RU2539587C2 - Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний - Google Patents
Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2539587C2 RU2539587C2 RU2011134634/04A RU2011134634A RU2539587C2 RU 2539587 C2 RU2539587 C2 RU 2539587C2 RU 2011134634/04 A RU2011134634/04 A RU 2011134634/04A RU 2011134634 A RU2011134634 A RU 2011134634A RU 2539587 C2 RU2539587 C2 RU 2539587C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperazin
- methyl
- nhr
- nhc
- benzamide
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title 1
- -1 sulphonyl benzamide derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 336
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000000277 Splenic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 48
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 5
- HCTAJBQMMLMSJI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(3-fluorophenyl)sulfonyl-2-phenoxybenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)N2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)OC=2C=CC=CC=2)=C1 HCTAJBQMMLMSJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FISAKEDWNVTBGH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(3-nitrophenyl)sulfonyl-2-phenoxybenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)N2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)OC=2C=CC=CC=2)=C1 FISAKEDWNVTBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BXEISNUVXAJJAI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)C=C1OC1=CC=CC=C1 BXEISNUVXAJJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MCSIRHQHADGDEE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-n-(4-nitrophenyl)sulfonyl-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)C=C1OC1=CC=CC=C1 MCSIRHQHADGDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XPOXAYYAILGHKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-nitrophenyl)sulfonyl-4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)N2CCN(CC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)OC=2C=CC=CC=2)=C1 XPOXAYYAILGHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- IUKRWKNNYJDMHB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,3-diphenylprop-2-enyl)piperazin-1-yl]-n-(3-nitrophenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 IUKRWKNNYJDMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 720
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 285
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 285
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 239
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 230
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 219
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 212
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 209
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 202
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 201
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 186
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 136
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 132
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 132
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 130
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 106
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 103
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 100
- OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N isofulminic acid Chemical compound O[N+]#[C-] OTXBWGUYZNKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 84
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 75
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 73
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 71
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 65
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 64
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 56
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 49
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 45
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 43
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 21
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 21
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 16
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 16
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 16
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N Trichlormethine Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CCCl VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 11
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 10
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 7
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 4
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LURQBQNWDYASPJ-UHFFFAOYSA-N hydrazinyl Chemical compound N[NH] LURQBQNWDYASPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 4
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 4
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 3
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 3
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 3
- LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,3e,5e)-7-ethyl-7-hydroxynona-3,5-dien-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 2
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 2
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000001926 cycloalkines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N larotaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXOJIXGRFSHVKA-BZVZGCBYSA-N 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 2
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N (2e,4e,6e)-7-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N (2s)-1-[(2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-n-(4-phenylthiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NC2=C(N=NS2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N 0.000 description 1
- BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-[3-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-met Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C(SC[C@H](N)C(O)=O)CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BXTJCSYMGFJEID-XMTADJHZSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N (2s)-6,8-dichloro-2-(trifluoromethyl)-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2O[C@H](C(F)(F)F)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZFKBWSREWJOSSJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N (2s)-n-[(1s)-2-[(3ar,7as)-6-(2-phenylethyl)-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H]3CN(CCC=4C=CC=CC=4)CC[C@@H]3CC2)CCCCC1 HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropentalene Chemical compound C1C=CC2=C1CC=C2 YJEVAUSLDPCMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-7-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]thieno[3,2-c]pyridin-3-yl]phenyl]-3-(3-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=2SC=C(C=3C=CC(NC(=O)NC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C=2C(N)=NC=C1C=1C=NN(CCO)C=1 WPHKIQPVPYJNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-3-[4-oxo-3-[4-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]urea Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)COC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 CZDWSKBKCZWXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 17-dmag Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-QSTRRNJOSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-2-pyrrolidinyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C2=C(C(N)=O)C=CC=C2NC=1C1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HUSXNIFVQFHSEA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)C(O)=O HUSXNIFVQFHSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4-morpholin-4-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)phenol Chemical compound N1=C2N(C)N=CC2=C(N2CCOCC2)N=C1C1=CC=CC(O)=C1 BJVRNXSHJLDZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]methyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CN1C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(C)C=C1CC=1C=CC(=O)NN=1 RQUCIYUYJHVVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3ah-indene Chemical group C1CCCC2=CC=CC21 JRBAQAMOIBHJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-propan-2-yl-4-imidazolyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)-2-pyrimidinamine Chemical compound CC(C)N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 WJRRGYBTGDJBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 4-[(2s)-2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-2-(3-methylimidazol-4-yl)ethoxy]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound CN1C=NC=C1[C@@](O)(C=1C=CC(=CC=1)C#N)COC1=CC=C(C#N)C=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HEUVRFNVTLGKMZ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C=CC=C1 HEROWGICZZJWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-4-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=NNC(C=2C(=CC(O)=C(Cl)C=2)O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 HUNAOTXNHVALTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=NC2=CC=C(F)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DOCINCLJNAXZQF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chloro-3,4,5-trimethoxybenzyl)-2-fluoro-9-pent-4-yn-1-yl-9H-purin-6-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2N(C3=NC(F)=NC(N)=C3N=2)CCCC#C)=C1Cl KCIOVTSUEXGUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000877447 Enterobacteria phage T4 Endonuclease V Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108700000266 GSK923295 Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N Ganetespib Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(O)=NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O RVAQIUULWULRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000162682 Heterogen Species 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914247 Homo sapiens Centromere-associated protein E Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010023610 IL13-PE38 Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 description 1
- 102100027670 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 102100031911 NEDD8 Human genes 0.000 description 1
- 108700004934 NEDD8 Proteins 0.000 description 1
- 101150107958 NEDD8 gene Proteins 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101100532088 Oryza sativa subsp. japonica RUB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532090 Oryza sativa subsp. japonica RUB3 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010025700 PR-171 Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100528525 Prochlorococcus marinus (strain SARG / CCMP1375 / SS120) rnc gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N [(2r,4ar,6r,7r,8s,8ar)-6-[[(5s,5ar,8ar,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phosphonooxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-5-yl]oxy]-2-methyl-7-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)acetyl]oxy-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]d Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC(=O)COC=4C(=C(F)C(F)=C(F)C=4F)F)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)OC(=O)COC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 RTJVUHUGTUDWRK-CSLCKUBZSA-N 0.000 description 1
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 1
- LPTCUYGPZMAHMM-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(azanidylmethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methylazanide;platinum(4+);propanedioate Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](C[NH-])[C@@H](C[NH-])O1 LPTCUYGPZMAHMM-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 108010014659 acetyl-glycyl-valyl-allo-isoleucyl-seryl-glutaminyl-isoleucyl-arginyl-prolyl-cysteinamide Proteins 0.000 description 1
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950001429 batabulin Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008356 becatecarin Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N bmy-27557 Chemical compound O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C(C2=C3[CH]C=CC(Cl)=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC=C(Cl)[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]1O JSKFWUPVIZYJMR-UDOAKELVSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 1
- IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N chembl1614651 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2N2N=C(CNCCO)C3=CC=C(NCCCN)C1=C32 IQCIQDNWBGEGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N chembl560895 Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 ZFVRYNYOPQZKDG-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N cpg 8954 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 CZZLLDDFQKSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229940051427 deramaxx Drugs 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N ecgonine benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GVGYEFKIHJTNQZ-RFQIPJPRSA-N 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 description 1
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010063604 gastrin immunogen Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940062743 hectorol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(O)=O WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 ISGGVCWFTPTHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenyloctanediamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QOSWSNDWUATJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[1-(5-benzyl-3-methyl-4-oxo-[1,2]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-6-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound N=1C=2SN=C(C)C=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=1C(C(C)C)N(CCCN)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SMFXSYMLJDHGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229940063708 neutrexin Drugs 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 1
- IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N ombrabulin Chemical compound C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IXWNTLSTOZFSCM-YVACAVLKSA-N 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940117382 propecia Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150024074 rub1 gene Proteins 0.000 description 1
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N sulfamic acid [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl ester Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](COS(=O)(=O)N)C[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C4=CC=CC=C4CC3)=C2C=C1 MPUQHZXIXSTTDU-QXGSTGNESA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229950003999 tafluposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940110675 theracys Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940019127 toradol Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940094450 vetoryl Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к конкретным соединениям или их терапевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество производного сульфонилбензамида или его терапевтически приемлемую соль. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 45 пр.
Description
По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 61/145627, поданной 19 января 2009, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с множеством заболеваний. Поэтому в области терапии сохраняется потребность в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.
Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим последствиям, развитиям заболевания, общим прогнозам или их комбинациям в различных видах рака и нарушениям иммунной системы.
Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.
Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу I
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозачает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z1 обозначает R26 или R27;
Z2 обозначает R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или вместе образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A обозначает C2-C6-алкилен, имеющий одну или две группы CH2, замененные группами NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 обозначает R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 обозначает связь или R37A;
R37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R37B обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем группы, представленные R26 и R27, не замещены или замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 обозначает R42, R43, R44 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R43A; R43A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 обозначает алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические группы, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил, алкенил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I)
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z1 обозначает R26;
Z2 обозначает R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 обозначает R37;
R26 обозначает фенилен;
R30 обозначает гетероциклоалкилен;
R37 обозначает R37A;
R37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R37B;
R37B обозначает фенил;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем группы, представленные R26 и R27, не замещены или замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 или NHR41;
R41 обозначает R42 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
R45 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R46;
R46 обозначает R47;
R47 обозначает фенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40 независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2 или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклическая группа, представленная R58, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z1 обозначает R26;
Z2 обозначает R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 обозначает R37;
R26 обозначает фенилен;
R30 обозначает гетероциклоалкилен;
R37 обозначает R37A;
R37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R37B;
R37B обозначает фенил;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем группы, представленные R26 и R27, не замещены или замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 или NHR41;
R41 обозначает R42 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
R45 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R46;
R46 обозначает R47;
R47 обозначает фенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40 независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклическая группа, представленная R58, незамещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу IV,
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозначает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические группы, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65, и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу V,
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозначает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил, алкенил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические группы, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу VI,
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозначает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил, или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические половины, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем эти соединения имеют Формулу VII,
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляет собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозначает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические половины, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I,
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу I, которые представляют собой
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-гидроксифенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества Формулы (I).
Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Варьирующие группы здесь представлены идентификаторами (заглавные буквы с числовыми и/или буквенными надстрочными обозначениями) и могут иметь особые варианты.
Следует понимать, что присущие валентности сохраняются для всех групп и их комбинаций, что моновалентные группы, имеющие более одного атома, обозначаются слева направо и присоединены через левые концы и что двухвалентные группы также обозначаются слева направо.
Также следует понимать, что специфические варианты варьирующей группы могут быть одинаковыми или разными по отношению к другим специфическим вариантам, имеющим тот же самый идентификатор.
Термин "алкенил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин “C2-C4 алкенил” означает алкенильную группу, содержащую 2-4 атома углерода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничены ими, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
Термин "алкенилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин “Cx-Cy алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкенилена включают, но не ограничены ими, -CH=CH- и -CH2CH=CH-.
Термин "алкил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин “Сх-Cy алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от x до y атомов углерода. Например, “C2-C10 алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из 1-10 атомов углерода, например 1-4 атомов углерода. Термин “Сх-Cy алкилен” означает двухвалентную группу, являющуюся производным прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от x до y атомов углерода. Например “C2-C6 алкилен” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH(CH3)CH2-.
Термин "алкинил" в рамках изобретения означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Термин “Cx-Cy алкинил” означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "алкинилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, являющийся производным углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Термин "арил" в рамках изобретения означает фенил.
Термин "циклическая группа" в рамках изобретения означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил, спирогетероалкил, спирогетероалкенил, спироцикло и спироалкил.
Термин "циклоалкилен", или «циклоалкил», или «циклоалкан» в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью кольцевую углеводородную систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких соединенных мостиковой связью кольцевых циклоалкильных систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.03,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан) и трицикло[3.3.1.13,7]декан (адамантан). Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевой системы.
Термин "циклоалкенилен", или "циклоалкенил", или “циклоалкен” в рамках изобретения означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойные связи. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к родительский молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.
Термин "циклоалкин", или "циклоалкинил", или "циклоалкинилен", в рамках изобретения, означает моноциклическую или соединенную мостиковой связью углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых состоит из одного, двух или трех атомов углерода, каждый из которых связывает два несмежных атома углерода кольцевой системы. Моноциклический и соединенный мостиковой связью циклоалкинил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе кольцевых систем.
Термин "гетероарен", или "гетероарил", или "гетероарилен", в рамках изобретения, означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного из азота, кислорода или серы. Гетероарены по изобретению связаны через любые смежные атомы в кольце, при условии, что сохраняются присущие валентности. Репрезентативные примеры гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил (включая, но не ограничиваясь им, фуран-2-ил), имидазолил (включая, но не ограничиваясь им, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (включая, но не ограничиваясь ими, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.
Термин "гетероциклоалкан", или "гетероциклоалкил", или "гетероциклоалкилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкан связан с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничены ими, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил.
Термин "гетероциклоалкен", или "гетероциклоалкенил", или "гетероциклоалкенилен", в рамках изобретения, означает моноциклическое или соединенное мостиковой связью трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одну или более двойных связей. Моноциклический и соединенный мостиковой связью гетероциклоалкен связаны с родительской молекулярной группой через любой пригодный для замещения атом углерода или любой пригодный для замещения атом азота, содержащийся в составе колец. Гетероатомы азота и серы в кольцах гетероцикла могут быть окислены, и атомы азота могут быть кватернизованы. Репрезентативные примеры гетероциклоалкеновых групп включают, но не ограничены ими, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.
Термин "фенилен", в рамках изобретения, означает двухвалентный радикал, образованный удалением атома водорода из фенила.
Термин "спироалкил", в рамках изобретения, означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и иллюстрируется C2-спироалкилом, C3-спироалкилом, C4-спироалкилом, C5-спироалкилом, C6-спироалкилом, C7-спироалкилом, C8-спироалкилом, C9-спироалкилом и т.п.
Термин "спирогетероалкил", в рамках изобретения, означает спироалкил, имеющий одну или две группы CH2, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N.
Термин "спирогетероалкенил", в рамках изобретения, означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH2, замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две группы CH, незамененные или замененные атомом N, и также означает спироалкенил, имеющий одну или две группы CH2, незамененные или замененные независимо выбранными группами O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH, и одну или две группы CH, замененные атомом N.
Термин "спироцикло", в рамках изобретения, означает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.
Термин "C2-C5-спироалкил", в рамках изобретения, означает C2-спироалкил, C3-спироалкил, C4-спироалкил и C5-спироалкил.
Термин "C2-спироалкил", в рамках изобретения, означает эт-1,2-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группы CH2.
Термин "C3-спироалкил", в рамках изобретения, означает проп-1,3-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группы CH2.
Термин "C4-спироалкил", в рамках изобретения, означает бут-1,4-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группы CH2.
Термин "C5-спироалкил", в рамках изобретения, означает пент-1,5-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группы CH2.
Термин "C6-спироалкил", в рамках изобретения, означает гекс-1,6-илен, оба конца которого заменяют атомы водорода той же самой группы CH2.
Термин "защитная группа для группы NH", в рамках изобретения, означает трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпропокси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, и трифенилсилил.
Термин "защитная группа для группы C(O)ОН", в рамках изобретения, означает метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис(пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, трифенилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Термин "защитная группа для группы ОН или SH", в рамках изобретения, означает бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфонио)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.
Соединения
У соединений по изобретению могут существовать геометрические изомеры. Соединения по изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, причем термин “E” представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и термин “Z” представляет заместители более высокого порядка на той же самой стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определено согласно Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. Соединения по изобретению могут также существовать как смесь “E” и “Z” изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила определяются как имеющие конфигурации транс или цис. Кроме того, в изобретении рассматриваются различные изомеры и их смеси, являющиеся следствием удаления заместителей вокруг кольцевой системы адамантана. Два заместителя вокруг отдельного кольца в рамках кольцевой системы адамантана определяются как имеющие относительную конфигурацию Z или E. В качестве примеров, см. C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 and E. L. Eliel, and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Соединения по изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, причем термины "R" и "S" определены в соответствии с IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равными количествами конфигураций R и S, являются рацемическими в отношении этих атомов углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по отношению к другой обозначают как имеющие конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно, избыток приблизительно 85%-90%, более предпочтительно, избыток приблизительно 95%-99%, и еще более предпочтительно, избыток более чем приблизительно 99%. Соответственно, это изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.
Соединения по изобретению, содержащие группы NH, C(O)OH, OH или SH, могут иметь присоединенные образующие пролекарство группы. Образующие пролекарство группы удаляются посредством метаболических процессов и высвобождают соединения, имеющие выделенный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства полезны для того, чтобы регулировать такие фармакокинетические свойства соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость выведения.
Обогащенные или меченные изотопами соединения
Соединения по изобретению могут существовать в меченной изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов, как водород, углерод, фосфор (3), сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничены ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, находятся в рамках этого изобретения.
В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (2H), трития (3H) или 14C. Меченные изотопом соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту. Такие меченные изотопом соединения могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых в Примерах, раскрытых здесь, и Схемах, путем замены немеченного реактива легко доступным меченным изотопом реактивом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны меченными изотопом реактивами для замены нормального атома его изотопом, например, водород может быть заменен дейтерием действием дейтериевой кислоты, такой как D2SO4/D2O. В дополнение к вышеупомянутым, релевантные процедуры и промежуточные соединения раскрыты, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях заявок на патенты США 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, которые включены путем ссылки.
Меченные изотопом соединения по изобретению могут использоваться как стандарты для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в тестах связывания. Изотопсодержащие соединения используются в фармацевтических исследованиях для изучения метаболической судьбы соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути не меченного изотопом родительского соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны в разработке безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, как потому что in vivo активное соединение вводят пациенту, так и потому что метаболиты, являющиеся производными родительского соединения, могут оказаться токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Кроме того, содержащие нерадиоактивный изотоп лекарственные средства, такие как дейтеризованные лекарственные средства, называемые “тяжелыми лекарственными средствами”, могут использоваться для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его естественной распространенности называют обогащением. Примеры количества обогащения включают от приблизительно 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до приблизительно 100 мол.%. Замена приблизительно до 15% нормального атома тяжелым изотопом была произведена и поддержана в течение от дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что острая замена, такая как 15%-23% в человеческих жидкостях дейтерием, не вызывает токсичности (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Введение меченых атомов стабильного изотопа в лекарственное средство может изменить его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Эти эффекты и изменения могут воздействовать на фармакодинамическую реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопное замещение воздействует на область, включаемую во взаимодействие рецептора с лигандом. В то время как некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от таковых немеченной, химические и биологические свойства являются теми же самыми, с одним важным исключением: из-за увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, в которой участвуют тяжелый изотоп и другой атом, будет более сильной, чем та же самая связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, включение изотопа на участке метаболизма или ферментативного превращения замедлит указанные реакции, потенциально изменяющие фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.
Амиды, сложные эфиры и пролекарства
Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, предназначенного для улучшения некоторого идентифицированного нежелательного физического или биологического свойства. Физические свойства обычно относятся к растворимости (избыточной или недостаточной жирорастворимости или водорастворимости) или стабильности, в то время как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или недостаточную биодоступность, которая непосредственно может быть связана с физико-химическим свойством.
Пролекарства обычно получают: a) формированием сложного эфира, сложных полуэфиров, карбонатных эфиров, нитроэфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Mannich, фосфатов, фосфатных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализацией лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использованием аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, полуацетальных и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, обычными способами, известными специалисту. Типичными реакциями этих соединений являются замены одного из гетероатомов другим атомом, например:
Схема 1
Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксильную группу подобным способом. Сложные эфиры могут также реагировать с аминами или аммиаком с образованием амидов.
Схема 2
Другой способ получения амидов из соединений формулы (I) состоит в том, чтобы нагреть вместе карбоновые кислоты и амины.
Схема 3
На приведенных выше Схемах 2 и 3 R и R' являются независимо субстратами формулы (I), алкилом или водородом.
Подходящие группы для для A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 в соединениях Формулы (I) выбирают независимо. Описанные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть скомбинированы. Такая комбинация рассматривается в рамках настоящего изобретения. Например, варианты осуществления для любого из A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3 могут быть скомбинированы с вариантами осуществлениями, определенными для любого другого из A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 и Z3.
Один вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (I)
в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозачает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя независимо выбранными заместителями R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группами O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя независимо выбранными заместителями R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z1 обозначает R26 или R27;
Z2 обозначает R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или вместе образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A обозначает C2-C6-алкилен, имеющий одну или две группы CH2, замененных группами NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 обозначает R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 обозначает связь или R37A;
R37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R37B обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем группы, представленные R26 и R27, не замещены или замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R41 обозначает R42, R43, R44 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R42A; R42A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R43 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или R43A; R43A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R44 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R44A; R44A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R45 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R46, OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, CO(O)R46, OC(O)R46, OC(O)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46, NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46, NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46, C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R46 обозначает алкил, алкенил, алкинил, R47, R48 или R49;
R47 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R47A; R47A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R48 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R48A; R48A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R49 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R49A; R49A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические группы, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил, или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям Формулы (I), в которой
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A; NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафтилен, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
или
A2 и D1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, нафталин, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
B1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OR1A, NO2, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(O)NH2, NR1C(O)R1, NR1S(O)2R1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, SO2NH2, C(O)H, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, N3 или NHS(O)R1;
R1 обозначает R2, R3, R4 или R5;
R1A обозначает циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил;
R2 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R2A; R2A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R3 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R3A; R3A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R4 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R4A; R4A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R5 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br или I;
R6 обозначает C2-C5-спироалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) или N(CH3)2;
R6A и R6B обозначают независимо выбранный алкил или, вместе с N, к которому они присоединены, обозначают R6C;
R6C обозначает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет одну группу CH2, незамененную или замененную группой O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 или NH;
R7 обозначает R8, R9, R10 или R11;
R8 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R8A; R8A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R9 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R9A; R9A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R10 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R10A; R10A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R11 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R12 обозначает R13, R14, R15 или R16;
R13 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R13A; R13A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R14 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R14A; R14A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R15 обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R15A; R15A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R16 обозначает алкил, алкенил или алкинил;
Z1 обозначает R26 или R27;
Z2 обозначает R28, R29 или R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют или вместе образуют CH2, CH2CH2 или Z12A;
Z12A обозначает C2-C6-алкилен, имеющий одну или две группы CH2, замененные группами NH, N(CH3), S, S(O) или SO2;
L1 обозначает R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R26A; R26A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R27 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R27A; R27A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R28 обозначает фенилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R28A; R28A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R29 обозначает гетероарилен, который не конденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном или R29A; R29A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R30 обозначает циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R30A; R30A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R37 обозначает связь или R37A;
R37A обозначает алкилен, алкенилен или алкинилен, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R37B обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
Z3 обозначает R38, R39 или R40;
R38 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R38A; R38A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R39 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R39A; R39A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R40 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R40A; R40A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
причем группы, представленные R26 и R27, замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более OR41;
R41 обозначает R42;
R42 обозначает фенил, который конденсирован с гетероареном;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, A2 и D1 вместе, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 и R40A, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R57 обозначает R58, R59, R60 или R61;
R58 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R58A; R58A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R59 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R59A; R59A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R60 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R60A; R60A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R61 обозначает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R63, R64, R65 или R66;
R63 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R63A; R63A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R64 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R64A; R64A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R65 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R65A; R65A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R66 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R67 обозначает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;
причем циклические группы, представленные R58, R59, R60, R63, R64, R65 и R67, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R68 обозначает R69, R70, R71 или R72;
R69 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R69A; R69A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R70 обозначает гетероарил, который не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R70A; R70A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R71 обозначает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых не конденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R71A; R71A обозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;
R72 обозначает алкил или алкенил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I;
R73 обозначает алкил, алкенил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; и
группы, представленные R69, R70 и R71, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br или I.
В другом варианте Формулы (I),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z1 обозначает R26;
Z2 обозначает R30;
Z1A и Z2A оба отсутствуют;
L1 обозначает R37;
R26 обозначает фенилен;
R30 обозначает гетероциклоалкилен;
R37 обозначает R37A;
R37A обозначает алкилен или алкенилен, каждый из которых незамещен или замещен R37B;
R37B обозначает фенил;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем группы, представленные R26 и R27, не замещены или замещены (то есть, если Z1A и Z2A отсутствуют) или дополнительно не замещены или дополнительно замещены (то есть, если Z1A и Z2A присутствуют) одним или более заместителями R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 или NHR41;
R41 обозначает R42 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
R45 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R46;
R46 обозначает R47;
R47 обозначает фенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним, или двумя, или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические половины, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (I), A1 обозначает C(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (I), A1, A2 обозначают N.
В другом варианте Формулы (I), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (I), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает C(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (I) A1 обозначает C(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (I) A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (I) A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1обозначает Br. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (I), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (I), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (I), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (I), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (I), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (I), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (I), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу I, которые представляют собой
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4 гидроксифенила)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил} бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил (трифторацетил) амино]-1-нафтил} сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств и метаболитам.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (II)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I), и R101 обозначает Н или имеет значения, описанные для заместителей на R26.
В одном варианте Формулы (II),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем R101 обозначает заместители R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41 или NHR41;
R41 обозначает R42 или R45;
R42 обозначает фенил, который не конденсирован или конденсирован с гетероареном;
R45 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя независимо выбранными R46;
R46 обозначает R47;
R47 обозначает фенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2 или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (II), A2, B1, D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (II), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначает Н. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначает Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1обозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначает Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (II), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (II), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (II), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (II), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (II), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO2. В другом варианте Формулы (II), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO2. В другом варианте Формулы (II), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (II), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу II, которые представляют собой
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (III)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (III),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (III), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, или NO2. В другом варианте Формулы (III), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, или NO2. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (III), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (III), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (III), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (III), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, или NO2. В другом варианте Формулы (III), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (III), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (III), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу III, которые представляют собой
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
и терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (IV)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (IV),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, or F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (IV), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A2, B1, D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (IV), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A2, B1 и D1 обозначают H. В другом варианте Формулы (IV), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (IV), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (IV), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (IV), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу IV, которые представляют собой
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино) этокси]-1,1'-бифенил-2-ил} метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (V)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (V),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1, и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40 независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (V), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (V), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (V), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (V), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероген, и A2, B1 и D1 обозначают H. В другом варианте Формулы (V), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (V), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (V), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (V), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (V), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (V), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления относится к соединениям, имеющим Формулу V, которые представляют собой
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств и метаболиты.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VI)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VI),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40 независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (VI), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VI), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VI), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероген, и A2, B1 и D1 обозначают H. В другом варианте Формулы (VI), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VI), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VI), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VI), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VII)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VII),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (VII), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VII), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VII), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Другой вариант осуществления этого изобретения относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, причем соединения имеют Формулу (VIII)
в которой A1, B1, D1, E1, Y1 и Z3 имеют значения, описанные для Формулы (I).
В одном варианте Формулы (VIII),
A1 обозначает N или C(A2);
A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2;
или
E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол или гетероарен, и
A2, B1 и D1 независимо выбраны из H;
или
Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и
A2, D1 и E1 независимо выбраны из H;
или
A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, циклоалкан, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; и
D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2;
Z3 обозначает R38 или R40;
R38 обозначает фенил;
R40 обозначает циклоалкенил;
причем циклические группы, представленные E1 и Y1 вместе, Y1 и B1 вместе, A2 и B1 вместе, R30, R30A, R37B, R38 и R40, независимо не замещены, дополнительно не замещены, замещены или дополнительно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R57, OR57, NR57C(O)R57 или (O);
R57 обозначает R58 или R61;
R58 обозначает фенил,
R61 обозначает алкил, который является незамещенным или замещенным одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из N(R62)2, или F, Cl, Br или I;
R62 обозначает R66;
R66 обозначает алкил; и
причем циклические группы, представленные R58, не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br или I.
В одном варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); и A2 обозначает Н. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает N.
В другом варианте Формулы (VIII), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A2, B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2 обозначает Н; и B1, D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3 или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); и A2, B1, D1, Y1 и E1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CN. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает CF3. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, B1, D1 и E1 обозначают Н; и Y1 обозначает Cl. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); A2, D1 и E1 обозначают Н; B1 обозначает Cl, и Y1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, B1 и E1 обозначают Н; и D1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает Br. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает ОН. В другом варианте Формулы (VIII), A1 обозначает С(A2); Y1, A2, D1 и E1 обозначают Н; и B1 обозначает F. В другом варианте Формулы (VIII), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен, и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), Y1 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол, и A2, D1 и E1 независимо выбраны из H. В другом варианте Формулы (VIII), E1 и Y1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой бензол и A2, B1 и D1 обозначают Н. В другом варианте Формулы (VIII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероарен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой циклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкан; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2. В другом варианте Формулы (VIII), A2 и B1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой гетероциклоалкен; и D1, E1 и Y1 независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I или NO2.
Фармацевтические композиции, комбинированные терапии, способы лечения и введения
Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, включающие соединение, имеющее Формулу (I), и эксципиент.
Другой вариант осуществления включает способы лечения рака в млекопитающем, включающие применение к тому терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение ему терапевтически приемлемого количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, в ходе которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I).
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения у пациента заболевания, в ходе которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных процессов Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего Формулу (I), и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.
Метаболиты соединений, имеющих Формулу (I), полученные в результате метаболических процессов in vitro или in vivo, могут также быть использованы для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.
Некоторые соединения-предшественники, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений, имеющих Формулу (I), могут также быть использованы для лечения заболеваний, связанных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут существовать в форме солей присоединения с кислотой, солей присоединения с основанием или цвиттерионов. Соли соединений получают в ходе выделения или после очистки соединений. Соли присоединения с кислотой соединений получают в реакции соединений с кислотой. Например, ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и унлеканоат соединений и их пролекарств рассматриваются как входящие в объем этого изобретения. Соли присоединения с основанием соединений получают в реакции соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут вводиться, например, щечно, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, топически, чрескожно или влагалищно.
Терапевтически эффективные количества соединений, имеющих Формулу (I), зависят от реципиента, получающего лечение, подвергаемого лечению нарушения и его серьезности, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, потенциала соединения, скорости его выведения и от того, вводят ли совместно другое лекарственное средство. Количество соединения по изобретению, имеющего Формулу (I), используемого для получения композиции, которую ежедневно вводят пациенту в единственной дозе или в виде раздельных доз, составляет от приблизительно 0,03 до приблизительно 200 мг/кг массы тела. Композиции в форме единственных доз содержат эти количества или комбинацию их подмножеств.
Соединения, имеющие Формулу (I), могут вводиться с эксципиентом или без эксципиента. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, агенты для получения покрытий, красители, разбавители, дезинтеграторы, эмульгаторы, наполнители, вкусовые агенты, увлажнители, лубриканты, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие агенты, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие вещества и их смеси.
Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение, имеющее Формулу (I), которые вводят перорально в твердой лекарственной форме, включают, например, агар-агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетилцеллюлозу, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, эфиры жирной кислоты, желатин, масло зародыша пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарил фумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которую вводят офтальмически или перорально в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, эфиры жирной кислоты и сорбитана, масло зародыша пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародыша пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по изобретению, имеющее Формулу (I), которые вводят ректально или влагалищно, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.
Соединения, имеющие Формулу (I), как ожидают, будут полезны при использовании с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими агентами, антипролиферативными агентами, противовирусными агентами, ингибиторами Аврора киназ, другими ингибиторами промоторов апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами смертельного пути рецептора, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) антителами, конъюгатами лекарственного средства с антителом, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистон деацетилазы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAPs), встраивающимися антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами активируемой митогеном регулируемой внеклеточными сигналами киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAIDs), ингибиторами полиАДФ (аденозин дифосфат)-рибоза полимеразы (PARP), платиновыми химиотерапевтическими средствами, ингибиторами поло подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосомы, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами рецептора тирозин киназы, алкалоидами этиноидных/дельтоидных растений, малыми интерферирующими рибонуклеиновыми кислотами (siPHK), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитин лигазы и т.п., и в комбинации с одним или более этих средств.
BiTE антитела представляют собой би-специфические антитела, которые направляют Т-клетки для атаки на раковые клетки, одновременно связывая эти две клетки. Т-клетка затем атакует раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Без ограничения какой-либо теорией, один из механизмов, которыми Т-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, представляет собой экзоцитоз компонентов цитолитической гранулы, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза, вызываемую как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые Т-клетками при нацеливании на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
SiPHK представляют собой молекулы, имеющие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не снимают клеточную активность, а скорее придают увеличенную стабильность и/или увеличенный клеточный потенциал. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH3-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их комбинации и т.п. siPHK могут иметь варьирующую длину (например, 10-200 пар оснований) и структуру (например, шпильки, одиночная/двойная цепь, петли, разрывы, несовпадения) и процессируются в клетках с обеспечением активного выключения гена. Двунитевая siPHK (dsPHK) может иметь одно и то же число нуклеотидов на каждой цепи (тупоконечные концы) или асимметричные (липкие) концы. Нависание 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также на 5'- и/или 3'-конце данной цепи. Например, было показано, что siPHK, нацеливающие Mcl-1, усиливают активность АВТ-263, (то есть, N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид) или АВТ-737 (то есть, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) на множестве линий опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 и процитированные там ссылки).
Многовалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих участков. Многовалентные связывающие белки конструируют таким образом, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих участков, и обычно они представляют собой не встречающиеся в природе антитела. Термин “мультиспецифический связывающий белок” означает связывающий белок, способный к связыванию двух или более родственных или неродственных мишеней. Связывающие белки двойного вариабельного домена (DVD) представляют собой четырехвалентные или многовалентные связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих участка. Такие DVD могут быть моноспецифическими (то есть, способными к связыванию одного антигена) или мультиспецифическими (то есть, способными к связыванию двух или более антигенов). DVD связывающие белки, включающие два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи, упоминается как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих участка. Каждый связывающий участок включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи с, в общей сложности, 6 CDR, участвующими в связывании антигена, на антигенсвязывающий участок. Мультиспецифические DVD включают DVD связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR или ErbB3 и EGFR.
Алкилирующие агенты включают альтретамин, AMD-473, AP-5280, апазихон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбохон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотной горчицы, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.
Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы тирозинкиназы эндотелий-специфического рецептора (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназы рецептора эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGFR) и т.п.
Антиметаболиты включают ALIMTA® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, 5-фтороурацил, индивидуально или в комбинации с лейковорином, GEMZAR® (гемцитабин), гидроксимочевиной, ALKERAN® (мельфалан), меркаптопурином, 6-меркаптопурин рибозидом, метотрексатом, микофеноловой кислотой, неларабином, нолатрекседом, окфосфатом, пелитрексолом, пентостатином, ралтитрекседом, Рибавирином, триапином, триметрексатом, S-1, тиазофурином, тегафуром, TS-1, видарабином, UFT и т.п.
Противовирусные агенты включают ритонавир, гидроксихлорхин и т.п.
Ингибиторы Аврора киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы А-специфической Аврора киназы, ингибиторы В-специфической Аврора киназы и ингибиторы пан-Аврора киназы и т.п.
Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-) госсипол), GENASENSE® (G3139 или облимерсен (Bcl-2-нацеливающий антисмысловой олигонуклеотид)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил) -2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (АВТ-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (АВТ-263), GX-070 (обатоклакс) и т.п.
Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (иматиниб) и т.п.
Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.
Ингибиторы СОХ-2 включают ABT-963, ARCOXIA® (эторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (рофекоксиб) и т.п.
Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, IRESSA® (гефитиниб), TARCEVA® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, белок слияния EGFR, TYKERB® (лапатиниб) и т.п.
Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиниб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина HER2), APC-8024 (вакцина HER-2), анти-HER/2neu биспецифическое антитело, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.
Ингибиторы гистон деацетилазы включает депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.
Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (человеческое рекомбинантное антитело к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.
Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.
Конъюгаты лекарственного средства с антителом включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и т.п.
Активаторы смертельного пути рецептора включают TRAIL, антитела или другие агенты, нацеливающие TRAIL, или смертельные рецепторы (например, DR4 и DR5), такие как Апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.
Ингибиторы Кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и т.п.
Ингибиторы JAK-2 включают СЕР-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.
Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.
Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкуренные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и т.п.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунисал), MOTRIN® (ибупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE® (напроксен) и NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (индометацин), CLINORIL® (сулиндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (этодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) и т.п.
Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.
Платиновые химиотерапевтические средства включает цисплатин, ELOXATIN® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.
Ингибиторы поло-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.
Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.
Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.
Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунитиниб, SU-11248), ловушка VEGF, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3 специфические антитела, BSG2 специфические антитела, DLL4 специфические антитела и C-met специфические антитела, и т.п.
Антибиотики включают встраивающиеся антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX® или MYOCET® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларбуицин, ZAVEDOS® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR® (вальрубицин), зиностатин и т.п.
Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE® или PHARMORUBICIN® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарубицин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.
Антитела включают AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX® (эдреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела CD20 типа I и II и и т.п.
Гормональные терапевтические средства включают ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (экземестан), арзоксифен, CASODEX® (бикалутамид), CETROTIDE® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL® (флутамид), EVISTA® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON® (торемифен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL® (доксеркальциферол), RENAGEL® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE® (мегестерол), MIFEPREX® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX® (цитрат тамоксифена), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA® (финастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелин), TRELSTAR® (гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH)), VANTAS® (имплантируемый Гистрелин), VETORYL® (трилостан или модрастан), ZOLADEX® (фосрелин, госерелин) и т.п.
Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN® (алиретиноин), ATRAGEN® (липосомальный третиноин), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.
Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.
Алкалоиды растений включают, но не ограничены ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.
Ингибиторы протеасомы включают VELCADE® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.
Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуноусиливающие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE®, (IFN-α), ВАМ-002 (окисленный глутатион), BEROMUN® (тазонермин), BEXXAR® (тозитумомаб), CAMPATH® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имихимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE® (сипулейцел-T), сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), убенимекс, VIRULIZIN® (иммунотерапевтический, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Специфическая Субстанция Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN® (альдеслейкин), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.
Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток ткани, таким образом, чтобы они имели противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.
Аналоги пиримидина включают цитарабин (ara C или Арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабин), 5-FU (5-фтороурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабин), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.
Аналоги пурина включают LANVIS® (тиогуанин) и PURI-NETHOL® (меркаптопурин).
Антимитотические агенты включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.
Ингибиторы убиквитин лигазы включает ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.
Соединения по изобретению могут также использоваться в качестве радиосенсибилизаторов, которые усиливают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают лучевую терапию с внешним лучом, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным, негерметизированным источником и т.п.
Дополнительно, соединения, имеющие Формулу (I), могут быть скомбинированы с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), АВТ-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR® или MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN® (экзисулинд), AREDIA® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC® (раковая вакцина), CELEUK® (цельмолейкин), CEPLENE® (гистамин дигидрохлорид), CERVARIX® (вакцина папилломавируса человека), CHOP® (C: CYTOXAN® (циклофосфамид); Н: ADRIAMYCIN® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ONCOVIN®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитого через линкер His-Ala с человеческим эпидермальным фактором роста) или TransMID-107R™ (токсины дифтерии), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), енилурацил, EVIZON™ (скваламин лактат), DIMERICINE® (лосьон липосомы T4N5), дискодермолид, DX-8951f (экзатекан мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина человеческого папилломавируса (Типа 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (ганглиозид-конъюгированная вакцина), GVAX® (вакцина рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), экзотоксин IL-13-псевдомонады, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT® (АЕ-941), NEUTREXIN® (триметрексат глюкуронат), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (фермент рибонуклеазы), ONCOPHAGE® (средство на основе вакцины меланомы), ONCOVAX® (Вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM® (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликон сапонины из женьшеня, включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (аРРТ)), панитумумаб, PANVAC®-VF (исследовательская раковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГ Интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), TAXOPREXIN® (ДНК-паклитаксел), TELCYTA® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), TRACLEER® или ZAVESCA® (босентан), третиноин (Retin-А), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN®, украин (производное алкалоидов растения чистотела большого), витаксин (анти-альфаvбета3 антитело), XCYTRIN® (мотексафин гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), ZOMETA® (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.
Данные
Определение пригодности соединений, имеющих Формулу (I), как соединений, связывающих и ингибирующих антиапоптотические белки Bcl-2, осуществляли с помощью Тест переноса энергии резонанса флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Антитело Tb-анти-GST было приобретено Invitrogen (Номер по каталогу PV4216).
Синтез зонда
Все реактивы использовали в том виде, в каком они были получены от продавца, если не указано иное. Реактивы синтеза пептидов, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин были получены от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно загруженные 9-флуоренилметилоксикарбонилом аминокислотные картриджи (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) были получены от ABI или Anaspec, Сан-Хосе, СА. Смола синтеза пептида (смола Fmoc-Rink амид MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH была получена от Novabiochem, Сан-Диего, СА. Единственный изомер 6-карбоксифлуоресцеин сукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) был получен от Anaspec. Трифторуксусная кислота (TFA) была получена от Oakwood Products, Западная Колумбия, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол были получены от Aldrich Chemical Co., Милуоки, WI. Матрикс-ассистируемые масс-спектры ионизации лазерной десорбции (MALDI-MS) были зарегистрированы на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS. Масс-спектры с электрораспылением (ESI-MS) были зарегистрированы на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., Сан-Хосе, Калифорния) как в положительном, так и в отрицательном ионном способе.
Общая процедура твердофазного синтеза пептида (SPPS)
Пептиды синтезировали с, самое большее, 250 мкмоль предварительно загруженной смолой Wang/сосуд на пептидном синтезаторе ABI 433A, используя циклы сочетания Fastmoc™ масштаба 250 мкмоль. Предварительно загруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения добавления флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH помещали в картридж, использовали с мониторингом обратной связи проводимости. Ацетилирование N-конца осуществляли при использовании 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях сочетания.
Удаление 4-метилтритила (Mtt) От лизина
Смолу от синтезатора промывали трижды дихлорметаном и хранили во влажном состоянии. 150 мл смеси 95:4:1 дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусная кислота пропускали через слой смолы за 30 минут. Смесь приобретала глубокий желтый цвет, затем обесцвечивалась до светлого желтого цвета. 100 мл N,N-диметилформамид пропускали через слой за 15 минут. Смолу затем трижды промывали N,N-диметилформамидом и фильтровали. Нингидриновые тесты показали сильный сигнал для первичного амина.
Мечение смолы 6-карбоксифлуоросцеин-NHS (6-FAM-NHS)
Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в смеси 1% DIEA/N,N-диметилформамид и перемешивали или взбалтывали при температуре окружающей среды в течение ночи. По завершении, смолу дренировали, промывали трижды N,N-диметилформамидом, трижды (1×DCM и 1×метанолом) и высушивали, получая оранжевую смолу, которая была отрицательной в нингидриновом тесте.
Общая процедура расщепления и удаления защитной группы связывающегося со смолой пептида
Пептиды отщепляли от смолы, взбалтывая в течение 3 часов при температуре окружающей среды в расщепляющем коктейле, состоящем из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрацией и промывали дважды TFA. TFA выпаривали из фильтратов, и продукт осаждали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), рекуперировали центрифугированием, промывали дважды простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и высушивали, получая сырой пептид.
Общая процедура очистки пептидов
Сырые пептиды очищали на препаративной системе ВЭЖХ Gilson под управлением аналитического программного обеспечения Unipoint® (Gilson, Inc, Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм, заполненной частицами Delta-Pak™ C18 15 мкм с размерами пор 100 Å, и элюировали одним из упомянутых ниже способов градиента. Один - два миллилитра сырого раствора пептида (10 мг/мл в смеси 90% ДМСО/вода) очищали за одну инъекцию. Пики, содержащие продукт(ы) от каждого разгона, объединяли и лиофилизировали. Все препаративные разгоны осуществляли при 20 мл/минута с элюентами как буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил.
Общая процедура аналитической ВЭЖХ
Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на системе Hewlett-Packard серии 1200 с многодиодным детектором и датчиком флюоресценции Hewlett-Packard 1046A под контролем программного обеспечения HPLC 3D ChemStation версия A,03,04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке YMC 4,6×250 мм, заполненной частицами ODS-AQ 5 мкм с размерами пор 120 Å, и элюировали одним из способов градиента, упомянутых ниже, после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Объемная скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/минута.
F-Bak: Пептидный зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Смолу Fmoc-Rink амид MBHA расширяли, используя общую процедуру синтеза пептидов, получая защищенный связанный со смолой пептид (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и отщепляли и удаляли защитную группу, как описано выше, получая сырой продукт в форме твердого вещества оранжевого цвета (0,37 г). Этот продукт очищали ВЭЖХ с обратной фазой. Фракции главного пика проверяли аналитической ВЭЖХ с обратной фазой, и чистые фракции выделяли и лиофилизировали, причем главный пик обеспечивал целевое соединение (0,0802 г) в форме твердого вещества желтого цвета; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M+H)+].
Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: Ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2
Защищенный пептид собирали на 0,25 ммоль смолы Fmoc-Rink amide MBHA (Novabiochem) на автоматизированном синтезаторе пептидов Applied Biosystems 433A под управлением циклов сочетания FastmocTM с использованием предварительно загруженного 1 ммоль аминокислотного картрижда, за исключением флуоресцеин(6-FAM)- меченного лизина, где взвешивали 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритила) на картридж. N-концевую ацетильную группу включали, помещая в картридж 1 ммоль уксусной кислоты и осуществляя сочетание, как описано выше. Селективное удаление 4-метилтритильной группы осуществляли с помощью раствора 95:4:1 DCM:TIS:TFA (об./об./об.), перекачиваемого через смолу за 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Единственный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS вводили в реакцию с боковой цепью лизина в 1% DIEA в N,N-диметилформамиде, и завершение реакции подтверждали с помощью нингидринового теста. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защитные группы боковых цепей, обрабатывая смесью 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан: 3,6-диокса-1,8-октандитиол (об./об./об./об./об./об.), и сырой пептид рекуперировали осаждением простым диэтиловым эфиром. Сырой пептид очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой, и его чистоту и идентичность подтверждали аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографией с обратной фазой и матрикс-ассистируемой масс-спектрометрией лазерной десорбции (m/z = 2137,1 ((M+H)+)).
Тест переноса энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением (TR-FRET)
Репрезентативные соединения последовательно разбавляли в диметилсульфоксиде (ДМСО), начиная с концентрации 50 мM (2х стартовая концентрация; 10% ДМСО), и 10 мкл переносили в планшет с 384 лунками. Затем 10 мкл смеси белок/зонд/антитело добавляли к каждой лунке в конечных концентрациях, перечисленных в ТАБЛИЦЕ 1. Образцы затем смешивали на вибросите в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при температуре окружающей среды. Для каждого теста смеси зонд/антитело и белок/зонд/антитело были включены в каждый тестовый планшет в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно. Флюоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer), используя фильтр возбуждения 340/35 нм и фильтры эмиссии 520/525 (пептид F-Bak) и 495/510 нм (Tb-меченное антигистидиновое антитело). Константы ингибирования (Ki) показаны ниже в ТАБЛИЦЕ 2, и их определяли, используя уравнение Ванга (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
ТАБЛИЦА 1 Белок, зонд и антитело, используемые для тестов TR-FRET |
|||||
Белок | Зонд | Белок (нМ) | Зонд (нМ) | Антитело | Антитело (нМ) |
GST-Bcl-2 | F-Bak Пептид Зонд Ацетил-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 INR-амид) | 1 | 100 | Tb-анти-GST | 1 |
6-FAM = 6- карбоксифлуоресцеин; Tb = тербий; GST = глутатион S-трансфераза |
ТАБЛИЦА 2 TR-FRET связывание Bcl-2 Ki (мкМ) |
|
Пример No. | TR-FRET связывание: Bcl-2 Ki (мкM) |
5 | 0,184564 |
6 | 0,211918 |
8 | 0,975006 |
9 | 0,026482 |
11 | 0,208284 |
13 | 0,072896 |
14 | 0,748598 |
15 | 0,047989 |
16 | 0,273003 |
18 | 0,745889 |
19 | 0,402855 |
20 | 0,279946 |
21 | 0,087297 |
22 | 0,017280 |
23 | 0,027303 |
24 | 0,010344 |
26 | 0,626725 |
27 | 0,004156 |
28 | 0,000125 |
29 | 0,002272 |
30 | 0,00020883 |
31 | 0,021618 |
32 | 0,0059419 |
33 | 0,0040901 |
34 | 0,0051381 |
35 | 0,0088374 |
36 | 0,031748 |
37 | 0,010612 |
38 | 0,0001741 |
40 | nd |
41 | nd |
42 | nd |
43 | nd |
44 | nd |
45 | nd |
nd = не определено |
Константа ингибирования (Ki) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/малая молекула, причем малая молекула ингибирует связывание одного белка с другим белком. Таким образом, большое значение Ki показывает низкое связывающее сродство, и малое значение Ki показывает высокое связывающее сродство.
Данные в ТАБЛИЦЕ 2 показывают константы ингибирования в отношении ингибирования пептидного зонда Bak BH3 с белком Bcl-2 и показывают, что соединения согласно изобретению имеют высокое связывающее сродство к антиапоптотическому белку Bcl-2. Поэтому ожидается, что соединения могут быть использованы в лечении заболеваний, в ходе которых экспрессируется антиапоптотический белок Bcl-2.
Ожидается, что, поскольку соединения, имеющие Формулу I, связываются с Bcl-2, они также могут быть использованы как соединения, связывающиеся с антиапоптотическими белками, имеющими близкую структурную гомологию с Bcl-2, такими как, например, антиапоптотические белки Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.
Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, хроническом лимфоцитарном лейкозе, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланоме, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описано в совместной заявке PCT US 2004/36770, опубликованной как WO2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO2005/024636.
Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Участие белков Bcl-2 в артрите раскрыто в совместной временной заявке на патент США 60/988479.
Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга кости раскрыто в совместной заявке на патент США 11/941196.
Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим результатом, развитием заболевания, общим прогнозом или их комбинациями при различных видах рака и нарушениях иммунной системы. Рак включает, но не ограничен ими, гематологические и солидные опухоли, такие как акустическая неврома, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базально-клеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак молочной железы (включая положительный к рецептору эстрогена рак молочной железы), бронхогенный рак, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональный рак, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальный рак, эритролейкемия, рак желудка, положительный к рецептору эстрогена рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, рак желудка, опухоль половых клеток яичек, трофобластное заболевание беременности, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормоннечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфангиоэндотелио-саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, Ходжкинскую лимфому и не-Ходжкинскую лимфому), злокачественные процессы и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные процессы Т-клеточного или В-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодентроглиома, рак полости рта, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, сосочковые аденокарциномы, рак сосочка, периферическая Т-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормон-нечувствительный (рефрактерный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, рак сальных желез, семинома, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, солидные опухоли (рак и саркома), рак желудка, плоскоклеточный рак, синовиома, рак потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичек), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Waldenström, опухоли яичек, рак матки, опухоль Вилмса и т.п.
Также ожидается, что соединения, имеющие Формулу (I), могут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих от педиатрического рака или опухоли, включая эмбриональную рабдомиосаркому, педиатрический острый лимфобластный лейкоз, педиатрический острый миелогенный лейкоз, педиатрическую альвеолярную рабдомиосаркому, педиатрическую анапластическую эпендимому, педиатрическую анапластическую крупноклеточную лимфому, педиатрическую анапластическую медуллобластому, педиатрическую атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль центральной нервной системы, педиатрический бифенотипический острый лейкоз, педиатрическую лимфому Беркитта, педиатрический рак семейства опухолей Юинга, таких как примитивные нейроэктодермальные опухоли, педиатрическую диффузную анапластическую опухоль Вилма, педиатрическую опухоль Вилма с благоприятной гистологией, педиатрическую глиобластому, педиатрическую медуллобластому, педиатрическую нейробластому, педиатрический происходящий из нейробластомы миелоцитоматоз, педиатрический пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), педиатрическую пстеосаркому, педиатрическую рабдоидную опухоль почек, педиатрическую рабдомиосаркому и педиатрический Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи и т.п.
Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммуннодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, Аддисонову болезнь, аллергические заболевания, алопецию, алопецию ареата, атероматозное заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, ювенильный хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротемию, связанные с приобретенным иммуннодефицитом заболевания, острое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острый отказ почек, острый ревматизм, острый поперечный миелит, аденокарциномы, атриальные эктопические систолы, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, вызванное алкоголем повреждение печени, вызванный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, ассоциированное с анкилозирующим спондилитом заболевание легкого, дегенерацию клеток переднего рога, опосредованную антителом цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, реакции антирецепторной гиперсензитивности, аортальные и периферические аневризмы, расслоения аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозный свищ, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (постоянную или пароксизмальную), мерцание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит типа 1 (классический аутоиммунный или лупоидный гепатит), аутоиммунно опосредованную гипогликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, В-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (ВМТ), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, синдром оглушения миокарда, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на кардиопульмонарный байпас, отторжение трансплантата хряща, дегенерации коры мозжечка, мозжечковые нарушения, хаотическую или мультифокальную тахикардию предсердий, сопутствующие заболевания при химиотерапии, хламидиоз, холеостатит, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунопатологическое заболевание, связанное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический кожно-слизистый кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую салициловокислую интоксикацию, колоректальный общий варьирующий иммуннодефицит (общая варьирующая гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, коллагеноз-связанное промежуточное заболевание легкого, контактный дерматит, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, легочное сердце, болезнь Крейцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культурно-отрицательный сепсис, муковисцидоз, сопутствующие заболевания при цитокиновой терапии, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермию при дерматите, дерматологические состояния, дерматомиозит/полимиозит-связанное заболевание легкого, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, заболевание типа диффузных телец Леви, расширенную кардиомиопатию, расширенную застойную кардиомиопатию, дисковидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию, синдром Дауна в среднем возрасте, индуцированное лекарственным средством промежуточное заболевание легкого, лекарственный гепатит, лекарственные нарушения движения, индуцированные препаратами, которые блокируют допаминовые рецепторы ЦНС, лекарственную сензитивность, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вируса Эпштейн-Барра, эритромелалгию, экстрапирамидальные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитарный лимфогистиоциоз, отторжение трансплантата эмбрионального тимуса, атаксию Фридриха, функциональные периферические артериальные нарушения, женское бесплодие, фиброз, фиброзное заболевание легкого, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, зобный аутоиммунный гипотиреоз (зоб Хасимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакция «трансплантат против хозяина», грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, инфекцию стрептококков группы В (GBS), диффузный токсический зоб, гемосидероз-связанное заболевание легкого, волосатоклеточный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хасимото, поллиноз, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные процессы (лейкоз и лимфома), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровотечение, пурпуру Хеноха-Шенлейна, гепатит A, гепатит B, гепатит C, ВИЧ инфекцию/ВИЧ невропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Гентингтона, гиперкинетические нарушения движения, аллергические реакции, гиперсензитивный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движения, изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую Аддисонову болезнь, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкратическое заболевание печени, инфантильную спинную мышечную атрофию, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, промежуточный пневмонит, иридоциклит/увеит/оптический неврит, повреждение, вызванное ишемией-реперфузией, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, легионеллез, лейшманиаз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, заболевание линейного IgA, липидему, отторжения трансплантата печени, болезнь Лайма, лимфедерму, лимфоцитарное инфильтративное заболевание легкого, малярию, мужское идиопатическое бесплодие или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, головную боль при мигрени, митохондриальное мультисистемное нарушение, смешанный коллагеноз, связанное со смешанным коллагенозом заболевание легкого, моноклональную гаммопатию, множественную миелому, мультисистемные дегенерации (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миалгический энцефалит/заболевание Royal Free, миастению гравис, микроскопический васкулит почек, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, миокардиальные ишемические нарушения, носоглоточный рак, хроническое заболевание легкого новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные I мышечные атрофии, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ответвлений, обтурирующие артериальные нарушения, отторжение трансплантата органа, орхит/эпидидимит, процедуры обращения орхита/вазэктомии, ораганомегалию, остеоартроз, остеопороз, нарушения овуляции, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжения трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительного заболевания таза, пузырчатку обыкновенную, пузырчатку листовидную, пемфигоид, многолетний ринит, перикардиальное заболевание, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, злокачественную анемию, факогенный увеит, пневмонию pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммопатия и синдром изменений кожи), постперфузионный синдром, синдром PPS (post pump syndrome), синдром кардиотомии пост-MI, постинфекционное промежуточное заболевание легкого, преждевременную овуляцию, первичный желчный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную миксоэдему, первичную легочную артериальную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессивный надъядерный паралич, псориаз, псориаз типа 1, псориаз типа 2, псориатическую артропатию, легочную артериальную гипертензию, вторичную по отношению к коллагенозу, легочное проявление узелкового полиартерита, поствоспалительное промежуточное заболевание легкого, лучевой фиброз, лучевую терапию, феномен и болезнь Рейно, болезнь Рэйно, болезнь Рефсума, тахикардия с постоянным сближенным QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную артериальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, связанное с ревматоидным артритом промежуточное заболевание легкого, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную Деменцию типа телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативную артропатию, шок, серповидноклеточную анемию, связанное с болезнью Съегрена заболевание легкого, синдром Съегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунитет спермы, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиномозговые дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность типа I, полигландулярную недостаточность типа II, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системное начало ювенильного ревматоидного артрита, системную красную волчанку, связанное с системной красной волчанкой заболевание легкого, системный склероз, связанное с системным склерозом промежуточное заболевание легкого, Т-клетка или FAB ALL, болезнь/артериит Такаясу, телеангиэктазию, опосредованные Типом Th2 и Типом Th1 заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травма/кровотечение, аутоиммунный гепатит типа 2 (анти-LKM антительный гепатит), инсулинорезистентность типа B с черным акантозом, гиперсензитивные реакции типа III, гиперсензитивность типа IV, артропатию при язвенном колите, неспецифический язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, болезни клапанов сердца, варикозные изменения вен, васкулит, васкулитическое диффузное заболевание легкого, венозные заболевания, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, витально-связанный гемафагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, гепатолентикулярную дегенерацию, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, ассоциированные с иерсиниозом и сальмонеллезом артропатии и т.п.
Схемы и экспериментальные данные
Следующие сокращения имеют указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-β означает смесь (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 и K2SO4; 9-BBN означает 9-борабицикло(3,3,1)нонан; Вос означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)2PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминий гидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; ДМСО означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилуроний гексафторфосат; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH3 означает макропористый трифениламмоний метилполистирол цианоборгидрид; ТЕА означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh3 означает трифенилфосфин.
Следующие схемы представлены в качестве, вероятно, самого полезного и легко понимаемого описания процедур и концептуальных аспектов этого изобретения. Соединения по изобретению могут быть получены способами химического синтеза, примеры которых показаны здесь. Понятно, что порядок стадий в способах может варьировать, что конкретно указанные реактивы, растворители и условия реакции можно заменить другими, и что уязвимые группы могут быть защищены, и защитные группы могут быть удалены, по мере необходимости.
СХЕМА 1
Соединения Формулы (4) могут быть получены, как показано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I, которые являются репрезентативными для соединений согласно настоящему изобретению. Соединения Формулы (1), в которой R обозначает алкил, могут быть превращены в соединения Формулы (2) с использованием Z3L1MgX1, где X1 обозначает галогенид, в растворителе, таком как но, не ограничиваясь ими, простой эфир или тетрагидрофуран. Соединения Формулы (3) могут быть получены из соединений Формулы (2) с использованием сильного основания, такого как NaH и R57X2, в котором X2 обозначает галогенид, и R57 имеет значения, описанные здесь. Соединения Формулы (3), при обработке водным раствором NaOH или LiOH, приводят к соединениям Формулы (4).
СХЕМА 2
Как показано на СХЕМЕ 2, соединения Формулы (5) могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (6) и восстановителем с получением соединений Формулы (7). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и т.п. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как но, не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (8) могут быть получены из соединений Формулы (7) как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 3
Соединения Формулы (9), при введении в реакцию с соединением Формулы (10), в которой X обозначает галогенид или трифлат, и основанием приводят к соединению Формулы (11). Основания, которые могут быть использованы в этой реакции, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Соединения Формулы (13), в которой Y имеет значения, описанные здесь для заместителей на Z3, могут быть получены из соединений Формулы (11) и соединений Формулы (12) с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (14) могут быть получены из соединений Формулы (13), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 4
Как показано на СХЕМЕ 4, соединения Формулы (17) могут быть получены из соединений Формулы (15) и соединений Формулы (16), в которых R обозначает алкил, и R38 имеет значения, описанные здесь, с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (17) могут быть восстановлены до соединений Формулы (18) с использованием восстановителя, такого как LiAlH4, в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, простой диэтиловый эфир или THF. Соединения Формулы (19) могут быть получены из соединений Формулы (18) с использованием перйодинана Десса-Мартина или условий окисления Swern, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (19) могут быть введены в реакцию с соединением Формулы (5) и восстановителем с получением соединений Формулы (20). Примеры восстановителей включают боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид на полимерной подложке и т.п. Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь ими, метанол, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан и дихлорметан или их смеси. Соединения Формулы (21) могут быть получены из соединений Формулы (20), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 5
Как показано на СХЕМЕ 5, соединения Формулы (22), в которой R обозначает алкил, могут быть превращены в соединения Формулы (23), путем реакции соединений формулы (22), в которой X1 обозначает Cl, Br, I или CF3SO3 -, с соединениями Формулы R41-ОН и катализатором, с или без первого основания. Примеры катализаторов включают комплекс трифторметансульфонат меди (I) и толуола, PdCl2, Pd(OAc)2 и Pd2(dba)3. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
Соединения Формулы (22) могут также быть превращены в соединения Формулы (23) путем реакции соединений формулы (22), когда X1 обозначает Cl, F или NO2, и соединений Формулы R41-ОН с первым основанием. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4 и их смеси.
СХЕМА 6
Соединения Формулы (18) могут быть введены в реакцию с метилсульфонил хлоридом и основанием, таким как но, не ограничиваясь им, триэтиламин, с последующим добавлением N-трет-бутоксикарбонилпиперазина, с получением соединений Формулы (24). Соединения Формулы (25) могут быть получены путем реакции соединений Формулы (24) с трифенилсиланом и трифторуксусной кислотой. Соединения Формулы (25) могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (26) и HK2PO4 с получением соединений Формулы (27) в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, диметилсульфоксид. Соединения Формулы (28) могут быть получены из соединений Формулы (27), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 с получением соединений Формулы I.
СХЕМА 7
Как показано на СХЕМЕ 7, соединения Формулы (1) могут быть введены в реакцию с подходящим трифенилфосфоний бромидом Формулы (29) и основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, гидрид натрия или н-бутиллитий, с получением соединений Формулы (30). Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как THF или ДМСО. Соединения Формулы (31) могут быть получены из соединений Формулы (30), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 8
Как показано на СХЕМЕ 8, соединения Формулы (32), которые могут быть получены, как описано здесь, могут быть превращены в соединения Формулы (33) путем реакции соединений формулы (32) с аммиаком. Соединения Формулы (33) могут быть превращены в соединения Формулы (I) путем реакции соединений формулы (33) и соединений Формул (4), (8), (14), (21), (28), (31) или (37) и связующего, с или без первого основания. Примеры связующих включают 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлорид, 1,1'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат. Примеры первых оснований включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 9
Соединения Формулы (33), полученные как описано на СХЕМЕ 1, могут также быть превращены в соединения Формулы (I) путем реакции соединений формулы (33) и соединений Формулы (34) и первого основания. Примеры первых оснований включают, но не ограничены ими, гидрид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин и их смеси.
СХЕМА 10
Как показано на СХЕМЕ 10, соединения Формулы (35), в которых L обозначает связь, алкил, O, S, S(O), S(O)2, NH и т.д., могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (36) с получением соединений Формулы (37). Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, диметилсульфоксид, и она может потребовать использования основания, такого как, но не ограничиваясь им, фосфат калия, карбонат калия и т.п. Соединения Формулы (38) могут быть получены из соединений Формулы (37), как описано на СХЕМЕ 1, и могут использоваться, как описано на СХЕМЕ 8 для получения соединений Формулы I.
СХЕМА 11
Соединения Формулы (39), в которой Y имеет значения, описанные здесь для заместителей на Z3, могут быть получены из соединений Формулы (39A), в которой X обозначает галогенид или трифлат, и Y обозначает -B(ОН)2, с использованием условий сочетания Suzuki, известных специалисту и легко доступных в литературе. Соединения Формулы (39) могут быть введены в реакцию с пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилатом и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединений Формулы (40). Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, метиленхлорид. Соединения Формулы (41) могут быть получены из соединений Формулы (40) путем реакции соединений формулы (40) с R57X, где X обозначает галогенид, и NaH в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и затем полученный материал можно обработать трифенилсиланом и трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Соединения Формулы (41) могут использоваться, как описано на Схеме 10, причем L1-Z3 является таким, как показано в Формуле (41).
СХЕМА 12
Как показано на СХЕМЕ 12, замещенные пиперазин-2-оны, в которых R57 обозначает алкил, могут быть введены в реакцию с соединениями Формулы (6) и восстановителем, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане с получением соединений Формулы (42). Соединения Формулы (42) могут быть восстановлены до соединений Формулы (43) с использованием восстановителя, такого как но, не ограничиваясь им, литий-алюминийгидрид, в растворителе, таком как но, не ограничиваясь им, тетрагидрофуран. Соединения Формулы (43) могут использоваться, как описано на Схеме 10, причем L1-Z3 является таким, как показано в Формуле (43).
Следующие примеры представлены в качестве, вероятно, самого полезного и легко понимаемого описания процедур и концептуальных аспектов этого изобретения. Иллюстрированные соединения называли, используя ACD/ChemSketch Version 5,06 (05 июня 2001, Advanced Chemistry Development Inc, Торонто, Онтарио), или ChemDraw® Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Кембридж, MA). Промежуточные соединения называли, используя ChemDraw® Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Кембридж, MA).
ПРИМЕР 1
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 1A
4-(4-(этоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Суспензию этил-4-фторбензоата (16,8 г, 0,1 моля), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (18,6 г, 0,1 моля) и карбоната калия (20,7 г, 0,15 моля) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали под N2 при 120°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали в воду (1 л). Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°C.
ПРИМЕР 1B
4-(пиперазин-1-ил)этилбензоат
ПРИМЕР 1A (13,3 г, 39,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), и добавляли HCl (40 мл, 4M раствор в диоксане). Смесь перемешивали, пока весь исходный материал не был подвергнут удалению защитной группы, как показала TLC. Смесь частично концентрировали и разбавляли простым эфиром. Твердую соль HCl фильтровали и промывали эфиром. Сухое твердое вещество растворяли в воде и нейтрализовали насыщенным раствором карбоната калия до pH 10-11. Твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу.
ПРИМЕР 1C
4-(4-(3,3-бифениллил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
К раствору ПРИМЕРА 1B (6,27 г, 26,8 ммоль) и 3,3-дифенилакрилальдегида (7,26 г, 34,8 ммоль) в смеси дихлорметан/метанол (30 мл/30 мл) добавляли уксусную кислоту (0,6 мл) с последующим добавлением при температуре окружающей среды триацетоксиборгидрида натрия (8,52 г, 40,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Органические растворители концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Оставшийся остаток кристаллизовали из ацетонитрила.
ПРИМЕР 1D
4-(4-(3,3-бифениллил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
К раствору ПРИМЕРА 1C (10,00 г, 23,4 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (100/50 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,59 г, 70 ммоль) в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды, и органические растворители концентрировали. Белый твердый остаток растворяли в горячей воде, и затем продукт нейтрализовали с помощью HCl (3 эквивалента). После охлаждения до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°C.
ПРИМЕР 1E
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Суспензию ПРИМЕРА 1D (39,8 мг, 0,05 ммоль), 3-нитробензолсульфонамида (20,2 мг, 0,05 ммоль), 4-диметиламинопиридина (24,4 мг, 0,1 ммоль) и 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид гидрохлорида (38,4 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (Zorbax SB-C8, градиент от 30% до 100% CH3CN/вода/0,1% TFA). 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 10,49 (шир.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,43-8,52 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 7,90 (т, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,47 (т, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,18 (д, 2H), 6,99 (д, 2H), 6,26 (т, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,38-3,54 (шир.с, 4H), 3,32 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 2
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
ПРИМЕР 2A
4-(4-((2-бромциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
В круглодонную колбу на 100 мл загружали 2-бромциклогекс-1-енкарбальдегид, (полученный как описано Arnold, A. et. al. Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059-3073), (42 ммоль), этиловый эфир 4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты (42 ммоль) и этанол (50 мл). Смесь перемешивали и добавляли цианоборгидрид натрия (42 ммоль). Уксусную кислоту использовали, чтобы установить рН 5-6. Реакционную смесь перемешивали под N2 при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом. Отфильтрованное твердое вещество отбрасывали, и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Смесь очищали хроматографией на силикагеле при элюировании 5-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 2B
4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5A ПРИМЕРОМ 2A в ПРИМЕРЕ 5B.
ПРИМЕР 2C
4-(4-((2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 2B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 2D
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 2-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,54 (шир.с, 1H) 9,29 (шир.с, 1H) 8,18 (дд, 1H) 7,84 (м, 3H) 7,66 (м, 1H) 7,59 (м, 1H) 7,42 (м, 2H) 7,16 (м, 2H) 6,96 (м, 2H) 3,95 (м, 2H) 3,62 (м, 2H) 3,17 (м, 2H) 2,83 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 3
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 3-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,29 (шир.с, 1H) 9,26 (с, 1H) 8,08 (м, 1H) 7,94 (м, 2H) 7,78 (д, 2H) 7,60 (т, 1H) 7,42 (д, 2H) 7,15 (д, 2H) 6,96 (д, 2H) 3,91 (м, 2H) 3,61 (м, 2H) 3,16 (м, 2H) 2,80 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,71 (м, 4H).
ПРИМЕР 4
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 2C и 4-бромбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,24 (шир.с, 1H) 9,33 (шир.с, 1H) 7,87 (м, 4H) 7,77 (м, 2H) 7,40 (м, 2H) 7,15 (м, 2H) 6,95 (м, 2H) 3,91 (м, 2H) 3,61 (м, 2H) 3,16 (м, 2H) 2,82 (м, 2H) 2,24 (м, 4H) 1,72 (м, 4H).
ПРИМЕР 5
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 5A
4-(4-(2-бромбензил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Раствор ПРИМЕРА 1B (23,43 г, 100,0 ммоль), 2-бромбензил бромида (26,24 г, 105,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (20,94 мл, 120,0 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух часов. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение, которое использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 5B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
Суспензию ПРИМЕРА 5A (13,83 г, 34,3 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (7,04 г, 45,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорида (0,481 г, 0,686 ммоль, 2 мол.%) и водного раствора 2M Na2CO3 (22,5 мл, 45,0 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан/H2O/этанол (7:3:2, 200 мл) нагревали при 90°C в течение 4,5 часов и разбавляли этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и органическую фазу высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле при элюировании с градиентом от 5% до 40% этилацетат/гексаны, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 5C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Суспензию ПРИМЕРА 5B (13,0 г, 29,9 ммоль) и моногидрат LiOH (3,78 г, 90,0 ммоль) в диоксане (250 мл) и воде (100 мл) нагревали при 95°C в течение 16 часов, концентрировали досуха, обрабатывали водой (600 мл), нагревали до 80°C и фильтровали. Фильтрат обрабатывали 1M HCl (90 мл), и полученный осадок собирали фильтрацией и высушивали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 5D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 5C в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,66 (т, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,93 (т, 1H), 7,74 (д, 3H), 7,52 (м, 4H), 7,39 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,37 (шир.с, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 6
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и бензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,16 (шир.с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,70 (м, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,54 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 4,37 (шир.с, 2H), 3,91 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,09 (м, 2H), 2,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 7
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 7A
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (4,23 г) и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили метанолом и вливали в простой эфир. Раствор промывали водой и солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 2-25% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 7B
1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин
ПРИМЕР 7A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CH2Cl2 (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали, затем забирали в простом эфире и снова концентрировали. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 7C
2-(бензилокси)-4-фторметилбензоат
4-фтор-2-гидроксиметилбензоат (2,00 г), бензил бромид (1,54 мл) и карбонат цезия (4,60 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь забирали простым эфиром и промывали 3x 1M раствором NaOH и солевым раствором, затем концентрировали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 7D
2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
ПРИМЕР 7C (570 мг), ПРИМЕР 7B (754 мг) и K2CO3 (605 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде при 125°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с 10% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 7E
2-(бензилокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 7D в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 7F
2-(бензилокси)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 7E в ПРИМЕРЕ 1E. Сырой материал хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,25 (м, 2H), 7,89 (м, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,37-7,54 (м, 7H), 7,26 (м, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,38 (м, 4H).
ПРИМЕР 8
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид
ПРИМЕР 8A
4-фтор-2-фенэтоксиметилбензоат
4-фтор-2-гидроксиметилбензоат (1,00 г) и фенетиловый спирт (0,64 мл) добавляли к трифенилфосфину (1,54 г) и диизопропилазодикарбоксилату (1,04 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 8B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 8A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 8C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтоксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 8B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 8D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 8C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,05 (шир.с, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,93 (дд, 2H), 7,30-7,50 (м, 11H), 7,25 (м, 2H), 6,49 (м, 2H), 4,33 (т, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,14 (т, 2H), 2,37 (м, 4H).
ПРИМЕР 9
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
ПРИМЕР 9A
4-фтор-2-феноксиметилбензоат
2-бром-4-фторметилбензоат (1 г), фенол (0,565 г), карбонат цезия (1,96 г), комплекс трифлата меди (I) и толуола (0,087 г) и этилацетат (0,034 мл) в толуоле (12 мл) перемешивали при 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 9B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 9A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 9C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 9B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 9D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,50 (шир.с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,78 (т, 1H), 7,33-7,57 (м, 8H), 7,22 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,39 (д, 1H), 3,49 (с, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,43 (м, 4H).
ПРИМЕР 10
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C и 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,55 (шир.с, 1H), 7,82 (м, 3H), 7,42-7,64 (м, 7H), 7,34 (м, 5H), 7,25 (д, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,90 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,35 (д, 1H), 3,37 (с, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,34 (м, 4H).
ПРИМЕР 11
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил} бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 5C и 3-нитробензолсульфонамид 4-бромбензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании с градиентом от 30% этилацетат/гексаны до 50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,89-7,78 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,55-7,43 (м, 5H), 7,39 (м, 2H), 7,27-7,24 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 3,48 (шир.с, 2H), 3,26 (шир.с, 4H), 2,45 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 12
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 12A
3-изопропилпиперазин-2-он
2-бром-3-метилэтилбутаноат (2,2 г, 10,52 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли по каплям в течение 2,5 часов к перемешиваемому при нагревании с обратным холодильником раствору этан-1,2-диамина (13,2 мл, 197 ммоль) в этаноле (60 мл). Смесь нагревали в течение еще 2,5 часов и добавляли этилат натрия в этаноле (21% весом) (4,0 мл, 10,80 ммоль), и смесь нагревали в течение еще 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали. После растирания с простым эфиром, целевое соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 12B
4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-3-изопропилпиперазин-2-он
ПРИМЕР 12A (590 мг, 4,15 ммоль) и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид (970 мг, 4,48 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (16 мл) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1050 мг, 4,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней под сушильной трубой. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и очищали флэш-хроматографией, используя 7/3 гексаны/этилацетат.
ПРИМЕР 12C
1-(бифенил-2-илметил)-2-изопропилпиперазин
1,0 M раствор литий-алюминийгидрида в тетрагидрофуране (4,8 мл, 4,8 ммоль) охлаждали до 0ºС, затем добавляли по каплям раствор ПРИМЕРА 12B (0,45 г, 1,31 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. На следующий день добавляли дополнительное количество раствора литий-алюминийгидрида (4,8 мл, 4,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще двух дней. Реакционную смесь затем охлаждали до 0ºС и аккуратно добавляли воду (0,75 мл), затем 4н. NaOH (0,75 мл) и дополнительное количество воды (2,2 мл). Добавляли Na2SO4 и простой эфир (25 мл), и после перемешивания в течение 45 минут смесь фильтровали через Celite® (диатомовую глину). Концентрация фильтрата давала целевое соединение.
ПРИМЕР 12D
4-(4-(бифенил-2-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил) -2-феноксиметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат ПРИМЕРОМ 12C и этил-4-фторбензоат ПРИМЕРОМ 9A в ПРИМЕРЕ 1A.
ПРИМЕР 12E
4-(4-(бифенил-2-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил)-2-феноксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 12D в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 12F
4-[4-(1,1'-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 12E и 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм и элюируя с градиентом 20-100% CH3CN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,15 (шир.с, 1H), 8,90 (шир.с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,75 (м, 4H), 7,65 (м, 3H), 7,40 (м, 8H), 6,90 (м, 2H), 4,82 (очень шир.с, 1H), 4,50 (очень шир.с, 1H), 4,20 (очень шир.с, 1H), 3,77, 3,20, 2,90 (все очень шир.с, в целом 6H), 2,10 (очень шир.с, 1H), 0,95 (д, 3H), 0,80 (д, 3H).
ПРИМЕР 13
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид
ПРИМЕР 13A
4-фтор-2-(фенилтио)метилбензоат
5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), 2-(фенилтио)изоиндолин-1,3-дион (0,86 г) и (2-гидрокси-3,5-диизопропилбензоилокси)медь (0,29 г) перемешивали в диоксане (15 мл) при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 13B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 13A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 13C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилтио)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 13B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 13D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 13C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,63 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,30-7,56 (м, 10H), 7,25 (м, 2H), 7,17 (м, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,68 (с, 2H), 3,31 (м, 4H), 2,97 (м, 4H).
ПРИМЕР 14
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 14A
2-(бензиламино)-4-фторметилбензоат
2-амино-4-фторметилбензоат (0,90 г), бензальдегид (0,54 мл), триацетоксиборгидрид натрия (1,58 г) и уксусную кислоту (0,3 мл) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили метанолом, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 14B
2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 14A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 14C
2-(бензиламино)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 14B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 14D
2-(бензиламино)-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 14C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 9,75 (шир.с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42-7,58 (м, 7H), 7,14-7,31 (м, 6H), 6,14 (дд, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,16 (м, 4H), 2,55 (м, 4H).
ПРИМЕР 15
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 15A
2-бензил-4-фторметилбензоат
5-Фтор-2-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,00 г), бензил бромид (0,50 мл), K2CO3 (1,75 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,17 г) перемешивали в тетрагидрофуране (20 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 2% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 15B
2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 15A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 15C
2-бензил-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 15B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 15D
2-бензил-4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 15C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,95 (шир.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,36-7,56 (м, 8H), 7,25 (д, 1H), 6,98 (м, 3H), 6,92 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,15 (с, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,44 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 16
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-нитробензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,41 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 7,33 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,18 (шир.с, 2H), 3,42 (м, 4H), 2,89 (м, 4H).
ПРИМЕР 17
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4 гидроксифенил) сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-гидроксибензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,95 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 7,54 (м, 5H), 7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 2H), 4,30 (шир.с, 2H), 3,19 (м, 4H), 2,89 (м, 4H).
ПРИМЕР 18
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид
ПРИМЕР 18A
4-фтор-2-фенэтилметилбензоат
2-бром-4-фторметилбензоат (1,00 г), (E)-стирилбороновую кислоту (0,89 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,50 г) и K3PO4 (2,28 г) перемешивали в диоксане (17 мл) при 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 1-5% этилацетат/гексаны. Продукт в метаноле (10 мл) добавляли к 20 вес.% свежего сухого 5%-ного Pd-C и перемешивали 4 дня с H2 в толстостенной склянке для реакций под давлением. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали.
ПРИМЕР 18B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилметилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 18A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 18C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фенэтилбензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 18B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 18D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 18C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 12,20 (шир.с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,35-7,56 (м, 8H), 7,26 (д, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,95 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 3,46 (шир.с, 4H), 3,15 (шир.с, 4H), 2,85 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 2,44 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 19
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 4-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,03 (м, 2H), 7,75 (м, 3H), 7,52 (м, 3H), 7,47 (м, 3H), 7,40 (м, 2H), 7,34 (шир.с, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,38 (шир.с, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,87 (м, 2H).
ПРИМЕР 20
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 3-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 7,82 (м, 1H), 7,77-7,68 (м, 5H), 7,59 (м, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,40 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 6,93 (д, 2H), 4,23 (шир.с, 2H), 3,53 (м, 4H), 2,94 (м, 4H).
ПРИМЕР 21
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид
ПРИМЕР 21A
4-фтор-2-(фенилсульфинил)метилбензоат
OXONE® (пероксисульфат калия) (5,60 г) добавляли частями в течение 1 часа к ПРИМЕРУ 13A (1,00 г) в смеси уксусной кислоты (30 мл), воды (30 мл) и CH2Cl2 (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционную смесь собирали в этилацетат, промывали раствором Na2S2O3, водой и солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 5-25% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 21B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 21A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 21C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфинил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 21B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 21D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 21C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,53 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,875 (д, 1H), 7,69 (дд, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,37-7,51 (м, 7H), 7,23 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,95 (д, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,48 (м, 4H).
ПРИМЕР 22
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 4-нитробензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,14 (шир.с, 1H), 8,31 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,26 (т, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 4,31 (шир.с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (м, 2H).
ПРИМЕР 23
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 3-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,89 (шир.с, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,52 (м, 5H), 7,38 (д, 2H), 7,32 (м, 3H), 7,07 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,86 (м, 2H).
ПРИМЕР 24
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 9C и 4-фторбензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,80 (шир.с, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,51 (м, 5H), 7,39-7,29 (м, 7H), 7,08 (т, 1H), 6,85 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,34 (шир.с, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,82 (м, 2H).
ПРИМЕР 25
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 25A
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиметилбензоат
4-бром-2-метоксиметилбензоат (700 мг), ПРИМЕР 7B (983 мг), K3PO4 (909 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (78 мг) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (102 мг) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 25B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксибензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 25A в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 25C
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 25B в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (шир.с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,91 (дд, 2H), 7,34-7,55 (м, 7H), 7,27 (м, 1H), 6,50 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,43 (с, 2H), 3,28 (м, 4H), 2,40 (м, 4H).
ПРИМЕР 26
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 26A
4-фтор-2-(фенилсульфонил)метилбензоат
ПРИМЕР 13A (0,30 г) и KMnO4 (1,80 г) перемешивали в уксусной кислоте (40 мл) при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 50% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 26B
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)метилбензоат
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7C ПРИМЕРОМ 26A в ПРИМЕРЕ 7D.
ПРИМЕР 26C
4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(фенилсульфонил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 26B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 26D
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 26C в ПРИМЕРЕ 1E. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле с 20-50% этилацетат/гексаны. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,90 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,73 (дд, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,32-7,56 (м, 13H), 7,25 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 3,41 (с, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,44 (м, 4H).
ПРИМЕР 27
4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 9C и 3-нитробензолсульфонамид 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, очистку осуществляли флэш-хроматографией на силикагеле с 50%-ным этилацетатом (в гексанах). 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,33 (шир.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,50-7,39 (м, 6H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,21 (т, 2H), 6,95 (т, 1H), 6,75 (д, 3H), 6,42 (д, 1H), 3,30 (шир.с, 4H), 3,20 (шир.с, 2H), 2,51 (шир.с, 4H).
ПРИМЕР 28
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 28A
4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-карбальдегид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5A 2-бром-6-гидроксибензальдегидом в ПРИМЕРЕ 5B.
ПРИМЕР 28B
4-((4'-хлор-3-гидроксибифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид ПРИМЕРОМ 28A в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 28C
4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
ПРИМЕР 28B (500 мг, 1,24 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (8 мл) и добавляли NaH (60%-ая суспензия в минеральном масле, 150 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут под N2, с последующим добавлением 2-хлор-N,N-диметилэтанамин гидрохлорида (360 мг, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и солевым раствором и высушивали над Na2SO4. После фильтрации фильтрат концентрировали, получая масляный остаток, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ПРИМЕР 28D
2-(4'-хлор-2-(пиперазин-1-илметил)бифенил-3-илокси)-N,N-диметилэтанамин
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 7A ПРИМЕРОМ 28C в ПРИМЕРЕ 7B.
ПРИМЕР 28E
2-(1H-индол-4-илокси)-4-фторметилбензоат
2,4-дифторметилбензоат (2 г, 11,6 ммоль)), K3PO4 (2,4 г, 11,3 ммоль) и 4-гидроксииндазол (1,40 г, 10,5 ммоль) перемешивали при 115°C в диглиме (20 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и вливали в простой эфир. Раствор промывали три раза 1M раствором NaOH, затем солевым раствором, затем высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат затем концентрировали, и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 20% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 28F
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино)этокси)бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат
Раствор ПРИМЕРА 28D (100 мг, 0,269 ммоль) и ПРИМЕРА 28E (161 мг, 0,538 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) обрабатывали двуосновным фосфатом калия (94 мг, 0,538 ммоль) при 135ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором и концентрировали. Остаток очищали на 0%-10% 7н. аммиака в смеси метанол/дихлорметан.
ПРИМЕР 28G
2-(1H-индол-4-илокси)-4-(4-((4'-хлор-3-(2-(диметиламино) этокси) бифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 28F в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 28Н
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 28G в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,08 (шир.с, 1H), 8,43 (т, 1H), 8,19 (дд, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 5H), 7,35 (м, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,10-7,01 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,21 (м, 3H), 4,28 (м, 2H), 2,92(м, 4H), 2,76(с, 6H), 2,46 (м, 2H), 2,30 (м, 6H).
ПРИМЕР 29
4-[4-({4'-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1'-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1H-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 28G и бензолсульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,31 (с, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,28 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,97 (м, 1H), 6,84(д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,29(м, 2H), 2,96(м, 6H), 2,46 (с, 6H), 2,28 (м, 4H).
ПРИМЕР 30
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
ПРИМЕР 30A
2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторэтилбензоат
2,4-дифторэтилбензоат (1,14 г), K3PO4 (1,30 г) и 5-гидроксииндол (0,90 г) перемешивали при 110°C в диглиме (12 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и вливали в простой эфир. Раствор промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Раствор затем фильтровали, концентрировали, и сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 20% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30B
4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат
К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям при 0°C 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая продукт.
ПРИМЕР 30C
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат
ПРИМЕР 30B (62,15g), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2g) в смеси 2:1 1,2-диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4x 200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.
ПРИМЕР 30D
(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол
К смеси LiBH4 (13 г), ПРИМЕРА 30C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно шприцем добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3х 100 мл). Экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 0-30% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30E
2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енекарбальдегид
К смеси ПРИМЕРА 30D (1,25 г) в дихлорметане (20 мл) медленно добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,78 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром. Полученную смесь промывали водным раствором NaOH и водой. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% дихлорметана в гексане, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 30F
4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат
Этот пример получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид ПРИМЕРОМ 30E в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 30G
1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 7A ПРИМЕРОМ 30F в ПРИМЕРЕ 7B.
ПРИМЕР 30Н
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат
ПРИМЕР 30A (330 мг), ПРИМЕР 30G (335 мг) и HK2PO4 (191 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 140°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с 30% этилацетат/гексаны.
ПРИМЕР 30I
2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 5B ПРИМЕРОМ 30Н в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 30J
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 30I в ПРИМЕРЕ 1E.
ПРИМЕР 31
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид
Этот пример получали, заменяя 3-нитробензолсульфонамид бензолсульфонамидом и ПРИМЕР 1D ПРИМЕРОМ 30I в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,19 (с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,65 (т, 1H), 7,48 (м, 5H), 7,33 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 32
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Этот пример получали, заменяя 3-цианобензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,14 (с, 1H), 8,28 (шир.с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,37 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 2,27 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 33
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид
Этот пример получали, заменяя 3-(трифторметил)бензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 8,20 (шир.с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,73 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,79 (м, 2H), 2,24 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 34
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Этот пример получали, заменяя 3-хлорбензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,15 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 3,03 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 35
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид
Этот пример получали, заменяя 3-фторбензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,01 (с, 1H), 8,20 (м, 3H), 7,54 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,92 (м, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,56 (дд, 1H), 6,30 (т, 1H), 6,15 (д, 1H), 2,97 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 36
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D и нафталин-2-сульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,27 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,02 (дд, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,72 (т, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,89 (дд, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,02 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,09-2,21 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).
ПРИМЕР 37
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид
ПРИМЕР 37A
изохинолин-5-сульфонамид
Изохинолин-5-сульфонил хлорид (528 мг) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл), охлаждали до 0°C, затем концентрировали, добавляли NH4OH (0,7 мл), и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом.
ПРИМЕР 37B
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 37A 3-нитробензолсульфонамид и ПРИМЕРОМ 30I ПРИМЕР 1D в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 11,17 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,39 (с, 2H), 7,82 (т, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,78 (дд, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,12 (д, 1H), 3,01 (шир.с, 4H), 2,80 (очень шир.с, 2H), 2,25 (очень шир.с, 4H), 2,13 (шир.т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).
ПРИМЕР 38
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид
ПРИМЕР 38A
Трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-индазол-2-карбоновой кислоты
4-гидроксииндазол (3,94 г) добавляли к тетрагидрофурану (250 мл) и охлаждали до 0°C, используя ванну со льдом. Добавляли гидрид натрия (60%-ая дисперсия в минеральном масле, 1,23 г), и смесь перемешивали при 0°С в течение пяти минут. Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Раствор снова охлаждали до 0°C, используя ванну со льдом, и добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (4,65 г). Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Объем растворителя уменьшали под вакуумом, остаток фильтровали через слой силикагеля и промывали этилацетатом, и растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл), ди-трет-бутил дикарбонат (7,06 г), и 4-(диметиламино)пиридин (0,359 г). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение трех часов, и растворитель удаляли под вакуумом. К остатку добавляли тетрагидрофуран (200 мл) и тетрабутиламмоний фторид (1M в тетрагидрофуране, 82 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение четырех дней, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток забирали в этилацетат. Раствор экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали солевым раствором и высушивали на безводном сульфате натрия. Раствор фильтровали под вакуумом на силикагеле, и растворитель удаляли под вакуумом.
ПРИМЕР 38B
Метиловый эфир 4-Фтор-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты
ПРИМЕР 38A (5,56 г) добавляли к диглиму (200 мл), и добавляли трет-бутилат калия (1M в тетрагидрофуране, 30,8 мл). Раствор смешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, добавляли 2,4-дифторметилбензоат, и раствор нагревали при 115°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, растворитель удаляли под вакуумом, остаток забирали в дихлорметан (100 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (22,6 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, растворитель удаляли под вакуумом, остаток забирали в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органический слой высушивали безводным сульфатом натрия. Материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетата (гексаны), увеличивая до 40% этилацетата (гексаны).
ПРИМЕР 38C
Метиловый эфир 2-(1H-Индазол-4-илокси)-4-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты
ПРИМЕР 38B (2,00 г) и пиперазин (2,71 г) добавляли к диметилсульфоксиду (60 мл), и смесь нагревали до 100°C в течение одного часа. Раствор охлаждали, добавляли к дихлорметану, промывали водой дважды, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и высушивали на безводном сульфате натрия. Растворитель удаляли под вакуумом.
ПРИМЕР 38D
Метиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойной кислоты
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 30E 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид и ПРИМЕРОМ 38C пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в ПРИМЕРЕ 7A.
ПРИМЕР 38E
4-{4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-циклогекс-1-енилметил]-пиперазин-1-ил}-2-(1H-индазол-4-илокси)-бензойная кислота
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 38D ПРИМЕР 5B в ПРИМЕРЕ 5C.
ПРИМЕР 38F
N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индазол-4-илокси)бензамид
Этот пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 38E ПРИМЕР 1D и 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 13,04 (с, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,11-7,01 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,10 (дд, 1H), 3,38-3,05 (м, 8H), 2,73 (шир.с, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,00 (шир.с, 2H), 1,44 (т, 2H), 0,95 (с, 6H).
ПРИМЕР 39
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид
Это соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 2-хлорпиридин-3-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ, 9,70 (м, 1H), 8,67 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,53 (м, 4H), 7,36 (м, 3H), 6,93 (м, 2H), 4,36 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,89 (м, 2H).
ПРИМЕР 40
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(7-нитро-1H-бензимидазол-5-ил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 7-нитро-1H-бензо[d]имидазол-5-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,70 (с, 1H), 8,65 (дд, 2H), 7,75 (м, 3H), 7,54 (м, 4H), 7,37 (м, 3H), 6,92 (д, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,32 (шир.с, 2H), 3,77 (шир.с, 2H), 3,27, 3,18, 2,91 (все шир.с, в целом 6H).
ПРИМЕР 41
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-сульфонамидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10мкм, и элюируя с градиентом 20-100% CH3CN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,08 (очень шир.с, 1H), 11,02 (с, 1H), 7,77 (д, 3H), 7,55 (м, 6H), 7,40 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 3,77 (шир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,25, 3,10, 2,94 (все шир.с, в целом 6H).
ПРИМЕР 42
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2H-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид
Этот Пример получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и хлортиазидом 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 8,36 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,50 (м, 7H), 7,28 (м, 1H), 6,88 (д, 2H), 3,32 (м, 10H).
ПРИМЕР 43
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид
ПРИМЕР 43A
N-этил-2,2,2-трифтор-N-(5-сульфамоилнафталин-1-ил)ацетамид
5-(N-этил-2,2,2-трифторацетамидо)нафталин-1-сульфонил хлорид (100 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл), охлаждали до 0°C, затем добавляли концентрированный аммиак (0,11 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, затем концентрировали и разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.
ПРИМЕР 43B
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C ПРИМЕР 1D и ПРИМЕРОМ 43A 3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1E, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя с градиентом 20-100% CH3CN против 0,1% TFA в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,50 (очень шир.с, 1H), 9,58 (очень шир.с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,85 (м, 1H) 7,78 (м, 5H), 7,55 (д, 4H), 7,39 (м, 3H), 6,90 (д, 2H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,83 (шир.с, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,30 (м, 1H) 3,25, 3,10, 2,85 (все шир.с, в целом 6H), 1,12 (т, 3H).
ПРИМЕР 44
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,00 (шир.с, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,47 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,90 (д, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,24 (шир.м, 4H), 2,39 (шир.м, 4H), 1,66 (шир.с, 4H), 1,25 (с, 12H).
ПРИМЕР 45
4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2H-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид
Целевое соединение получали, заменяя ПРИМЕРОМ 5C и 2-оксо-2H-хромен-6-сульфонамидом ПРИМЕР 1D и 3-нитробензолсульфонамид, соответственно, в ПРИМЕРЕ 1E. 1H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,08 (очень шир.с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,11 (дд, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 7,54 (м, 4H), 7,40 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 6,93 (д, 2H), 6,64 (д, 1H), 4,38 (шир.с, 2H), 3,88 (шир.с, 1H), 3,25, 3,10, 2,94 (все шир.с, в целом 6H).
Claims (3)
1. Соединение или его терапевтически приемлемая соль, причем соединение выбрано из следующих соединений:
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1′-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-гидроксифенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4′-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1′-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1Н-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4′-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1′-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1Н-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2Н-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид.
4-[4-(3,3-дифенилпроп-2-енил)пиперазин-1-ил]-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
N-[(2-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(3-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-(фенилсульфонил)бензамид;
2-(бензилокси)-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтокси)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-фенокси-N-(фенилсульфонил)бензамид;
N-[(4-бромфенил)сульфонил]-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензамид;
4-[4-(1,1′-бифенил-4-илметил)-3-изопропилпиперазин-1-ил]-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилтио)бензамид;
2-(бензиламино)-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
2-бензил-4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-гидроксифенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(2-фенилэтил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфинил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-метокси-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]-2-(фенилсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлор-1,1′-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-2-феноксибензамид;
4-[4-({4′-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1′-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1Н-индол-4-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-[4-({4′-хлор-3-[2-(диметиламино)этокси]-1,1′-бифенил-2-ил}метил)пиперазин-1-ил]-2-(1Н-индол-4-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-[(3-нитрофенил)сульфонил]бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(фенилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-цианофенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-хлорфенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-фторфенил)сульфонил]-2-(1Н-индол-5-илокси)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(2-нафтилсульфонил)бензамид;
4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1Н-индол-5-илокси)-N-(изохинолин-5-илсульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(6-хлор-1,1-диоксид-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({5-[этил(трифторацетил)амино]-1-нафтил}сульфонил)бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)сульфонил]бензамид;
4-{4-[(4′-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(2-оксо-2Н-хромен-6-ил)сульфонил]бензамид.
2. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки, причем указанная композиция включает эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения или терапевтически приемлемой соли по п.1.
3. Способ лечения рака мочевого пузыря, рака мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака желудка, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидного злокачественного процесса Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака селезенки у пациента, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или терапевтически приемлемой соли по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14562709P | 2009-01-19 | 2009-01-19 | |
US61/145,627 | 2009-01-19 | ||
PCT/US2010/021243 WO2010083441A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-01-15 | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011134634A RU2011134634A (ru) | 2013-02-27 |
RU2539587C2 true RU2539587C2 (ru) | 2015-01-20 |
Family
ID=42026765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011134634/04A RU2539587C2 (ru) | 2009-01-19 | 2010-01-15 | Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8426422B2 (ru) |
EP (2) | EP2511264B1 (ru) |
JP (1) | JP5613176B2 (ru) |
KR (2) | KR101661126B1 (ru) |
CN (2) | CN102282129A (ru) |
AU (1) | AU2010204554B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1006116A2 (ru) |
CA (2) | CA2936120A1 (ru) |
DK (1) | DK2511264T3 (ru) |
ES (1) | ES2536090T3 (ru) |
HK (1) | HK1177206A1 (ru) |
HR (1) | HRP20150442T1 (ru) |
HU (1) | HUE025527T2 (ru) |
IL (2) | IL213623A (ru) |
MX (1) | MX2011007681A (ru) |
NZ (3) | NZ616828A (ru) |
PL (1) | PL2511264T3 (ru) |
PT (1) | PT2511264E (ru) |
RU (1) | RU2539587C2 (ru) |
SG (2) | SG193849A1 (ru) |
SI (1) | SI2511264T1 (ru) |
TW (2) | TWI494303B (ru) |
WO (1) | WO2010083441A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201104672B (ru) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009085216A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Squicor | Compositions and methods for detecting or elimninating senescent cells to diagnose or treat disease |
ME02363B (me) * | 2008-11-07 | 2016-06-20 | Amgen Res Munich Gmbh | Liječenje akutne limfoblastične leukemije |
EP2918604B1 (en) * | 2008-11-07 | 2017-12-20 | Amgen Research (Munich) GmbH | Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
NZ616828A (en) * | 2009-01-19 | 2015-03-27 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
AU2010204555B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-03-07 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
DK2435432T6 (da) * | 2009-05-26 | 2023-12-18 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
RU2568611C2 (ru) | 2010-03-25 | 2015-11-20 | Эббви Инк. | Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний |
TWI520960B (zh) | 2010-05-26 | 2016-02-11 | 艾伯維有限公司 | 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 |
UA113500C2 (xx) * | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
CA2811805A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Abbvie Inc. | Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent |
DK2642999T3 (en) | 2010-11-23 | 2017-01-09 | Abbvie Ireland Unlimited Co | METHODS OF TREATMENT FOR USING selectivity-VE BCL-2 INHIBITORS |
KR101923364B1 (ko) | 2010-11-23 | 2018-11-30 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스유도제의 염 및 결정형 |
WO2012177927A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells |
KR20140119023A (ko) | 2011-12-13 | 2014-10-08 | 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 | 의료 요법을 개선하는 방법 |
WO2013158664A2 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells |
KR101229430B1 (ko) * | 2012-07-02 | 2013-02-05 | 대한민국 | 〔e〕n〔5〔2〔2〔2,4다이히드록시벤질리덴〕히드라지닐〕2옥소에틸〕1,3,4티아디아졸2일〕4메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
US9901081B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer |
US9901080B2 (en) | 2012-08-23 | 2018-02-27 | Buck Institute For Research On Aging | Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells |
EP4019491A1 (en) * | 2013-03-13 | 2022-06-29 | AbbVie Ireland Unlimited Company | Process for preparing a synthetic intermediate useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US20170216286A1 (en) | 2014-01-28 | 2017-08-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid |
US10328058B2 (en) | 2014-01-28 | 2019-06-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques |
AU2015211021B2 (en) | 2014-01-28 | 2020-07-02 | Buck Institute For Research On Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
AU2015210638B2 (en) | 2014-02-03 | 2017-07-20 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents |
US10869926B2 (en) * | 2014-07-15 | 2020-12-22 | The Johns Hopkins University | Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade |
TW202140422A (zh) | 2014-10-06 | 2021-11-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑 |
CN107001251A (zh) * | 2014-11-27 | 2017-08-01 | 埃克杜鲁姆房地产有限公司 | 双(磺酰胺)衍生物及其作为mpges抑制剂的用途 |
US10195213B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-02-05 | Unity Biotechnology, Inc. | Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease |
AR105592A1 (es) * | 2015-08-03 | 2017-10-18 | Quadriga Biosciences Inc | b-AMINOÁCIDOS b-SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS COMO AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS |
CN107033043B (zh) * | 2016-02-04 | 2019-04-30 | 中国人民解放军第二军医大学 | N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途 |
CA3019380A1 (en) | 2016-03-31 | 2017-10-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
CN109803962B (zh) | 2016-09-30 | 2022-04-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物 |
CN106565706B (zh) * | 2016-10-27 | 2018-05-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用 |
HUE052205T2 (hu) | 2016-12-09 | 2021-04-28 | Vertex Pharma | Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására |
EP3565815B1 (en) | 2017-01-07 | 2024-03-13 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents |
JP7085566B2 (ja) * | 2017-04-18 | 2022-06-16 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | アポトーシス誘発剤 |
TWI651087B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-02-21 | 長庚大學 | 類泛素化抑制劑於預防或治療骨質疏鬆症的用途 |
US11253509B2 (en) | 2017-06-08 | 2022-02-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment for cystic fibrosis |
BR112020000941A2 (pt) | 2017-07-17 | 2020-07-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | métodos de tratamento para fibrose cística |
US11434201B2 (en) | 2017-08-02 | 2022-09-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for preparing pyrrolidine compounds |
WO2019079760A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS |
WO2019113476A2 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
TWI810243B (zh) | 2018-02-05 | 2023-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物 |
US11414439B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator |
BR112020022092A2 (pt) | 2018-04-29 | 2021-02-02 | Beigene, Ltd. | compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica |
CN109776414B (zh) * | 2019-01-02 | 2022-04-22 | 山东大学 | 一种Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法和应用 |
US20230128137A1 (en) * | 2020-03-12 | 2023-04-27 | Medshine Discovery Inc. | Benzo five-membered cyclic compound |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005810B1 (ru) * | 2001-06-06 | 2005-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
ES2214546T3 (es) | 1995-09-15 | 2004-09-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | N-oxidos de aminoariloxazolidinona. |
US20030220234A1 (en) | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
GB9918037D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
WO2001097855A2 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Immunomedics, Inc. | Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases |
AR031130A1 (es) * | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US20030059489A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-03-27 | Canolio Inc. | Genital lubricating compositions and uses thereof |
DE60330150D1 (en) | 2002-08-08 | 2009-12-31 | Memory Pharmaceutical Corp | Derivate des 2-trifluormethyl-6-aminopurins als phosphodiesterase 4 inhibitoren |
US6995787B2 (en) | 2002-08-21 | 2006-02-07 | Adams Steven L | Sports projectile and camera apparatus |
WO2005024636A1 (ja) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Hitachi Ulsi Systems Co., Ltd. | 半導体装置 |
EP1668002B1 (en) | 2003-10-03 | 2009-11-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-dioxo-3-quinazolinylaryl sulfonylureas |
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US7642260B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-01-05 | Abbott Laboratories, Inc. | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7973161B2 (en) * | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
PL1737850T3 (pl) | 2004-04-19 | 2008-02-29 | Symed Labs Ltd | Nowy sposób wytwarzania linezolidu i związków pokrewnych |
EP1768967B1 (en) | 2004-07-20 | 2009-04-22 | Symed Labs Limited | Novel intermediates for linezolid and related compounds |
EP1804823A4 (en) | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
AU2006297853B2 (en) | 2005-05-12 | 2010-08-19 | AbbVie Global Enterprises Ltd. | Apoptosis promoters |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
US7777076B2 (en) * | 2005-05-24 | 2010-08-17 | Abbott Laboratories | Macrocyclic inhibitors of BCL proteins |
TW200716636A (en) | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
US7514068B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds |
TWI389895B (zh) * | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制bcl蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
EP2061560A2 (en) * | 2006-09-05 | 2009-05-27 | Abbott Laboratories | Bcl inhibitors for treating platelet excess |
EP2061772A4 (en) | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
US8796267B2 (en) | 2006-10-23 | 2014-08-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolidinone derivatives and methods of use |
US20080182845A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-07-31 | Abbott Laboratories | Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection |
RU2460725C2 (ru) | 2007-02-15 | 2012-09-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 |
KR20100105802A (ko) | 2007-04-19 | 2010-09-29 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 모르폴리닐 화합물 |
US7531685B2 (en) | 2007-06-01 | 2009-05-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxybutynin |
WO2009035598A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pirfenidone |
WO2009036035A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Bcl-2 inhibitors |
WO2009036051A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Bcl-2 inhibitors containing a zinc binding moiety |
US20090118238A1 (en) | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090088416A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lapaquistat |
US20090082471A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fingolimod |
EP2209774A1 (en) | 2007-10-02 | 2010-07-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinedione derivatives |
US8410124B2 (en) | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
US20090105338A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Protia, Llc | Deuterium-enriched gabexate mesylate |
AU2008317375B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-28 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated darunavir |
CN101220008B (zh) * | 2008-01-21 | 2011-04-27 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 化合物abt-263的合成方法 |
UA108193C2 (uk) * | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US8586754B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-11-19 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
EP3666758A1 (en) * | 2008-12-05 | 2020-06-17 | AbbVie Inc. | Process for the preparation of a sulfonamide derivative |
AU2010204555B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-03-07 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
NZ616828A (en) * | 2009-01-19 | 2015-03-27 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
DK2435432T6 (da) | 2009-05-26 | 2023-12-18 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Apoptose-inducerende midler til behandling af cancer og immune og autoimmune sygdomme |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
RU2568611C2 (ru) | 2010-03-25 | 2015-11-20 | Эббви Инк. | Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний |
-
2010
- 2010-01-15 NZ NZ61682810A patent/NZ616828A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 KR KR1020117018581A patent/KR101661126B1/ko active IP Right Grant
- 2010-01-15 MX MX2011007681A patent/MX2011007681A/es active IP Right Grant
- 2010-01-15 SI SI201030944T patent/SI2511264T1/sl unknown
- 2010-01-15 BR BRPI1006116A patent/BRPI1006116A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 JP JP2011546401A patent/JP5613176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-15 DK DK12163746.6T patent/DK2511264T3/da active
- 2010-01-15 NZ NZ593593A patent/NZ593593A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 SG SG2013066071A patent/SG193849A1/en unknown
- 2010-01-15 NZ NZ703941A patent/NZ703941A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 EP EP12163746.6A patent/EP2511264B1/en active Active
- 2010-01-15 WO PCT/US2010/021243 patent/WO2010083441A2/en active Application Filing
- 2010-01-15 CA CA2936120A patent/CA2936120A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-15 PT PT121637466T patent/PT2511264E/pt unknown
- 2010-01-15 RU RU2011134634/04A patent/RU2539587C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 HU HUE12163746A patent/HUE025527T2/en unknown
- 2010-01-15 AU AU2010204554A patent/AU2010204554B2/en not_active Ceased
- 2010-01-15 EP EP10701083A patent/EP2387560A2/en not_active Withdrawn
- 2010-01-15 ES ES12163746.6T patent/ES2536090T3/es active Active
- 2010-01-15 CN CN2010800047718A patent/CN102282129A/zh active Pending
- 2010-01-15 PL PL12163746T patent/PL2511264T3/pl unknown
- 2010-01-15 CN CN201610390761.1A patent/CN106045893A/zh active Pending
- 2010-01-15 CA CA2747835A patent/CA2747835A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-15 KR KR1020167014664A patent/KR20160066014A/ko active IP Right Grant
- 2010-01-15 SG SG2011046836A patent/SG172391A1/en unknown
- 2010-01-18 TW TW104101224A patent/TWI494303B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-01-18 TW TW99101256A patent/TWI472527B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-01-18 US US12/689,106 patent/US8426422B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-16 IL IL213623A patent/IL213623A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-06-23 ZA ZA2011/04672A patent/ZA201104672B/en unknown
-
2013
- 2013-04-11 HK HK13104411.8A patent/HK1177206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-23 HR HRP20150442TT patent/HRP20150442T1/hr unknown
- 2015-05-04 IL IL238607A patent/IL238607A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005810B1 (ru) * | 2001-06-06 | 2005-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2539587C2 (ru) | Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний | |
US9493431B2 (en) | Apoptosis-inducing agent for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
US9403822B2 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases | |
CA2799280A1 (en) | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170116 |