PT2511264E - Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes - Google Patents

Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes Download PDF

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Michael D Wendt
Steven W Elmore
Laura Hexamer
Xiaohong Song
Andrew J Souers
Gerard M Sullivan
Zhi-Fu Tao
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Description

DESCRIÇÃO "Agentes indutores de apoptose destinados ao tratamento de cancro e de doenças imunes e autoimunes"
Este pedido reivindica a prioridade para o N.2 de Série 61/145627 de pedido provisional dos Estados Unidos, preenchido em 19 janeiro, 2009.
Campo do Invento
Este invento refere-se aos compostos que inibem a atividade das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, a composições que contêm os compostos, e a métodos de tratamento de doenças durante as quais há expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
Antecedentes do Invento
As proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 estão associadas a várias doenças. Há consequentemente uma necessidade existente nas artes terapêuticas de compostos que inibam a atividade das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas. A sobre-expressão de proteínas Bcl-2 correlaciona-se com a resistência a quimioterapia, com o resultado clínico, com a progressão da doença, com a prognose total ou com uma sua combinação em vários cancros e em distúrbios do sistema imunitário.
Descreve-se a participação das proteínas Bcl-2 no cancro da bexiga, no cancro do cérebro, no cancro de mama, no cancro da medula óssea, no cancro cervical, na leucemia linfocítica crónica, no cancro colorectal, no cancro do esófago, no cancro hepatocelular, na leucemia linfoblástica, no linfoma folicular, em malignidade linfoide de origem em células T ou células B, em melanoma, na leucemia mielogenosa, no mieloma, no cancro da boca, no cancro de ovário, no cancro de pulmão das células não pequenas, no cancro de próstata, no cancro de pulmão de células pequenas, no cancro do baço, e outros do género na PCT dos E.U.A. 2004/36770 de propriedade comum, publicada como WO 2005/049593, e na PCT dos E.U.A. 2004/37911, publicada como WO 2005/024636.
Descreve-se a participação das proteínas Bcl-2 em doenças imunes e autoimunes em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Divulga-se a participação das proteínas Bcl-2 em artrite no pedido de patente provisional dos Estados Unidos de n.2 de série 60/988479 de propriedade comum. Divulga-se a participação das proteínas Bcl-2 na rejeição do transplante de medula óssea no pedido de patente de Estados Unidos de n.2 de série 11/941196 de propriedade comum. O pedido de patente dos E.U.A. N.2 2007/0072860 AI de Bruncko et al. apresenta compostos que inibem a atividade de membros da família de proteínas anti-apoptóticas, para utilização no tratamento de por exemplo cancro.
Resumo do Invento
Uma concretização desta apresentação refere-se a compostos ou aos seus sais, pró-drogas, metabolitos, ou sais de pró-drogas terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula I. onde:
A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (O) OH, C(0)NH2, C (O) OR1A; N02, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (O) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (O) OR1, NHC(0)NH2, NHC (O) NHR1, NHC (O) N (R1) 2, C (O) NHOH, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (O) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R2)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou nhsíojr1, selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR^OJR1, NR1S(0)2R1, NR^OJOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1,independentemente selecionados; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHSH2R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHSÍOJR1 independentemente selecionados; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR^ÍOJR1, NR1S(0)2R1, NR^OJOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1, independentemente selecionados; A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR^ÍOJR1, NR1S(0)2R1, NR^OJOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHSÍOJR1;, independentemente selecionados; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é o heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada qual está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada qual é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, nhso2r7, NHC (0) OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2,NH (CH3) ou N (CH3) 2} R5A e R5B são alquilo independentemente selecionado ou, junto com o N a que estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituiu com 0, C (0), CNOH, o CN0CH3, S, S (0) , S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada qual é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C (0) N (R12) 2,C (0) NHOH, C(0)NH0R12, C (0) NHS02R12, C (0) NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I independentemente selecionados; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z1 é R26 ou R27; Z2 é R28, R29 ou R30; Z1A e Z2A estão ausentes ou consideram-se juntos para formarem CH2, CH2CH2 ou Z12A; Z12Aé C2-C6-alcileno que tem uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N (CH3) , S, S (0) ou S02; L1 é um R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, C0(0)R37, OC (0) R37, OC (0) OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NH0R37, C (0) NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C (N) NHR37; R26 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R27 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R27A; R27A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R28 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R28A; R28A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R29 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R29A; R29A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R30 é cicloalquileno, cicloalcenilo, heterocicloalquileno ou heterocicloalcenileno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R37 é uma ligação ou R37A; R37A é alquileno, alcenileno, ou alcinileno, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO (0) R37B, OC (0) R37B, OC (0) OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC (0) R37B, NR37BC (0) R37B, NHS(0)2R37b, NR37bS (0) 2R37b, NHC (0) OR37b, NR37BC (0) OR37B, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR37b, NHC (0) N (R37B) 2, NR37BC (0) NHR37B, NR37BC (0) N (R37B) 2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C (0) N (R37B) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R37B, C (0) NHS02R37B, C (0) NR37bS02R37b, S02NH2. S02NHR37b, S02N(R37b)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR37b, C (N) N (R37B) 2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R37B é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A £ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções representadas por R26 e R27 são não substituídas ou substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou mais não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, C (0) R41, CO (0) R41, 0C(0)R41, OC (0) OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS (0) 2R41, NR41S (0) 2R41, NHC (0) OR41, NR41C (0) OR41, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR41, NHC (0) N (R41) 2, NR41C (0) NHR41, NR41C (0) N (R41) 2, C(0)NH2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C (0) NHOH, C (0) NHOR41, C (0) NHS02R41, C (0) NR41S02R41, S02NH2, S02NHR41, S02N(R41)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R43 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R44 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R45 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R46, OR46, SR46, S (0) R46, SO2R46, C (0) R46, C0(0)R46, 0C(0)R46, OC (0) OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(0)R46, NR46C (0) R46, NHS (0) 2R46, NR45S (0) 2R45, NHC (0) OR45, NR4+C (0) OR45, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR45, NHC (0) N (R46) 2, NR46C (0) NHR46, NR45C (0) N (R45) 2, C(0)NH2, C(0)NHR45, C(0)N(R45)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R45, C (0) NHSO2R46, C (0) NR45S02R46, SO2NH2, SO2NHR45, S02N(R45)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR45, C(N)N(R45)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3. N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R46 é alquilo, alcenilo, alcinilo, R47, R48 ou R49; R47 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R48 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R48A; R48A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R49 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, , R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A R13, R13A, R14, R14A,
Rl5, R15Ã, R28? R28A? R29? R29A? R30? R30A? R37B? R38? R38A? R3 9 ^ R39A? R40 e R40A são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R51, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHSO2R57, C (0) NR57S02R57, SO2NH2, SO2NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, f, Cl,
Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R50 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R6oa ^ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S (0) R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, 0C(0)R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC (0) R62, NR62C(0)R62, NHS (0) 2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHSO2R62, C (0) nr62so2r62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R53A; R53A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; r65a ^ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S (0) R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, 0C(0)R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) nhso2r67, C (0) nr67so2r67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais subst ituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR58C (0) R58, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR58, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHSO2R68, C (0) NR68S02R68, SO2NH2, SO2NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, n3, nh2, cf3. cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 £ R69? R7Cq R71 qu R72. R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; R69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S (0) R73, SO2R73, C (0) R73, C0(0)R73, 0C(0)R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) nhso2r73, C (0) nr73so2r73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou N02 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H selecionados independentemente; ou Y1 e Β1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H selecionados independentemente;
)U A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z1 é R26; Z2 é R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes; L1 é um R37; R25 é fenileno; R30 é heterocicloalquileno; R37 é R37A; R37A é alquileno ou alcenileno, cada qual é não substituído ou substituído com R37B; R37B é fenilo; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções representadas por R26 e R27 são não substituídas ou substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou mais não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A eZ2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, ou NHR41; R41 é R42 ou R45; R42 é fenilo, que está ou não fundido com heteroareno; R45 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois R46 selecionados independentemente; R46 é R47; R47 é fenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38, e R40 são não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58, ou R51; R58 é fenilo, R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo; e onde a porção cíclica representada por R58 é não substituída ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H selecionados independentemente;
)U A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z1 é R26; Z2 é R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes; L1 é um R37; R26 é fenileno; R30 é heterocicloalquileno; R37 é R31A; R37A é alquileno ou alcenileno, cada qual é não substituído ou substituído com R37B; R37B é fenilo; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções representadas por R26 e R27 são não substituídas ou substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou mais não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A eZ2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, ou NHR41; R41 é R42 ou R45; R42 é fenilo, que está ou não fundido com heteroareno; R45 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois R46 selecionados independentemente; R46 é R47; R47 é fenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38, e R40 são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58, ou R61; R58 é fenilo, R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um
ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 £ R66. R66 é alquilo; e onde a porção cíclica representada por R58 é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou aos seus sais, pró-drogas, metabolitos, ou sais de pró-drogas terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula IV,
onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍONHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3, ou NHSÍOJR1 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R!)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CiNJNHR1, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalquinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, nhso2r7, NHC (0) OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2,NH (CH3) ou N (CH3) 2} R6A e R6B são alquilo independentemente selecionado ou, junto com o N a que estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, A2 e D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40, e R40A são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais subst ituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes R62, OR62, SR62, S (0) R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, 0C(0)R62, OC (0) OR62, NH2. NHR62, N(R62)2, NHC (0) R62, NR62C(0)R62, NHS (0) 2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) nr62so2r62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S (0) R67, S02R67, C (0) R67, C0(0)R67, 0C(0)R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R6, NR67S (0) 2R67, NHC (0) OR67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02Rs7, C (0) nr67so2r67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais subst ituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR69, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHSO2R68, C (0) NR68S02R68, SO2NH2, SO2NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0) , CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente. R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R60, R70, e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Uma outra concretização deste invento refere-se aos compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos, ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula V, onde
A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 São H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CiOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3, ou NHSÍOJR1 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR!, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CiNJNHR1, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C (0) R7, NHS02R7, NHC(0)0R7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH (CH3) ou N (CH3) 2} R6A e R6B são alquilo independentemente selecionado ou, junto com o N a que estão ligados, R5C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r40, e R40A são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHSO2R57, C (0) NR57S02R57, SO2NH2, SO2NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R50 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S (0) R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, 0C(0)R62, OC (0) OR62, NH2. NHR62, N(R62)2, NHC (0) R62, NR62C(0)R62, NHS (0) 2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHSO2R62, C (0) nr62so2r62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R53A; R53A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S (0) R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, 0C(0)R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R6, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) nr67so2r67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais subst ituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR58C (0) R58, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR69, NR58C (0) OR58, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHSO2R68, C (0) NR68S02R68, SO2NH2, SO2NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente. R69 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; R69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R68 £ R69? R7Cq R71 qu R72. R70 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70, e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se aos compostos ou aos seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais ou de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula VI,
onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR^OJOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, Ν3, ou NHS(0)R4 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHSO2R7, NHC (0) OR7, SO2NH2, SO2NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1,
OH, (O), C (O) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH (CH3) ou N (CH3) 2} ríóa g r6b sg0 alquilo independentemente selecionados ou, junto com o N a que estão ligados, R5C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) NHSO2R12, C (0) NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHRi2, C(N)N(R12)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39a, r40, e R40A são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC(0)0R57. NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S (0) R62, S02R62, C (0) R62, C0(0)R62, 0C(0)R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R52, C (0) nhso2r52, C (0) nr62so2r52, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes R67, OR67, SR67, S (0) R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, 0C(0)R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC (0) R67, NR67C(0)R67, NHS (0) 2R67, NR57S (0) 2R57, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHSO2R67, C (0) NR67S02R67, SO2NH2, SO2NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR65S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHRs, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, cnoh, CNOCHa, OH, (0) , CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente. R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a ^ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R71)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70, e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C (0) H, C (0) OH, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se aos compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores das proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula VII,
onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHSÍOJR1 selecionados independentemente; ou e E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R!)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C (N) NHR1, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, selecionados independentemente; ou R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C (0) R7, NHS02R7, NHC(0)0R7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) ch (ch3) nh2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH (CH3) ou N (CH3) 2} R5A e R5B são alquilo independentemente selecionados ou, junto com o N a que estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, OC (0) R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C (0) R12NHS (0) 2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR12, C (0) NHS02R12, C (0) NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, cnoh, CNOCHa, OH, (0) , CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39a, r40 e R40A são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, C0(0)R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC(0)0R57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR37, NHC (0) N (R37) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H,
C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R57, C (0) NHS02R67, C (0) NR61S02R61, S02NH2, S02NHR67, S02(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R50, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR58, C (0) NHS02R58, C (0) NR58S02R58, S02NH2, S02NHR58, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente. R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70, e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente. 0 presente invento proporciona compostos que possuem a Fórmula I, que são: 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[ (2-bromofenil)sulfonil)-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil]piperazin-l-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { (2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N- (fenilsulfonil)benzamida; 2- (benziloxi)— 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]- piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-fenoxi-N-(fenilsutfonil)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]— 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il)benzamida; 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]-N- (fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benxamida; 2-(benzilamino)— 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-benzil-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro)-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4- (4 - [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il)-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 - { (4 —[ (4'-cloro-1,l'-bifonil-2-il)metil]piperazin-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- 2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4- (4-{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-1-il]metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil(benzamida; 4-(4-([2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2- cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (6-cloro-1,l-dibxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5 — [etil(trifluoroacetil) amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; e os seus sais terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização é referente a uma composição para tratar o cancro da bexiga, o cancro do cérebro, o cancro da mama, o cancro da medula óssea, o cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, o cancro esofágico, o cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, o linfoma folicular, malignidades linfoides de origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro na boca, o cancro ovariano, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço, composição, essa, que compreende um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do presente invento.
Uma outra concretização é referente a compostos do presente invento para utilizar num método de tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, o cancro esofágico, o cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origem em células T ou em células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro na boca, cancro no ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num paciente.
Uma outra concretização da apresentação refere-se a um método para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origem em células T ou em células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro na boca, cancro no ovário, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro do pulmão de células pequenas ou cancro do baço num paciente, compreendendo o referido método a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
Descrição detalhada do Invento
Neste documento, as porções variáveis são representadas por identificadores (letras maiúsculas com expoentes numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser concretizadas especificamente.
Pretende-se que se entenda que são mantidas as valências corretas de todas as porções e suas combinações, que as porções monovalentes com mais do que um átomo são desenhadas da esquerda para a direita e estão ligadas através da sua extremidade esquerda e que as porções divalentes são também desenhadas da esquerda para a direita.
Pretende-se também que se entenda que uma concretização especifica de uma porção variável, neste documento, pode ser a mesma ou diferente de uma outra concretização especifica com o mesmo identificador. 0 termo "alcenilo" conforme é usado neste documento significa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação carbono - carbono dupla. O termo "Cx-Cy alquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada contendo pelo menos uma ligação carbono - carbono dupla com x a y átomos de carbono. O termo "C2-C4alcenilo" significa um grupo alcenilo contendo 2-4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alcenilo incluem, sem que a esses se limitem, buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2- metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2- heptenilo, 2-metil-l-heptenilo e 3-decenilo. 0 termo "alcenileno" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono e contem pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla. 0 termo "Cx-Cyalquileno" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla e contendo de x a y átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquenileno incluem, sem que a esses se limitem, - CH=CH- e - CH2CH=CH-. 0 termo "alquilo" conforme é usado neste documento significa uma cadeia hidrocarbonada saturada linear ou ramificada contendo de 1 a 10 carbonos de carbono. O termo "Cx-Cy alquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, "C2-C10 alquilo" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, contendo 2-10 átomos de carbono. Exemplos de alquilo incluem, sem que a esses se limitem, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, e n-decilo. O termo "alquileno" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo de 1 a 4 átomos de carbono. O termo "Cx-Cy alquileno" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, "C2-C6 alquileno" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de alquileno incluem, sem que a esses se limitem, CH2-, -ch2ch2-, -ch2ch2-ch2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH (CH3) ch2-. O termo "alcinilo" conforme é usado neste documento significa um grupo de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação carbono - carbono tripla. O termo "Cx-Cy alcinilo" significa um grupo de cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, contendo de x a y átomos de carbono. Exemplos representativos de alcinilo incluem, sem que a esses se limitem, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2- pentinilo, e 1-butinilo. 0 termo "alcinileno" conforme é usado neste documento significa um radical divalente derivado de um grupo de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação carbono - carbono tripla. O termo "arilo" conforme é usado neste documento significa fenilo. A expressão "porção cíclica" conforme é usada neste documento significa benzeno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalceno, cicloalcenilo, cicloalcenileno, cicloalcino, cicloalcinilo, cicloalcinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalceno, heterocicloalcenilo, espiro-heteroalquilo, espiro-heteroalcenilo, espirociclo, e espiroalquilo.
Os termos "cicloalquileno" ou "cicloalquilo" ou "cicloalcano" conforme são usados neste documento significam um sistema de anel hidrocarbonado monociclico ou em ponte. O cicloalquilo monociclico é um sistema de anel carbociclico contendo de três a oito átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de sistemas de anel monociclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclo-octilo. O anel monociclico pode conter uma ou duas pontes de alquileno, consistindo cada uma em um, dois ou três átomos de carbono, ligando-se cada um a dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos não limitativos desses sistemas de anel cicloalquilo em ponte incluem biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo- [3.3.1. O3'7]nonano (octa-hidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantano) , e triciclo [ 3.3.1.13'7] decano (adamantano) . O cicloalquilo monociclico e em ponte podem estar ligados a uma porção molecular progénie através de qualquer átomo substituível contido no sistema de anel.
Os termos "cicloalcenileno" ou "cicloalcenilo" ou "cicloalceno" conforme são usados neste documento significam um sistema de anel hidrocarbonado monociclico ou em ponte. 0 cicloalcenilo monocíclico possui quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos. Os sistemas de anel com quatro membros possuem uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros possuem uma ou duas ligações duplas, e os sistemas de anel de sete ou oito membros possuem uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalcenilo monociclicos incluem, sem que a esses se limitem, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, e ciclo-octenilo. 0 anel cicloalcenilo monocíclico pode conter uma ou duas pontes alquileno, consistindo cada uma em um, dois ou três átomos de carbono, ligando-se cada um a átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalcenilo bicíclicos incluem, sem que a esses se limitem, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenilo e 1,6-di-hidro-pentaleno. 0 cicloalcenilo monocíclico e bicíclico podem estar ligados à porção molecular progénie através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.
Os termos "cicloalcino" ou "cicloalcinilo" ou "cicloalquinileno" conforme são usados neste documento significam um sistema de anel hidrocarbonado monocíclico ou em ponte. 0 anel cicloalcinilo monocíclico possui oito ou mais átomos de carbono, zero heteroátomos e uma ou mais ligações triplas. 0 cicloalcinilo monocíclico pode conter uma ou duas pontes alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono, ligando-se cada uma a dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. 0 cicloalcinilo monocíclico e em ponte podem estar ligados à porção molecular progénie através de qualquer átomo substituível contido nos sistemas de anel.
Os termos "heteroareno" ou "heteroarilo" ou "heteroarileno" conforme são usados neste documento significam um anel aromático de cinco membros ou de seis membros possuindo pelo menos um átomo de carbono e um ou mais do que um átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, selecionados independentemente. Os heteroarenos deste invento estão ligados através de qualquer átomo adjacente no anel, desde que sejam mantidas as devidas valências. Exemplos representativos de heteroarilo incluem, sem que a esses se limitem, furanilo (incluindo, sem que a esse se limite, furan-2-ilo), imidazolilo (incluindo, sem que a esse se limite, lH-imidazol-l-ilo) , isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo (e.g. piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo (incluindo, sem que a esses se limite, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, e triazinilo.
Os termos "heterocicloalcano" ou "heterocicloalquilo" ou "heterocicloalquileno" conforme são usados neste documento significam anéis monociclicos ou em ponte de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, N e S e zero ligações duplas. Os heterocicloalcanos monociclico e em ponte estão ligados à porção molecular progénie através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de azoto substituível contido nos anéis. Os heteroátomos azoto e enxofre nos anéis heterocíclicos podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de azoto podem opcionalmente tornar-se quaternários. Os exemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluem, sem que a esses se limitem, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, e tritianilo.
Os termos "heterocicloalceno" ou "heterocicloalcenilo" ou "heterocicloalcenileno" conforme são usados neste documento significam um anel monociclico ou em ponte de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo que consiste em 0, N e S e uma ou mais ligações duplas. Os heterocicloalcenos monociclico e em ponte estão ligados à porção molecular progénie através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de azoto substituível contido nos anéis. Os heteroátomos azoto e enxofre nos anéis heterocíclicos podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de azoto podem opcionalmente tornar-se quaternários. Os exemplos representativos de grupos heterocicloalceno incluem, sem que a esses se limitem, tetrahidro-oxocinilo, 1,4,5,6- tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, e tiopiranilo. 0 termo "fenileno" conforme é usado neste documento significa um radical divalente formado por remoção de um átomo de hidrogénio do fenilo. 0 termo "espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa alquileno, no qual ambas as extremidades estão ligadas ao mesmo átomo de carbono e é exemplificado por C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, C5-espiroalquilo, C6-espiroalquilo, C7-espiroalquilo, C8-espiroalquilo, C9-espiroalquilo e outros semelhantes. 0 termo "espiro-heteroalquilo" conforme é usado neste documento significa espiroalquilo que possui uma ou duas porções Cfh substituídas com 0, C (0), CNOH, CNOCH3, S, S(0), SO2 ou NH selecionados independentemente e uma ou duas porções CH não substituídas ou substituídas com N. 0 termo "espiro-heteroalcenilo" conforme é usado neste documento significa espiroalcenilo que possui uma ou duas porções CH2 substituídas com 0, C (0), CNOH, CNOCH3, S, S (0), SO2 ou NH selecionados independentemente e uma ou duas porções CH não substituídas ou substituídas com N e também significa espiroalcenilo com uma ou duas porções CH2 não substituídas ou substituídas com 0, C (0) , CNOH, CNOCH3, S, S (0) , SO2 ou NH selecionados independentemente e uma ou duas porções CH substituídas com N. 0 termo "espirociclo" conforme é usado neste documento significa dois substituintes no mesmo átomo de carbono que, junto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um anel cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalceno ou heterocicloalceno. 0 termo "Ci-Cs-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo e Cs-espiroalquilo. 0 termo "C2-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa et-1,2-ileno, cujas duas extremidades substituem átomos de hidrogénio da mesma porção CH2. 0 termo "C3-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa prop-1,3-ileno, cujas duas extremidades substituem átomos de hidrogénio da mesma porção CH2. 0 termo "C4-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa but-1,4-ileno, cujas duas extremidades substituem átomos de hidrogénio da mesma porção CH2. 0 termo "Cs-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa pent-1,5-ileno, cujas duas extremidades substituem átomos de hidrogénio da mesma porção CH2. 0 termo "C6-espiroalquilo" conforme é usado neste documento significa hex-1,6-ileno, cujas duas extremidades substituem átomos de hidrogénio da mesma porção CH2. A expressão "grupo protetor de NH" conforme é usada neste documento significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxi-carbonilo, benziloxicarbonilo, para-nitrobenzilcarbonilo, orto-bromohexiloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, t-amiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, para-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenzil-oxi-carbonilo, 4-(fenilazo)benziloxicarbonilo, 2-furfuril-oxi-carbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1, 1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilinetilo, 2-nitrofeniltio, metanesulfonilo, para-toluenossulfonilo, N,N-dimetilamino-metileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-l-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonil-ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetil-ciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenil-fosforilo, dibenzilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-l,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, e trifenilsililo. A expressão "grupo protetor de C(0)0H" conforme é usada neste documento significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilopropilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, naftilo, benzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobenzilo, para-metoxibenzilo, bis(para-metoxifenil)-metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenxoilmetilo, para-metanossulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsiloil)etilo, acetoximetilo, propioniloxi-metilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimido-metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsiloil)etoxi-metilo, benziloximetilo, metiltiometilo, 2-metilotioetilo, feniltiometilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsiloilo, trietilsiloilo, triisopropilsiloilo, dietilisopropilsiloilo, t-butildimetilsiloilo, t-butil-difenilsiloilo, difenilmetilsiloilo, e t-butilmetoxifenil-siloilo. A expressão "grupo protetor de OH ou SH" conforme é usada neste documento significa benziloxicarbonilo, 4-nitrobenzil-oxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 4-metoxibenzil-oxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1,1-dimetil-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2- (fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2- (trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-l-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloro-acetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, benzil(fenilmetilo), para-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoxi-metilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, 1-etoxietilo, metanossulfonilo, para-tolueno-sulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenil-sililo, difenilmetilsililo, e t-butilmetoxifenilsililo.
Compostos
Nos presentes compostos podem existir isómeros geométricos. Os compostos desta apresentação podem conter ligações carbono-carbono duplas ou ligações carbono-azoto duplas na configuração E ou Z, onde o termo "E" representa substituintes de ordem mais elevada em lados opostos da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-azoto e o termo "Z" representa substituintes de ordem mais elevada no mesmo lado da ligação carbono-carbono ou carbono-azoto dupla como é determinado pelas Regra de Prioridade de Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos deste invento podem também existir na forma de uma mistura de isómeros "E" e "Z". Os substituintes em torno de um cicloalquilo ou heterocicloalquilo são designados como estando em configuração cis ou trans. Para além disso, o invento contempla os vários isómeros e suas misturas resultantes da disposição dos substituintes em torno de um sistema de anel adamantano. Dois substituintes em torno de um anel simples num sistema de anel de adamantano são designados como sendo de configuração Z ou E relativa. Para exemplos, veja-se C.D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 e E. L. Eliel, and S.H. Wilen, (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Os compostos desta apresentação podem conter átomos de carbono substituídos assimétricos na configuração R ou S, em que os termos "R" e "S" são os definidos por IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos que possuem átomos de carbono substituídos assimétricos com quantidade igual de configurações R e S são racémicos nesses átomos de carbono. Átomos com um excesso de uma configuração em relação à outra é lhes atribuída a configuração presente na quantidade mais elevada, de preferência um excesso de aproximadamente 85%-90%, com mais preferência um excesso de aproximadamente 95%-99%, e com ainda mais preferência um excesso superior a aproximadamente 99%. Consequentemente, este invento inclui misturas racémicas, estereoisómeros absolutos e relativos e misturas de estereoisómeros absolutos e relativos.
Compostos marcados ou enriquecidos com isótopos
Os compostos da apresentação podem existir numa forma marcada ou enriquecida com isótopos contendo um ou mais átomos com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa encontrada mais abundantemente na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radioativos. Os isótopos de átomos como o hidrogénio, o carbono, o fósforo, o enxofre, o flúor, o cloro e o iodo incluem, sem que a esses se limitem, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 32P, 35S, 18F, 36C1, e 125I. Os compostos que possuem outros isótopos destes e/ou de outros átomos encontram-se no âmbito deste invento.
Numa outra concretização, os compostos marcados com isótopos contêm os isótopos, deutério (2H) , tritio (3H) ou 14C. Os compostos marcados com isótopos deste invento podem ser preparados pelo método geral conhecido dos especialistas na arte. Esses compostos marcados com isótopos podem ser corretamente preparados efetuando os procedimentos divulgados nos Exemplos e nos Esquemas apresentados neste documento, substituindo um reagente não marcado por um reagente marcado com isótopo facilmente disponível. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com reagentes marcados com isótopos para permutar um átomo normal com o seu isótopo, por exemplo, o hidrogénio pode ser substituído por deutério por ação de um ácido deutérico como o D2SO4/D2O. Para além do referido, são apresentados procedimentos e compostos intermediários relevantes, por exemplo, em Lizondo, J et ai., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996);Mallasham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicações de PCT WO1997010223, W02005099353, WO1995007271, W02006008754; Patentes dos EUA N. 2 . 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicações de Pedidos de Patente dos EUA N.2 20090137457; 20090131485, 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471.
Os compostos marcados com isótopos da apresentação podem ser utilizados como padrões para determinar a eficácia de inibidores de Bcl-2 em testes de ligação. Os compostos que contêm isótopos têm sido utilizados em investigação farmacêutica para estudar o destino metabólico in vivo dos compostos por avaliação do mecanismo de ação e do percurso metabólico dos compostos progénies não marcados com isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sei. 64, 3, 367-391 (1975)). Esses estudos metabólicos são importantes na conceção de drogas seguras, terapeuticamente eficazes, ou porque o composto ativo administrado ao paciente ou os metabolitos produzidos a partir do composto progénie in vivo provam ser tóxicos ou carcinogénicos (Foster et ai., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et ai., J. Labelleel Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et ai., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Também, as drogas com isótopo não radioativo, tais como as drogas deuteradas denominadas "drogas pesadas", podem ser utilizadas para o tratamento de doenças e problemas relacionados com a atividade de Bcl-2. Aumentando a quantidade de um isótopo presente num composto acima da sua abundância natural é denominado enriquecimento. Exemplos das quantidades de enriquecimento incluem de cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a cerca de 100% em mole. Foi efetuada e mantida durante um período de dias a semanas a substituição de até cerca de 15% de átomos normais com um isótopo pesado em mamíferos, incluindo roedores e cães, com observação de efeitos adversos mínimos (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sei. 1960 84: 770; Thomson J. F., Ann. New York Acad. Sei 1960 84: 736; Czakja D M et al. , Am. J. Physiol. 1961201: 357). Verificou-se que a substituição aguda com deutério de tanto, quanto 15%-23% em fluidos humanos não causa toxicidade (Blagojevic N et al. em "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling 0 Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)). A marcação de uma droga com isótopo estável pode alterar as suas propriedades físico - químicas, tais como o pKa e a solubilidade em lípidos. Esses efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula de droga se a substituição isotópica afetar uma região envolvida numa interação ligando - recetor. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula marcada com isótopo estável sejam diferentes das da molécula não marcada, as propriedades químicas e biológicas são as mesmas, com uma exceção importante: devido à maior massa do isótopo pesado, qualquer ligação que envolva o isótopo pesado e um outro átomo será mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo leve e esse átomo. Consequentemente, a incorporação de um isótopo num local de metabolismo ou transformação enzimática tornará as referidas reações mais lentas alterando potencialmente o perfil farmacocinético ou eficácia em relação ao composto não isotópico.
Amidas, Ésteres
Os ésteres podem ser preparados a partir de substratos de fórmula (I) contendo quer um grupo hidroxilo, quer um grupo carboxi, pelos métodos gerais conhecidos na especialidade. As reações típicas desses compostos são substituições que substituem um dos heteroátomos por um outro átomo, por exemplo: ESQUEMA. 1
As amidas podem ser preparadas a partir de substratos de fórmula (I) contendo quer um grupo amina, quer um grupo carboxi, de maneira semelhante. Os ésteres podem reagir também com aminas ou amónia para formar amidas. ESQUEMA 2
Uma outra maneira de produzir amidas a partir de compostos de fórmula (I) é aquecendo ácidos carboxílicos e aminas, juntos. ESQUEMA 3
Nos Esquemas 2 e 3 anteriores, R e R' são independentemente substratos de fórmula (I), alquilo ou hidrogénio.
Os grupos adequados para A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, e Z3 em compostos de Fórmula (I) são selecionados independentemente. Podem ser combinadas concretizações descritas na atual apresentação. Essa combinação é contemplada no âmbito do presente invento. Por exemplo, contempla-se que as concretizações para qualquer um de A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 e Z3 possam ser combinadas com concretizações definidas para qualquer um outro de A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2 e Z3.
Uma concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos, ou sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula (I): onde
A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3, ou NHS(0)R2 independentemente selecionados; E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (Ο) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHSÍOJR1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C (0) R7, NHS02R7, NHC(0)0R7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) ch (ch3) nh2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH (CH3) ou N (CH3) 2} R6A e R6B são alquilo independentemente selecionados ou, junto com o N a que estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCHs, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z1 é R26 ou R27; Z2 é R28, R29 ou R30; Z1A e Z2A estão ausentes ou consideram-se juntos para formarem CH2, CH2CH2 ou Z12A; Z12Aé C2-C6-alquileno que tem uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N (CH3) , S, S (0) ou S02; L1 é um R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, C0(0)R37, OC (0) R37, OC (0) OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NH0R37, C (0) NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C (N) NHR37; R26 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R24A; R24A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R27 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R27A; R27A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R28 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R28A; R28A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R29 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R29A; R29A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R30 é cicloalquileno, cicloalcenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalcenileno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R37 é uma ligação ou R37A; R37A é alquileno, alcenileno, ou alcinileno, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO (0) R37B, OC (0) R37B, OC (0) OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC (0) R37B, NR37BC (0) R37B, NHS(0)2R37b, NR37bS (0) 2R37b, NHC (0) OR37b, NR37BC (0) OR37B, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR37b, NHC (0) N (R37B) 2, NR37BC (0) NHR37B, NR37BC (0) N (R37B) 2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C (0) N (R37B) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R37B, C (0) NHS02R37B, C (0) NR37bS02R37b, S02NH2, S02NHR37b, S02N(R37b)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR37b, C (N) N (R37B) 2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R37B é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções representadas por R26 e R27 são não substituídas ou substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou ainda não substituídas ou ainda substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, C (O) R41, CO (0) R41, 0C(0)R41, OC (0) OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS (0) 2R41, NR41S (0) 2R41, NHC (0) OR41, NR41C (0) OR41, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR41, NHC (0) N (R41) 2, NR41C (0) NHR41, NR41C (0) N (R41) 2, C(0)NH2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C (0) NHOH, C (0) NHOR41, C (0) NHS02R41, C (0) NR41S02R41, S02NH2, S02NHR41, S02N(R41)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R43 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R44 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R45 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R46, OR46, SR46, S (0) R46, S02R46, C(0)R46, C0(0)R46, 0C(0)R46, OC (0) OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(0)R46, NR46C (0) R6, NHS (0) 2R46, NR46S (0) 2R46, NHC(0)0R46, NR46C (0) OR46, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR46, NHC (0) N (R46) 2, NR46C (0) NHR46, NR46C (0) N (R46) 2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R46, C (0) NHS02R46, C (0) nr46so2r46, S02NH2, S02NHR46, S02N(R46)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R45 é alquilo, alcenilo, alcinilo, R47, R48 ou R49; R47 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R48 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R48A; R48A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R49 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r4o q r4oa sg0 independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R17, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S (0) R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, 0C(0)R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, N0C(0)R62, NHS (0) 2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) nr62so2r62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R55 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR58, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S (0) R73, SO2R73, C (0) R73, C0(0)R73, 0C(0)R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) nhso2r73, C (0) nh73so2r73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e onde as porções cíclicas representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C (0) H, C (0) OH, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos de Fórmula (I), onde: A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR^OR1, NR1S(0)2R1, NR^OOR1, NHC(0)NH2, NHC (O) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR2C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C (0) R7, NHS02R7, NHC(0)0R7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) ch (ch3) nh2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada qual é não substituído ou substituído com OH, (0), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH (CH3) ou N (CH3) 2} R6A e R6B são alquilo independentemente selecionados ou, junto com o N a que estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um possuindo uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, o CN0CH3, S, S(0), S02 ou NH; R7 é R8 R9, R10 ou R11; R8 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo, alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15, ou R16; R13 é fenilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo, que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z1 é R25 ou R27; Z2 é R28, R29 ou R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes ou consideram-se juntos para formarem CH2, CH2CH2 ou Z12A; Z12Aé C2-C6-alquileno que tem uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N (CH3) , S, S (0) ou S02; L1 é um R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, C0(0)R37, OC (0) R37, OC (0) OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NH0R37, C (0) NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C (N) NHR37; R26 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R26A; R26A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R27 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R27A; R27A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R28 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R28A; R28A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R29 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R29A; R29A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R30 é cicloalquileno, cicloalcenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenileno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R37 é uma ligação ou R37A; R37A é alquileno, alcenileno, ou alcinileno, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO (0) R37B, OC (0) R37B, OC (0) OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC (0) R37B, NR37DC (0) R37B, NHS(0)2R37b, NR37bS (0) 2R37b, NHC (0) OR37b, NR37BC (0) OR37B, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR37b, NHC (0) N (R37B) 2, NR37BC (0) NHR37B, NR37BC (0) N (R37B) 2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C (0) N (R37B) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R37B, C (0) NHS02R37B, C (0) NR37bS02R37b, S02NH2, S02NHR37b, S02N(R31b)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR37b, C (N) N (R37B) 2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R37B é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções representadas por R26 e R27 são substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou ainda substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais OR41; R41 é R42; R42 é fenilo que está ou não fundido com heteroareno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r4o q r4oa sg0 independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR51, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R50 ou R51; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; r6oa ^ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR52, NHC (0) N (R52) 2, NR52C (0) NHR52, NR52C (0) N (R52) 2, C(0)NH2, C(0)NHR52, C(0)N(R52)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R52, C (0) NHS02R62, C (0) NR52S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H,
C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, cnoh, cnoch3 , OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R53A; R53A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS (0) R67, NR67S(0)67, NHC (0) OR67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R61) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, S68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R58, OC (0) R58, OC (0) OR58, NH2, NHR58, N(R58)2, NHC(0)R58, NR68C (0) R58, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR58C (0) N (R58) 2, C(0)NH2, C(0)NHR58, C(0)N(R58)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR58, C (0) NHS02R58, C (0) NR58S02R58, S02NH2, S02NHR58, S02N(R58)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR58, C(N)N(R58)2, cnoh, CNOCH3, OH, (Ο) , CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl,
Br ou I selecionados independentemente; R58 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, ou heterocicloalcenilo; e onde as porções representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou N02 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e Β1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z1 é R26; Z2 é R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes; L1 é um R37; R26 é fenileno; R30 é heterocicloalquileno; R37 é R37A; R31A é alquileno ou alcenileno, cada um dos quais não substituído ou substituído com R37B; R37B é fenilo; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções representadas por R26 e R27 são não substituídas ou substituídas, (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou mais não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, ou NHR41; R41 é R42 ou R45; R42 é fenilo que está ou não fundido com heteroareno; R45 é alquilo, que está ou não substituído com um ou dois R46 selecionados independentemente; R46 é R47; R47 é fenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R31B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, mais não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo; R61 é alquilo, que está ou não substituído com um ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo; e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é N.
Numa outra concretização de Fórmula (I), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C (A2) ; e A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2) ; A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2) ; A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); Y1, A2, B1 e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1 e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); Y1, A2, D1 e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2); Y1, A2, D1 e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (I), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1 e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (I), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (I), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (I), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (I), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. 0 presente invento proporciona compostos de Fórmula I, que são: 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitro-fenil)suitonil]benzamida; N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{ [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (3-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]pierazin-l-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida; 2-(benziloxi)— 4 —{4 —[ (4'-cloro-l,l'-bifenil-2-il)metil]- piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]— 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}benzamida; 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]-N- (fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(benzilamino)— 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-benzil-4-{4-[ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4- (4 —[ (4'-cloro-l,l'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il) - N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il)-N- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fcnoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- 2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 - [4 - ({4'-cloro-3-[2 - (dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —[4 ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil) benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[ (3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil(benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[(3 — fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-an-1-il]-metil(piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4-(4-( [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(pipcrazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxil)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; 4-(4-( (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2- cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (3- oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)suitoniobenzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (6-cloro-1,l-dioxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5 — [etil(trifluoroacetil) amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; e os seus sais terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a fórmula (II):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descritos para a Fórmula (I) e R101 é H ou é conforme o descrito para os substituintes em R26.
Numa concretização de Fórmula (II), A1 é N, ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou N02 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou N02 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde R101 é substituintes R41, OR41, SR41, S(0)R41, SO2R41, ou NHR41; R41 é R42 ou R45; R42 é fenilo, que está ou não fundido com heteroareno; R45 é alquilo, que está ou não substituído com um ou dois R46 selecionados independentemente; R46 é R47; R47 é fenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um
ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R58 é fenilo; R62 é R66; R66 é alquilo; e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa concretização de Fórmula (II), A1 é N.
Numa concretização de Fórmula (II), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (II), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br.
Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C (A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); e A2, D1 e E1 são H; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2) ; Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH.
Numa outra concretização de Fórmula (II), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (II), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de
Formula (II), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (II), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (II), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (II), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (II), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (II), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a compostos que possuem Fórmula II, que são: 2- (benziloxi)-4 - (4 - [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il)-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-l,l'-bifenil 2-il)metil]piperazin-l-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(benzilamino)— 4 —{4 —[(4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-benzil-4-{4-[ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-metoxi-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2- (lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil}benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; N-[ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4 —{ [2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il) -2-(lH-indazol-4-iloxi)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (7-nitro-lH-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(6-cloro-1,l-dioxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil) amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; e os seus sais, pró-drogas, metabolitos e sais de pró-drogas terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, gue são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (III) :
onde A1, B1, D1, E1, Y1, e Z3 são como se descreveu para a Fórmula (I).
Numa concretização de Fórmula (III), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo, R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo, e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é N.
Numa outra concretização de Fórmula (III), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (III), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C (A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C (A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C (A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); e A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (Ill) , A1 é C (A2) ; Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (III), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (III), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (III), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (III), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (III), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (III), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Numa outra concretização de Fórmula (III), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (III), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a compostos que possuem Fórmula III, que são: 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]pipexazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperezin-l-il}-N- [ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; e os seus sais, pró-drogas, metabolitos e sais de prd-drogas terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (IV):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descrito para a Fórmula (I) ·
Numa concretização de Fórmula (IV), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo, R51 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo, e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é N.
Numa concretização de Fórmula (IV), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (IV), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (IV), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (IV), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (IV), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a compostos que possuem Fórmula IV, que são: 4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2- il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro- fenil)sulfonil]benzamida; 4-[4-({4'-cloro-3-[2(dimetilamino)etoxi]-1,1' -bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lN-indol-4-iloxi)-N- (fenil-sulfonil)benxamida; e os seus sais, pró-drogas, sais de prd-drogas e metabolitos terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (V):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descrito para a Fórmula (I) ·
Numa concretização de Fórmula (V), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo, R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo, e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (V), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (V), A1 é N.
Numa concretização de Fórmula (V) , A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (V), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (V), A1 é C(A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (V), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (V) , A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (V) , E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (V) , Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (V), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (V), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a compostos que possuem Fórmula V, que são: 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]- metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[ (3-nitrofenil)- sulfonil]benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N- (fenilsulfonil)-benzamida; 4- (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il) -meti}piperazin-l-il)-N-[ (3-cianofonil)sulfonil]-2-(1H-1-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{ [3- (trifluoro-metil)fenil]sulfonil}benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-on-1-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-1-iloxi)benzamida; 4-(4-( [2 -(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil)piperazin-l-il)-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-1-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4-(4-( [2 -(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; e os seus sais, pró-drogas, sais de prb-drogas e metabolitos terapeuticamente aceitáveis.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, gue são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (VI):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descrito para a Fórmula (I) ·
Numa concretização de Fórmula (VI), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo,
R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo, e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é N.
Numa concretização de Fórmula (VI) , A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (VI), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C (A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NC>2. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VI), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VI), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VI), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (VII):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descrito para a Fórmula (I) ·
Numa concretização de Fórmula (VII), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo, R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo, e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
Numa concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é N.
Numa outra concretização de Fórmula (VII), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa concretização de Fórmula (VII), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C (A2) ; A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br.
Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C (A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C (A2) ; e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); A2, D1 e E1 são H; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C (A2) ; Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e Β1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A1 é C (A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VII), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VII), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Uma outra concretização desta apresentação refere-se a compostos ou a seus sais, pró-drogas, metabolitos ou a sais de pró-drogas, terapeuticamente aceitáveis, que são úteis como inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, possuindo os compostos a Fórmula (VIII):
onde A1, B1, D1, E1, Y1 e Z3 são como descrito para a Fórmula (I) ·
Numa concretização de Fórmula (VIII), A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno ou heteroareno, e A2, B1, e D1 são H, selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno, e A2, D1, e E1 são H, selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano, ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, R30, R30A, R37B, R38 e R40 são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas, com um ou mais substituintes R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo, R62 é R66; R61 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um
ou dois ou três subst ituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F,
Cl, Br ou I selecionados independentemente. R66 é alquilo, e
Numa concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); e A2 é H. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é N.
Numa concretização de Fórmula (VIII), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou N02 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); A2 é H; e B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, CN, CF3, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, Y1 e E1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C (A2) ; A2, B1, D1 e E1 são H; e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); e A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CN. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2) ; A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é CF3. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); A2, B1, D1, e E1 são H; e Y1 é Cl. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2) ; A2, D1 e E1 são Η; B1 é Cl e Y1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); Y1, A2, B1, e E1 são H; e D1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é Br. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é NO2. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2) ; Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é OH. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A1 é C(A2); Y1, A2, D1, e E1 são H; e B1 é F. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), Y1 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), E1 e Y1, junto com os átomos a que estão ligados, são benzeno e A2, B1 e D1 são H. Numa outra concretização de Formula (VIII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heteroareno e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são cicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalcano; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente. Numa outra concretização de Fórmula (VIII), A2 e B1, junto com os átomos a que estão ligados, são heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente.
Composições Farmacêuticas, Terapias de Combinação, Métodos de Tratamento e Administração
Uma outra concretização da apresentação compreende composições farmacêuticas contendo um composto que possui Fórmula (I) e um excipiente.
Uma ainda outra concretização da apresentação compreende métodos de tratamento de cancro num mamífero que compreendem administrar-lhe uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que tem Fórmula (I).
Uma ainda outra concretização da apresentação compreende métodos de tratamento de doença autoimune num mamífero que compreendem administrar-lhe uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto que tem Fórmula (I).
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a composições para o tratamento de doenças durante as quais existe expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem Fórmula (I).
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a métodos de tratamento de doenças durante as quais existe expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, compreendendo os referidos métodos a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem Fórmula (I) . 0 presente invento proporciona composições para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro pulmonar de células não pequenas, cancro da próstata, cancro pulmonar de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do presente invento.
Uma ainda outra concretização refere-se a compostos do presente invento para usar em métodos de tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro esofágico, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro pulmonar de células não pequenas, cancro da próstata, cancro pulmonar de células pequenas ou cancro do baço num paciente, compreendendo os referidos métodos a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente invento.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a composições para o tratamento de doenças durante as quais existe expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a métodos de tratamento de doenças durante as quais existe expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, compreendendo os referidos métodos a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a composições para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro pulmonar de células não pequenas, cancro da próstata, cancro pulmonar de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo as referidas composições um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.
Uma ainda outra concretização da apresentação refere-se a métodos de tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro do esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides derivadas de células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro pulmonar de células não pequenas, cancro da próstata, cancro pulmonar de células pequenas ou cancro do baço num paciente, compreendendo os referidos métodos a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou de mais do que um agente terapêutico adicional.
Os metabolitos de compostos de Fórmula (I) produzidos em processos metabólicos in vitro ou in vivo podem também ser úteis para o tratamento de doenças associadas a proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
Determinados compostos percursores que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar compostos de Fórmula (I) podem também ser úteis para o tratamento de doenças associadas à expressão de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
Os compostos que possuem Fórmula (I) podem existir na forma de sais de adição de ácidos, sais de adição de bases ou zwitteriões. Os sais dos compostos são preparados durante a separação ou após a purificação dos compostos. Os sais de adição de ácidos dos compostos são os que derivam da reação dos compostos com um ácido. Por exemplo, consideram-se abrangidos por este invento os sais acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, brometo, iodeto, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetico, trifluoroacetico, para-toluenossulfonato, e undecanoato dos compostos e das suas pró-drogas. Os sais de adição de bases dos compostos são os que derivam da reação dos compostos com o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de catiões como o litio, o sódio, o potássio, o cálcio e o magnésio.
Os compostos que possuem a Fórmula (I) podem ser administrados, por exemplo, por via bucal, oftálmica, oral, osmótica, parentérica (intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, intravenosa, subcutânea), retal, tópica, transdérmica ou vaginal.
As quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de Fórmula (I) dependem do recetor do tratamento, do problema a tratar e da sua gravidade, da composição que contém o composto, da duração da administração, da via de administração, da duração do tratamento, da potência do composto, da sua velocidade de clearance e se é coadministrado ou não com uma outra droga. A quantidade de um composto deste invento que possui Fórmula (I) usada para fazer uma composição destinada a administração diária a um paciente numa dose única ou em doses divididas é de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/ kg de peso corporal. As composições de dose única contêm essas quantidades ou uma combinação de seus submúltiplos.
Os compostos que possuem Fórmula (I) podem ser administrados com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, materiais de encapsulamento ou aditivos como aceleradores de absorção, agentes antioxidantes, aglutinantes, tamponizantes, agentes de revestimento, corantes, diluentes, desagregantes, emulsionantes, expansores, agentes de preenchimento, aromatizantes, humectantes, lubrificantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de libertação, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes molhantes e suas misturas.
Os excipientes para a preparação de composições que compreendem um composto de Fórmula (I) a administrar por via oral numa forma de dosagem sólida incluem, por exemplo, ágar, ácido alginico, hidróxido de alumínio, álcool benzílico, benzoato de benzilo, 1,3-butilenoglicol, carbomeros, óleo de rícino, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de semente de algodão, povidona reticulada, diglicerídeos, etanol, etilcelulose, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos gordos, (gelatina, óleo do gérmen, glucose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmetilcelulose, isopropanol, salino isotónico, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol, monoglicerídeos, azeite, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de batata, povidona, propilenoglicol, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, carboximetilcelulose sódica, sais de fosfato de sódio, laurilsulfato sódico, sorbitol sódico, óleo se soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sucrose, tensioativos, talco, adragante, álcool tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, água, e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições contendo um composto deste invento de Fórmula (I) a administrar por via oftálmica ou oral em formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, 1,3-butilenoglicol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, etanol, ésteres de ácidos gordos de sorbitano, óleo de gérmen, óleo de amendoim, glicerol, isopropanol, azeite, polietilenoglicóis, propilenoglicol, óleo de sésamo, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições contendo um composto deste invento de Fórmula (I) a administrar por via osmótica, incluem, por exemplo, clorofluorohidrocarbonetos, etanol, água e suas misturas. Os excipientes para a preparação de composições contendo um composto deste invento de Fórmula (I) a administrar por via parentérica incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, dextrose, óleo de gérmen, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oleico, azeite, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, U.S.P. ou solução isotónica de cloreto de sódio, água e suas misturas.
Os excipientes para a preparação de composições contendo um composto deste invento de Fórmula (I) a administrar por via retal ou vaginal incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera e suas misturas.
Espera-se que os compostos de Fórmula (I) sejam úteis quando usados com agentes de alquilação, inibidores de angiogénese, anticorpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferadores, antivirais, inibidores de aurora quinase, outros inibidores de promotores de apoptose (por exemplo, Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores de via dos recetores de morte celular, inibidores de quinase Bcr-Abl, BiTE (Comprometedor Biespecifico de células T) , conjugados de anticorpo-droga, modificadores de resposta biológica, inibidores de quinase dependentes de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores de ciclo-oxigenase-2, DVDs, inibidores do recetor homólogo do oncogene virai de leucemia (ErbB2) inibidores de fator de crescimento, inibidores de proteínas de choque de calor (HSP)-90, inibidores de desacetilase histona (HDAC), terapia hormonal, imunológicos, inibidores de inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos de intercalação, inibidores de quinase, inibidores de cinesina, inibidores de Jak2, inibidores do alvo da rapamicina nos mamíferos, microRNA, inibidores de cinase regulada por sinais extracelulares ativada por mitógeno, proteínas de ligação multivalentes, drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAID), inibidores de poli-ADP (adenosina difosfato)-ribose polimerase (PARP) , quimioterapêuticos de platina, inibidores de cinase polo-like (Plk), inibidores de fosfoinositido-3 cinase (PI3K), inibidores de proteassoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores do recetor de tirosina cinase, alcaloides de plantas retinoides/deltoides, pequenos ácidos ribonucleicos inibidores (siRNA), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiquitina ligase, e outros do género, e em combinação com um ou mais desses agentes.
Os anticorpos BiTE são anticorpos biespecíficos que direcionam as células T para atacar células cancerosas, ligando simultaneamente as duas células. A célula T ataca então a célula cancerosa alvo. Exemplos de anticorpos BiTE incluem adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e outros do género. Sem limitações teóricas, um dos mecanismos pelos quais as células T provocam a apoptose das células cancerosas alvo é por exocitose de componentes do grânulo citolítico, que incluem perforina e granzima B. a este respeito, o Bcl-2 mostrou atenuar a indução de apoptose pela perforina e pela granzima B. Estes dados sugerem que a inibição de Bcl-2 pode potenciar os efeitos citotóxicos provocados pelas células T quando dirigido a células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Os SiRNA são moléculas que possuem bases de ARN endógenas ou nucleótidos modificados quimicamente. As modificações não acabam com a atividade celular, mas conferem sim uma maior estabilidade e/ou maior potência celular. Exemplos de modificações químicas incluem grupos de fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótido que contêm 2'-OCH3, 2 '-F- ribonucleótidos, 2'-metoxietil-ribonucleótidos, suas combinações e outros do género. Os SiRNA podem ter comprimentos (e.g., 10-200 bps) e estruturas variáveis (e.g. em ansa, cadeia simples/dupla, protuberâncias, entalhes/ aberturas, desfasamentos e são processados em células para proporcionar o silenciamento do gene ativo. Um siRNA de cadeia dupla (dsRNA) pode possuir o mesmo número de nucleótidos em cada cadeia (extremidades sem corte) ou extremidades assimétricas (saliências). A saliência de 1-2 nucleótidos pode estar presente na cadeia "sense" e/ou na cadeia "antisense", assim como pode estar presente na extremidade 5' - e/ou na extremidade 3' de uma dada cadeia. Por exemplo, os SiRNA que têm como alvo Mcl-1 mostraram potenciar a atividade da ABT-263, (i.e., N-(4- (4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohex-l-en-1-il)metil)piperazin-l-il)benzoil)-4-(((IR)-3-(morfolin-4-il)-1- ( (fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3- ((trifluorometil)sulfonil)benzenosulfonamida) ou da ABT-737 (i.e., N-(4-(4-((4'-cloro(l,l'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-l-il ) benzoil ) -4-(((IR)-3-(dimetilamino)-1-( (fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenosulfonamida) em várias linhas de células de tumor (Tse et. al, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 e referências neste documento).
As proteínas de ligação multivalente são proteínas de ligação que contêm dois ou mais locais de ligação ao antigene. As proteínas de ligação multivalente são arquitetadas de modo a possuírem três ou mais locais de ligação ao antigene e são
geralmente anticorpos que não ocorrem naturalmente. A expressão "proteína de ligação multiespecífica" significa uma proteína de ligação capaz de se ligar a dois ou mais alvos relacionados ou não relacionados. As proteínas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetravalentes ou multivalentes que se ligam a proteínas que contêm dois ou mais locais de ligação ao antigene. Essas DVDs podem ser monoespecíficas (i.e., capazes de se ligarem a um antigene) ou multiespecíficas (i.e., capazes de se ligarem a dois ou mais antigenes) . As proteínas de ligação DVD contêm dois polipeptídeos DVD de cadeia pesada e dois polipeptídeos DVD de cadeia leve e são referidos por "DVD Ig". Cada metade de uma DVD Ig compreende um polipeptídeos DVD de cadeia pesada, um polipeptídeo DVD de cadeia leve, e dois locais de ligação ao antigene. Cada local de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDR envolvidos na ligação ao antigene por local de ligação ao antigene. Os DVDs multiespecíficos incluem proteínas de ligação DVD que se ligam a DLL4 e VEGF, C-met ou EFGR ou ErbB3 e EGFR
Os agentes de alquilação incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfan, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de azoto, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfan, rofosfamida e outros semelhantes.
Os inibidores de angiogénese incluem inibidores de tirosina-cinase (Tie-2) de recetor endotelial específico, inibidores de recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores de recetor de fator 2 de crescimento de insulina (IGFR-2), inibidores de metaloproteinase-2 de matriz (MMP-2), inibidores de metanoproteinase-9 de matriz (MMP-9), inibidores do recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inibidores de tirosinacinase do recetor de fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR) e outros semelhantes.
Os antimetabolitos incluem ALIMTA® (pemetrexed dissódico, LI231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, citarabina ocfosfato, citosina arabinbsido, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-l--D-ribofuranosilimidazole-4-carboxamida) , enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil isolado ou combinado com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosideo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-l, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e outros semelhantes .
Os antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e outros semelhantes.
Os inibidores de aurora cinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inibidores de aurora cinase espéÉicos, inibidores de aurora cinase espéÉicos e inibidores de pan aurora cinase e outros do género.
Os inibidores de proteína Bcl-2 incluem AT-101 ((- )gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (oligonucleotideo antisense que tem como alvo Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4- (4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-l-il)-benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobenzenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-l-ciclohex-l-en-l-il)metil)-piperazin-l-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-benzenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) e outros semelhantes .
Os inibidores de Bcr-Abl cinase incluem DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) e outros semelhantes.
Os inibidores de CDK incluem BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA- 690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e outros semelhantes.
Os inibidores de COX-2 incluem ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-lH-pirrole), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) e outros semelhantes .
Os inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), IIR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib) , TARCEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão de EGFR, TYKERB® (lapatinib) e outros semelhantes.
Os inibidores do recetor de ErbB2 incluem CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina HER2), APC-8024 (vacina HER-2), anticorpo biespecifico anti-HER/2 , B7.her2lgG3, anticorpos biespecificos trifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e outros semelhantes.
Os inibidores de histona desacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida-hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico e outros semelhantes.
Os inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticorpo recombinante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FC1, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER49009 e outros semelhantes.
Os inibidores de inibidores de proteínas de apoptose incluem HGS 1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e outros semelhantes .
Os conjugados de anticorpo - droga incluem antÍ-CD22-MC-MMAF, ant i-CD2 2-MC-MMAE, antÍ-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e outros semelhantes .
Os ativadores da via do recetor de morte celular incluem TRAIL, anticorpos ou outros agentes que têm como alvo TRAIL ou recetores de morte celular (e.g., DR4 e DR5) tais como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 e trastuzumab.
Os inibidores de quinesina incluem inibidores de Eg5 tais como AZD4877, ARRY-520; inibidores de CENPE tal como o GSK923295A e outros semelhantes.
Os inibidores de JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 e outros semelhantes.
Os inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 e outros semelhantes.
Os inibidores de mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores de TORC1/TORC2 competidores por ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 e outros semelhantes.
As drogas anti-inflamatórias não esteróides incluem AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS (catoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), creme de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) e NAPROSYN® (naproxen), VOLTAREN® (diclofenac), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORADOL® (cetorolac), DAYPRO® (oxaprozina) e outros semelhantes.
Os inibidores de PDGFR incluem C-451, CP-673, CP-868596 e outros semelhantes.
Os quimioterapêuticos de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e outros semelhantes.
Os inibidores de polo-like incluem BI-2536 e outros semelhantes .
Os inibidores de fosfoinositido-3 cinase (PI3K) incluem vortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e outros semelhantes .
Os análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e outros semelhantes.
Os inibidores de VEGFR incluem AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe a angiogénese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), armadilha para VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos específicos de ErbB3, anticorpos específicos de BSG2, anticorpos específicos de DLL4 e anticorpos específicos de C-met e outros semelhantes.
Os antibióticos incluem os antibióticos intercalantes aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® ou MYOCET® (doxorubicina lipossomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e outros semelhantes.
Os inibidores de topoisomerase incluem aclarubicin, 9-aminocamptotecina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR® (cloridrato de irinotecano), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE® ou PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposido, exatecano, 1O-hidroxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposido, topotecano e outros semelhantes.
Os anticorpos incluem AVASTIN® (bevacizumab), anticorpos específicos de CD40, chTNT-l/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticorpos específicos de IGFIR, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticorpos de CD20 tipos I e II e outros semelhantes.
As terapias hormonais incluem ARIMIDEX® (anastrozole), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozole), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestranto), FEMARA® (letrozole), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer) , lasofoxifeno, acetato de leuprolide, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterido), rilostano, SUPREFAC® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de libertação de hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano ou modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) e outros semelhantes.
Os deltoides e retinoides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinido, PANRETIN® (aliretinoina), ATRAGEN® (tretinoína lipossdmica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 e outros semelhantes.
Os inibidores de PARP incluem ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e outros semelhantes.
Os alcaloides de plantas incluem, sem que a esses fiquem limitados, vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelbina e outros semelhantes.
Os inibidores de proteassoma incluem VELCADE® (bortezomib) , MG132, NPI-0052, PR-171 e outros semelhantes.
Os exemplos de aqentes imunolóqicos incluem interferões e outros agentes imuno-estimulantes. Os interferões incluem o interferão alfa, o interferão alfa-2a, o interferão alfa-2b, o interferão beta, o interferão gama-la, ACTIMMUNE® (interferão gama-lb) ou interferão gama-nl, suas combinações e outros semelhantes. Outros agentes incluem ALFAFERONE®, (IFN- ), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antigene de linfócito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferão de leucócito alfa, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFGl), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunoterapêutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Substância Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleukin), ZADAXIN® (thymalfasin), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-Ibritumomab tiuxetano) e outros semelhantes.
Os modificadores de resposta biológica são agentes que modificam o mecanismo de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas, tais como a sobrevivência, o crescimento ou a diferenciação de células de tecido direcionando-os para uma atividade antitumoral e incluem cristina, lentinano, sizofirano, picibanil PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex e outros semelhantes.
Os análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinósido C), citosina arabinósido, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluomuracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina) , TOMUDEX® (raltitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) e outros semelhantes.
Os análogos de purina incluem LANVIS® (tioguanina) e PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Os agentes antimitóticos incluem batabulin, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e outros semelhantes.
Os inibidores de ubiquitina ligase incluem os inibidores de MDM2 tais como mutelinas, os inibidores de NEDD8 tais como MLN4924 e outros semelhantes.
Os compostos deste invento podem também ser utilizados como radiossensibilizadores que potenciam a eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem a radioterapia de feixe externo, teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fonte selada, não selada e outros semelhantes.
Adicionalmente, os compostos que possuem a Fórmula (I) podem ser combinados com outros agentes quimioterapêuticos tais como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), ADVEXIN® (vacina Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina) , AMPLIGEN® (poli I : poli C12U, um RN A sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginase, atamestano (l-metil-3,17-dione-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de Combretastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina de cancro), CELEUK® (celmoleuquina) , CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina de papiloma vírus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida) ; H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translocação de toxina de difteria fundida via uma união Ilis-Ala ao fator de crescimento epidérmico) ou TransMID-107R™ (toxinas de difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6- dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção de lipossomas T4N5), discodermolide, DX-895If (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona ), GARDASfL (vacina recombinante de papiloma vírus quadrivalente humano (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina de conjugado de gangliosido), GVAX® (vacina de cancro da prostata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), IL-13-pseudomonas exotoxina, interferão- , interferão- , JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtido), Ionafarnib, 5,10-metilenotetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima de ribonuclease), ONCOPHAGE® (tratamento de vacina de melanoma), ONCOVAX® (Vacina de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecano), OSIDEM® (droga celular à base de anticorpo), OVAREX® MAb (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicone do ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina investigacional contra o cancro), pegaspargase, PEG Interferão , fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomide), RSR13 (eraproxiral). SOMATULINE® LA (lanreotido), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurosporos), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thymitaq (dicloridrato de 2-amino-3,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector : transportador de DNA contendo o gene para o fator- de necrose tumoral), TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retin-A) , tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraina (derivados de alcaloides da maior planta de celandina), vitaxin (anticorpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinium), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina e outros semelhantes.
Dados A determinação da utilidade de compostos de Fórmula (I) como ligantes a e inibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas foi efetuada usando o Ensaio de Transferência de Energia por fluorescência de ressonância resolvida no tempo (TR-FRET). 0 anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido na Invitrogen (Catalog No. PV4216). Síntese da Sonda
Todos os reagentes foram utilizados tal como foram obtidos do vendedor, salvo seja especificado algo em contrário. Os reagentes de síntese de péptidos incluindo a diisopropiletilamina (DIEA), o diclorometano (DCM), a N-metilpirrolidona (NMP), o hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU), o N-hidroxibenzotriazole (HOBt) e a piperidina foram obtidos na Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou na American Bioanalytical, Natick, MA. Os pacotes pré-carregados de 9-Fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) aminoácido (Fmoc-Ala-OH,
Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH,
Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-
Tyr(tBu)-OH) foram obtidos na ABI ou na Anaspec, San Jose, CA. A resina de síntese de péptidos (resina Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidas na Novabiochem, San Diego, CA. 0 isómero simples 6-carboxifluoresceína succinimidiléster (6-FAM-NHS) foi obtido na Anaspec. 0 ácido trifluoroacético (TFA) foi obtido na Oakwood Products, West Columbia, SC. 0 tioanidole, o fenol, o triisopropilsilano (TIS), o 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e o isopropanol foram obtidos na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. 0 espectro de massa de ionização/desorção a laser assistida por matriz (MALDI-MS) foi registado num Applied Biosystems Voyager (DE-PRO MS) . Os espectros de massa de ionização por eletrospray (ESI-MS) foram registados num Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) no modo ião positivo e negativo.
Procedimento geral para a Síntese de Péptidos em Fase Sólida
Os péptidos foram sintetizados com, no máximo, 250 pmol de resina Wang/ recipiente, pré-carregada num sintetizador de péptidos ABI 433a, usando ciclos de acoplação Fastmoc™ na escala de 250 pmol. No cartuxo, foram colocados pacotes pré--carregados contendo 1 mmol de Fmoc-aminoácidos padrão, excepto para a posição de ligação do fluoróforo, em que foi colocado 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH, foram usados com monitorização de feedback de condutividade. A acetilação do N-terminal foi terminada usando 1 mmol de ácido acético num cartuxo em condições padrão de acoplamento.
Remoção de 4-metiltritilo (Mtt) da Usina A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida molhada. Fez-se fluir através do leito de resina 150 ml de diclorometano : triisopropilsilano : ácido trifluoroacético a 95:4:1, durante 30 minutos. A mistura tornou-se amarelo intenso e depois passou a amarelo claro. Fez-se fluir 100 ml de N,N-dimetilformamida através do leito, durante 15 minutos. Depois, lavou-se a resina três vezes com N,N-dimetilformamida e filtrou-se. Os testes com ninhidrina mostraram um forte sinal para amina primária.
Marcação da Resina com 6-Carboxyfluoresceina-NHS (6-FAM- NHS) A resina foi tratada com 2 equivalentes de 6-FAM-NHS em 1% de DIEA/N,N-dimetilformamida e foi agitada ou mexida à temperatura ambiente, durante a noite. Quando completa, a resina foi drenada, lavada três vezes com N,N-dimetil-formamida, três vezes com (lx DCM e lx metanol) e secada para proporcionar uma resina cor de laranja que pelo teste de ninhidrina deu negativa.
Procedimento Geral Para a Clivagem e a Desproteção de Péptidos Ligados à Resina
Efetuou-se a clivagem dos péptidos a partir da resina por agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente, num cocktail de clivagem consistindo de 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioanisole, 5% de fenol, 2,5% de TIS e 2,5% de EDT (1 ml/ 0,1 g de resina). Removeu-se a resina por filtração e enxaguou-se duas vezes com TFA. Evaporou-se o TFA dos filtrados, e efetuou-se a precipitação do produto com éter (10 ml/ 0,1 g de resina), recuperou-se por centrifugação, lavou-se duas vezes com éter (10 ml/ 0,1 g de resina) e secou-se para originar o péptido bruto.
Procedimento Geral Para a Purificação dos Péptidos
Os peptídeos brutos foram purificados num sistema de HPLC preparativa Gilson executando um software de análise Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) numa coluna de compressão radial contendo dois segmentos de 25 χ 100 mm compactada com partículas C18 de 15 pm Delta-Pak™ tamanho de poro 100 À e eluído com um dos métodos de gradiente listados a seguir. Purificou-se por injeção um a dois mililitros de solução de peptídeo bruto (10 mg/ml em 90% de DMSO/água). Juntou-se e submeteu-se a liofilização os picos que continham o(s) produto(s) de cada ciclo. Todos os ciclos preparativos foram efetuados a 20 ml/min com eluentes como Tampão A: 0,1% de TFA - água e Tampão B: acetonitrilo.
Procedimento Geral Para a HPLC analítica
Efetuou-se a HPLC analítica num sistema de série 1200 Hewlett-Packard com um detetor de díodos e um detector de fluorescência Hewlett-Packard 1046A executando o software HPLC 3D ChemStation versão A.03,04 (Hewlett-Packard. Paio Alto, CA) numa coluna YMC de 4,6 χ 250 mm com enchimento de partículas de 5 pm ODS-AQ com um tamanho de poro de 120 À e eluída com um dos métodos de gradiente listados a seguir, após o equilíbrio prévio nas condições iniciais durante 7 minutos. Os eluentes foram Tampão A: 0,1% de TFA - água e Tampão B: acetonitrilo. O caudal para todos os gradientes foi 1 ml/min. F-Bak: Sonda de Peptídeo Acet±l-(N.2 de ID SEQ: 1) GQVGRQLAIIGDK (6-FAM) - (N. Ω de ID SEQ: 2)INR-NH2
Expandiu-se a resina Fmoc-Rink amida MBHA usando o procedimento geral de síntese de peptídeos para proporcionar o peptídeo ligado à resina protegido (1,020 g) . Removeu-se o grupo Mu, marcou-se com 6-FAM-NHS e efetuou-se a clivagem e a desproteção conforme se descreveu anteriormente neste documento para proporcionar o produto bruto na forma de um sólido cor de laranja (0,37 g) . Purificou-se este produto por RP-HPLC. Testou-se as frações ao longo do pico principal por RP-HPLC analítica, e isolaram-se as frações puras e submeteram-se a liofilização, com o pico principal a proporcionar o composto do título (0.0802 g) sob a forma de um sólido amarelo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [ (M+H)+] . Síntese Alternativa de Sonda de Peptídeos F-Bak: Acetil- (N.e ID SEQ: 1) GQVGRQLAI IGDK (6-FAM) - (N. Ω ID SEQ; 2) INR-NH2
Montou-se o peptídeo protegido em 0,25 mmol de resina Fmoc-Rink amida MBHA (Novabiochem) num sintetizador de peptídeos automatizado Applied Biosystems 433A executando ciclos de acoplamento Fastmoc™ usando cartuxos de 1 mmol de aminoácidos pré-carregados, excepto para a lisina marcada com fluoresceína (6-FAM), em que se pesou 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritil) para dentro do cartuxo. Incorporou-se o grupo acetilo N-terminal colocando 1 mmol de ácido acético num cartuxo e efetuando o acoplamento conforme se descreveu anteriormente neste documento. A remoção seletiva do grupo 4-metiltritilo foi efetuada com uma solução de 95:4:1 de DCM:TIS:TFA (v/v/v) que fluxou através da resina durante 15 minutos, seguido de extinção com um fluxo de dimetilformamida. Fez-se reagir o isómero simples 6-carboxifluoresceína-NHS com a cadeia lateral da lisina em 1% de DIEA em N,N-dimetilformamida e confirmou-se estar terminada através do teste de ninhidrina. Efetuou-se a clivagem do peptídeo a partir da resina e desprotegeram-se aas cadeias laterais por tratamento com 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v) de TFA/ água/ fenol/ tioanisole/ triisopropilsilano/ 3,6-dioxa-l,8-octanoditiol, e recuperou--se o peptídeo bruto por precipitação com éter dietílico. Purificou-se o peptídeo bruto por cromatografia líquida de fase inversa de alta resolução e confirmou-se a sua pureza e identidade por cromatografia líquida de fase inversa de alta resolução analítica e por espetrometria de massa de desorção por laser assistida por matriz (m/z = 2137,1 ((M+H)+)).
Ensaio de Transferência de Energia por fluorescência de ressonância resolvida no tempo (TR-FRET)
Efetuou-se a diluição em série de compostos representativos em dimetilsulfóxido (DMSO) iniciando em 50 μΜ (2χ concentração inicial; 10% de DMSO) e transferiram-se 10 μΐ para uma placa de 384 poços. Depois, adicionou-se a cada poço 10 pL de uma mistura de proteína/ sonda/ anticorpo às concentrações finais listadas no Quadro 1. Misturaram-se então as amostras num agitador durante 1 minuto e incubaram-se durante mais 3 horas à temperatura ambiente. Em cada ensaio, incluiu-se a sonda/ anticorpo e a proteína/ sonda/ anticorpo em cada placa de teste respetivamente como controlos negativo e positivo. Mediu-se a fluorescência no Envision (Perkin Elmer) usando um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão de 520/525 (F-Bak peptídeo) e de 495/510 nm (anticorpo anti-Histidina marcado com Tb). As constantes de inibição (Ki) são apresentadas no Quadro 2 a seguir e foram determinadas usando a equação de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4). QUADRO 1
Proteína, Sonda e Anticorpo usados em ensaios de TR-FRET.
QUADRO 2. K± da Ligação de Bcl-2 de TR-FRET (μΜ).
A constante de inibição (Ki) é a constante de dissociação de um complexo enzima - inibidor ou de um complexo de proteína - molécula pequena, onde a molécula pequena inibe a ligação de uma proteína a uma outra proteína. Deste modo um valor de Ki elevado indica uma baixa afinidade de ligação e um valor de Ki baixo indica uma elevada afinidade de ligação.
Os dados do Quadro 2 mostram as constantes de inibição para a inibição de uma sonda de peptídeos Bak BH3 para a proteína Bcl-2 e indicam que os compostos em conformidade com o invento possuem elevadas afinidades de ligação para a proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Espera-se, portanto, que os compostos tenham utilidade no tratamento de doenças durante as quais haja expressão da proteína Bcl-2 anti-apoptótica.
Espera-se que, por os compostos de Fórmula I se ligarem a Bcl-2, estes tenham também utilidade como ligantes para proteínas anti-apoptóticas que tenham homologia estrutural semelhante a Bcl-2, tal como, por exemplo, as proteínas anti-apoptóticas Bc1-Xl, Bcl-w, Mcl-1 e Bfl-l/Al.
Descreve-se o envolvimento de proteínas Bcl-2 em cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocítica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidade linfoide com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não-pequenas, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cancro do baço, cancro da próstata e noutros semelhantes, nas Patentes PCT de propriedade comum U.S. 2004/36770, publicada como WO 2005/049593, e PCT U.S. 2004/37911, publicada como WO 2005/024636.
Descreve-se o envolvimento de proteínas Bcl-2 em doenças imunes e autoimunes em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
Descreve-se o envolvimento de proteínas Bcl-2 em artrite no Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos da América de propriedade comum, n.2 de série 60/988,479.
Descreve-se o envolvimento de proteínas Bcl-2 em rejeição de transplante de medula óssea no Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos da América de propriedade comum, n.2 de série 11/941,196. A sobreexpressão de proteínas Bcl-2 relaciona-se com a resistência a quimioterapia, resultado clinico, progressão da doença, prognose total ou uma sua combinação em vários cancros e doenças do sistema imunitário. Os cancros incluem, mas sem que a estes se limitem, tipos de tumor hematológico e sólido tais como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda (monocitica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiocarcinoma, astrocitoma, mielomonocitica e promiocitica), leucemia de células T aguda, carcinoma das células basais, carcinoma do duto biliar, cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama (incluindo cancro da mama positivo para o recetor de estrogénio), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cancro cervical, condrossarcoma, cordoma, Coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica (granulocitica) crónica, leucemia mielogenosa crónica, cancro do cólon, cancro colorectal, Craniofaringioma, cistoadenocarcinoma, modificações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrional, cancro do endométrio, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cancro esofágico, cancro da mama positivo para o recetor de estrogénio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, carcinoma gástrico, cancro testicular das células germinativas, doença trofoblástica gestacional, glioblastoma, cancro da cabeça e do pescoço, doença de cadeia pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cancro hepatocelular, cancro da próstata insensível a hormonas, leiomiossarcoma, lipossarcoma, cancro do pulmão (incluindo cancro do pulmão de células pequenas e cancro do pulmão de células não pequenas), sarcoma linfangioendotelial, linfangiossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluindo linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin), malignidades e doenças hiperproliferativas da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides de origem em células T ou em células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cancro oral, sarcoma osteogénico, cancro do ovário, cancro pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma de células T periférico, pinealoma, policitemia vera, cancro da próstata (incluindo o cancro da próstata insensível a hormonas (refratário)), cancro retal, carcinoma das células renais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma, carcinoma da glândula sebácea, seminoma, cancro de pele, carcinoma do pulmão de células pequenas, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), cancro do estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma da glândula sudorípara, cancro testicular (incluindo o cancro testicular de células germinativas), cancro da tiroide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cancro uterino, tumor de Wilms e outros semelhantes.
Espera-se também que os compostos de Fórmula (I) inibam o crescimento de células que expressem proteínas Bcl-2 derivadas de um cancro ou neoplasia pediátrico incluindo rabdomiossarcoma embrional, leucemia linfoblástica pediátrica aguda, leucemia mielogenosa pediátrica aguda, rabdomiossarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico de grandes células pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratóide/ rabdoide atípico pediátrico do sistema nervoso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma Burkitts pediátrico, cancros pediátricos da família de tumores de Ewing, tais como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm com histologia favorável pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatose derivada de neuroblastoma pediátrica, cancros de pré-células B pediátricos (tais como leucemia), osteossarcoma pediátrico, tumor rabdoide renal pediátrico, rabdomiossarcoma pediátrico, e cancros de células T pediátricos tais como linfoma e cancro da pele e outros semelhantes.
Os distúrbios autoimunes incluem síndrome de doença de imunodeficiência adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias, e trombocitopenia, doenças imunes agudas ou crónicas associadas a transplantação de órgãos, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia areata, arteriosclerose/ doença ateromatosa, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite juvenil crónica, artrite séptica, artrite de Lyme, artrite psoriática e artrite reativa), doença bulosa autoimune, abetalipoprotemia, doenças relacionadas com imunodeficiência adquirida, doença imune aguda associada à transplantação de órgãos, acrocianose adquirida, processos infecciosos ou parasíticos crónicos ou agudos, pancreatite aguda, insuficiência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batimentos ectópicos aéreos, sindrome do desconforto respiratório (agudo) do adulto, o complexo de demência da SIDA, cirrose alcoólica, danos hepáticos induzidos pelo álcool, hepatite induzida pelo álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contacto alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição de aloenxertos, deficiência de antitripsina alfa-1, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina pectoris, espondilite anquilosante associada a doença pulmonar, degeneração celular do corno anterior, citotoxicidade mediada por anticorpos, sindrome antifosfolipidico, reações de hipersensibilidade anti-recetores, aneurismas periféricos e aórticos, dissecção aórtica, hipertensão arterial, arteriosclerose, fistula arteriovenosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilação atrial (persistente ou paroxistica), vibração atrial, bloqueio atrioventricular, hipotiroidismo autoimune atrófico, anemia hemolitica autoimune, hepatite autoimune, hepatite autoimune do tipo-1 (hepatite clássica autoimune ou hepatite lupóide), hipoglicemia autoimune mediada, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença autoimune da tiroide, linfoma de células B, rejeição de enxerto ósseo, rejeição de transplante de medula óssea (BMT), bronquiolite obliterante, bloqueio do ramos, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, cardiomiopatias, sindrome de insuficiência cardíaca, tumores cardíacos, resposta inflamatória a bypass cardiopulmonar, rejeição de transplante de cartilagem, degeneração cortical cerebelar, doenças cerebelares, taquicardia atrial multifocal ao caótica, doenças associadas a quimioterapia, clamídia, coleostase, alcoolismo crónico, hepatite ativa crónica, sindrome de fadiga crónica, doença imune crónica associada a transplantação de órgãos, pneumonia eosinofílica crónica, patologias inflamatórias crónicas, candidíase mucocutânea crónica, doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO), intoxicação por salicilatos crónica, imunodeficiência variável comum colorectal (hipogamaglobulinemia variável comum), conjuntivite, doença do tecido conjuntivo associada a doença pulmonar intersticial, dermatite de contacto, anemia hemolitica Coombs positivo, Cor Pulmonale, doença de Creutzfeldt-Jakob, hepatite criptogénica autoimune, alveolite fibrosante criptogénica, sepsia de cultura negativa, fibrose cística, doenças associadas a terapia com citocina, doença de Crohn, demência pugilística, doenças desmielinizantes, febre hemorrágica de dengue, dermatite, dermatite esclerodermia, problemas dermatológicos, dermatomiosite/ poliomiosite associada a doença pulmonar, Diabetes, doença arteriosclerótica diabética, diabetes mellius, doença difusa dos corpos de Lewy, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discoide, desordens dos gânglios basais, coagulação intravascular disseminada, síndrome de Down na meia-idade, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, hepatite induzida por drogas, distúrbios do movimento induzidos por drogas, induzidas por drogas que bloqueiam recetores de dopamina do SNC, sensibilidade a drogas, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, sinovite enteropática, epiglotite, infeção pelo vírus Epstein-Barr, eritromelalgia, distúrbios extrapiramidais e cerebelares, linfo-histiocitose hematofagocítica familiar, rejeição de implante de timus fetal, ataxia de Friedreich, distúrbios funcionais arteriais periféricos, infertilidade feminina, fibrose, doença pulmonar fibrótica, sepse fúngica, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de células gigantes, nefrite glomerular, glomerulonefrites, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoimune do bócio (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição de enxertos de qualquer órgão ou tecido, doença do enxerto contra hospedeiro, sepses por gram-negativas, sepses por gram-positivas, granulomas devidos a organismos intracelulares, infeções por estreptococos do grupo B (GBS), doença de Grave, doença pulmonar associada a hemossiderose, leucemia das células cabeludas, doença de Hallerrorden-Spatz, tiroidite de Hashimoto, febre dos fenos, rejeição de transplante de coração, hemocromatose, malignidades hematopoiéticas (leucemia e linfoma), anemia hemolítica, síndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica, hemorragia, púrpura Henoch-Schoenlein, hepatite A, hepatite B, hepatite C, infeção por HIV/ neuropatia por HIV, doença de Hodgkin, hipoparatiroidismo, coreia de Huntington, distúrbios hipercinéticos do movimento, reações de hipersensibilidade, pneumonite por hipersensibilidade, hipertiroidismo, distúrbios hipocinéticos do movimento, avaliação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, doença idiopática de Addison, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, doença hepática idiossincrática, atrofia muscular espinal infantil, doenças infecciosas, inflamação da aorta, doença inflamatória intestinal, diabetes mellius insulinodependente, pneumonite intersticial, iridociclite/ uveíte/ neurite ótica, lesão por isquemia-reperfusão, apoplexia isquémica, anemia perniciosa juvenil, artrite reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição de transplante renal, legionela, leishmaniose, leprose, lesões do sistema corticospinal, doença da IgA linear, lipidema, rejeição de transplante hepático, doença de Lyme, linfedema, doença infiltrativa linfocitica pulmonar, malaria, infertilidade masculina idiopática ou NOS, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningococemia, vasculite microscópica dos rins, enxaqueca migranosa, distúrbio mitocondrial de multissistemas, doença do tecido conjuntivo misto, doença pulmonar associada a doença do tecido conjuntivo misto, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo, degenerações de múltiplos sistemas (Meneei Dejerine-Thomas Shi-Drager e Machado-Joseph), encefalite miálgica/ Doença de Royal Free, miastenia gravis, vasculite microscópica dos rins, Mycobacterium avium intracelular, Mycobacterium tuberculosis, sindrome mieloplásico, enfarte do miocárdio, distúrbios isquémicos do miocárdio, carcinoma nasofaringeal, doença pulmonar neonatal crónica, nefrite, nefrose, sindrome nefrótico, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas tipo I, febre neuropénica, esteato-hepatite não alcoólica, oclusão da aorta abdominal e dos seus ramos, distúrbios arteriais oclusivos, rejeição de transplante de órgãos, orquite/ epididimite, orquite/ procedimentos de reversão de vasectomia, organomegalia, osteoartrose, osteoporose, insuficiência ovárica, rejeição de transplante de pâncreas, doenças parasitárias, rejeição de transplante de paratiróide, doença de Parkinson, doença inflamatória pélvica, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, penfigóide, rinite perene, doença pericárdica, doença aterosclerótica periférica, distúrbios vasculares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, uveite facogénica, pneumonia por Pneumocystis carinii, pneumonia, sindrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, e sindrome de alterações na pele), sindrome pós-perfusão, sindrome pós-bomba, sindrome pós-miocardiotomia, doença intersticial pulmonar pós-infecciosa, insuficiência ovárica prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mixedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranuclear progressiva, psoriase, psoriase de tipo 1, psoriase de tipo 2, artropatia psoriática, hipertensão pulmonar secundária da doença do tecido conjuntivo, manifestação pulmonar da poliarterite nodosa, doença intersticial pulmonar pós-inflamatória, fibrose por radiação, terapia com radiação, fenómeno e doença de Raynaud, doença de Raynoud, doença de Refsum, taquicardia regular e estreita de QRS, doença de Reiter, doença renal NOS, hipertensão renovascular, lesão de reperfusão, cardiomiopatia restritiva, doença intersticial pulmonar associada a artrite reumatoide, espondilite reumatoide, sarcoidose, sindrome de Schmidt, esclerodema, coreia senil, demência senil do tipo corpos de Lewy, síndroma de sepses, choque séptico, artropatias seronegativas, choque, anemia falciforme, doença pulmonar associada a doença de Sjõgren, sindrome de Sjõrgren, rejeição de aloenxerto cutâneo, sindrome de alterações cutâneas, rejeição de transplante do intestino delgado, autoimunidade do esperma, esclerose múltipla (todos os subtipos), ataxia espinal, degenerações espinocerebelares, espondiloartropatia, espondiloartropatia esporádica, deficiência poliglandular de tipo I esporádica, deficiência poliglandular de tipo II, doença de Still, miosite por estreptococos, apoplexia, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite esclerosante subaguda, oftalmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, sindrome de resposta inflamatória sistémica, artrite reumatoide juvenil com início sistémico, lúpus eritematoso sistémico, doença pulmonar associada a lúpus eritematoso sistémico, esclerose sistémica, doença intersticial pulmonar associada a esclerose sistémica, doença de Takayasu de células T ou FAB ALL / arterite, Telangiectasia, doenças mediadas por tipo Th2 e tipo Thl, tromboangeíte obliterante, trombocitopenia, tiroidite, toxicidade, sindrome de choque tóxico, transplante, traumatismo/ hemorragia, hepatite autoimune de tipo 2 (hepatite de anticorpos anti-LKM), resistência a insulina do tipo B com acantose nigricans, reações de hipersensibilidade de tipo III, hipersensibilidade de tipo IV, artropatia na colite ulcerativa, colite ulcerativa, angina instável, uremia, urosepsis, urticária, uveíte, doença cardíaca valvular, veias varicosas, vasculite, doença pulmonar difusa vasculitica, doenças venosas, trombose venosa, fibrilação ventricular, doença hepática com vitiligo agudo, infeções virais e fúngicas, encefalite / meningite assética, síndrome hemafagocítico vital associado, granulomatose de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição de xenoenxertos de gualguer órgão ou tecido, artropatia associada a Yersinia e Salmonella e outras semelhantes.
Esquemas e Experiências
As abreviaturas que se seguem têm os significados indicados. ADDP significa 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina; AD-mix- significa uma mistura de (DHQEÇHAL, K3Fe (CN) 6, K2CO3, e K2SO4; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; Boc significa t-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa éter hidroquinidina-1,4-ftalazinaediildietílico; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)-etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenil-fosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC-HC1 significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametil-fosforamida; IPA significa álcool isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidreto de metilpoliestireno trietilamónio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; ΡΡϊρ significa trifenilfosfina.
Apresentam-se os esquemas que se seguem para proporcionar o que se acredita ser a descrição mais útil e facilmente compreendida dos procedimentos e aspetos conceptuais deste invento. Os compostos deste invento podem ser produzidos por processos químicos de síntese, dos quais se apresentam exemplos neste documento. Deve-se compreender que a ordem dos passos nos processos pode variar, que os reaqentes, solventes e condições de reação podem ser substituídos pelas mencionadas especificamente, e que as porções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas conforme for necessário. ESQUEMA 1
Os compostos de Fórmula (4) podem ser preparados conforme apresentado no Esquema 1 e podem ser usados conforme descrito no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I, que são representativos dos compostos do presente invento. Os compostos de Fórmula (I) em que R é alquilo podem ser convertidos a compostos de Fórmula (I) usando Z3L1MgX1, onde X1 é um halogeneto, num solvente como, mas sem que a este se limite, éter ou tetrahidrofurano. Os compostos de Fórmula (3) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (2) usando uma base forte tal como o NaH e R57X2, onde X2 é um halogeneto e R57 é conforme foi descrito neste documento. Os compostos de Fórmula (3) , quando tratados com NaOH ou LiOH aquoso proporcionarão compostos de Fórmula (4). ESQUEMA 2
Conforme se apresenta no Esquema 2, os compostos de Fórmula (5) podem reagir com compostos de Fórmula (6) e um agente redutor para proporcionar compostos de Fórmula (7). Exemplos de agentes redutores incluem o borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto em suporte de polímero, e outros do género. A reação é efetuada tipicamente num solvente como, mas sem que a esse se limite, metanol, tetrahidrofurano, e diclorometano ou suas misturas. Os compostos de Fórmula (8) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (7) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I. ESQUEMA 3
Os compostos de Fórmula (9), ao reagirem com um composto de Fórmula (10) , em que X é um halogeneto ou triflato, e uma base proporcionarão um composto de Fórmula (11) . As bases úteis na reação incluem trietilamina, diisopropiletilamina e outras do género. Os compostos de Fórmula (13), onde Y é conforme descrito neste documento para os substituintes em Z3, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (11) e compostos de Fórmula (12) usando condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos especialistas na matéria e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos de Fórmula (14) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (13) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I. ESQUEMA 4
Conforme se apresenta no Esquema 4, os compostos de Fórmula (17) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (15) e compostos de Fórmula (16), onde R é alquilo e R38 é conforme descrito neste documento, usando condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos especialistas na matéria e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos de Fórmula (17) podem ser reduzidos a compostos de Fórmula (18) usando um agente redutor como o LiAlfU num solvente como o éter dietilico ou o THF, mas sem que a esses se limite. Os compostos de Fórmula (19) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (18) usando o periodinano de Dess-Martin ou condições de oxidação de Swern conhecidas dos especialistas na matéria e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos de Fórmula (19) podem reagir com um composto de Fórmula (5) e um agente redutor para proporcionar compostos de Fórmula (20). Exemplos de agentes redutores incluem o borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto em suporte de polímero, e outros do género. A reação é efetuada tipicamente num solvente como o metanol, o tetrahidrofurano, o 1,2-dicloroetano e o diclorometano ou suas misturas, mas sem que a esses se limite. Os compostos de Fórmula (21) podem ser preparados a partir de composto de Fórmula (20) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I. ESQUEMA 5
Conforme se apresenta no Esquema 5, os compostos de Fórmula (22) onde R é alquilo podem ser convertidos em compostos de Fórmula (23) por reação do anterior, onde X1 é Cl, Br, I, ou CF3SO3-, com compostos de Fórmula R41-OH e um catalisador, com ou sem uma primeira base. Exemplos de catalisadores incluem o complexo de tolueno e trifluorometanossulfonato de cobre (I), PdCl2, Pd(OAc)2, e Pd2(dba)3. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, CS2CO3, Na2C03, K3PO4, e suas misturas.
Os compostos de Fórmula (22) podem também ser convertidos em compostos de Fórmula (23) por reação do anterior, onde X1 é Cl, F ou NO2, com compostos de Fórmula R41-OH com uma primeira base. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, CS2CO3, Na2C03, K3PO4, e suas misturas. ESQUEMA 6
Os compostos de Fórmula (18) podem reagir com cloreto de mesilo e uma base como a trietilamina, mas sem que a essa se limite, seguido de N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar compostos de Fórmula (24) . Os compostos de Fórmula (25) podem ser preparados por reação de compostos de Fórmula (24) com trietilsilano e ácido trifluoroacético. Os compostos de Fórmula (25) podem reagir com compostos de Fórmula (26) e HK2PO4 para proporcionar compostos de Fórmula (27) num solvente como o dimetilsulf óxido, mas sem que a essa se limite. Os compostos de Fórmula (28) podem ser preparados a partir de composto de Fórmula (27) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I. ESQUEMA 7
Conforme se apresenta no Esquema 7, os compostos de Fórmula (1) podem reagir com um brometo de trifenilfosfónio adequado de Fórmula (29) e uma base como o hidreto de sódio ou o n-butil-lítio, mas sem que a esses se limite, para proporcionar compostos de Fórmula (30). A reação é efetuada tipicamente num solvente como o THF ou o DMSO. Os compostos de Fórmula (31) podem ser preparados a partir de composto de Fórmula (30) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula I. ESQUEMA 8
Conforme apresentado no Esquema 8, os compostos de Fórmula (32) , que podem ser preparados conforme descrito neste documento, podem ser convertidos em compostos de Fórmula (33) por reação dos primeiros com amónia. Os compostos de Fórmula (33) podem ser convertidos em compostos de Fórmula (I) por reação dos primeiros com compostos de Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31), ou (37) e um agente de acoplamento, com ou sem uma primeira base. Exemplos de agentes de acoplamento incluem cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazole e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofósfonio. Exemplos de primeiras bases incluem trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina e suas misturas . ESQUEMA 9
Os compostos de Formula (33), preparados conforme descrito no Esquema 1, podem também ser convertidos em compostos de Fórmula (I) por reação dos primeiros com compostos de Fórmula (34) e uma primeira base. Exemplos de primeiras bases incluem, sem que a esses se limitem, hidreto de sódio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina e suas misturas. ESQUEMA 10
Conforme apresentado no Esquema 10, os compostos de Fórmula (35) , em que L é uma ligação, alquilo O, S, S (O), S(0)2, NH, etc., podem reagir com compostos de Fórmula (36) para proporcionar compostos de Fórmula (37). A reação é realizada tipicamente a temperaturas elevadas num solvente como o dimetilsulfóxido, sem que a esse se limite, e pode exigir a utilização de uma base como o fosfato de potássio, carbonato de potássio e outros semelhantes, sem que a esses se limite. Os compostos de Fórmula (38) podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (37) conforme se descreve no Esquema 1, e podem ser usados como se descreve no Esquema 8 para preparar compostos de Fórmula (I). ESQUEMA 11
Os compostos de Fórmula (39) , onde Y é conforme descrito neste documento para os subst ituintes em Z3, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (39A), onde X é um halogeneto ou triflato, e Y-B (OH)2 usando condições de acoplamento de Suzuki conhecidas dos especialistas na matéria e facilmente disponíveis na literatura. Os compostos de Fórmula (39) podem reagir com piperazina-l-carboxilato de t-butilo e um agente redutor como o triacetoxiborohidreto de sódio para proporcionar compostos de Fórmula (40) . A reação é realizada tipicamente num solvente como o cloreto de metileno, sem que a esse se limite. Os compostos de Fórmula (41) podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (40) por reação dos últimos com R57X, onde X é um halogeneto, e NaH num solvente como a N,N-dimetilformamida, e depois o material resultante pode ser tratado com trietilsilano e ácido trifluoroacético em diclorometano. Os compostos de Fórmula (41) podem ser utilizados conforme descrito no Esquema 10 em que Ib-Z3 é conforme apresentado na Fórmula (41). ESQUEMA 12
Conforme apresentado no Esquema 12, piperazin-2-onas substituídas, onde R57 é alquilo, podem reaqir com compostos de Fórmula (6) e um agente redutor como o triacetoxiborohidreto de sódio em diclorometano para proporcionar compostos de Fórmula (42). Os compostos de Fórmula (42) podem ser reduzidos a compostos de Fórmula (43) usando um agente redutor como o hidreto de alumínio lítio, sem que a esse se limite, num solvente como o tetrahidrofurano, sem que a esse se limite. Os compostos de Fórmula (43) podem ser usados conforme descrito no Esquema 10 onde Id-Z3 é conforme apresentado na Fórmula (43) .
Os exemplos que se seguem são apresentados para proporcionar o que se acredita ser a descrição mais útil e facilmente compreensível dos procedimentos e aspetos conceptuais deste invento. Os compostos exemplificados foram denominados usando ACD/ChemSketch versão 5.06 (05 de Junho 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ou ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) . Os compostos intermediários foram denominados usando o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitro- fenil)sulfonil]benzamida EXEMPLO 1
EXEMPLO IA 4-(4-(etoxicarbonil)fenil)piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Agitou-se durante 10 horas, sob N2 a 120°C, uma suspensão de etil-4-fluorobenzoato (16,8 g, 0,1 mol), piperazina-l-carboxilato de t-butilo (18,6 g, 0,1 mol) e carbonato de potássio (20,7 g, 0,15 mol) em dimetilsulfóxido (100 ml) . Arrefeceu-se a mistura de reação até à temperatura ambiente e verteu-se em água (1 L) . Separou-se o produto sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se num forno de vácuo durante a noite a 402C.
EXEMPLO 1B 4-(piperazin-l-il)benzoato de etilo
Dissolveu-se o EXEMPLO IA (13,3 g, 39,8 mmol) em diclorometano (50 ml) e adicionou-se HC1 (40 ml, solução 4M em dioxano). Agitou-se a mistura até todo o material inicial estar desprotegido, segundo a monitorização por TC. Concentrou-se parcialmente a mistura e diluiu-se com éter. Separou-se por filtração o sal de HC1 sólido e lavou-se com éter. Dissolveu-se o sólido seco em água e neutralizou-se com carbonato de potássio saturado até um pH 10-11. Separou-se por filtração o produto sólido, lavou-se com água e secou-se num forno sob vácuo.
EXEMPLO 1C 4-(4-(3,3-difenilalil)piperazin-l-il)benzoato de etilo A uma solução de EXEMPLO 1B (6,27 g, 26,8 mmol) e 3,3-difenilacrilaldeido (7,26 g, 34,8 mmol) em diclorometano/ metanol (30 ml/ 30 ml) adicionou-se ácido acético (0,6 ml) seguido de adição de triacetoxiborohidreto de sódio (8,52 g, 40,2 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reacional durante a noite, à temperatura ambiente. Concentrou- se sob vácuo os solventes orgânicos e submeteu-se o resíduo a partição por diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso saturado. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob vácuo. Cristalizou-se o restante resíduo a partir de acetonitrilo.
EXEMPLO 1D Ácido 4-(4-(3,3-difenilalil)piperazin-l-il)benzóico A uma solução de EXEMPLO 1C (10,00 g, 23,4 mmol) em tetrahidrofurano/ metanol (100/ 50 ml) adicionou-se solução de mono-hidreto de hidróxido de lítio (2,59 g, 70 mmol) em água (30 ml). Agitou-se a mistura de reação a 602C durante 16 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentraram-se os solventes orgânicos. Dissolveu-se o resíduo sólido, branco, em água quente e depois neutralizou-se o produto com HC1 (3 equivalentes). Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, separou-se por filtração o precipitado, lavou-se com água e secou-se num forno de vácuo durante a noite a 402C.
EXEMPLO 1E 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida
Agitou-se durante 16 horas, à temperatura ambiente, uma suspensão de EXEMPLO 1D (39,8 mg, 0,05 mmol), 3-nitrobenzeno-sulfonamida (20,2 mg, 0,05 mmol), 4-dimetilaminopiridina (24,4 mg, 0,1 mmol) e cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]-carbodiimida (38,4 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (3 ml). Concentrou-se a mistura de reação e purificou-se por RP HPLC (Zorbax SB-C8, gradiente de 30% a 100% de CH3CN/ água/ 0,1% de TFA). ΤΗ RMN (500 MHz, dimet ilsulf óxido-d6) 10,49 (s largo, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,43 - 8,52 (m, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 7,90 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 3H) , 7,27 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 6,99 (d, 2H) , 6,26 (t, 1H) , 3,84 (d, 2H), 3,38 - 3,54 (s largo, 4H), 3,32 (s largo, 4H). EXEMPLO 2 N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4—{[2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida
EXEMPLO 2A 4-(4-((2-bromociclohex-l-enil)metil)piperazin-l-il)-benzoato de etilo
Carregou-se um balão de vidro de fundo redondo de 100 ml com 2-bromociclohex-l-enocarbaldeído (42 mmol), (preparado conforme descrito por Arnold, A. et. al. Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059-3073.), éster etílico do ácido 4- piperazin-l-il-benzóico (42 mmol) e etanol (50 ml). Agitou-se a mistura e adicionou-se cianoborohidreto de sódio (42 mmol). Utilizou-se ácido acético para ajustar o pH até 5-6. Agitou-se a mistura de reação sob N2, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura de reação e lavou-se com etanol. Descartou-se o sólido filtrado e concentraram-se as camadas orgânicas combinadas sob vácuo. Purificou-se a mistura por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo em hexanos de 5-10% para proporcionar o composto do título.
EXEMPLO 2B 4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-enil)metil)piperazin- l-il) benzoato de etilo.
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO 5A pelo EXEMPLO 2A, no EXEMPLO 5B.
EXEMPLO 2C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-enil)metil)- piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 2B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 2D N-[(2-bromofenil)sulfonil]-4-(4—{[2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 2C e 2- bromobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 12,54 (s largo, 1H) 9,29 (s largo, 1H) 8,18 (dd, 1H) 7,84 (m, 3H) 7,66 (m, 1H) 7,59 (m, 1H) 7,42 (m, 2H) 7,16 (m, 2H) 6,96 (m, 2H) 3,95 (m, 2H) 3,62 (m, 2H) 3,17 (m, 2H) 2,83 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,72 (m, 4H) . EXEMPLO 3 N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 2C e 3- bromobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 12,29 (s largo, 1H) 9,26 (s, 1H) 8,08 (m, 1H) 7,94 (m, 2H) 7,78 (d, 2H) 7,60 (t, 1H) 7,42 (d, 2H) 7,15 (d, 2H) 6,96 (d, 2H) 3,91 (m, 2H) 3,61 (m, 2H) 3,16 (m, 2H) 2,80 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,71 (m, 4H). EXEMPLO 4 N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 2C e 4- bromobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) 12,24 (s largo, 1H) 9,33 (s largo, 1H) 7,87 (m, 4H) 7,77 (m, 2H) 7,40 (m, 2H) 7,15 (m, 2H) 6,95 (m, 2H) 3,91 (m, 2H) 3,61 (m, 2H) 3,16 (m, 2H) 2,82 (m, 2H) 2,24 (m, 4H) 1,72 (m, 4H). 4—{4—[(4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EXEMPLO 5
EXAMPLE 5A 4-(4-(2-bromobenzil)piperazin-l-il)benzoato de etilo
Agitou-se durante duas horas, à temperatura ambiente, uma solução de EXEMPLO 1B (23,43 g, 100,0 mmol), brometo de 2-bromobenzilo (26,24 g, 105,0 mmol) e diisopropiletilamina (20,94 ml, 120,0 mmol) em acetonitrilo (200 ml). Colheu-se por filtração o precipitado resultante para originar o composto do titulo que foi usado sem mais purificação.
EXEMPLO 5B 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo
Aqueceu-se a 902C, durante 4,5 horas, uma suspensão de EXEMPO 5A (13,83 g, 34,3 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (7,04 g, 45,0 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,481 g, 0, 686 mmol, 2% em mol) e Na2CC>3 aquoso 2M (22,5 ml, 45,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano/ H2O/ etanol (7:3:2, 200 ml) e diluiu-se com acetato de etilo (200 ml). Separaram-se as camadas e secou-se a fase orgânica (MgSCh) , filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 5%-40% de acetato de etilo/ hexanos para originar o composto do título.
EXAMPLE 5C Ácido 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-benzóico
Aqueceu-se a 952C, durante 16 horas, uma suspensão de EXEMPLO 5B (13,0 g, 29,9 mmol) e monoidrato de LiOH (3,78 g, 90,0 mmol) em dioxano (250 ml) e água (100 ml), concentrou-se até à secura, tratou-se com água (600 ml), aqueceu-se até 802C, e filtrou-se. Tratou-se o filtrado com HC1 1M (90 ml) e colheu-se por filtração e secou-se o precipitado resultante para originar o composto do título. 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EXEMPLO 5D
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 5C, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8,66 (t, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,93 (t, 1H) , 7,74 (d, 3H) , 7,52 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,37 (s largo, 2H) , 3,90 (m, 2H) , 3,11 (m, 4H) , 2,87 (m, 2H) . EXEMPLO 6 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-(fenilsulfonil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e benzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 12,16 (s largo, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,75 (m, 3H) , 7,70 (m, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,54 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 4,37 (s largo, 2H) , 3,91 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) . EXEMPLO 7 2-(benziloxi)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EXEMPLO 7A 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Agitou-se, durante 24 horas, 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído (4,1 g) , piperazina-l-carboxilato de t-butilo (4,23 g) e triacetoxiborohidreto de sódio (5,61 g) em CH2CI2 (60 ml) . Extinguiu-se a reação com metanol e verteu-se em éter. Lavou-se a solução com água e salmoura, concentrou-se, e submeteu-se a cromatografia em sílica gel com 2-25% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 7B 1- ((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
Agitou-se, durante 2 horas, EXEMPLO 7A (3,0 g) e trietilsilano (1 ml) em CH2CI2 (30 ml) e ácido trifluoroacético (30 ml), concentrou-se a reação, e depois aceitou-se a mesma em éter e concentrou-se de novo. Utilizou-se o produto sem mais purificação.
EXEMPLO 7C 2- (benziloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Agitou-se, durante 24 horas, 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2,00 g), brometo de benzilo (1,54 ml), e carbonato de césio (4,60 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml). Aceitou-se a reação em éter e lavou-se 3* com solução de NaOH 1M e com salmoura, depois concentrou-se para originar o composto do título.
EXEMPLO 7D 2-(benziloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil) -piperazin-l-il)benzoato de metilo
Agitou-se EXAMPLE 7C (570 mg), EXAMPLE 7B (754 mg) e K2CO3 (605 mg) em dimetilsulfóxido a 1252C, durante 5 horas. Arrefeceu-se a reação e submeteu-se a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 10%.
EXEMPLO 7E Ácido 2-(benziloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 7D, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 7F 2-(benziloxi)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 7E no EXEMPLO 1E. Submeteu-se o material bruto a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 20-50%. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,95 (s largo, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 8,47 (m, 2H) , 8,25 (m, 2H) , 7,89 (m, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,37-7,54 (m, 7H), 7,26 (m, 1H), 6,60 (d, 1H) , 6,54 (d, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,26 (m, 4H), 2,38 (m, 4H). EXEMPLO 8 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida
EXEMPLO 8A 4-Fluoro-2-fenetoxibenzoato de metilo
Adicionou-se 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1,00 g) e álcool fenetílico (0,64 ml) a trifenilfosfina (1,54 g) e diisopropilazodicarboxilato (1,04 ml) em tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 5%.
EXAMPLE 8B 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-fenetoxibenzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 8A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 8C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-fenotoxibenzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 8B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 8D 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 8C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 20-50% . RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,05 (s largo, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,30-7,50 (m, 11H), 7,25 (m, 2H) , 6,49 (m, 2H) , 4,33 (t, 2H) , 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (t, 2H), 2,37 (m, 4H). EXEMPLO 9 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
EXEMPLO 9A 4-Fluoro-2-fenoxibenzoato de metilo
Agitou-se a 1102C, durante 24 horas, 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1 g), fenol (0,565 g), carbonato de césio (1,96 g) , complexo de tolueno-triflato de cobre (I) (0,087 g), e acetato de etilo (0,034 ml) em tolueno (12 ml). Arrefeceu-se a reação e submeteu-se a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 5%. 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2- fenoxibenzoato de metilo EXEMPLO 9b
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 9A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 9C Ácido 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-fenoxibenzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 9B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 9D 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 9C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 20-50%. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,50 (s largo, 1H) , 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,33- 7,57 (m, 8H) , 7,22 (m, 3H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,77 (m, 3H) , 6,39 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,43 (m, 4H). EXEMPLO 10 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- 2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 9C e a 3-nitrobenzenosulfonamida por benzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/ hexanos a 20-50%. ΤΗ RMN (300 MHz, dimet ilsulf óxido-de) 11,55 (s largo, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,42-7,64 (m, 7H), 7,34 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,34 (m, 4H). EXAMPLE 11 N-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil- 2-il)metil]piperazin-l-il}benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO ID por EXEMPLO 5C e a 3-nitrobenzenosulfonamida por 4-bromobenzenosulfonamida, no EXEMPLO 1E, excetuando o facto de a purificação aqui ser por cromatografia flash em coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de 30% de acetato de etilo/ hexanos a 50% de acetato de etilo/ hexanos. ΤΗ RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-de) 7,89 - 7,78 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 7,55 - 7,43 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,48 (s largo, 2H), 3,26 (s largo, 4H), 2,45 (s largo, 4H). EXEMPLO 12 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]-N-(fenilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 12A 3- isopropilpiperazin-2-ona
Adicionou-se, gota-a-gota, durante um período de 2,5 horas, 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo (2,2 g, 10,52 mmol) em etanol (15 ml) a uma solução agitada sob refluxo de etano-1,2-diamina (13,2 ml, 197 mmol) em etanol (60 ml). Aqueceu-se a mistura durante mais 2,5 horas, e adicionou-se etóxido de sódio em etanol (25% em peso) (4,0 ml, 10,80 mmol) e aqueceu-se a mistura durante mais 90 minutos. Arrefeceu-se então a reação e concentrou-se. Após trituração com éter, usou-se o composto do título no passo seguinte sem mais purificação.
EXEMPLO 12B 4- ((4'-clorobifenil-2-il)metil)-3-isopropilpiperazin-2- ona
Dissolveu-se EXAMPLE 12A (590 mg, 4,15 mmol) e 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído (970 mg, 4,48 mmol) em CH2CI22 (16 ml), e adicionou-se-lhe triacetoxiborohidreto de sódio (1050 mg, 4,95 mmol) . Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante dois dias sob um tubo de secagem. Submeteu-se a reação a partição por NaHCCb aquoso saturado e por acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e purificou-se por cromatografia flash usando 7/3 de hexanos/ acetato de etilo.
EXEMPLO 12C 1-(bifenil-2-ilmetil)-2-isopropilpiperazina
Arrefeceu-se até 02C uma solução 1M de hidreto de lítio alumínio em tetrahidrofurano (4,8 ml, 4,8 mmol), depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de EXEMPLO 12B (0,45 g, 1,31 mmol) em tetrahidrofurano (9 ml) . Agitou-se a reação à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, adicionou-se mais solução de lítio alumínio (4,8 ml, 4,8 mmol) e agitou-se a reação à temperatura ambiente durante mais dois dias. Arrefeceu-se então a reação até 02C e adicionou-se água (0,75 ml) cuidadosamente, seguida de NaOH 4N (0,75 ml) e mais água (2,2 ml) . Adicionou-se Na2SC>4 e éter (25 ml) e após agitação durante 45 minutos, filtrou-se a mistura através de Celite® (terra de diatomáceas). A concentração do filtrado originou o composto do título.
EXEMPLO 12D 4-(4-(bifenil-2-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il)-2-fenoxibenzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o piperazina-l-carboxilato de t-butilo por EXEMPLO 12C e o etil-4-fluorobenzoato por EXEMPLO 9A, no EXEMPLO IA.
EXEMPLO 12E Ácido 4-(4-(bifenil-2-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il) -2-fenoxibenzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 2D, no EXEMPLO 5C. 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]- N-(fenilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 12F
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 12E e a 3-nitrobenzenossulfonamida por benzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E, excetuando o facto de a purificação aqui ser efetuada por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250 χ 50 mm, 10 , eluindo com um gradiente de 20- 100% de CH3CN vs. 0,1% de TFA em água, originado o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. ΤΗ RMN (300 MHz, dimet ilsulf óxido-d6) 12,15 (s largo, 1H) , 8,90 (s largo, 1H) , 7,99 (d, 2H) , 7,75 (m, 4H) , 7,65 (m, 3H) , 7,40 (m, 8H) , 6,90 (m, 2H) , 4,82 (s muito largo, 1H) , 4,50 (s muito largo, 1H), 4,20 (s muito largo, 1H), 3,77, 3,20, 2,90 (todos s muito largos, total 6H) , 2,10 (s muito largo, 1H) , 0, 95 (d, 3H) , 0,80 (d, 3H) . EXEMPLO 13 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida
EXEMPLO 13A 4-Fluoro-2-(feniltio)benzoato de metilo
Agitou-se ácido 5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenilborónico (1,00 g) , 2-(feniltio)isoindolina-1,3-diona (0,86 g) , e (2- hidroxi-3,5-diisopropilbenzoiloxi)cobre (0,29 g) em dioxano (15 ml), a 50°C durante 24 horas. Submeteu-se a mistura de reação a cromatograf ia em sílica gel com 5% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 13B 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-(feniltio)benzoato de metilo
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 13A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 13C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-(feniltio)benzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 13B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 13D 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 13C no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8,63 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,30-7,56 (m, 10H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H) , 3,68 (s, 2H) , 3,31 (m, 4H) , 2,97 (m, 4H) . EXEMPLO 14 2-(benzilamino)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EXAMPLE 14A 2-(benzilamino)-4-fluorobenzoato de metilo
Agitou-se, durante 3 horas, 2-amino-4-fluorobenzoato de metilo (0,90 g), benzaldeído (0,54 ml), triacetoxiborohidreto de sódio (1,58 g) e ácido acético (0,3 ml) em CH2CI2 (20 ml) . Extinguiu-se a reação com metanol, concentrou-se e submeteu-se a cromatograf ia em sílica gel com 5% de acetato de etilo/hexanos.
EXEMPLO 14B 2-(benzilamino)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-piperazin-l-il)benzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 14A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 14C Ácido 2-(benzilamino)-4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)-piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 14B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 14D 2-(benzilamino)-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 14C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 9,75 (s largo, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42-7,58 (m, 7H), 7,14-7,31 (m, 6H), 6,14 (dd, 1H), 5,88 (s, 1H) , 4,32 (d, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,16 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) . EXAMPLE 15 2-benzil-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EXEMPLO 15A 2-Benzil-4-fluorobenzoato de metilo
Agitou-se, em tetrahidrofurano (20 ml), a 602C, ácido 5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenilborónico (1,00 g), brometo de benzilo (0,50 ml), K2CO3 (1,75 g) , e [ 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (0,17 g) , durante 24 horas.
Submeteu-se a mistura de reação a cromatografia em silica gel com 2% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 15B 2-Benzil-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 15A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 15C Ácido 2-benzil-4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)- piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 15B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 15D 2-Benzil-4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 15C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a mistura de reação a cromatografia em silica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. !H RMN (300MHz, DMSO-de) 11,95 (s largo, 1H) , 8,56 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,36-7,56 (m, 8H) , 7,25 (d, 1H) , 6,98 (m, 3H) , 6,92 (m, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,46 (s largo, 4H), 3,15 (s largo, 4H), 2,44 (s largo, 4H). EXEMPLO 16 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il]-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D
e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e 4-nitrobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. RMN (300MHz, dimetilsulfόχίάο-άβ) 8,41 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (s largo, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,18 (s largo, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,89 (m, 4H). EXEMPLO 17 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e 4-hidroxibenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimet ilsulf óxido-d6) 7,95 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,54 (m, 5H) , 7,42 (m, 6H) , 7,04 (d, 2H) , 4,30 (s largo, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (m, 4H). EXEMPLO 18 4-{4-[(4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida
EXEMPLO 18A 4-Fluoro-2-fenetilbenzoato de metilo
Agitou-se, em dioxano (17 ml), a 902C, durante 24 horas, 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1,00 g), ácido (E)-estirilborónico (0,89 g) , tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,50 g), e K3P04(2,28 g) . Submeteu-se a mistura de reação a cromatografia em sílica gel com 1-5% de acetato de etilo/ hexanos. Adicionou-se o produto em metanol (10 ml) a 20% em peso de Pd-C a 5% fresco, seco, e agitou-se durante 4 dias com H2 numa garrafa de pressão. Filtrou-se a mistura através de uma membrana de nylon e concentrou-se.
EXEMPLO 18B 4-(4-((41-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-fenetilbenzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 18A, no EXEMPLO 7D. Ácido 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-fenetilbenzóico
EXEMPLO 18C
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 18B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 18D 4-{4-[(4'-Cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 18C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. !H RMN (300MHz, DMSO-d5) 12,20 (s largo, 1H) , 8,70 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,35-7,56 (m, 8H) , 7,26 (d, 1H) , 7,17 (m, 3H) , 6,95 (m, 2H) , 6,69 (m, 2H) , 3,46 (s largo, 4H), 3,15 (s largo, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,44 (s largo, 4H). EXEMPLO 19 4-{4-[(4'-Cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e 4-fluorobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8,03 (m, 2H), 7,75 (m, 3H) , 7,52 (m, 3H) , 7,47 (m, 3H) , 7,40 (m, 2H) , 7,34 (s largo, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 4,38 (s largo, 2H) , 3,88 (m, 2H) , 3,12 (m, 4H), 2,87 (m, 2H). 4—{4—[(4'-Cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzamida EXEMPLO 20
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e 3-fluorobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 7,82 (m, 1H) , 7,77- 7,68 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 4,23 (s largo, 2H) , 3,53 (m, 4H) , 2,94 (m, 4H) . EXEMPLO 21 4—{4—[(4'-Cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida
EXEMPLO 21A 4-Fluoro-2-(fenilsulfinil)benzoato de metilo
Adicionou-se, porção a porção, durante uma hora, OXONE® (peroxissulfato de potássio) (5,60 g) a EXEMPLO 13A (1,00 g) numa mistura de ácido acético (30 ml) , água (30 ml) e CH2CI2 (20 ml), e agitou-se a reação durante mais 1 hora. Aceitou-se a mistura de reação em acetato de etilo, lavou-se com solução de Na2S203, água e salmoura, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia em sílica gel com 5-25% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 21B 4-(4-((41-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 21A, no EXEMPLO 7D. Ácido 4-(4-((4'-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-(fenilsulfinil)benzóico
EXEMPLO 21C
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 21B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 21D 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 21C, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,875 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,62 (s, 1H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,48 (m, 4H). EXEMPLO 22 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 9C e 4-nitrobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 12,14 (s largo, 1H) , 8,31 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,70 (s largo, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,38 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 6,78 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,31 (s largo, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (m, 2H). EXEMPLO 23 4—{4—[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D
e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 9C e 3-fluorobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,89 (s largo, 1H), 7,70 (s largo, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, 2H) , 7,32 (m, 3H) , 7,07 (t, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,77 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,35 (s largo, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,24 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) . EXEMPLO 24 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il)-N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 9C e 4-fluorobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,80 (s largo, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,70 (s largo, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,39 -7,29 (m, 7H) , 7,08 (t, 1H) , 6,85 (d, 2H) , 6,77 (dd 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4,34 (s largo, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,82 (m, 2H). EXEMPLO 25 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-metoxy-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
EXEMPLO 25A 4-(4-((41-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-metoxibenzoato de metilo
Agitou-se, em 1,2-dimetoxietano (10 ml), a 80°C, durante 24 horas, 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (700 mg), EXAMPLE 7B (983 mg), K3PO4 (909 mg), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(O) (78 mg), e 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (102 mg) . Submeteu-se a mistura de reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 25B Ácido 4-(4-((41-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-metoxibenzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 25A, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 25C 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- 2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 25B, no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a mistura de reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. ΤΗ RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,15 (s largo, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,34-7,55 (m, 7H), 7,27 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,40 (m, 4H). EXEMPLO 26 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 26A 4-Fluoro-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo
Agitou-se EXEMPLO 13A (0,30 g) e KMn04 (1,80 g) em ácido acético (40 ml) a 60°C, durante 24 horas. Filtrou-se a mistura de reação através de um tampão de sílica gel, concentrou-se, e submeteu-se a cromatografia em sílica gel com 50% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 26B 4-(4-((41-Clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)-2-(fenilsulfonil)benzoato de metilo
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7C por EXEMPLO 26A, no EXEMPLO 7D.
EXEMPLO 26C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)- 2-(fenilsulfonil)benzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 2 6B, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 26D 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 26C no EXEMPLO 1E. Submeteu-se a reação a cromatografia em sílica gel com 20-50% de acetato de etilo/ hexanos. RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,90 (s largo, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,32-7,56 (m, 13H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,44 (m, 4H). EXEMPLO 27 4-{4-[(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 9C e a 3-nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 1E, excetuando o facto de a purificação ser aqui efetuada por cromatografia flash em coluna de sílica gel com 50% de acetato de etilo (em hexanos). ΤΗ RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-de) 8,33 (s largo, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,50 - 7,39 (m, 6H) , 7,28 - 7,25 (m, 1H) , 7,21 (t, 2H) , 6,95 (t, 1H) , 6,75 (d, 3H) , 6,42 (d, 1H), 3,30 (s largo, 4H), 3,20 (s largo, 2H), 2,51 (s largo, 4H). EXEMPLO 28 4-[4-({4'-Cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2- iljmetil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro- fenil)sulfonil]benzamida
EXEMPLO 28A 4'-Cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldeído
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5A por 2-bromo-6-hidroxibenzaldeído, no EXEMPLO 5B.
EXEMPLO 28B 4-((4'-Cloro-3-hidroxibifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de t-butilo
Preparou-se o composto do título substituindo o 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído por EXEMPLO 28A, no EXEMPLO 7A.
EXEMPLO 28C 4-((4'-Cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)-metil)piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Dissolveu-se EXEMPLO 28B (500 mg, 1,24 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (8 ml) e adicionou-se NaH (suspensão em óleo mineral a 60%, 150 mg, 3,72 mmol). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 15 minutos, sob N2, seguido da adição de sal cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (360 mg, 2,48 mmol). Agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante 16 horas. Extinguiu-se a reação com solução aquosa saturadas de NH4CI, submeteu-se a extração com acetato de etilo, e lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, e secou-se sobre Na2SC>4. Após a filtração, concentrou-se o filtrado para proporcionar um resíduo oleoso que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
EXEMPLO 28D 2—(4'-Cloro-2-(piperazin-l-ilmetil)bifenil-3-iloxi)-N,N-dimetiletanamina
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 7A por EXEMPLO 28C, no EXEMPLO 7B.
EXEMPLO 28E 2-(lH-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Agitou-se, a 1152C, em diglime (20 ml), durante 24 horas, 2,4-difluorobenzoato de metilo (2 g, 11,6 mmol), K3PO4 (2,4 g, 11,3 mmol) e 4-hidroxi-indazole (1,40 g, 10,5 mmol). Arrefeceu-se a reação e verteu-se em éter. Lavou-se a solução três vezes com solução de NaOH 1M, seguido de salmoura, e depois secou-se sobre Na2S04 e filtrou-se. Concentrou-se então o filtrado, submeteu-se o produto bruto a cromatografia em sílica gel com 20% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 28F 2-(lH-indol-4-iloxi)-4-(4-((41-cloro-3-(2-(dimetilamino)-etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)benzoato de metilo
Tratou-se, durante a noite, a 1352C, uma solução de EXEMPLO 28D (100 mg, 0,269 mmol) e EXEMPLO 28E (161 mg, 0,538 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) com fosfato de potássio dibásico (94 mg, 0,538 mmol). Arrefeceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e diluiu-se com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por 0%-10% de amónia em metanol/ diclorometano.
EXEMPLO 28G Ácido 2-(lH-indol-4-iloxi)-4-(4-((41-cloro-3-(2-(dimetilamino) etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 28F, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 28H 4-[4-({4'-Cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxil-1,1'-bifenil-2- iljmetil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro- fenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 28G, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-de) 11,08 (s largo, 1H) , 8,43 (t, 1H) , 8,19 (dd, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7,50 - 7,43 (m, 5H) , 7,35 (m, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,10-7,01 (m, 2H) , 6,86 (m, 2H) , 6,62 (dd, 1H) , 6,21 (m, 3H) , 4,28 (m, 2H) , 2,92 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,46 (m, 2H), 2,30 (m, 6H). EXEMPLO 29 4-[4-({4'-Cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-iljmetil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenilsulfonil)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 28G e por benzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (400MHz, DMSO-de) 11,31 (s, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,84 (d, 1H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,28 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 2,46 (s, 6H), 2,28 (m, 4H). EXEMPLO 30 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida
EXEMPLO 30A 2-(lH-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo
Agitou-se, a 1102C, em diglime (12 ml), durante 24 horas, 2,4-difluorobenzoato de etilo (1,14 g) , K3PO4 (1,30 g) e 5-hidroxi-indole (0,90 g). Arrefeceu-se a reação e verteu-se em éter. Lavou-se a solução três vezes com solução de NaOH 1M, seguido de salmoura, e secou-se sobre Na2S04. Filtrou-se então a solução, concentrou-se, e submeteu-se o produto bruto a cromatografia em sílica gel com 20% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 30B 4,4-Dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-l-eno-carboxilato de metilo
Adicionou-se, gota-a-gota, a 02C, 5,5-dimetil-2- metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) a uma suspensão de NaH lavado com hexano (17 g) em diclorometano (700 ml) . Após agitação durante 30 minutos, arrefeceu-se a mistura até -782C e adicionou-se anidrido trifluorometanessulfónico (40 ml) . Aqueceu-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para originar o produto.
EXEMPLO 30C 2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-enocarboxilato de metilo
Aqueceu-se até 702C, durante 24 horas, EXEMPLO 30B (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2g) em 2:1 de 1,2-dimetoxietano/ metanol (600 ml). Concentrou-se a mistura. Adicionou-se éter (4x 200 ml) e filtrou-se a mistura.
Concentrou-se a solução etérica combinada para originar o produto.
EXEMPLO 30D (2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-enil)metanol
Adicionou-se lentamente, por meio de uma seringa, metanol (25 ml), a uma mistura de LiBfU (13 g) , EXAMPLE 30C (53,8 g) e éter (400 ml) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Extinguiu-se a reação com HC1 aquoso IN com arrefecimento em gelo. Diluiu-se a mistura com água e submeteu-se a extração por éster (3* 100 ml) . Secaram-se os extratos sobre Na2SC>4, filtraram-se, e concentraram-se. Submeteu-se o produto bruto a cromatografia em sílica gel com 0-30% de acetato de etilo/ hexanos.
EXEMPLO 30E 2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-enocarbaldeido A uma mistura de EXEMPLO 30D (1,25 g) em diclorometano (20 ml) adicionou-se lentamente Periodinano de Dess-Martin (2,78 g) . Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas e diluiu-se com éter. Lavou-se mistura resultante com NaOH aquoso e água. Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash, eluindo com 0-100% de diclorometano em hexano para proporcionar o composto do título.
EXEMPLO 3OF 4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-enil)metil)-piperazina-l-carboxilato de t-butilo
Preparou-se este exemplo substituindo o 4'-clorobifenil-2-carboxaldeído por EXEMPLO 30E, no EXEMPLO 7A.
EXEMPLO 30G 1- ((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-enil)metil)-piperazina
Preparou-se este EXEMPLO substituindo o EXEMPLO 7A por EXEMPLO 3OF, no EXEMPLO 7B.
EXEMPLO 3OH 2- (lH-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-l-enil)metil)piperazin-l-il)benzoato de etilo
Agitou-se, em dimetilsulfóxido (5 ml) a 1402C, durante 24 horas, EXAMPLE 30A (330 mg) , EXAMPLE 30G (335 mg) , e HK2P04 (191 mg) . Diluiu-se a reação com acetato de etilo, lavou-se três vezes com água, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o produto bruto a cromatograf ia em sílica gel com 30% de acetato de etilo/ hexanos. EXEMPLO 301 Ácido 2-(lH-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-l-enil)metil)piperazin-l-il)benzóico
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 30H, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 30J 4-(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
Preparou-se este EXEMPLO substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. EXEMPLO 31 4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301 e a 3-nitrobenzenossulfonamida por benzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,19 (s, 1H), 7,88 (d, 2H) , 7,65 (t, 1H) , 7,48 (m, 5H) , 7,33 (d, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 6,88 (dd, 1H) , 6,64 (dd, 1H) , 6,42 (m, 1H) , 6,13 (d, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,94 (m, 2H) , 1,39 (t, 2H) , 0,92 (s, 6H) . EXEMPLO 32 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[(3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo a 3-nitrobenzenossulfonamida por 3-cianobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,14 (s, 1H), 8,28 (s largo, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,51 (d, 1H) , 7,37 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H) , 6,64 (dd, 1H) , 6,38 (m, 1H) , 6,16 (d, 1H) , 3,06 (m, 4H) , 2,83 (m, 2H) , 2,27 (m, 4H) , 2,15 (m, 2H) , 1,96 (s, 2H) , 1,39 (t, 2H) , 0, 92 (s, 6H) . EXEMPLO 33 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluoro-metil)fenil]sulfoniljbenzamida
Preparou-se este exemplo substituindo a 3-nitrobenzenossulfonamida por 3-(trifluorometil)- benzenossulfonamida e o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,15 (s, 1H), 8,20 (s largo, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 6,84 (dd, 1H) , 6,63 (dd, 1H) , 6,39 (t, 1H) , 6,14 (d, 1H) , 3,04 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) , 1,39 (t, 2H) , 0,92 (s, 6H) . EXEMPLO 34 4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo a 3-nitrobenzenossulfonamida por 3-clorobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,15 (s, 1H), 7,90 (m, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,03 (d, 2H) , 6,85 (dd, 1H) , 6,63 (dd, 1H) , 6,40 (t, 1H) , 6,15 (d, 1H) , 3,03 (m, 4H) , 2,74 (m, 2H) , 2,19 (m, 6H) , 1,95 (m, 2H) , 1,38 (t, 2H) , 0,92 (s, 6H) . EXEMPLO 35 4-(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo a 3-nitrobenzenossulfonamida por 3-fluorobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,01 (s, 1H), 8,20 (m, 3H) , 7,54 (m, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,29 (m, 2H) , 7,04 (d, 2H) , 6,92 (m, 2H) , 6,70 (dd, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 6,30 (t, 1H) , 6,15 (d, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H) , 1,38 (t, 2H) , 0,92 (s, 6H) . EXEMPLO 36 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il] metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftilsulfonil)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301 e a 3-nitrobenzenossulfonamida por naftaleno-2-sulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (500 MHz, dimet ilsulf óxido-de) 11,27 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,87 (dd, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,14 (d, 1H) , 3,02 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,09 - 2,21 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,37 (t, 2H) , 0, 91 (s, 6H) . EXEMPLO 37 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida
EXEMPLO 37A
Isoquinolina-5-sulfonamida
Dissolveu-se cloreto de Isoquinolina-5-sulfonilo (528 mg) em tetrahidrofurano (8 ml), arrefeceu-se até 02C, depois adicionou-se NH4OH concentrado (0,7 ml) e deixou-se que a reação chegasse à temperatura ambiente durante a noite. Separou-se por filtração o produto, lavou-se com água e secou-se sob vácuo.
EXEMPLO 37B 4—(4—{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida
Produziu-se este exemplo substituindo a 3-nitrobenzenossulfonamida por EXEMPLO 37A e o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 301, no EXEMPLO 1E. RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,17 (s, 1H), 9,43 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,39 (s, 2H) , 7,82 (t, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,34 (d, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,04 (d, 2H) , 6,78 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,01 (s largo, 4H), 2,80 (s muito largo, 2H), 2,25 (s muito largo, 4H) , 2,13 (t largo, 2H) , 1,95 (s, 2H) , 1,38 (t, 2H) , 0,92 (s, 6H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 38 N—[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indazol-4-iloxi)benzamida
EXEMPLO 38A Éster de t-butilo do ácido 4-hidroxi-indazole-l-carboxilico e éster de t-butilo do ácido 4-hidroxi-indazole-2-carboxílico
Adicionou-se 4-hidroxiindazole (3,94 g) a tetrahidrofurano (250 ml) e arrefeceu-se até 0°C usando um banho de gelo. Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,23 g) , e agitou-se a mistura a 02C durante cinco minutos. Deixou-se que a solução aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 20 minutos. Arrefeceu-se novamente a solução até 02C usando um banho de gelo, e adicionou-se t-butildimetilclorosilano (4,65 g) . Deixou-se que a solução aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Reduziu-se o volume de solvente sob vácuo, filtrou-se o resíduo em vácuo sobre uma almofada de silica gel e lavou-se com acetato de etilo e removeu-se o solvente sob vácuo. Adicionou-se ao resíduo acetonitrilo (200 ml), dicarbonato de di-t-butilo (7,06 g) e 4-(dimetilamino)piridina (0,359 g) . Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante três horas, e removeu-se o solvente sob vácuo. Adicionou-se ao resíduo tetrahidrofurano (200 ml) e fluoreto de tetrabutilamónio (1M em tetrahidrofurano, 82 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante quatro dias, removeu-se o solvente sob vácuo, e aceitou-se o resíduo em acetato de etilo. Submeteu-se a solução a extração com cloreto de amónia aquosa saturada, a extração com salmoura e a secagem sobre sulfato de sódio anidro. Filtrou-se a vácuo a solução sobre silica gel e removeu-se o solvente sob vácuo.
EXEMPLO 38B Éster de metilo do ácido 4-fluoro-2-(lH-indazol-4-iloxi)-benzóico
Adicionou-se EXEMPLO 38A (5,56 g) a diglime (200 ml) e adicionou-se-lhes t-butóxido de potássio (1M em tetrahidrofurano, 30,8 ml) . Misturou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se 2,4-difluorobenzoato de metilo, e aqueceu-se a solução a 1152C durante 16 horas. Arrefeceu-se a solução, removeu-se o solvente sob vácuo, aceitou-se o resíduo em diclorometano (100 ml), e adicionou-se ácido trifluoroacético (22,6 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas, removeu-se o solvente sob vácuo, aceitou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro. Purificou-se o material por cromatografia flash em coluna de silica gel usando 30% de acetato de etilo (hexanos) aumentando para 40% de acetato de etilo (hexanos). Éster de metilo do ácido 2-(lH-indazol-4-iloxi)-4- piperazin-l-il—benzóico
EXEMPLO 38C
Adicionou-se EXEMPLO 38B (2,00 g) e piperazina (2,71 g) a dimetilsulfóxido (60 ml) e aqueceu-se a mistura até 1002C durante uma hora. Arrefeceu-se a solução, adicionou-se a diclorometano, lavou-se com água duas vezes, lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente sob vácuo.
EXEMPLO 38D Éster de metilo do ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-l-enilmetil]-piperazin-l-il}-2-(lH-indazol- 4-iloxi)-benzóico
Preparou-se este exemplo substituindo o 4' -clorobifenil-2-carboxaldeído por EXEMPLO 30E e o piperazina-l-carboxilato de t-butilo por EXEMPLO 38C, no EXEMPLO 7A.
EXEMPLO 38E Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-l- enilmetil]-piperazin-l-il}-2-(lH-indazol-4-iloxi)-benzóico
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO 5B por EXEMPLO 38D, no EXEMPLO 5C.
EXEMPLO 38F N- [(4-Chloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil) -4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indazol-4-iloxi)benzamida
Preparou-se este exemplo substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 38E e a 3-nitrobenzenossulfonamida por 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 1E. 1H RMN (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 13,04 (s, 1H) , 8,17 (s largo, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,11-7,01 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6, 10 (dd, 1H), 3,38-3,05 (m, 8H), 2,73 (s largo, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,00 (s largo, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 39 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida
Preparou-se este composto substituindo o EXEMPLO ID e a 3-nitrobenzenossulfonamidas, respetivamente, por EXEMPLO 5C e por 2-cloropiridina-3-sulfonamida, no EXEMPLO 1E. !H RMN (300 MHz, DMSO-de) , 9,70 (m, 1H) , 8,67 (m, 1H) , 8,54 (m, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,53 (m, 4H), 7,36 (m, 3H), 6,93 (m, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 3,93 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,89 (m, 2H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 40 4—{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il)-N-[(7— nitro-lH-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e por 7-nitro-lH-benzo[d]imidazole-5-sulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) 8,70 (s, 1H) , 8,65 (dd, 2H) , 7,75 (m, 3H) , 7,54 (m, 4H) , 7,37 (m, 3H) , 6,92 (d, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,32 (s largo, 2H) , 3,77 (s largo, 2H) , 3,27, 3,18, 2,91 (todos s largo, total 6H). EXEMPLO 41 4—{4—[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 5C e a 3-nitrobenzenossulfonamida, por 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-sulfonamida, no EXEMPLO 1E, excetuando o facto de purificação aqui ser efetuada por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250x50 mm, 10 μ, eluindo com um gradiente de 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de TFA em água, originado o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. ΤΗ RMN (300 MHz, dimetilsulf óxido-de) 812,08 (s muito largo, 1H) , 11,02 (s, 1H) , 7,77 (d, 3H) , 7,55 (m, 6H) , 7,40 (m, 3H) , 7,14 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,38 (s largo, 1H), 3,77 (s largo, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,25, 3,10, 2,94 (todos s largo, total 6H). EXEMPLO 42 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(6-cloro-1,l-dioxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida
Preparou-se este EXEMPLO substituindo o EXEMPLO ID por EXEMPLO 5C e a 3-nitrobenzenossulfonamida por clorotiazida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (400MHz, dimetilsulfóxido-dô) 8,36 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,50 (m, 7H) , 7,28 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 3,32 (m, 10H). EXEMPLO 43 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5-[etil(trifluoroacetil)amino]-1-naftil}sulfonil)benzamida
EXEMPLO 43A N-etil-2,2,2-trifluoro-N-(5-sulfamoilnaftalen-l-il)-acetamida
Dissolveu-se em tetrahidrofurano (1,0 ml), cloreto de 5-(N-etil-2,2,2-trifluoroacetamido)naftaleno-l-sulfonilo (100 mg), arrefeceu-se até 02C, depois adicionou-se amónia concentrada (0,11 ml) . Agitou-se a reação a 02C durante 3 horas, depois concentrou-se e submeteu-se a partição por água e por acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para originar o composto do título.
EXEMPLO 43B 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5-[etil(tifluoroacetil)amino]-1-naftil]sulfonil)benzamida
Preparou-se o composto do título substituindo o EXEMPLO 1D por EXEMPLO 5C e a 3-nitrobenzenossulfonamida por EXEMPLO 43a, no EXEMPLO 1E, excetuando o facto de purificação aqui ser efetuada por HPLC preparativa usando uma coluna C18, 250x50 mm, 10 μ, eluindo com um gradiente de 20-100% de CH3CN vs. 0,1% de TFA em água, originado o produto na forma de um sal de trifluoroacetato. RMN (300 MHz, dimet ilsulf óxido-de) 12,50 (s muito largo, 1H), 9,58 (s muito largo, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,85 (m, 1H) 7,78 (m, 5H) , 7,55 (d, 4H) , 7,39 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 4,38 (s largo, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,83 (s largo, 1H) , 3,45 (m, 2H),3,30 (m, 1H) 3,25, 3,10, 2,85 (todos s largos, total 6H), 1,12 (t, 3H). EXEMPLO 44 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e por 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2- sulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300MHz, dimet ilsulf óxido-d6) 12,00 (s largo, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,37 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,24 (m largo, 4H) , 2,39 (m largo, 4H), 1,66 (s largo, 4H), 1,25 (s, 12H). EXEMPLO 45 4-{4-[(4'-Clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida
Preparou-se o composto do titulo substituindo o EXEMPLO 1D e a 3-nitrobenzenossulfonamida, respetivamente, por EXEMPLO 5C e por 2-oxo-2H-cromeno-6-sulfonamida, no EXEMPLO 1E. ΤΗ RMN (300 MHz, dimet ilsulf óxido-d6) 12,08 (s muito largo, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,11 (dd, 1H) , 7,75 (m, 3H) , 7,61 (d, 1H) , 7,54 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 6,64 (d, 1H) , 4,38 (s largo, 2H) , 3,88 (s largo, 1H), 3,25, 3, 10,2, 94 (todos s largos, total 6H) . A presente apresentação define ainda as seguintes concretizações:
1. Um composto de Fórmula I
ou seus sais, pró-drogas, sais de pró-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR^OOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, CÍONHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2 C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, N3, ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R4 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NRíCÍOJR1, NR1S(0)2R1, NR4C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CN0CH3, N3, ou NHS(0)R4 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, nhso2r7, NHC (0) OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com OH, (0) , N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são alquilo selecionados independentemente ou, junto com o N ao qual estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada uma com uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S (0), S02 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, OC (0) R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) NHS02R12, C (0) NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z1 é R26 ou R27; Z2 é R28, R29 ou R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes ou consideram-se juntos para formarem CH2, CH2CH2 ou Z12A; Z12A é C2-C6-alquileno com uma ou duas porções CH2 substituídas por NH, N (CH3) , S, S (0) ou SO2; L1 é um R37, OR37, SR37, S(0)R37, SO2R37, C(0)R37, C0(0)R37, OC (0) R37, OC (0) OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NH0R37, C (0) NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C (N) NHR37; R26 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R26A; R26A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R27 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R21A; R21A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R28 é fenileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R28A; R28A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R29 é heteroarileno que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R29A; R29A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R30 é cicloalquileno, cicloalcenileno, heterociclo-alquileno ou heterocicloalcenileno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R30A; R30A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R37 é uma ligação ou R37A; R37A é alquileno, alcenileno ou alcinileno, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R37B, OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO (0) R37B, OC (0) R37B, OC (0) OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC (0) R37B, NR37BC (0) R37B, NHS(0)2R37b, NR37bS (0) 2R37b, NHC (0) OR37b, NR37BC (0) OR37B, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR37b, NHC (0) N (R37B) 2, NR37BC (0) NHR37B, NR37BC (0) N (R37B) 2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C (0) N (R37B) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R37B, C (0) NHS02R37B, C (0) NR37bS02R37b, S02NH2, S02NHR37b, S02N(R37b)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR37b, C (N) N (R37B) 2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R37B é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções representadas por R26 e R27 estão ou não substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou ainda não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, S02R41, C(0)R41, C0(0)R41, 0C(0)R41, 0C(0)0R41, nh2, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS (0) 2R41, NR41S (0) 2R41, NHC (0) OR41, NR41C (0) OR41, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR41, NHC (0) N (R41) 2, NR41C (0) NHR41, NR41C (0) N (R41) 2, C(0)NH2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C (0) NHOH, C (0) NHOR41, C (0) NHS02R41, C (0) NR41S02R41, S02NH2, S02NHR41, S02N(R41)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I; R41 é R42, R43, R44 ou R45; R42 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R42A; R42A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R43 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno ou R43A; R43A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R44 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R44A; R44A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R45 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois substituintes R46, OR46, SR46, S (0) R46, S02R46, C (0) R46, C0(0)R46, OC (0) R46, OC (0) OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(0)R46, NR46C(0)R46, NHS(0)2R46, NR46S (0) 2R46, NHC(0)0R46, NR46C (0) OR46, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR46, NHC (0) N (R46) 2, NR46C (0) NHR46, NR46C (0) N (R46) 2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R46, C (0) nhso2r46, C (0) nr46so2r46, S02NH2, S02NHR46, S02N(R46)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R46 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, R47, R48 ou R49; R47 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R47A; R47A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R48 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R48A; R48A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R49 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R49A; R49A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A,
Ris, R15A? R28? R28A? R29? R29A? R30? R30A? R37B? R38? R38A? R3 9 ^ R39A? R40,e R40A são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas com um ou mais subst ituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R50 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; r60a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62' NR62(0)0R62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NRaC (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) NR62S02R62, S02NH2, S02NHR2, S02N(R62)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R52 é R53, R64, R55 ou R55; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, ,C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a ^ cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73SO20, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente. 2. 0 composto do Ponto 1, ou os seus sais, pró-drogas, sais de pró-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é C (A2) ; A2, B1, D1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, ou N02 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno ou heteroareno; e A2, B1 e D1 são H selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno; e A2, D1 e E1 são H selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são heteroareno, cicloalcano, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, F, Cl, Br, I, ou NO2 selecionados independentemente; Z1 é R26; Z2 é R30; Z1A e Z2A estão ambos ausentes; L1 é um R37; R26 é fenileno; R30 é heterocicloalquileno; R37 é R37a; R37A é alquileno ou alcenileno, cada um não substituído ou substituído com R37B; R37B é fenilo; Z3 é R38 ou R40; R38 é fenilo; R40 é cicloalcenilo; onde as porções representadas por R26 e R27 estão ou não substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem ausentes) ou ainda não substituídas ou mais substituídas (i.e., se Z1A e Z2A estiverem presentes) com um ou mais substituintes R41, OR41, SR41, S (0) R41, SO2R41, ou NHR41; R41 é R42 ou R45; R42 é fenilo, que está fundido ou não com heteroareno; R45 é alquilo, que está não substituído ou está substituído com um ou dois R46 selecionados independentemente; R46 é R47; R47 é fenilo; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntos, Y1 e B1 juntos, A2 e B1 juntos, R30, R30A, R37B, R38 e R40A são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou ainda substituídas com um ou mais R57, OR57, NR57C(0)R57, ou (0) selecionados independentemente; R57 é R58 ou R61; R58 é fenilo; R61 é alquilo, que está não substituído ou está substituído com um ou dois ou três substituintes N(R62)2, ou F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R66; R66 é alquilo; e onde as porções cíclicas representadas por R58 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes F, Cl, Br ou I selecionados independentemente.
3. Um composto de Fórmula IV
ou seus sais, pró-drogas, sais de pró-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3, ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1, e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(0)0H, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCCOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou nhsíojr1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1, e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCtOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCÍOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C^NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCtOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, Ν3 ou NHStOJR1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHSO2R7, NHC (0) OR7, SO2NH2, SO2NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído OH, (0) , N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são alquilo selecionados independentemente ou, junto com o N ao qual estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada uma com uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S (0), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r^o^q r4oa são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais subst ituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR52, NHC (0) N (R52) 2, NR52C (0) NHR52, NR52C (0) N (R52) 2, C(0)NH2, C(0)NHR52, C(0)N(R52)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHSO2R62, C (0) NR62S02R62, SO2NH2, SO2NHR52, S02N(R52)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR52, C(N)N(R52)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R52 é R53, R64, R55 ou R55; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R55 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR58, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73 , N(R73)2, NHC (0) R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R59, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente.
4. Um composto de Fórmula V
ou seus sais, pró-drogas, sais de pró-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍONHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, cnoch3, n3 ou NHSÍOJR1 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1 e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR^ÍOR1, NR1S(0)2R1, NR^ÍOOR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1 e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, OCFa, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R!)2, CNOH, CNOCH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1' E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, 0CF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C (N) NHR1, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1' E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR2C (0) OR1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C (0) NHOR1, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C (N) NHR1, C(N)N(R!)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, nhso2r7, NHC (0) OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído OH, (0) , N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são alquilo selecionados independentemente ou, junto com o N ao qual estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada uma com uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S (0), S02 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC (0) R12, NR12C(0)R12, NHS (0) 2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) NHS02R12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCHs, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; r40a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r4o q r4oa são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R17) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R50 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NOC (0) N (R2 ) 2, C(0)NH2, C (0) NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R52 é R53, R64, R55 ou R55; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R57, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H,
C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, cnoh, cnoch3 , OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, cnoh, cnoch3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73 , NH2, NHR73, N(R73)2, NHC (0) R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR71, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, cnoh, cnoch3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; e as porções representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C (0) H, C (0) OH, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente.
5. Composto de Fórmula VI
ou seus sais, pró-droqas, sais de pró-droqas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, CÍOJNHOR1, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR7, C(N)N(R7)2, CNOH, CNOCH3, N3 ou NHS(0)R7 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1 e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, NO2, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR4C (0) R1, NR1S(0)2R1, NR4C (0) OR1, NHC(0)NH2, nhc(0)nhr4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1 e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C^NHSO^1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS(0)R4 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1A, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR4, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R4, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR4, C(N)N(R4)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS(0)R4 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2a; R2a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, nhso2r7, NHC (0) OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído OH, (0) , N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são alquilo selecionados independentemente ou, junto com o N ao qual estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um com uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S (0), S02 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três subst ituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, S02R12, C(0)R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC (0) R12, NR12C(0)R12, NHS (0) 2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) NHS02R12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R5, R5C, R8 R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40 e R40A são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais substituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, C0(0)R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S (0) 2R57, NHC(0)0R57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (O) N (R57) 2, NR57C (O) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C (0) OR62, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (0) N (R62) 2, NR62C (0) NHR62, NR62C (0) N (R62) 2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHS02R62, C (0) NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, 0CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R62 é R63, R64, R65 ou R66; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R65 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R67 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR68, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6S é R69, R70, R71 OU R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (O) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHs, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; e onde as porções cíclicas representadas por R69, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente.
6. Um composto de Fórmula VII
ou seus sais, pró-drogas, sais de pró-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis, onde A1 é N ou C (A2) ; A2, B1, D1, E1, e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C (0) 0R1A; N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C(0)NH0H, C(0)NH0R3, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C(0)H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, cnoh, cnoch3 , n3 ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou E1 e Y1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, B1 e D1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCCOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS (0) R1 selecionados independentemente; ou Y1 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A2, D1 e E1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCtOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, S02NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CN0CH3, N3 ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou A2 e B1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, N02, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHCCOJNHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C (0) NHSO2R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, C(N)NHR2, C(N)N(R2)2, CNOH, CNOCHa, N3 ou NHS(0)R2 selecionados independentemente; ou A2 e D1, junto com os átomos aos quais se encontram ligados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B1, E1 e Y1 são H, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C (0) OH, C(0)NH2, C(0)0R1a, NO2, 0CF3, CF2CF3, OCF2CF3, NH2, C(0)NH2, NR1C(0)R1, NR1S(0)2R1, NR1C(0)0R1, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR1, NHC (0) N (R1) 2, C (0) NHOH, C(0)NH0R2, C(0)NHS02R1, SO2NH2, C (0) H, C(N)NH2, CÍNJNHR1, C(N)N(R4)2, CNOH, CNOCH3, Ν3 ou NHStOJR1 selecionados independentemente; R1 é R2, R3, R4 ou R5; R1A é cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalcinilo; R2 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2A; R2A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R3 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R3A; R3A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R4 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R4A; R4A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R6, NC (R6A) (R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHSO2R7, NHC (0) OR7, SO2NH2, SO2NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NHR1, OH, (0), C (0) OH, (0), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R6 é C2-C5-espiroalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído OH, (0) , N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6A e R6B são alquilo selecionados independentemente ou, junto com o N ao qual estão ligados, R6C; R6C é aziridin-l-il, azetidin-l-il, pirrolidin-l-il ou piperidin-l-il, cada um com uma porção CH2 não substituída ou substituída com 0, C(0), CNOH, CN0CH3, S, S (0), SO2 ou NH; R7 é R8, R9, R10 ou R11; R8 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R8A; R8A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R9 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R9A; R9A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R10 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R10A; R10A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R11 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um os quais é não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, SR12, S (0) R12, SO2R12, C (0) R12, C0(0)R12, 0C(0)R12, OC (0) OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S (0) 2R12, NHC(0)0R12, NR12C (0) OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC (0) N (R12) 2, NR12C (0) NHR12, NR12C (0) N (R12) 2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R12, C (0) nhso2r12, C (0) nr12so2r12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R12 é R13, R14, R15 ou R16; R13 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R13A; R13A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R14 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R14A; R14A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R15 é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R15A; R15A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R16 é alquilo, alcenilo ou alcinilo; Z3 é R38, R39 ou R40; R38 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R38A; R38A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R39 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R39A; R39A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R40 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R40A; R40A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as porções cíclicas representadas por E1 e Y1 juntas, Y1 e B1 juntas, A2 e B1 juntas, A2 e D1 juntas, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, r4o q r4oa são independentemente não substituídas, ainda não substituídas, substituídas ou mais substituídas com um ou mais subst ituintes R57, OR57, SR57, S(0)R57, SO2R57, C(0)R57, CO (0) R57, OC (0) R57, OC (0) OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C (0) R57, NHS(0)2R57, N057S (0) 2R57, NHC (0) OR57, NR57C (0) OR57, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR57, NHC (0) N (R57) 2, NR57C (0) NHR57, NR57C (0) N (R57) 2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR57, C (0) NHS02R57, C (0) NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, cnoh, CNOCH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R57 é R58, R59, R60 ou R61; R58 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R58A; R58A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R59 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R59A; R59A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R60 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R60A; R60A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R61 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, C0(0)R62, OC (0) R62, OC (0) OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(0)0R62, NR62C(0)0R2, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR52, NHC (0) N (R52) 2, NR52C (0) NHR52, NR52C (0) N (R52) 2, C(0)NH2, C(0)NHR52, C(0)N(R52)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R62, C (0) NHSO2R62, C (0) NR62S02R62, SO2NH2, SO2NHR52, S02N(R52)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR52, C(N)N(R52)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R52 é R53, R64, R55 ou R55; R63 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R63A; R63A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R64 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R64A; R64A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R55 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R65A; R65A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R66 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, C0(0)R67, OC (0) R67, OC (0) OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S (0) 2R67, NHC(0)0R67, NR67C (0) OR67, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR67, NHC (0) N (R67) 2, NR67C (0) NHR67, NR67C (0) N (R67) 2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R67, C (0) NHS02R67, C (0) NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(67)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R57 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; onde as porções cíclicas representadas por R58, R59, R60, R63, R64, R65 e R67 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO (0) R68, OC (0) R68, OC (0) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C (0) R68, NHS(0)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC (0) OR68, NR68C (0) OR68, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (0) N (R68) 2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NH0H, C (0) NHOR58, C (0) NHS02R68, C (0) NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CN0CH3, OH, (0) , CN, n3, no2, cf3, cf2cf3, ocf3, ocf2cf3, F, Cl, Br ou I selecionados independentemente; R68 é R69, R70, R71 ou R72; R69 é fenilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R69A; r69a é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R70 é heteroarilo que está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R70A; R70A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R71 é cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo, cada um dos quais está ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R71A; R71A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R72 é alquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou dois ou três substituintes R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, C0(0)R73, OC (0) R73, OC (0) OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S (0) 2R73, NHC(0)0R73, NR73C (0) OR73, NHC(0)NH2, NHC (0) NHR73, NHC (0) N (R73) 2, NR73C (0) NHR73, NR73C (0) N (R73) 2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NH0H, C(0)NH0R73, C (0) NHS02R73, C (0) NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C (0) OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCHa, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente; R73 é alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalcenilo; e as porções cíclicas representadas por R59, R70 e R71 são não substituídas ou substituídas com um ou mais substituintes NH2, C(0)NH2, C(0)NH0H, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)0H, C(N)NH2, OH, (0), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, 0CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, selecionados independentemente. 7. Um composto do ponto 1, onde o composto é selecionado de: 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida; N-[ (2-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[(3-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N- [ (3-nitrofenil) suitonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- (fenilsulfonil)benzamida; 2-(benziloxi)— 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,l'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]— 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}benzamida; 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]-N- (fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(benzilamino)— 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-benzil-4-{4 - [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-nitmfenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N- [ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[{4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2 - (dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[ (3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-( [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-{[3-(trifluoro-metil)fenil]sulfonil(benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-N-[(3-fluomfenil)sulfonil]-2-(lH-indol- 5-iloxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil(piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; N- [ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4 —{ [2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indazol-4-iloxi)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[(2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (7-nitro-lH-benzimidazol-5-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (6-cloro-1,l-dioxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5 — [etil(trifluoroacetil) amino]-l-naftil]sulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[{5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida; ou seus sais, pró-drogas, sais de prb-drogas ou metabolitos terapeuticamente aceitáveis. 8. Uma composição para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo a referida composição um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do ponto 1. 9. Um método para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo o referido método a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do ponto 1. 10. Um método para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo o referido método a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do ponto 1 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
Lisboa, 2015-06-11

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  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto ou um seu sal terapeuticamente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em: -Grupo 1: 4-[4-(3,3-difenilprop-2-enil)piperazin-l-il]-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida; N-[ (2-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (3-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]-4-(4 — { [2- (4-clorofenil)ciclo-hex-l-en-l-il]metil}piperazin-l-il)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- (fenilsulfonil)benzamida; 2- (benziloxi)— 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,l'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletoxi)benzamida; 4 —{4 —[(4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il-2-fenoxi-N-(fenilsulfonil)benzamida; N-[ (4-bromofenil)sulfonil]— 4 —{4 —[ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}benzamida; 4-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-3-isopropilpiperazin-l-il]-N- (fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(feniltio)benzamida; 2-(benzilamino)— 4 —{4 —[(4'-cloro-l,1’-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-benzil-4-{4-[ (4'-cloro-l,1'-bifenil-2-il)metil]-piperazin-l-il}-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}- N- [ (4-nitrofenil) suitonil]benzamida; 4- {4 —[ (4'-cloro-1,l'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[(4-hidroxifenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-feniletil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfinil)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 —[ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (4-fluorofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-2-metoxi-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N- [ (3-nitrofenil)sulfonil]-2-(fenilsulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-2-fenoxibenzamida; 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2 - (dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]benzamida; e 4-[4 - ({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-l-il]-2-(lH-indol-4-iloxi)-N-(fenil-sulfonil)benzamida; e -Grupo 2: 4-(4-( [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-[ (3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(fenilsulfonil)-benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-cianofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-clorofenil)sulfonil]-2-(lH-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-N-[ (3-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(2-naftil-sulfonil)benzamida; 4 — (4 —{ [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]-metil}piperazin-l-il)-2-(lH-indol-5-iloxi)-N-(isoquinolin-5-ilsulfonil)benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-cloropiridin-3-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]benzamida; 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (6-cloro-1,l-dioxido-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il)sulfonil]-benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-({5 — [etil(trifluoroacetil) amino]-1-naftil]sulfonil)benzamida; 4 —{4 — [ (4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-l-il}-N-[ (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -sulfonil]benzamida; e 4 —{4 —[ (4'-clorobifenil-2-il) metil]piperazin-l-il}-N-[ (2-oxo-2H-cromen-6-il)sulfonil]benzamida.
  2. 2. Composto ou sal terapeuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, onde o composto é 4 — (4—{ [2 — (4 — clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-1-il)-2-(lH-indol-5-iloxy)-N-[(3-nitrofenil)sulfonil]benzamida.
  3. 3. Composição para o tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não pequenas, leucemia linfocitica crónica, mieloma, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas ou cancro do baço, compreendendo a referida composição um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal terapeuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Composto ou sal terapeuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2 para utilizar no tratamento de cancro da bexiga, cancro do cérebro, cancro da mama, cancro da medula óssea, cancro cervical, leucemia linfocitica crónica, cancro colorectal, cancro no esófago, cancro hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides com origem em células T ou células B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cancro oral, cancro no ovário, cancro de pulmão de células não pequenas, cancro da próstata, cancro de pulmão de células pequenas ou cancro do baço num paciente. Lisboa, 2015-06-11
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Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
LT2982696T (lt) 2008-11-07 2019-06-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Ūmios limfoblastinės leukemijos gydymas
KR101695329B1 (ko) * 2008-11-07 2017-01-23 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 소아 급성 림프구성 백혈병의 치료방법
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
KR20110116161A (ko) 2009-01-19 2011-10-25 아보트 러보러터리즈 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
AU2010204554B2 (en) * 2009-01-19 2013-05-30 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN109966294A (zh) * 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2011229862B2 (en) * 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) * 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20120277210A1 (en) * 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
NZ610151A (en) 2010-11-23 2015-06-26 Abbvie Inc Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
KR20140119023A (ko) 2011-12-13 2014-10-08 버크 인스티튜트 포 리서치 온 에이징 의료 요법을 개선하는 방법
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
KR101229430B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-05 대한민국 〔ｅ〕­ｎ〔５­〔２­〔２­〔２，４­다이히드록시벤질리덴〕히드라지닐〕­２­옥소에틸〕­１，３，４­티아디아졸­２­일〕­４­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
EP3293185A1 (en) * 2013-03-13 2018-03-14 AbbVie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN106163557B (zh) 2014-01-28 2020-07-14 巴克老龄化研究所 用于杀死衰老细胞和用于治疗衰老相关疾病和病症的方法和组合物
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
BR112016017997A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Beta aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
WO2016010879A1 (en) * 2014-07-15 2016-01-21 The Johns Hopkins University Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
JP2017537157A (ja) * 2014-11-27 2017-12-14 アクチュラム・リアル・エステート・アクチエボラーグ ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
EP3331851A1 (en) * 2015-08-03 2018-06-13 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
CN107033043B (zh) * 2016-02-04 2019-04-30 中国人民解放军第二军医大学 N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
CN106565706B (zh) * 2016-10-27 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 一种磺酰胺衍生物及其在药学中的应用
DK3551622T3 (da) 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
WO2018127130A1 (en) 2017-01-07 2018-07-12 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
EP3612531B1 (en) * 2017-04-18 2022-08-24 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Apoptosis-inducing agents
TWI651087B (zh) * 2017-04-21 2019-02-21 長庚大學 類泛素化抑制劑於預防或治療骨質疏鬆症的用途
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3788042A4 (en) 2018-04-29 2022-01-26 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
CN109776414B (zh) * 2019-01-02 2022-04-22 山东大学 一种Bcl-2蛋白抑制剂及其制备方法和应用
US20230128137A1 (en) * 2020-03-12 2023-04-27 Medshine Discovery Inc. Benzo five-membered cyclic compound

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP1351712B1 (en) * 2000-06-20 2007-08-01 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
DK1401806T3 (da) * 2001-06-06 2006-11-27 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamider og sulfonylbenzamidiner til anvendelse som antitumormidler
US20030059489A1 (en) 2001-09-24 2003-03-27 Canolio Inc. Genital lubricating compositions and uses thereof
AU2003264017B2 (en) 2002-08-08 2010-05-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivatives of 2-trifluormethyl-6-aminopurine as phosphodiesterase 4 inhibitors
US6995787B2 (en) 2002-08-21 2006-02-07 Adams Steven L Sports projectile and camera apparatus
JP4336678B2 (ja) 2003-09-04 2009-09-30 株式会社日立超エル・エス・アイ・システムズ 半導体装置
AU2004278030C1 (en) 2003-10-03 2010-12-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,4-Dioxo-3-quinazolinylaryl sulfonylureas
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
KR101509440B1 (ko) 2005-05-12 2015-04-07 애브비 바하마스 리미티드 아폽토시스 촉진제
WO2006127364A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
TWI389895B (zh) * 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7842681B2 (en) * 2006-09-05 2010-11-30 Abbott Laboratories Treatment of myeoproliferative diseases
KR20090077914A (ko) 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
BRPI0810362A2 (pt) 2007-04-19 2014-10-29 Concert Pharmaceuticals Inc Compostos de morfolinila deuterados
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
WO2009036035A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors
WO2009036051A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Bcl-2 inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
CN101220008B (zh) * 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
PT2376480T (pt) * 2008-12-05 2016-10-26 Abbvie Inc Derivados de sulfonamida como agentes indutores de apoptose seletivos de bcl-2 para o tratamento do cancro e de doenças imunes
AU2010204554B2 (en) * 2009-01-19 2013-05-30 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR20110116161A (ko) 2009-01-19 2011-10-25 아보트 러보러터리즈 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN109966294A (zh) 2009-05-26 2019-07-05 艾伯维爱尔兰无限公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
AU2011229862B2 (en) 2010-03-25 2014-07-24 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

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