될 때까지 증발시키고,잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 취하고, 0.1 N HCl (10 mL)를 사용하여 유기층을 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체로서 750 mg의 198을 수득하였고, 이를 바로 다음 반응(본 실시예의 파트 D)에 사용하였다.
파트 C
아세트산 (3 mL) 중 디히드로 벤조푸란 카르복실산 199 (150 mg)의 용액에 브롬의 아세트산 용액(아세트산 1 mL 중 120 μl)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 12시간 동안 교반하였다. 적색이 사라질 때까지 아황산나트륨 용액 (2 M)을 사용하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 150 mL DCM 중에 취하고, 이를 2 M 아황산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 200 mg의 조 생성물 200을 수득하였고, 이를 바로 다음 반응(본 실시예의 파트 D)에 사용하였다
파트 D
DMSO (5 mL) 중 보론산 198 (100 mg)의 용액에, 아릴 브로마이드 200 (85 mg), 탄산세슘 (200 mg), 아세트산칼륨 (20 mg) 및 Pd 촉매 (17 mg)를 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS 결과 원하는 생성물인 것으로 나타났고, 반응물을 농축시켰다. HPLC로 정제하여 20 mg의 원하는 생성물 201을 수득하였다.
파트 E
DCM (1 mL) 중 201 (5 mg)의 용액에 조 아민 (10 uL), HATU (4 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 조 혼합물을 메탄올 (800 uL)로 희석하고, HPLC (염기성 10-100)로 정제하여 원하는 생성물 196을 3.5 mg 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 777.58 (M+H)+.
실시예 77
파트 A
DMSO (1.5 mL) 중 보론산 198 (50 mg)의 용액에 아릴 브로마이드 203 (35 mg), 탄산세슘 (100 mg), 아세트산칼륨 (10 mg) 및 Pd 촉매 (9 mg)를 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. LCMS 결과 원하는 생성물인 것으로 나타난 후, 반응물을 농축시켰다. HPLC (산성 10-100)로 정제하여, 30 mg의 원하는 생성물 204를 수득하였다.
파트 B
THF (1 mL) 중 알데히드 204 (30 mg)의 용액에 이소프렌 (51 μl), 2.7 M 인 산염 완충액 (0.15 mL), 및 NaC102 (18 mg)를 23℃에서 첨가하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 6M HCl를 사용하여 pH 1로 산성화하고 2시간 후에 반응을 정지시키고, DCM (3x15 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 포움으로서 205를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 본 실시예의 파트 C에서 사용하였다.
파트 C
DCM (0.6 mL) 중 205 (7 mg)의 용액에 조 아민 (10 uL), HATU (4 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 메탄올 (800 uL)로 희석하고, HPLC (염기성 10-100)로 정제하여, 3 mg의 원하는 생성물 202를 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 751.72 (M+H)+.
실시예 78
파트 A
디옥산 (5 mL)과 1 N 수산화나트륨 (5 mL)의 혼합 용매 중 페닐알라닌 207 (0.5 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용액의 pH가 5가 될 때까지 KHSO4 (1 M)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3X 100 mL)를 사용하여 혼합물을 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 583 mg의 조 생성물 208을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 본 실시예의 파트 B에서 사용하였다.
파트 B
DCM (10 mL) 중 Boc 보호된 페닐알라닌 208 (583 mg)의 용액에 HATU (544 mg), 디메틸 아민 (203 mg) 및 DIPEA (0.8 mL)를 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트, 40%, 60%)로 정제하여, 500 mg의 원하는 생성물 209 (두 단계에 대해 66%)를 수득하였다.
파트 C
209 (500 mg)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 N2로 퍼징하고, 탄소상의 팔라듐 (10%, 0.6 g)을 첨가하고, H2를 채운 풍선을 반응 플라스크에 부착하였다. 반응물을 23℃에서 45분 동안 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트의 짧 은 플러그를 통해 여과하였다. 셀라이트 플러그를 에틸 아세테이트로 2회에 걸쳐 세척하였다. 유기 용액을 합하고, 농축시켜 450 mg의 210을 수득하였다.
파트 D
210 (100 mg)을 23℃에서 건조 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 HCl (4 M, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)를 사용하여 과량의 HCl를 제거하여, 105 mg의 조 생성물 211을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 본 실시예의 파트 E에서 사용하였다.
파트 E
THF (1.5 mL) 중 211 (100 mg)의 용액에, LAH (1 M, 1.7 mL)의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 23℃로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합된 반응물에 물 (0.2 mL), 15% NaOH (0.2 mL), 및 물 (0.6 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 10 mL 나트륨/칼륨 타르트레이트 용액 및 DCM (3X100 mL)을 후속 첨가하여 수성 용액을 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 오일 생성물 212 (70 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 본 실시예의 파트 F에서 사용하였다.
파트 F
DCM (3 mL) 중 10 (14 mg)의 용액에 조 아민 212 (13 mg), HBTU (14 mg) 및 DIPEA (14 μl)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 때 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. HPLC (산성 방법, 10-100)로 정제하여, 2.8 mg의 원하는 생성물 206을 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 785.61 (M+H)+.
실시예 79
파트 A
DCM (42 mL) 중 락톤 8 (1.8 g, 4.29 mmol)의 0℃ 용액에 트리플산 무수물(triflic anhydride, 0.867 mL, 5.15 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DMF (10 mL)로 희석한 후, 소듐 아자이드 (0.837 g, 12.9 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙욕조로부터 이동시키고, 천천히 23℃로 가온하였다. 12시간동안 교반한 후, 물을 가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축하였다. 조 오일을 구배 플래쉬 크로마토그래피 (30-80% EtOAc/헥산s)로 정제하여 1.7 g (89%)의 아자이드 214를 수득하였다.
파트 B
THF (60 mL) 중 (+)-이소피노캄페닐아민 (5.75 mL, 34.3 mmol)의 0℃ 용액에 톨루엔 중 2M DIBAL (14.3 mL, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF (10 mL)에 용해된 락톤 214 (2.54 g, 5.72 mmol) 용액에 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 로쉘(Rochelle) 염 포화 용액 및 EtOAc를 함유하는 엘른마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 주입하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 오일로 농축하였다. 조 오일을 구배 플래쉬 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 2.79 g (82%)의 아자이드 215를 수득하였다.
파트 C
이속사졸리딘 215 (302 mg, 0.505 mmol), 피나콜 보로네이트 49 (368 mg, 1.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.101 mmol), 아세트산칼륨 (65 mg, 0.657 mmol), 및 탄산세슘 (494 mg, 1.52 mmol)을 무수 DMSO (5 mL)에 용해시키고, 아르곤 양압 하에 플러싱하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 수층을 6M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 오일로 농축하였다. 조 오일을 구배 플래쉬 크로마토그래피 (10-35% 아세톤/헥산)로 정제하여 170 mg (53%)의 비페닐산 216을 수득하였다.
파트 D
비페닐산 216 (320 mg, 0.504 mmol) 및 HBTU (287 mg, 0.756 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시킨 후, (R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 (101 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 중탄산나트륨 포화용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 오일로 농축하였다. 조 오일을 구배 플래쉬 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)로 정제하여 176 mg (49%)의 아자이드 217을 수득하였다.
파트 E
아자이드 217 (13 mg, 0.018 mmol) 및 디티오트레이톨 (8.7 mg, 0.054 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, DBU (8.5 uL, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC (아세토니트릴/40 mmol 중탄산암모늄 수용액)로 바로 정제하여, 6 mg (47%)의 아민 213을 수득하였다. MS ((ESI(+)) m/e 691.5 (M+H)+.
실시예 80
파트 A
화합물 21을 이용하여 실시예 79에 기재된 프로토콜에 따라 화합물 218을 수득하였다. MS ((ESI(+)) m/e 783.1 (M+H)+.
실시예 81
파트 A
THF (60 mL) 중 MgCl2 (325 메쉬 분말, 5.0 g, 52 mmol, 2 당량), 파라포름알데히드 (3.0 g, 79 mmol, 3 당량) 및 Et3N (7.0 mL, 52 mmol, 2 당량) 용액에 220 (5.0 g, 26 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 160℃에서 15분간 마이크로웨이브로 가열하였다. TLC (3:2 헥산:DCM)로 220의 완전한 소모를 확인하였다. THF를 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 5.2 g의 221을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. 수율 93 %.
파트 B
DMF (38 mL) 중 221 (6.0 g, 31 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (3.0 g, 41 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하여, 현탁액을 생성하였다. 요오드화메탄 (3.0 mL, 41 mmol, 1.3 당량)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (9:1 헥산:EtOAc)로 잔류하는 221이 없는 것을 확인하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 222를 오일로 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% DCM)로 정제하여 2.4 g의 222를 백색 고체로서 수득하였다.
파트 C
MeOH-THF (3:1, 20 mL) 중 222 (2.5 g, 11 mmol, 1 당량)의 용액에 히드록실아민 염산염 수용액(물 4 mL 중 0.75 g, 11 mmol, 1.2 당량)을 한번에 첨가하였다. NaOH (6N)를 사용하여 pH를 9로 조정하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, TLC (2:1 헥산:EtOAc)로 222의 완전한 소모를 확인하였다. NaBH3CN (1.3 g, 21 mmol, 2 당량)을 메틸 레드 결정과 첨가하고, 용액을 MeOH 중 HCl (20 V/V)을 사용하여 pH 2-3으로 산성화하였다. 반응 용액의 pH를 소량의 메탄올성 HCl 용액을 첨가하여 12시간에 걸쳐 pH 3으로 유지시키고, 이를 NaOH (2 N)를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 55% EtOAc)로 정제하여 2.7 g의 223을 크림색 고체로서 수득하였다.
파트 D
디에틸 에테르 (20 mL) 중 223 (1.8 g, 7.0 mmol, 1 당량) 및 글리옥실레이트 에스테르 224 (1.0 g, 9.0 mmol, 1.3 당량)의 용액에 무수 CaCl2 (1.0 g, 9.0 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 채로 두어, 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 DCM 및 에테르로 세척한 셀라이트 충전물을 통해 여과하였다. 생성된 황색 용액을 진공에서 농축하여 2.0 g의 225를 황색 오일로서 수득하고, 정제없이 바로 사용하였다.
파트 E
무수 THF (10 mL) 중 225 (0.497 g, 1.48 mmol, 1 당량)의 용액에 (S,Z)-5-tert-부틸디메틸실록시)펜트-3-엔-2-올 6 (0.5 mL, 1.77 mmol, 1.2 당량) 및 Ti(iOPr)4 (0.65 mL, 2.22 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브로 140℃에서 15분 동안 가열하였다. TLC (30:1 DCM:Et2O)로 니트론 225 및 알릴 알콜 6의 소모를 확인하였다. EtOAc (1 mL) 중 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (1 mL)을 첨가하고, 얻어진 진한 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 진한 갈색 용액을 EtOAc로 희석하고, 로쉘 염 용액으로 켄칭하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 0.490 g의 226을 갈색 오일로서 수득하였다.
파트 F
THF (5 mL) 중 226 (0.40 g, 0.903 mmol, 1 당량)의 용액에 진한 6 N HCl (0.45 mL, 2.71 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중화된 분취액의 TLC (1:2 헥산:EtOAc)로 226의 완전한 소모를 확인하였다. 반응물을 NaHCO3로 중화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 0.251 g의 227을 갈색 고체로서 수득하였다. 81% 수율
파트 G
Ar로 플러싱한, 무수 DCM (5 mL) 중 (+)-이소캄페닐아민 (0.314 g, 2.0 mmol, 2 당량)의 용액에 Me3Al (헥산 중 2 M 용액, 0.513 mL, 1.02 mmol, 2 당량)을 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 투명한 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. DCM (15 mL) 중 락톤 227 (0.4 g, 0.1.0 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고, TLC (2:1 EtOAc:헥산)로 모든 227이 소모된 것이 확인될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM로 희석하고, 로쉘 염 용액을 빠르게 교반하고, 적가하여 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 0.33 g의 228을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 53 %
파트 H
아르곤으로 플러싱한, DMSO (5 mL) 중 이속사졸리딘 228 (100 mg, 0.179 mmol, 1 당량)의 용액에 피나콜보로네이트 (68 mg, 0.232 mmol, 1.3 당량), 아세트산칼륨 (26 mg, 0.268 mmol, 1.5 당량) 및 탄산세슘 (175 mg, 0.526 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.036 mmol, 0.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 염수를 첨가하고, pH를 HCl (2N)을 사용하여 3-4로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 흑갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 35 mg의 229를 갈색 고체로서 수득하였다. 30% 수율.
파트 I
DCM (3 mL) 중 229 (35 mg, 0.055 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (23 uL, 0.165 mmol, 3 당량) 및 HBTU (42 mg, 0.110 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 아민 (9.8 mg, O.055 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM에 용해시키고, K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH4HCO3 함유 물)로 정제하여 13 mg의 219를 백색 고체로서 수득하였다. 20% 수율
실시예 82
파트 A
알데히드 231 (12 g, 33 mmol, 1 당량) 및 염산히드록실아민 (2.7 g, 39 mmol, 1.18 당량)을 THF/MeOH (3:1, 60 mL)에 용해시켰다. 물 (2 mL)을 가하고, 6 N KOH를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, NaBH3CN (3.1 g, 49 mmol)에 이어서 메틸 오렌지 결정을 첨가하였다. pH를 3으로 조정하고, 생성된 루비 적색을 1 N HCl의 빈번한 첨가에 의해 반응 중 계속 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 또 다른 분획의 NaBH3CN (1 g, 13 mmol, 0.4 당량)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반한 후, pH 7로 중화하고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 물 (3x10 mL), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 8 g의 화합물 232를 수득하였다. 수율 64%.
파트 B
디에틸 에테르 (10 mL) 중 232 (0.486 g, 1.83 mmol, 1 당량) 및 글리옥실레이트 에스테르 (0.285 g, 2.37 mmol 1.3 당량)의 용액에 무수 CaCl2 (0.263 g, 2.37 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 채로 두어, 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 DCM 및 에테르로 세척한 셀라이트 충전물을 통해 여과하였다. 생성된 황색 용액을 진공에서 농축하여 0.497 g의 233을 황색 오일로서 수득하고, 정제없이 바로 사용하였다.
파트 C
니트론 233 (5 g, 11 mmol, 1 당량), 알릴 알콜 6 (2 g, 11 mmol, 1 당량) 및 Ti(iOPr)4 (4 g, 4 mL, 13 mmol, 1.18 당량)을 톨루엔 (40 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브로 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (4 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (3x10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% 헥산-EtOAc)로 정제하여 2.5 g의 화합물 234를 수득하였다. 수율 35%.
파트 D
DCM (150 mL) 중 PMB 에테르 234 (2 g, 3 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (3 g, 31 mmol, 10.33 당량)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (60 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 실리카 크로마토그래피 (10-30% 헥산-EtOAc)로 정제하여 1.2 g의 화합물 235를 수득하였다. 수율 74%.
파트 E
DCM (10 mL) 중 (+) 이소피노캄페닐아민 (0.6 g, 0.7 mL, 4 mmol, 2 당량)의 용액에 Me3Al (0.4 g, 3 mL, 톨루엔 중 2 M 용액, 6 mmol, 3 당량)을 실온에서 2.5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, DCM (15 mL) 중 락톤 235 (1 g, 2 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, DCM (125 mL) 및 로쉘 염 포화 용액 (125 mL)으로 희석하였다. 2개의 상이 형성될 때까지 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (25% 헥산/EtOAc)로 정제하여 0.5 g의 화합물 236을 수득하였다. 수율 39%.
파트 F
페놀 236 (187 mg, 0.27 mmol, 1 당량)을 DMF (3.5 mL)에 용해시키고, K2CO3 (111 mg, 0.8 mmol, 3 당량), 알릴브로마이드 (49 mg, 0.4 mmol, 1.48 당량)로 처리하였다. 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x4 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 THF/Et3N (1:1, 6 mL)에 용해시키고, 0℃에서 HF/피리딘 용액 (1 mL)으로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, TMSOMe (25 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하여 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (20% DCM/헥산)로 정제하여 0.21 g의 화합물 237을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 67%.
파트 G
t-BuOH (16 mL), THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 알켄 237 (0.14 g, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 NMO (80 mg, 0.8 mmol, 4 당량)를 첨가한 후, OsO4 (0.21 g, 2.9 mL, 2-메틸-2-프로판올 중 2.5% 용액, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM (5 mL), 염수 및 10% Na2S2O3로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 DCM (2x60 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 THF/물 (10:1, 1.2 mL)에 용해시키고, 과요오드산 (80 mg, 0.4 mmol, 2 당량)을 한번에 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 DCM (5 mL)에 현탁시키고, AcOH (10 uL), 모르폴린 (40 mg, 0.4 mmol, 2 당량) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (140 mg, 0.4 mmol, 2 당량)로 처리하고 12시간 동안 교반하였다. 용액을 0.1 M NaOH (1 mL), 포화 NaCl (1 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3x3 mL). 합한 유기층을 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH/AcOH, 99.5:0:0.5에서 97.5:2:0.5)로 정제하여 75 mg의 화합물 238을 수득하였다.
파트 H
요오드화아릴 238 (25 mg, 0.04 mmol, 1 당량), 피나콜보로네이트 (17 mg, 0.06 mmol, 1.5 당량), KOAc (5 mg, 0.048 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (39 mg, 0.12 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.5 mg, 8 μmol, 0.2 당량)를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM (10 mL), 물 (5 mL)로 희석하고, pH를 0.1 N HCl을 사용하여 6.8로 조정하였다. 수층을 DCM (2x10 mL)으로 추 출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 (20 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 진한 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (2.5-5% CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 16 mg의 화합물 239를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 54%.
파트 I
DMF (1.5 mL) 중 239 (8 mg, 0.02 mmol, 1 당량)의 용액에 HBTU (9 mg, 0.02 mmol, 1 당량), 아민 (4 mg, 0.02 mmol, 1 당량) 및 Et3N (4 mg, 5 uL, 0.04 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 물 (0.5 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH4HCO2 함유 물)로 정제하여 7 mg의 화합물 230을 수득하였다. 수율 67%. MS (ESI(+)) m/z 870.1 (M+H)+.
실시예 83
파트 A
메틸 (3-아미노-5-카르복실페닐)보로네이트 241 (1.5 g, 8.3 mmol, 1 당량) 및 피나콜 (2.9 g, 25 mmol, 3 당량)을 THF (7 mL)에 합하고, 마이크로웨이브로 140℃에서 10분 동안 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 오렌지 오일로 농축하였다. 조 물질 242를 추가 정제없이 사용하였다.
파트 B
DMF (5 mL) 중 아닐린 242 (0.4 g, 1.9 mmol)의 용액에 비스(클로로에틸)에 테르 (0.27 g, 1.9 mmol), 요오드화칼륨 (0.8 g, 5.7 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 물 (10 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2x5 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2x5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 에스테르를 오일로서 수득하였다. THF (2.5 mL) 중 에스테르의 용액에 2N LiOH 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (2x10 mL). 유기층을 염수 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 오일에 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc)를 행하여 243을 백색 고체로서 수득하였다. 42% 수율
파트 C
요오드화아릴 9 (40 mg, 0.07 mmol, 1 당량), 피나콜보로네이트 243 (30 mg, 0.09 mmol, 1.5 당량), KOAc (6.8 mg, 0.069 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (68 mg, 0.2 mmol, 3 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 14 μmol, 0.2 당량)를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 DCM (10 mL), 물 (5 mL)로 희석하고, 0.1 N HCl을 사용하여 pH를 6.8로 조정하였다. 수층을 DCM (2x10 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 진한 갈색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (2.5-5% CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 15 mg의 화합물 245를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 22%.
파트 D
DCM (1 mL) 중 245 (10 mg, 0.015 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (4 uL, 0.031 mmol, 2 당량) 및 HBTU (8.7 mg, 0.023 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 아민 (3.3 mg, 0.023 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM에 용해시키고, K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH4HCO3 함유 물)로 정제하여 4 mg의 246을 백색 고체로서 수득하였다. 32% 수율 MS (ESI(+)) m/z 813.0 (M+H)+
실시예 84
파트 A
DCM (60 mL) 중 248 (5 g, 17 mmol, 1 당량) 및 PyBop (11.6 g, 22 mmol, 1.3)의 용액에 디메틸아민 (1.5 g, 17 mL, 34 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, DIPEA (4.4 g, 5.9 mL, 34 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용액을 포화 NaHCO3 (40 mL)로 희석하고, 수층을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (50-100% 헥산/EtOAc)로 정제하여 249를 투명 오일로서 수득하였다.
파트 B
DCM (100 mL) 중 아미드 249 (4.5 g, 14 mmol, 1 당량)의 용액에 TFA (10 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 THF에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 LiAlH4 (4 g, 108 mmol, 6.8 당량)를 일부분씩 첨가하고, 12시간 동안 아르곤 하에서 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 켄칭하고, 5분 동안 교반한 후, 15% NaOH (4 mL)로 켄칭하고, 추가로 5분 동안 교반하고, 마지막으로 물 (12 mL)을 가하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 현탁액을 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 250을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
파트 C
비페닐산 10 (40 mg, 0.064 mmol, 1 당량) 및 HBTU (49 mg, 0.13 mmol, 2 당량)를 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, N,N-디메틸-1-((2S,5R)-5-페닐피롤리딘-2-일)메 탄아민 250 (23 mg, 0.13 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM, 0.1% Et3N)로 정제하여 23 mg의 비페닐 아미드 247을 수득하였다. 수율 45%.
실시예 85
파트 A
비페닐산 10 (40 mg, 0.064 mmol, 1 당량) 및 HBTU (49 mg, 0.13 mmol, 2 당량)를 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, (S)-N1,N1-디메틸-3-(티오펜-2-일)프로판-1,2-디아민 (23 mg, 0.13 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반 하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM, 0.1% Et3N)로 정제하여 23 mg의 비페닐 아미드 251을 수득하였다. 수율 45%.
실시예 86
파트 A
비페닐산 216 (130 mg, 0.205 mmol, 1 당량), Et3N (62 uL, 0.615 mmol, 3 당량) 및 HBTU (155 mg, 0.410 mmol, 2 당량)를 DCM (5 mL)에 용해시킨 후, 아민 (74 mg, 0.410 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 을 EtOAc (100 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 오일로 농축하였다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-5% MeOH/DCM)로 정제하여 49 mg의 아자이드 253을 수득하였다. 수율 30 %.
파트 B
아자이드 217 (30 mg, 0.038 mmol, 1 당량) 및 디티오트레이톨 (17 mg, 0.113 mmol, 3 당량)을 DMF (1 mL)에 용해시킨 후, DBU (17 uL, 0.113 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 바로 역상 HPLC (CH3CN/40 mM NH4HCO3 함유 물)에 의해 정제하여 17 mg의 아민 253을 수득하였다. 수율 62 %
실시예 87
파트 A
보로네이트 (20 mg, 0.035 mmol, 1 당량), 3,4-디브로모벤조산 (30 mg, 0.11 mmol, 3 당량), 탄산세슘 (50 mg, 1 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (5 mg, 0.03 mmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 0.003 mmol, 0.1 당량)를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안, 그후 45℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)과 DCM (20 mL)으로 분배하고, 수층의 pH가 1이 될 때까지 6M HCl로 산성화하였다. 층들을 분리하고, 수층을 추출하였다 (2x20 mL DCM). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축하였다.
DMF (1 mL) 중 약 50%의 상기 조 오일 (0.019 mmol, 1 당량)을 함유하는 분취액에 아민 (8 uL, 0.04 mmol, 2 당량), DIEA (10 ㎕) 및 HBTU (15 mg, 0.04 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 254를 백색 고체로서 수득하였다 (4 mg, 27%). MS (ESI(+)) m/e 807.6 (M+H)+.
실시예 88
파트 A
보로네이트 (30 mg, 0.05 mmol, 1 당량), 3,4-디클로로벤조산 (20 mg, 0.1 mmol, 2 당량), S-포스(Phos) (2 mg, 0.005 mmol, 0.1 당량), 인산칼륨 (50 mg, 0.2 mmol, 4 당량) 및 소량의 팔라듐 아세테이트를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, THF (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40°에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 6M HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축하였다.
DMF (1 mL) 중 상기 조 오일 (0.05 mmol, 1 당량)을 함유하는 분취액에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (30 uL, 0.15 mmol, 3 당량) 및 HBTU (30 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 255를 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 8 %). MS (ESI(+)) m/e 761.7 (M+H)+.
실시예 89
파트 A
실시예 88에 기재된 방법에 따라 화합물 256을 합성하였다. MS (ESI(+)) m/e 749.6 (M+H)+.
실시예 90
파트 A
LC로 1의 소모가 확인될 때까지 MeCN (500 uL) 중 조 화합물 1 (8 mg, 0.01 mmol, 1 당량)의 용액을 MeCN 중 브롬 1:100 용액으로 부분씩(portionwise) 처리하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 NMR에 의해 대략 동일한 양의 257 및 258을 함유하는 것으로 나타나는, 분리할 수 없는 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 30%). MS (ESI(+)) m/e 830.6 (M+H)+.
실시예 91
파트 A
DMF (1 mL) 중 조 산 (실시예 3 파트 G) (0.024 mmol, 1 당량)의 분취액에 아민 (11 uL, 0.05 mmol, 2 당량) 및 HBTU (30 mg, 0.08 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)에 의해 정제하여 259를 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 17%). MS (ESI(+)) m/e 750.6 (M+H)+.
실시예 92
파트 A
DMF (1 mL) 중 산 10 (10 mg, 0.016 mmol, 1 당량)에 DIEA (10 uL), H-L-Leu-NH2 HCl (8 mg, 0.05 mmol, 3 당량) 및 HBTU (20 mg, 0.05 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 260을 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 25%). MS (ESI(+)) m/e 722.6 (M+H)+.
실시예 93
파트 A
요오드화물 9 (200 mg, 0.35 mmol, 1 당량), 보로네이트 (126 mg, 0.7 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (340 mg, 1 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (35 mg, 0.35 mmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.035 mmol, 0.1 당량)를 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60°에서 3시간 동안 가열한 후, 추가로 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.035 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고 상온에서 밤새 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라부틸암모늄 브로마이드 (230 mg)로 처리하고, 물 (30 mL) 3 x 30 mL DCM으로부터 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축하였다.
DMF (5 mL) 중 약 50%의 상기 조 오일 (0.017 mmol, 1 당량)을 함유하는 분취액에 아민 (25 mg, 0.017 mmol, 1 당량) 및 HBTU (200 mg, 0.5 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 261을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 708.5 (M+H)+.
실시예 94
파트 A
DCM (1 mL) 및 MeOH (100 ㎕) 중 아민 261 (12 mg, 0.017 mmol, 1 당량)을 함유하는 플라스크에 DIEA (10 uL, 0.05 mmol, 3 당량) 및 아세트산 무수물 (5 uL, 0.05 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 희석하고, 추출하였다 (3x5 mL DCM). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 262를 갈색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 22%). MS (ESI(+)) m/e 750.8 (M+H)+.
실시예 95
파트 A
(S)-Nl,Nl-디메틸-3-페닐프로판-l,2-디아민 대신에 (R)-N1,N1,4-트리메틸펜탄-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 88에 기재된 방법에 따라 화합물 263을 합성하였다. 수득량 9 mg (53%). MS (ESI(+)) m/e 738.5 (M+H)+.
실시예 96
파트 A
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 88에 기재된 방법에 따라 화합물 264를 합성하였다. 수득량 3 mg (16%). MS (ESI(+)) m/e 772.5 (M+H)+.
실시예 97
파트 A
(S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민을 대신하여 아민 266 및 실시예 95 파트 A.에 기재된 중간체 산을 사용하여, 실시예 88에 기재된 방법에 따라 화합물 265를 합성하였다. 수득량 3 mg (16%). MS (ESI(+)) m/e 786.5 (M+H)+.
실시예 98
파트 A
MeOH (1 mL) 중 조 261 (0.03 mmol, 1 당량)의 분취액을 아세트알데히드 (20 uL, 0.3 mmol, 10 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (8 mg, 0.12 mmol, 4 당량)으로 처리하였다. 아세트산 (5 uL)을 첨가하고, 용액을 밤새 50°에서 교반하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타나는 때에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 267을 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 15%). MS (ESI(+)) m/e 764.7 (M+H)+.
실시예 99
파트 A
아세트알데히드 대신에 글루타르알데히드를 사용하여, 실시예 98에 기재된 방법에 따라 화합물 268을 합성하였다. 수득량 3 mg (14%). MS (ESI(+)) m/e 776.6 (M+H)+.
실시예 100
파트 A
MeOH (1 mL) 중 조 261 (0.03 mmol, 1 당량)의 분취액을 아세트알데히드 (10 uL, 0.15 mmol, 5 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (6 mg, 0.09 mmol, 3 당량)으로 처리하였다. 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 269를 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 14%). MS (ESI(+)) m/e 736.6 (M+H)+.
실시예 101
파트 A
아세트알데히드 대신에 이소부타르알데히드를 사용하여, 실시예 94에 기재된 방법에 따라 화합물 270을 합성하였다. 수득량 3 mg (14%). MS (ESI(+)) m/e 764.7 (M+H)+.
실시예 102
파트 A
270 제조로부터의 조 반응 혼합물 (0.03 mmol, 1 당량)을 진공에서 모든 휘발물질을 스트리핑하고, MeOH (1 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (5 uL), 37% 포르말린 (10 uL), 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (4 mg, 0.8 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 MeOH (1 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM 암모늄 포르메이트 25%→80%)로 정제하여 271을 백색 고체로서 수득하였다 (3 mg, 14%). MS (ESI(+)) m/e 778.7 (M+H)+.
실시예 103
파트 A
DCM (5 mL) 중 216 (45.4 mg, 0.07 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA (30 ㎕, 0.22 mmol, 3 당량) 및 HBTU (54.2 mg, 0.14 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 디아민 142 (28.7 mg, 0.11 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (15 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 포화 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (80% EtOAc/1% 트리에틸아민 함유 DCM - 5% MeOH/1% 트리에틸아민 함유 DCM)로 정제하여 40 mg의 273을 수득하였다. 수율 69%. MS (ESI(+)) m/z 811.28 M+.
파트 B
0℃에서 DMF (2 mL) 중 273 (40 mg, 0.05 mmol, 1 당량)의 용액에 디티오트레이톨 (22.8 mg, 0.15 mmol, 3 당량) 및 DBU (22.3 ㎕, 0.15 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 반응물을 0℃로 유지시키고, HPLC에 의해 정제하여 16 mg의 272를 수득하였다. 수율 41%. MS (ESI(+)) m/z 785.33 M+.
실시예 104
파트 A
DCM (100 mL) 중 1-브로모-5-클로로-2 메톡시페닐 275 (2.5 g, 11 mmol, 1 당량)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1 M 용액, 38.5 mmol, 3.5 당량)을 20분에 걸쳐 -40℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC (3:2 헥산:DCM)로 275의 완전한 소모를 확인하였다. 용액을 NaHCO3로 켄칭하고, 2개의 상이 나타날 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키 고, 여과하고 진공에서 농축하여 0.80g의 276을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. 수율 32 %.
파트 B
THF (20 mL) 중 MgCl2 (325 메쉬 분말, 0.734 g, 7.71 mmol, 2 당량), 파라포름알데히드 (0.347 g, 11.57 mmol, 3 당량) 및 Et3N (1.08 mL, 7.71 mmol, 2 당량)의 용액에 276 (0.800 g, 3.68 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 마이크로웨이브로 160℃에서 15분 동안 가열하였다. TLC (3:2 헥산:DCM)로 3의 완전한 소모를 확인하였다. THF를 증발시키고, 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 0.52g의 277을 수득하여, 이를 정제없이 사용하였다. 수율 47 %.
파트 C
DMF (5 mL) 중 277 (0.518 g, 2.2 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (0.456 g, 3.3 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 현탁액을 생성하였다. 요오드화메탄 (0.206 mL, 3.3 mmol, 1.5 당량)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (9:1 헥산:EtOAc)로 잔류하는 277이 없는 것을 확인하였다. 혼합물을 물에 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 0.505g의 278을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다. 수율 92 %.
파트 D
MeOH-THF (3:1, 5 mL) 중 278 (0.505 g, 2.02 mmol, 1 당량)의 용액에 히드록실아민 수용액 (물 2.5 mL 중 0.169 g, 2.43 mmol, 1.2 당량)을 한번에 첨가하였다. NaOH (6N)를 사용하여 pH를 9로 조정하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여, TLC (2:1 헥산:EtOAc)로 278의 완전한 소모를 확인하였다. NaBH3CN (0.254 g, 2.43 mmol, 2 당량)을 소량의 메틸 레드와 첨가하고, MeOH (20 V/V) 중 HCl을 사용하여 용액을 pH 2-3으로 산성화하였다. 반응 용액의 pH를 소량의 메탄올성 HCl 용액을 첨가하여 12시간 동안 pH 3으로 유지시키고, 여기에 NaOH (2 N)를 사용하여 pH 9로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 55% EtOAc)로 정제하여 0.486g의 279를 크림색 고체로서 수득하였다. 수율 90%.
파트 E
디에틸 에테르 (10 mL) 중 279 (0.486 g, 1.83 mmol, 1 당량) 및 글리옥실레이트 에스테르 (0.285g, 2.37 mmol, 1.3 당량)의 용액에 무수 CaCl2 (0.263 g, 2.37 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하여 두어, 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 DCM 및 에테르로 세척한 셀라이트 충전물을 통해 여과시켰다. 얻어진 황색 용액을 진공에서 농축하여 0.497g의 280을 황색 오일로서 수득하고, 정제없이 바로 사용하였다. MS (ESI(+)) m/z 337.8 (M+H)+ 수율 81 %.
파트 F
무수 THF (10 mL) 중 280 (0.497 g, 1.48 mmol, 1 당량)의 용액에 (S,Z)-5-tert-부틸디메틸실록시)펜트-3-엔-2-올 6 (0.5 mL, 1.77 mmol, 1.2 당량) 및 Ti(OiPr)4 (0.65 mL, 2.22 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 마이크로웨이브로 140℃에서 15분 동안 가열하였다. TLC (30:1 DCM:Et2O)로 니트론 280 및 알릴 알콜 6의 소 모를 확인하였다. EtOAc (1 mL) 중 3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 (1 mL)을 첨가하고, 진한 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하여 두었다. 진한 갈색 용액을 EtOAc로 희석하고, 로쉘 염 용액으로 켄칭하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc)로 정제하여 0.490 g의 281을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 521.9 (M+H)+ 수율 64 %
파트 G
THF (5 mL) 중 281 (0.470 g, 0.903 mmol, 1 당량)의 용액에 진한 6 N HCl (0.45 mL, 2.71 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중화된 분취액의 TLC (1:2 헥산:EtOAc)로 281의 완전한 소모를 확인하였다. 반응물을 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 0.251g의 282를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 407.7 (M+H)+ 수율 70 %
파트 H
Ar로 플러싱한, 무수 DCM (3 mL) 중 (+)-이소캄페닐아민 (0.291 g, 1.897 mmol, 3 당량)의 용액에 Me3Al (헥산 중 2 M 용액, 0.632 mL, 1.26 mmol, 2 당량)을 20분에 걸쳐 적가하고, 생성된 투명한 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. DCM (3 mL) 중 락톤 282 (0.264 g, 0.632 mmol, 1 당량)의 용액을 캐뉼라 플라스크에 의해 천천히 첨가하였고, 가스 발생과 함께 반응물이 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, TLC (2:1 EtOAc:헥산)로 한 가장자리에 보다 빠른 러닝 스팟이 있는 완전한 반응을 확인하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 빠르게 로쉘 염 용액을 교반하고, 적가하여 켄칭하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 건을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 0.237g의 283을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 560.8 (M+H)+ 수율 67 %
파트 I
아르곤으로 플러싱한, DMSO (5 mL) 중 이속사졸리딘 283 (100 mg, 0.179 mmol, 1 당량)의 용액에 피나콜보로네이트 (68 mg, 0.232 mmol, 1.3 당량), 아세트산칼륨 (26 mg, 0.268 mmol, 1.5 당량) 및 탄산세슘 (175 mg, 0.526 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.036 mmol, 0.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 염수를 첨가하고, HCl (2N)을 사용하여 pH를 3-4로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 흑갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 4% MeOH)로 정제하여 35 mg의 284를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 644.0 (M+H)+ 수율 30 %
파트 I
DCM (3 mL) 중 284 (35 mg, 0.055 mmol, 1 당량)의 용액에 Et3N (23 uL, 0.165 mmol, 3 당량) 및 HBTU (42 mg, 0.110 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상기 용액에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (9.8 mg, 0.055 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM에 용해시키고, K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 MeOH (2 mL)로 희석하고, 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH4HCO3 함유 물)로 정제하여 13 mg의 274를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/z 804.2 (M+H)+ 수율 30 %
실시예 105
파트 A
3-아미노-5-보로노벤조산 (1 g, 5.5 mmol)을 25ml MeOH에 용해시키고, 412 uL의 37% 포름알데히드 용액 (0.166 mg, 5.5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다 . 소듐 시아노보로하이드라이드 (347 mg, 5.5 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 회전 증발을 통해 건조시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 (0.2% 아세트산을 함유하는 DCM 중 5-10% MeOH)을 통해 정제하여 285를 수득하였다 (333 mg, 31% 수율). 모노알킬화된 생성물로 2번째 환원적 알킬화를 행하였다.
파트 B
2mL MeOH 중 보론산 285 (102 mg, 0.5 mmol)에 1OO uL의 3 (92 mg, 0.5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (49 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 회전 증발을 통해 건조시키고, 생성된 물질을 실리카 겔 (0.2% 아세트산을 함유하는 DCM 중 5-10% MeOH)로 정제하여 286 (333 mg)을 수득하였다. 31% 수율.
파트 C
보론산 286 (162 mg, 0.280 mmol)을 DMSO (7 mL)에 용해시키고, 아세트산칼륨 (28 mg, 0.280 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (277 mg, O.850 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 요오드화물 9 (1OO mg, 0.280 mmol, 1 당량)을 첨가하고, 플라스크에 3회의 60초 펄스의 교차하는 진공 및 아르곤 퍼지 주기를 가하여 교반한 용액 중 기체를 제거하였다. 팔라듐 촉매 287 (46 mg, 0.057 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고, 용액을 60도로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 pH로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 (DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 288 (94 mg)을 44% 수율로 수득하였다.
파트 D
비페닐 산 288 (50 mg, 0.066 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (13 mg, 0.073 mmol, 1.1 당량)과 합쳤다. 트리에틸아민 (27 uL, 0.2 mmol, 3 당량)에 이어서 HBTU (25 mg, 0.066 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 4시간 후, 조 반응물을 플래쉬 (0.2% NH40H를 함유하는 DCM 중 5% MeOH)로 정제하여 289 (42 mg)를 수득하였다. 69% 수율.
파트 E
TBS 에테르 289 (42 mg, 0.046 mmol)를 THF (1 mL)에 용해시키고, HF-피리딘 (3O uL, 0.092 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 6시간 교반 후, 조 물질을 플래쉬 (0.2% NH40H 함유 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 285 (4.5 mg)를 수득하였다. 12% 수율. MS (ESI(+)) m/e 800.5 (M+H)+.
실시예 106
파트 A
비페닐 산 288 (25 mg, O.033 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 아민 150 (1O mg, 0.033 mmol, 1 당량)과 합쳤다. 트리에틸아민 (14 uL, 0.099 mmol, 3 당량)에 이어서 HBTU (13 mg, 0.033 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 4시간 후, 조 반응물을 플래쉬 (DCM 중 5%-10% MeOH)에 의해 정제하여 291 (9 mg)를 수득하였다. 27% 수율.
파트 B
TBS 에테르 291 (9 mg, 0.009 mmol)을 THF (0.4 mL)에 용해시키고, HF-피리딘 (2.7 uL, 0.022 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 12시간 교반 후, 조 물질을 플래쉬 (0.2% NH40H 함유 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 289 (2 mg)를 수득하였다. 25% 수율. MS (ESI(+)) m/e 893.5 (M+H)+.
실시예 107
파트 A
Ar하 DMSO (20 mL) 중 요오드-코어 9 (1.00 g, 1.74 mmol, 1.0 당량)의 용액 에 탄산세슘 (1.71 g, 5.24 mmol, 3.0 당량), 아세트산칼륨 (171 mg, 1.74 mmol, 1.0 당량) 및 3,5-디포르밀페닐보론산 (622 mg, 3.49 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 5분 동안 용액에 Ar을 버블링하여 용액 중 기체를 제거하였다. PdCl2(dppf). CH2Cl2 부가물 (285 mg, 0.35 mmol, 0.2 당량)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 염수 (20 mL)로 켄칭하고, AcOEt (20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고 (5x10 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/AcOEt 3:7, 1:4 및 0:1)로 정제하였다. 생성물 293 (669 mg, 1.16 mmol, 66% 수율)을 발포체로서 수득하였다.
파트 B
THF (12 mL) 중 293 (650 mg, 1.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2 M 인산이수소나트륨 용액 (842 uL, 1.69 mmol, 1.5 당량), 이소부틸렌 (788 uL, 11.2 mmol, 10.0 당량) 및 1 M 소듐 클로라이트 용액 (1.35 mL, 1.35 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 10% Na2S2O3 (10 mL)로 켄칭하고, 추가로 15분 동안 교반하고, AcOEt (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수 층을 AcOEt (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98:2 및 9:1)로 정제하였다. 294를 회백색 발포체로서 수득하였다 (204 mg, 0.34 mmol, 31% 수율).
파트 C
Ar 하 건조 DCM (1 mL) 중 산 294 (200 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (120 mg, 0.67 mmol, 2.0 당량), 후니그(Hunig) 염기 (117 uL, 0.67 mmol, 2.0 당량) 및 HBTU (191 mg, 0.50 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하고 수층을 DCM (2x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9:1)로 정제하였다. 아미드 295 (100 mg, 0.13 mmol, 39% 수율)를 발포체로서 수득하였다.
파트 D
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.45 mL) 중 알데히드 295 (42 mg, 0.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디옥산 중 0.5 M 암모니아 (2.23 mL, 1.11 mmol, 20.0 당량)에 이어서 AcOH (32 uL, 0.56 mmol, 10.0 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (17 mg, 0.28 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 AcOEt (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 백색 발포체를 수득하여, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 295-아민 (10 mg, 0.013 mmol, 24% 수율)을 동결건조 분말로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 756.46 (M+H)+.
실시예 108
파트 A
밀폐된 반응기에서, 3,5-디브로모벤조산 (1.O g, 3.57 mmol, 1 당량), N,N- 디메틸에탄올아민 (735 mL, 7.15 mmol, 2 당량), 칼륨 트리포스페이트 (1.517 g, 7.15 mmol, 2 당량) 및 요오드화 제1구리(I) (68 mg, 0.357 mmol, O.1 당량)를 물 (1O mL)에 용해시켰다. 용액을 9O℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, HCl 1 N (10OmL)에 주입하였다. 혼합물을 NaOH 1 N 및 HCl 1 N을 사용하여 pH~4로 만든 후, EtOAc로 추출하였다 (3x30 mL). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 및 DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 0에서 50%)로 정제하여 297 (318 mg, 1.06 mmol)를 오일로서 수득하였다. 수율 30%.
파트 B
보로네이트 (실시예 1, 파트 G에 기재됨) (194 mg, 396 μmol, 1 당량), 브 로마이드 297 (142 mg, 475 μmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (387 mg, 1.18 mmol, 3 당량), 아세트산칼륨 (39 mg, 396 μmol, 1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 79 μmol, 0.2 당량)을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, DMSO (2mL)를 첨가하였다. 반응을 6O℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 (10OmL)로 희석하고, HCl 0.02M을 사용하여 pH~4로 산성화하였다. 혼합물을 DCM (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1x30 mL) 및 염수 (1x30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 갈색 오일로 농축하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 및 DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 0에서 70%)로 정제하여 298 (155 mg, 233 μmol)을 오일로 수득하였다. 수율 59%.
파트 C
산 298 (43 mg, 65 μmol, 1 당량), (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (14 mg, 77 μmol, 1.2 당량) 및 HBTU (29 mg, 77 μmol, 1.2 당량)을 DCM (ImL)에 분산시키고 트리에틸아민 (27 ㎕, 194 μmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 296 (3.9 mg, 4.7μmol)을 동결건조 분말로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 826.47 (M+H)+. 수율 7.3%.
실시예 109
파트 A
THF (2 mL) 중 295 (100 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2M 인산이수소나트륨 용액 (99 uL, 0.20 mmol, 1.5 당량), 이소부틸렌 (93 uL, 1.33 mmol, 10.0 당량) 및 1M 소듐 클로라이트 용액 (159 uL, 0.16 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 동량의 시약을 첨가하고, 추가로 30분 동안 계속하여 교반하였다. 반응을 10% Na2S2O3 (5 mL)로 켄칭하고, 15분 동안 교반하고, AcOEt (5 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고 수층을 AcOEt (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물 300을 추가 정제없이 사용하였다.
파트 B
Ar 하 건조 DCM (1 mL) 중 조 산 300 (67 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)의 교반한 용액에 N,O-디메틸 히드록실아민 염산염 5 (21 mg, 0.22 mmol, 2.5 당량), 후니그 염기 (56 uL, 0.44 mmol, 5.0 당량) 및 HBTU (49 mg, 0.13 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 층들을 분리하고 수층을 DCM (2x5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 (10 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물 301을 다음 반응에 바로 사용하였다.
파트 C
Ar 하에 조 웨인레브(Weinreb) 아미드 301 (35 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF (1 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. Et2O 중 1.6 M 메틸리튬 (54 uL, 0.09 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하 고, 실온으로 가온하였다. 반응을 NH4Cl 포화 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, Et2O (5 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고, 수층을 Et2O (2x5 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 (10 mL), 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 발포체를 수득하여, 이를 정제용 HPLC로 정제하여 299 (6 mg, 0.01 mmol, 18% 수율)를 동결건조 분말로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 769.45 (M+H)+.
실시예 110
파트 A
DMSO (4.8 mL) 중 요오드화아릴 215 (113 mg, 0.19 mmol, 1 당량), 보론산 286 (80 mg, 0.23 mmol, 1.2 당량), 탄산세슘 (185 g, 0.57 mmol, 3 당량) 및 아세트산칼륨 (18.6 mg, 0.19 mmol, 1 당량)의 용액에 10분 동안 아르곤을 버블링하여 용액 중 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (27.7 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량)를 첨가 한 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)에 첨가하고, 수층의 pH가 3이 될 때까지 1 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (2x10 mL). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (40-60% EtOAc/0.25% 아세트산 함유 헥산)로 정제하여 17.3 mg의 303을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 12%. MS (ESI(+)) m/z 779.53 M+.
파트 B
DCM (2 mL) 중 303 (17.3 mg, 0.022 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA (10 ㎕, 0.067 mmol, 3 당량) 및 HBTU (16.8 mg, 0.044 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (6 mg, 0.033 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 탄산칼륨 포화 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (60- 75% EtOAc/0.25% TEA 함유 헥산)로 정제하여 15.1 mg의 304를 수득하였다. 수율 72%. MS (ESI(+)) m/z 939.68 M+.
파트 C
폴리프로필렌 튜브에 담긴 THF (1.5 mL) 중 304 (15.1 mg, 0.016 mmol, 1 당량)의 용액에 1:1:1 THF:HF/피리딘:피리딘 용액 (70 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메톡시트리메틸실란 (700 ㎕)으로 켄칭하고, 진공에서 농축하였다. 조 305를 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI(+)) m/z 825.44 M+.
파트 D
0℃에서 DMF (0.6 mL) 중 305 (14.3 mg, 0.017 mmol, 1 당량)의 용액에 디티오트레이톨 (8 mg, 0.052 mmol, 3 당량) 및 DBU (7.8 ㎕, 0.052 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 조 반응물을 0℃로 유지시키고, HPLC로 정제하여 0.8 mg의 302를 수득하였다. 수율 6%. MS (ESI(+)) m/z 799.55 M+.
실시예 111
파트 A
DMSO (7.4 mL) 중 요오드화아릴 9 (403.8 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 보론산 285 (151 mg, 0.78 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (689 g, 2.2 mmol, 3 당량) 및 아세트산칼륨 (69.2 mg, 0.71 mmol, 1 당량) 용액을 통해 10분 동안 아르곤 버블링하여 용액에 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0.14 mmol, 0.2 당량)을 첨가한 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (40 mL)에 첨가하고, 수층의 pH가 3이 될 때까지 1 N HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (2x40 mL). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (75-95% EtOAc/0.25% 아세트산 함유 헥산)로 정제하여 124.3 mg의 306을 수득하였다. 수율 29.6%. MS (ESI(+)) m/z 596.34 (M+H)+.
파트 B
DCM (4 mL) 중 306 (25 mg, 0.04 mmol, 1 당량)의 용액에 TEA (17 ㎕, 0.12 mmol, 3 당량), HBTU (31.8 mg, 0.08 mmol, 2 당량) 및 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (15 mg, 0.08 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (15 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 포화 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM (2x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (60-75% EtOAc/0.25% TEA 함유 DCM)로 정제하여 22.8 mg의 307을 수득하였다. 수율 72%. MS (ESI(+)) m/z 756.45 M+.
파트 C
MeOH (0.5 mL) 중 307 (6.7 mg, 0.009 mmol, 1 당량)의 용액에 글리옥실산 일수화물 (1 mg, 0.011 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.7 mg, 0.011 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 조 반응물을 HPLC로 정제하여 5 mg의 306을 수득하였다. 수율 69%. MS (ESI(+)) m/z 814.53 M+.
실시예 112
파트 A
DCM (0.5 mL) 중 306 (5.5 mg, 0.007 mmol, 1 당량), 디메틸아민 염산염 (1.7 mg, 0.02 mmol, 3 당량), HBTU (5.2 mg, 0.014 mmol, 2 당량) 및 TEA (4 ㎕, 0.028 mmol, 4 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 진공에서 농축하고, HPLC로 정제하여 4.4 mg의 308을 수득하였다. 수율 77%. MS (ESI(+)) m/z 841.63 M+.
실시예 113
파트 A
DCM (1 mL) 중 306 (14 mg, 0.017 mmol, 1 당량), 메틸아민 (26 ㎕, THF 중 2M, 0.052 mmol, 3 당량), HBTU (13 mg, 0.034 mmol, 2 당량) 및 TEA (10 ㎕, 0.069 mmol, 4 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 진공에서 농축하고, HPLC로 정제하여 3.3 mg의 309를 수득하였다. 수율 23%. MS (ESI(+)) m/z 827.60 M+.
실시예 114
파트 A
DCM (1 mL) 중 306 (13.3 mg, 0.016 mmol, 1 당량), 암모니아 (7 ㎕, MeOH 중 7N, 0.049 mmol, 3 당량), HBTU (12.4 mg, 0.033 mmol, 2 당량) 및 TEA (9 ㎕, 0.065 mmol, 4 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 진공에서 농축하고, HPLC로 정제하여 6 mg의 310을 수득하였다. 수율 45%. MS (ESI(+)) m/z 813.58 M+.
실시예 115
파트 A
DMF (1 mL) 중 10 (10 mg, 0.02 mmol, 1 당량)의 용액을 TEA (9 uL, 0.07 mmol, 3.0 당량), (S)-N1,N1,N2-트리메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (9 mg, 0.06 mmol, 3.0 당량) (실시예 73, 파트 A에 기재된 방법과 유사하게 필수 아미노산으로부터 유도), 및 HBTU (10 mg, 0. 04 mmol, 2.0 당량)로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 MeOH (500 uL)로 희석하고, 바로 역상 HPLC (MeCN/40 mM NH5CO2 함유 물)로 정제하여 5 mg의 화합물 311을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 50%. MS (ESI(+)) m/z 784.4 (M+H)+.
실시예 116
파트 A
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 시판 중인 (R)-2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 312를 합성하였다. 수율 20%. MS (ESI(+)) m/z 720.4 (M+H)+.
실시예 117
파트 A
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (R)-1-벤질-2-(4-메틸-피페라진-1-일)에틸아민 (실시예 73, 파트 A에 기재된 방법과 유사하게 필수 아미노산으로부터 유도)을 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 313 을 합성하였다. 수율 41%. MS (ESI(+)) m/z 825.5 (M+H)+.
실시예 118
파트 A
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (S)-3-메틸-1-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-부틸아민 (실시예 73, 파트 A에 기재된 방법과 유사하게 필수 아미노산으로부터 유도)을 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 314를 합성하였다. 수율 28%. MS (ESI(+)) m/z 791.5 (M+H)+.
실시예 119
파트 A
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (S)-3-메틸-1-모르폴린-4- 일메틸아민 (실시예 73, 파트 A에 기재된 방법과 유사하게 필수 아미노산으로부터 유도)을 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 315를 합성하였다. 수율 25%. MS (ESI(+)) m/z 778.6 (M+H)+.
실시예 120
파트 A
Ar 하에 Boc-루시놀(Leucinol) (2.2O g, 1O.1 mmol, 1 당량), 프탈이미드 (1.79 g, 12.2 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (3.98 g, 15.2 mmol, 1.5 당량)을 건조 THF (4OmL)에 용해시키고 디이소프로필디아조카르복실레이트 (3.17 mL, 15.2 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 30분동안 교반한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 이후 Hex/EtOAc 9:1)로 정제하여 317 (2.99 g, 8.6 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 85%.
파트 B
화합물 317 (1.O g, 2.89 mmol, 1 당량)에 에탄올 환류 중 히드라진 수화물 (0.896 mL, 28.9 mmol, 10 당량)을 2시간 동안 처리하였다. 반응을 실온에 도달하게 한 후, 종이로 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 종이로 여과하고, 여액을 건조될 때까지 농축하였다.
잔류물을 DCM/THF 1:1 (4OmL)에 용해시키고, HBTU (1.2 g, 3.1 mmol, 1.1 당량) 이후 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.1 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (10O mL)에 용해시키고, 용액을 NaOH 1 N (3x20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축하여 318 (1.051 g, 85% 순도)을 오일로서 수득하였다. 수율 99%.
파트 C
화합물 318 (1.051 g, 3.34 mmol, 1 당량)에 디옥산 중 HCl 4M을 1시간 동안 처리한 후, 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 침 전시키고, 진공 하에 건조시켜 정량적인 수율로 319의 2염산염을 회백색 발포체로서 수득하였다 (800 mg, 2.89 mmol).
파트 D
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 아민 319를 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 316을 합성하였다. 수율 32%. MS (ESI(+)) m/z 806.6 (M+H)+.
실시예 121
파트 A
(S)-N1,N1,4,4-테트라메틸펜탄-1,2-디아민 대신에 (S)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일메틸-부틸아민 (실시예 73, 파트 A에 기재된 방법과 유사하게 필수 아미노산으로부터 유도)을 사용하여, 실시예 1, 파트 H에 기재된 방법에 따라 화합물 320을 합 성하였다. 수율 22%. MS (ESI(+)) m/z 762.6 (M+H)+.
실시예 122
파트 A
3-브로모-5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드 (2 g, 8.5 mmol, 1 당량)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.76 g, 12.7 mmol, 1.5 당량) 및 요오드화메탄 (1.06 mL, 17 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에테르 (2x75 mL)로 추출하였다. 에테르층을 15% NaOH 수용액, 물, 그후 염수 (각각 50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 에테르 322를 백색 고체로서 수득하였다 (2.07 g, 98% 수율).
파트 B
알데히드 322 (2.07 g, 8.38 mmol, 1 당량) 및 히드록실아민 염산염 (0.757 g, 10.9 mmol, 1.3 당량)을 THF/MeOH (1:3, 30 mL)에 23℃에서 용해시켰다. 6 N KOH를 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 2시간 동안 교반한 후, NaBH3CN (0.526 g, 8.4 mmol, 1 당량)에 이어서 메틸 오렌지 결정을 첨가하였다. pH를 2로 조정하고, 1 N HCl을 빈번하게 첨가하여 생성된 반응 혼합물의 루비 적색을 반응 중 계속 유지하였다. 총 16시간 교반 후, 반응 혼합물을 6 N KOH을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 2.0 g (90% 수율)의 히드록실아민 323을 수득하였다. 조 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
파트 C
(S)-알릴 알콜 (5.0 g, 23 mmol, 1 당량)과 피리딘 (4 mL, 46 mmol, 2 당량) 의 0℃ 디클로로메탄 용액 (120 mL)을 브로모아세틸 클로라이드 (2 mL, 30 mmol, 1.3 당량)로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 1시간 동안 23℃에서 교반한 후, 1 N HCl (200 mL)에 주입하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물, 5% NaHCO3 수용액, 및 염수 (각각 50 mL)로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 밝은 호박색 오일 (6.5 g, 83% 수율)을 수득하였다. 상기 오일을 요오드화나트륨 (3.0 g, 19 mmol, 1.0 당량)과 함께 아세톤 (40 mL)에 녹이고 23℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 후, 물, 10% 아황산나트륨 수용액, 및 염수 (각각 50 mL)로 연속적으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켜 밝은 호박색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 건조 아세토니트릴 (50 mL)에 녹이고, 질산은 (5.0 g, 29 mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 14시간 동안 23℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에테르로 2회 추출하였다 (2x100 mL). 에테르층을 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 투명 오일로 농축하였다. 상기 오일의 일부 (500 mg, 1.56 mmol, 1 당량)를 건조 DMSO (6 mL)에 용해시키고, 아세트산나트륨 (193 mg, 2.35 mmol, 1.5 당량)으로 23℃에서 교반하면서 처리하였다. 25분 후, 혼합물을 얼음물 (40 mL)에 붓고, 에테르 (3x30 mL)로 추출하고, 에테르층을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 324를 투명 오일로서 수득하였다 (270 mg, 60% 수율).
파트 D
히드록실아민 323 (350.0 mg, 1.3 mmol, 1 당량) 및 알릴 글리옥실레이트 에스테르 324 (393 mg, 1.44 mmol, 1.1 당량)를 톨루엔 (20 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 420 mg의 락톤 325를 수득하였다 (61% 수율).
파트 E
THF (4 mL) 중 TBS-보호된 락톤 325 (410 mg, 0.8 mmol, 1 당량)의 0℃ 용액에 6 N HCl (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x40 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 (30 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 알콜 잔류물을 건조 디클로로메탄 (5 mL)에 녹였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 (+)-이소피노캄페닐아민 (0.4 mL, 2.36 mmol, 3 당량)의 0℃ 용액을 트리메틸알루미늄 (1.2 mL, 톨루엔 중 2 M, 2.36 mmol, 3 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 조 락톤 알콜 용액을 적가하였다. 23℃에서 14시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (50 mL) 및 황산나트륨-12수화물 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (30-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 335 mg의 아미드 326을 수득하였다 (76% 수율).
파트 F
아미드 326 (25 mg, 0.045 mmol, 1 당량), 3-(디메틸아미노)-5-(펜에틸카르바모일)페닐보론산 (17 mg, 0.054 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (1.0 mg, 0.0045 mmol, 0.1 당량), 탄산칼륨 (25 mg, 0.18 mmol, 4 당량), 및 S-포스 (4.7 mg, 0.009 mmol, 0.2 당량) (문헌[Kevin W. Anderson and Stephen L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-6) 참조)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 및 물 (0.5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 (10 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 HPLC (아세토니트릴/30 mM 중탄산암모늄 수용액)로 정제하여 9 mg의 비페닐 321 (30 % 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다. MS (ESI(+)) m/e 747.5 (M+H+).
실시예 123
파트 A
Ar 하 DCM (8 ml) 중 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (3.5 g, 33.3 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (9.28 mL, 66.6 mmol, 2 당량)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (3.89 mL, 49.9 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 O℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 중탄산나 트륨 포화 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 화합물 328을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
파트 B
아세톤: 물 (1:1, 4 ml) 중 328 (3.0 g, 16.4 mmol, 1 당량)의 용액에 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지 (3.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 화합물 330을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
파트 C
THF (2 ml) 중 보론산 (90 mg, 0.462 mmol, 1 당량)의 용액에 MeOH (1 mL) 중 330 (158 mg, 1.154 mmol, 2.5 당량) 다음으로 아세트산 (52.8 μL, 0.923 mmol, 2.0 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (145 mg, 2.308 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수로 켄칭하였다. 수층을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산 성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x20 mL). 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-7% MeOH/0.5% 아세트산 함유 DCM)로 정제하여 94 mg의 331을 수득하였다. 수율 64.4%. MS (ESI(+)) m/z 317.24 (M+H)+.
파트 D
DMSO (3 mL) 중 요오드화아릴 (140 mg, 0.245 mmol, 1 당량), 331 (85 mg, 0.269 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (159 mg, 0.489 mmol, 2 당량) 및 아세트산칼륨 (24 mg, 0.245 mmol, 1 당량)의 용액에 10분 동안 아르곤을 버블링하여 용액 중 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (35.8 mg, 0.049 mmol, 0.2 당량)를 첨가한 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)에 첨가하고, 수층의 pH가 3이 될 때까지 1 N HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x20 mL). 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 110 mg의 333을 수득하였다. 수율 62.7%. MS (ESI(+)) m/z 717.44 (M+H)+.
파트 E.
DMF (1 mL) 중 333 (30 mg, 0.04 mmol, 1 당량)의 용액에 HBTU (19 mg, 0.05 mmol, 1.2 당량) 및 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (15 mg, 0.08 mmol, 2 당량), 다음으로 TEA (17 μL, 0.12 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다 (3x10 mL). 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물질을 HPLC로 정제하여 11 mg의 327을 수득하였다. 수율 30%. MS (ESI(+)) m/z 877.72 M+.
실시예 124
파트 A
0℃에서 Ar 하 DCM (10 ml) 중 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (1.0 g, 9.51 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.64 mL, 19.02 mmol, 2 당량) 다음으로 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.40 mL, 14.27 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM (2 x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 엷은 황색 오일로서 화합물 335를 수득하여, 추가 정제없이 사용하였다.
파트 B
1N HCl (1 mL)을 2,2-(디메톡시에틸)트리플루오로메탄술폰아미드 (500 mg, 2.1 mmol, 1 당량)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 건조될 때까지 용액을 배기(evacuate)시켜 336을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
파트 C
THF (2 ml) 중 보론산 (60 mg, 0.31 mmol, 1 당량)의 용액에 MeOH (1 mL) 중 알데히드 336 (147 mg, 0.77 mmol, 2.5 당량) 다음으로 아세트산 (35 ㎕, 0.62 mmol, 2.0 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (97 mg, 1.54 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수로 켄칭하였다. 1N HCl을 사용하여 수층을 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x20 mL). 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (2-10% MeOH/0.5% 아세트산 함유 DCM)로 정제하여 64 mg의 337을 수득하였다. 수율 56.2%. MS (ESI(+)) m/z 371.22 (M+H)+.
파트 D
DMSO (2 mL) 중 요오드화아릴 (90 mg, 0.157 mmol, 1 당량), 보론산 337 (64 mg, 0.173 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (102 mg, 0.314 mmol, 2 당량) 및 아세트산 칼륨 (15 mg, 0.157 mmol, 1 당량)의 용액에 10분 동안 아르곤을 버블링하여 용액 중 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.031 mmol, 0.2 당량)을 첨가한 후, 플라스크를 아르곤으로 퍼징하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 (10 mL)에 첨가하고, 수층의 pH가 3이 될 때까지 1N HCl을 사용하여 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x20 mL). 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% MeOH/EtOAc)로 정제하여 55 mg의 338을 수득하였다. 수율 44.6%. MS (ESI(+)) m/z 771.45 (M+H)+.
파트 E
DMF (1 mL) 중 338 (55 mg, 0.071 mmol, 1 당량)의 용액에 HBTU (32.5 mg, 0.086 mmol, 1.2 당량) 및 (S)-N1,N1-디메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민 (25 mg, 0.143 mmol, 2 당량) 다음으로 TEA (30 μL, 0.213 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다 (3x10 mL). 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하 였다. 물질을 HPLC로 정제하여 16 mg의 334를 수득하였다. 수율 24%. MS (ESI(+)) m/z 931.61 M+.
실시예 125
본 발명의 다양한 화합물에 대한 Bcl-2 및 Bcl-xL 결합 친화도 분석 데이터를 하기에 나타내었다. "****"은 Ki가 < 1 nM임을 표시하고, "***"은 Ki가 1 내지 5 nM임을 표시하고, "**"은 Ki가 5 내지 9 nM임을 표시하고, "*"은 Ki가 > 9 nM임을 표시한다. "††††"은 Ki가 < 1 μM임을 표시하고, "†††"은 Ki가 1 내지 5 μM임을 표시하고, "††"은 Ki가 5 내지 10 μM임을 표시하고, "†"은 Ki가 > 10 μM임을 표시한다.
참고문헌의 도입
본원에 인용되는 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 및 미국을 지정한 PCT 특허 출원 공보 모두는 본원에 참고문헌으로 도입된다.
균등물
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 구체적 실시태양에 대한 다수의 균등물을 인지하거나, 통상적인 실험을 이용하는 것만으로도 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함됨을 의도한다.
Claims (62)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.<화학식 1>
상기 식에서, 각각 독립적으로,m은 0, 1, 2 또는 3이고;p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;R1은 -OH, -OC(O)Me, -OC(O)(CH2)2Ph, -OC(O)CH2CHMe2, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2, -OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph), -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH2Ph, -OC(O)NH(CH2)4Ph, -OC(O)NH(CH2)2Ph, -OC(O)NH(CH2)2Me, -OC(O)NH(CH2)2NMe2, -OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me, -OC(O)NH(CH2)2CHMe2, -NHMe, -NH(CH2)2Ph, -NHC(O)Me 또는 -NH(CH2)2NMe2이고;R2는 -OH, -OC(O)Me, -OCH2CO2H, -OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4-피리딜), -NHCH2(2-피리딜), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph), -NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(시클로프로필) 또는 -NHC(O)CH2CH2NMe2이고;R3은 -OMe, -OEt, -OCH2(시클로프로필), F, -O(CH2)2NMe2, -O(CH2)2(4-모르폴리노), -OCH2(4-(MeO)Ph) 또는 -OCH2(2-피리딜)이고;R4는 -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2, -N(Me)CH2CH2NHC(O)Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me, -N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2NMe2, -NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)2, -N(Me)CH2CO2H, -N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CHMe2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리노, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐, (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, (S)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -CH(Me)OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2NHC(O)Me, -CF3 또는 tert-부틸이고;R5는 -OH 또는 -N(R17)(R18)이고;R17 및 R18은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 -[C(R19)(R20)]p-R21이고;R19 및 R20은 각각 독립적으로 H, 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 페닐, 페닐C1-C6알킬, 피리디닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐이고;R21은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 피리디닐, 피롤리디닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬술폰아미도, 아미노 또는 아미도이고;R22는 각각 독립적으로 할라이드 또는 C1-C6알킬이고;R23은 C1-C6알킬이고;R24는 C1-C6알킬이고;R25는 C1-C6알킬이다. - 제1항에 있어서, R1이 -OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 -OH 또는 -NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 -NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 -OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 -OMe인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 -NMe2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0 또는 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, R22가 F이고; m은 0 또는 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, R22가 F, Cl 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, R22가 F이고; m은 1인 화합물.
- 제1항에 있어서, R23이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R24가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R23이 메틸이고; R24가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R25가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐 또는 (R)-2-(C(O)NMe2)-1-피롤리디닐이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -OH이고; R2가 -OH 또는 -NH2이고; R3이 -OMe이고; R4가 -NMe2이고; R23이 메틸이고; R24가 메틸이고; R25가 메틸인 화합물.
-
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. -
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물. - 치료상 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 환자에서 암 또는 종양 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 종양 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 암 또는 종양 질환이 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단구 백혈병, 단구 백혈병, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 호지킨 병, 비호지킨 병; 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄병, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두모양샘암종, 낭샘암종, 수질성암종, 기관지원성암종, 신세포암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윔 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기신경아교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 소포림프종, 미만성 대형 B-세포 림프종, 외피세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 전립선 암, 유방암, 신경모세포종, 직장결장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간암, 다발성 골수종, 두경부암 또는 고환암인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 t(14;18) 염색체 전위를 나타내는 것인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 Bcl 단백질을 과다-발현시키는 것인 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 성장 및 생존에 있어서 Bcl 단백질에 의존적인 제약 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-2인 제약 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 Bcl 단백질이 Bcl-xL인 제약 조성물.
- 치료상 유효량의 1종 이상의 화학요법제; 및 치료상 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 환자에서 암 또는 종양 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 비경구적으로 투여되는 제약 조성물.
- 제38항에 있어서, 비경구적으로 투여되는 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로 또는 비강내로 투여되는 제약 조성물.
- 제38항에 있어서, 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로 또는 비강내로 투여되는 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 전신으로 투여되는 제약 조성물.
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- 제38항에 있어서, 상기 환자가 인간인 제약 조성물.
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