JP2017537157A - ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用 - Google Patents

ビス（スルホンアミド）誘導体およびｍＰＧＥＳ阻害薬としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ビス（スルホンアミド）化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、および、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態、例えば、疼痛、炎症およびがんの治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用にも関する。

Description

本発明は、ビス（スルホンアミド）化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害、または状態、例えば、疼痛、炎症およびがんの治療および／または予防のための薬剤としてのそれらの使用にも関する。
プロスタグランジン代謝の調節は、現在の抗炎症療法の中心にある。ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬は、シクロオキシゲナーゼの活性、およびアラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）へと変換するその能力を妨げる。ＰＧＨ２は、次に、最終プロスタグランジンシンターゼによって、対応する生物活性ＰＧ、すなわち、ＰＧＩ２、トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ２へと代謝される。薬理学的、遺伝学的および中和抗体手法の組合せは、炎症におけるＰＧＥ２の重要性を示す。したがって、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）による、ＰＧＨ２のＰＧＥ２への変換は、炎症性刺激の伝達における重要なステップに相当する。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）は、炎症性刺激への曝露後の誘導性ＰＧＥＳである。ｍＰＧＥＳ−１は、炎症によって末梢およびＣＮＳで誘発され、そのため、急性および慢性炎症障害に対する標的に相当する。
ＰＧＥ２は、炎症過程を駆動する主要なプロスタノイドである。このプロスタノイドは、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ）によって遊離されるアラキドン酸から生成される。アラキドン酸は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨシンターゼ、シクロオキシゲナーゼ）の作用によって、ＰＧＨ２へと転換され、ＰＧＨ２は、ｍＰＧＥＳ−１に対する基質であり、ｍＰＧＥＳ−１は、炎症性ＰＧＥ２へとＰＧＨ２を転換する最終酵素である。
ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼを阻害することによってＰＧＥ２を減少させるが、同時に、他のプロスタノイドを減少させ、ＧＩ管における潰瘍のような副作用を生じる。ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、他のプロスタノイドの生成に影響を及ぼすことなく、ＰＧＥ２産生への類似の作用を、したがって、より有利な特徴を生じる。
炎症性疼痛の動物モデルにおけるＰＧＥ２の生成を妨げることによって、炎症、疼痛および発熱反応が減少することが実証された（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照）。
変形性関節症は、水を失うことに繋がる軟骨の損失によって引き起こされる、１つまたはそれ以上の関節の炎症であり、他方、関節リウマチは、自己免疫に由来すると考えられる。関節炎のいくつかのモデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、炎症および／または疼痛の低下に導く（非特許文献３）。
腹部大動脈瘤において、炎症は、結合組織の劣化および平滑筋のアポトーシスに導き、最終的に、大動脈の拡張および破裂に至る。ｍＰＧＥＳ−１を欠く動物において、より遅い疾患進行および疾患重症度が実証された（例えば、非特許文献４を参照）。
いくつかの方向からの証拠は、ＰＧＥ２が悪性腫瘍増殖に関与していることを示す。ＰＧＥ２は、細胞増殖および血管新生の刺激によって、ならびに、免疫抑制の調節によって、多くの異なるタイプのがんの腫瘍進行を助長する（例えば、非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８を参照）。発がんにおけるＰＧＥ２の役割を支持して、マウスにおけるｍＰＧＥＳ−１の遺伝子欠失は、腸腫瘍形成（非特許文献９）、肝発がん（非特許文献１０）および骨がん（非特許文献１１）を抑制する。人では、ｍＰＧＥＳ−１は、また、大腸がん（例えば、非特許文献１２を参照）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＳ）（非特許文献１３）のようながんにおいて上方調節される。
筋炎は、筋力低下および筋肉疲労によって特徴づけられる慢性筋肉障害である。炎症性サイトカインおよびプロスタノイドは、筋炎の進展に関連付けられている。筋炎の患者からの骨格筋組織において、シクロオキシゲナーゼおよびｍＰＧＥＳ−１の増加が示され、この状態を治療するための標的としてｍＰＧＥＳ−１を関係付けた（例えば、非特許文献１４を参照）。
アテローム性動脈硬化において、血管系の炎症は、最終的に梗塞へと進行するアテローム形成に導く。頸動脈アテローム性動脈硬化を有する患者において、プラーク部分におけるｍＰＧＥＳ−１の増加が見出された（非特許文献１５）。アテローム性動脈硬化の動物モデルにおいて、ｍＰＧＥＳ−１受容体を欠くマウスは、アテローム形成の遅れと、血管平滑筋細胞の増加と共にマクロファージ由来泡沫細胞の付随する減少（例えば、非特許文献１６を参照）、および、新生内膜肥厚の縮小（非特許文献１７）を示すことが見出された。
ｍＰＧＥＳ−１により産生されるＰＧＥ−２は、無呼吸頻度の制御を行い、ｍＰＧＥＳ−１ＫＯマウスは、ＩＬ−１誘発酸素欠乏への感受性の低下を示す（非特許文献１８）。
炎症は、アルツハイマー病変の一部であり、ｍＰＧＥＳ−１レベルは、ＡＤ患者からの神経組織において高い（非特許文献１９）。
疼痛および炎症性疾患の治療に有用であるビス（スルホンアミド）化合物が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７において示唆されている。
ＷＯ２００７／０４２８１７ ＷＯ２００８／１２９２７６ ＷＯ２００８／１２９２８８ ＷＯ２００９／０６４２５０ ＷＯ２００９／０６４２５１ ＷＯ２００９／０８２３４７ ＷＯ２０１０／１３２０１６
Ｋｏｊｉｍａら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８、１８０（１２）：８３６１〜８３６８ Ｘｕら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００８、３２６（３）：７５４〜７６３ Ｋｏｊｉｍａら、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５、１９（３）：２５５〜２６１ Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００８、１１７（１０）：１３０２〜１３０９ Ｍｅｎｔｅｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１２ Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２０１０、９２（６）：６６０〜６６４ Ｋａｍａｔａら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１０、６４（６）：４０９〜４１６ Ｂｅａｌｅｓら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ２０１０、１２６（９）：２２４７〜２２５５ Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８、６８（９）：３２５１〜３２５９ Ｌｕら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１２、３１（７）：８４２〜８５７ Ｉｓｏｎｏら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１１、８８（１５〜１６）：６９３〜７００ Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６、４７（５）：１０７１〜８０ Ｗａｎｇら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００６、１３（９）：１２２４〜１２３４ Ｋｏｒｏｔｋｏｖａら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００８、６７（１１）：１５９６〜１６０２ Ｇｏｍｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２００６、１８７（１）：１３９〜１４９ Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００６、１０３（３９）：１４５０７−１４５１２ Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１１、１２３（６）：６３１〜６３９ Ｈｏｆｓｔｅｔｔｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００７、１０４（２３）、９８９４〜９８９９ Ｃｈａｕｄｈｒｙら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ ２００８、４（１）：６〜１３
効能が向上し、ＰＧＥ２への選択性が向上した化合物が依然として求められている。副作用、例えば胃腸および腎臓毒性が少ない化合物が求められている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
Figure 2017537157
 式中、
Ａは、フェニル、または、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合により含む、飽和もしくは不飽和の９もしくは１０員環であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノまたはオキソであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されている。
一実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、Ａはインドリルまたはジヒドロインドリルであり、Ｒ１はＨである。
Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。
別の実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ２が塩素である、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態において、Ａは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり、Ｒ２は塩素である。
Ｒ２が塩素である式（Ｉ）の化合物は、良好な結合特性を有する。
さらなる実施形態は、Ａがフェニルであり、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜２−アルコキシまたはシアノである、式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ３は、パラ、メタまたはオルト位で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、またはオキソである。
新規ビス（スルホンアミド）化合物は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬である。これらの化合物は、炎症性ＰＧＥ２を選択的に阻害することによって、向上した効能および選択性を有すると考えられる。本発明の化合物は、他のプロスタグランジンの阻害に関連する副作用の可能性が、従来の非ステロイド抗炎症薬物に比べて、減少しているであろうと考えられる。本発明の化合物は、胃腸および腎臓毒性が低下していると考えられる。
一実施形態は、
Ａは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、臭素、塩素、フッ素、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４であり；
Ｒ３は、Ｈ、臭素、塩素、フッ素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノまたはオキソであり；
Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されている、
式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる実施形態は、
Ａは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は塩素であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態は、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、Ｃ１〜４−アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜４−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態は、
Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、塩素であり；
Ｒ３は、Ｈ、メトキシまたはシアノである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
選択性および／または効能は、Ｒ１およびＸの置換基が比較的短い、式（Ｉ）の化合物によって向上させることができる。
さらなる実施形態は、
Ａは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、Ｃ１〜４−アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜４−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる実施形態は、
Ａは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は、塩素であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはオキソである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
選択性および／または効能は、Ｒ１およびＲ２の置換基が比較的短い、式（Ｉ）の化合物によって向上させることができる。
本発明は、また、
２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（２−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（３−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（４−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（２−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（３−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（４−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼン−スルホンアミド、
２−（２−（４−クロロ−２−（２−（２−オキソインドリン−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、および
２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物のいずれか１つ、または薬学的に許容されるその塩にも関する。
これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の範囲内にある。特に断らない限り、使用、医薬組成物または方法に関連する実施形態において用いられる場合、この化合物リストは、「式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩」という表現に含まれることが理解されるべきである。
本発明は、また、治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩にも関する。一実施形態において、本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態、例えば、疼痛、がん、炎症、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脳卒中または認知症の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態は、治療における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
別の実施形態は、疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる実施形態は、急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、侵害受容性疼痛の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。一実施形態において、本発明は、炎症性疼痛、頭痛および筋骨格系疼痛の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
一実施形態は、がんの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。別の実施形態は、骨がん、大腸がん、非小細胞肺がんまたは良性もしくは悪性腫瘍形成の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の実施形態は、炎症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
さらなる実施形態は、無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の実施形態は、変形性関節症または関節リウマチの予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
一実施形態は、脳卒中または認知症の予防および／または治療における使用のための、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態を、治療する、予防する、またはその危険を減らす方法に関し、この方法は、それを必要としている哺乳動物、例えばヒトに、治療有効量の、上で定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物に関する。
本発明は、また、上で定義された医薬組成物の調製のための方法にも関し、この方法は、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む。
一実施形態は、治療における、または、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害もしくは状態の予防および／もしくは治療のための、上で定義された医薬組成物の使用に関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。
本発明は、また、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態の治療または予防のため薬剤の製造における、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。このような疾患、障害または状態の例は、上に挙げられている。
本明細書において規定されている、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性に関連する病変の治療は、単独治療法として適用される、または、本発明の化合物に加えて、本明細書において挙げられた１つもしくはそれ以上の疾患状態を治療するのに有用性のある従来の治療法とのコンジョイント治療を含む。このような従来の治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用剤を含むことができる：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知および／もしくは記憶増強薬、または非定型抗精神病薬。認知増強薬、記憶増強薬およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラ（ＡＸＵＲＡ）またはエビクサ）が含まれる。非定型抗精神病薬には、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、および、オランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）が含まれる。
このようなコンジョイント治療は、個々の治療構成要素の同時、逐次または個別投与によって行われる。このような組合せ製品は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる。
一実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、（ｉｉ）ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（レミニールまたはラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）およびメマンチン（ナメンダ、アクスラまたはエビクサ）、オランザピン（ジプレキサとして市販）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販）、リスペリドン（リスパダールとして市販）、クエチアピン（セロクエルとして市販）、クロザピン（クロザリルとして市販）、ジプラシドン（ジオドンとして市販）、およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販）からなる群から選択される少なくとも１種の作用剤、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる従来の化学療法または治療法は、１つまたはそれ以上の次の部類の作用薬を含むことができる：
（ｉ）抗鬱薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン。
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン。
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ベンゾイソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザゼピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート（例えばアジナゾラム）、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
（ｖ）抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、ＣＯＭＴ阻害薬、例えばタスマー、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、神経型一酸化窒素シンターゼの阻害薬。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾルミトリプタン。
（ｉｘ）脳卒中治療薬、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
（ｘｉ）例えばリドカインおよびカプサイシンを含めて、神経障害性疼痛の治療薬、ならびに抗けいれん薬、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗鬱剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン（ｋｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療薬、例えば、パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム；ｃｏｘｉｂ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ；ならびに、オピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
（ｘｉｉｉ）不眠症の治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート（ｎｉｓｏｂａｍａｔｅ）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
このような組合せ製品は、本明細書に記載されている投薬量範囲内の本発明の化合物と、推奨される投薬量範囲内および／または公開参考文献に記載された投薬量内の、薬学的に活性な１つまたはそれ以上の他の化合物とを用いる。
本出願において記載される定義は、本出願の全体を通して使用される用語を明確にしようとするものである。用語「本明細書において」は、本出願全体を意味する。
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ１〜４−アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。Ｃ１〜４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ１〜４−アルコキシ」は、酸素原子を通じて分子の残りの部分に結合しているＣ１〜４−アルキル基を表す。Ｃ１〜４−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「フルオロ−Ｃ１〜４−アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ置換基を有し、１から４個の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルの例は、これらに限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロブチルおよびトリフルオロブチルを含む。
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子の環の大きさを有する環状飽和アルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
本明細書で用いられる場合、単独で、または添え字もしくは接頭辞として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を含むものとする。
本明細書で用いられる場合、用語「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況は、起こることがあるが、必ずしも起こるとは限らないこと、ならびに、その記述は、その事象または状況が起こる事例、および、それが起こらない事例を含むこと、を意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される」は、妥当な利益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは併発症なしに、健全な医療上の判断力の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用されるのに適する、化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を表すために、本明細書において使用されている。
本明細書で用いられる場合、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を、望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンの、それぞれ、アセタールおよびケタールを含む。保護基の化学の分野は、広範に調査されている（例えば、Ｊａｒｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．；Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１８号、２１０９頁を参照）。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の形を表し、この場合、親化合物は、その酸または塩基の塩にすることによって、部分的に変えられている。薬学的に許容される塩の例は、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；酸残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを含む。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸から生成される、親化合物の通常の無毒の塩または第４級アンモニウム塩を含む。このような通常の無毒の塩は、塩酸のような無機酸から誘導されるものを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基または酸部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形を、水中で、もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる；一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が使用される。
本発明における様々な化合物は、特定の幾何または立体異性体で存在する。本発明は、本発明の範囲内に包含されているような、互変体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含めて、このような全ての化合物を考慮に入れている。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。このような全ての異性体、さらには、これらの混合物は、本発明に含められるものとする。本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有することができる。不斉となるように置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体に分離される。例えば、ラセミ体の分割によって、光学活性出発材料からの合成によって、または、光学活性試薬を用いる合成によって、光学活性体を調製する方法が、当技術分野において、よく知られている。必要とされる場合、ラセミ材料の分離は、当技術分野において知られている方法によって達成できる。特定の立体化学または異性体が特に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ体が、本発明の範囲に含められるものとする。
本明細書で用いられる場合、「互変体」は、水素原子の移動により生じる、平衡状態で存在する異なる構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性は、得られる化合物が、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有する場合に、起こる。
本明細書で用いられる場合、句「化合物または薬学的に許容される塩」は、それらの水和物および溶媒和化合物を含む。
本明細書に記載されている化合物および塩は、同位体標識化合物（または、「放射性標識」）であることができる。その場合、１つまたはそれ以上の原子が、自然界に通常見出される（すなわち、自然界に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。組み入れられる適切な同位体の例は、２Ｈ（重水素に対して「Ｄ」とも表記される）、３Ｈ（トリチウムに対して「Ｔ」とも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、その放射性標識誘導体の具体的用途に応じて決まるであろう。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈまたは１４Ｃを組み入れた化合物が、しばしば有用である。放射性イメージング用途では、１１Ｃまたは１８Ｆが、しばしば有用である。ある実施形態では、放射性核種は３Ｈである。ある実施形態では、放射性核種は１４Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は１１Ｃである。ある実施形態では、放射性核種は１８Ｆである。
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔内、膣内、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内投与され、また関節への注射によって投与される。
投与の最適投薬量および頻度は、治療されている特定の状態、およびその重症度；年齢、性別、サイズおよび体重、食事、および特定の患者の全般的身体状態；患者が受ける他の投薬；投与経路；製剤；ならびに、医師および当業者に知られている様々な他の要素、に応じて決まるであろう。
投与される化合物の量は、治療されている患者で変わり、一日あたり、約１００ｎｇ／体重１ｋｇから１００ｍｇ／体重１ｋｇまで変わるであろう。例えば、投薬量は、この開示および当技術分野における知識から、当業者によって容易に確定できる。こうして、当業者は、本発明の方法で投与される、組成物における化合物の量、ならびに、場合による添加剤、ビヒクル、および／または担体の量を容易に決めることができる。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される不活性担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状態の製剤は、粉末、錠剤、水和性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）顆粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。
固体担体は、１つまたはそれ以上の物質であり、それは、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としての役割も果たすことができる；それは、また、カプセル化材料でもあることができる。
化合物の調製
本発明の化合物は、下で記載される方法によって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として調製できる。このような方法の以下の記述の全体を通して、有機合成の当業者によって容易に理解される仕方で、適宜、適切な保護基が、様々な反応物および中間体に付け加えられ、次いで除去されると了解されている。このような保護基を用いる通常の手法、さらには適切な保護基の例は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｚ、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
一般的方法
使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、反応では、市販の無水の溶媒が、決まって使用された。使用された出発材料は、市販品供給元から入手したか、または文献の手法に従って調製された。室温は、２０〜２５℃を表す。溶媒混合物の組成は、体積パーセントまたは体積比で与えられる。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を生じる、ＢｉｏｔａｇｅのＣｒｅａｔｏｒ、ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ単一モードマイクロ波キャビティにおいて行われた。マイクロ波（ＭＷ）は、反応混合物の加熱のために使用できると了解されている。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０ Ｆ２５４）で行われ、スポットは、ＵＶで可視化された。順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）で、手動で、または、示された溶媒系を用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）順相（ｎｏｒｍａｌ−ｐｈａｓｅ）フラッシュカラムを用いるＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）システムを用いて自動で、行われた。相分離は、場合により、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）相分離器で行われた。
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、適切な形態のプローブを装備した、４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録された。スペクトルは、特に断らない限り、室温で記録された。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの低磁場側および高磁場側ｐｐｍで与えられている。１Ｈ−ＮＭＲでは、次の基準信号：ＴＭＳ δ０．００、または、ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．４９、ＣＤ３ＯＤ δ３．３０、アセトン−ｄ６ ２．０４もしくはＣＤＣｌ３ δ７．２５の残留溶媒信号、が用いられた（特に断らない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広幅、および見かけ上について、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ、およびａｐｐと表されている。ある場合には、判定に役立つシグナルのみが報告されている。
ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣＭＳ、およびＬＣＭＳ分析
高圧（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムで行われた。直線勾配が、例えば、移動相Ａ（５％ＣＨ３ＯＨもしくは５％ＣＨ３ＣＮ（ａｑ．）、または０．１％ＮＨ３（ａｑ．）もしくは０．１％ギ酸（ａｑ．）中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）およびＢ（ＣＨ３ＯＨまたはＣＨ３ＣＮ）を用い、適用された。質量分析（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋／−）および／または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用い、正および／または負イオンモードで行われた。
ＧＣＦＩＤおよびＧＣＭＳ分析
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析器（ＭＳ）またはフレーム（ｆｌａｍｅ）イオン化検出器（ＦＩＤ）を装備したＧＣで行われた。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）または化学イオン化（ＣＩ、反応ガス メタン）のいずれかであった。分離のために、キャピラリーカラム、例えばＤＢ−５ＭＳ（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が使用された。直線温度勾配が適用された。
分取クロマトグラフィー
分取クロマトグラフィーは、自動フラクションコレクタ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７）、グラジエントポンプ（Ｗａｔｅｒｓ ２５２５）、カラムスイッチ（Ｗａｔｅｒｓ ＣＦＯ）およびＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ ２９９６）と組み合わせたオートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムで行われた。カラム；ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ８ １０μｍ ＯＢＤ（商標）１９×３００ｍｍ、ガードカラムを有する；ＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ８ １０μｍ １９×１０ｍｍカートリッジ。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＣＮが５％）の勾配、または、Ｂ（１００％ＭｅＯＨ）中、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃが９５％、およびＭｅＯＨが５％）、Ａ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のＮＨ３）もしくはＡ（ＭｉｌｌｉＱ水中０．２％のギ酸）の勾配が、２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で、ＬＣ分離に使用された。異性体の分離のためのキラル分取クロマトグラフィーは、例えば、ＬａＰｒｅｐ（登録商標）システムで、指定されたカラムおよび移動相系を用い、行われた。
ＳＦＣ分析
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相カラムで行われた。移動相Ａ（ＣＯ２）、および、例えば移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる無勾配流が、使用された。
順相ＨＰＬＣ分析
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が、順相カラムで行われた。例えば移動相Ａ（ヘプタン）およびＢ（ＥｔＯＨまたはＩＰＡ）を用いる、直線勾配または無勾配流が、使用された。
高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）
正確な質量測定のために、ＬｏｃｋＳｐｒａｙイオン源を装備し、ＰＤＡ検出器およびＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラムを有するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムに連結された、ＷａｔｅｒｓのＳｙｎａｐｔ−Ｇ２質量分析器で、ＨＲＭＳが行われた。測定された質量は、３ｐｐｍ以内で元素組成を確定した。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ 水溶液
Ａｔｍ 大気圧
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ 四ホウ酸二ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムまたは四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ． 当量
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＭＷ マイクロ波
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏｘ 酸化
Ｐｓｉ ポンド／平方インチ
ｑｕａｎｔ． 定量的
ＲＣＭ 閉環メタセシス
ｒ．ｔ． 室温、すなわち、摂氏１６〜２５℃の間
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
化合物の命名
化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＭｅｄＣｈｅｍ ＥＬＮ ｖ２．２、または、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、トロント、オンタリオ州、カナダ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍによるソフトウェアであるＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン１０．０、もしくは１０．０６、もしくはバージョン１２．０１、または、ＯｐｅｎＥｙｅによるソフトウェアであるＬｅｘｉｃｈｅｍ、バージョン１．９を用いて命名された。
一般的方法
Figure 2017537157
Figure 2017537157
Figure 2017537157
Figure 2017537157
Figure 2017537157
Figure 2017537157
以下では、本発明の化合物のかなりの数の非限定的例を扱う。
中間体１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．０ｍＬ、４７．５８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ）の冷やした（０℃）ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に滴下して加え、得られた混合物を、０℃で１時間、室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを加え、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（４．３７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｓ，９Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｍ，Ｊ＝７．６０，７．６０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２３０［Ｍ−Ｈ］−。
中間体２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 スルホラン（７０ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（１８．０４３８ｇ、７８．０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（中間体１、１１．２３４１ｇ、１１８．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．２８０６ｇ、１１７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で７２時間加熱した。水を加え、生じた固体を濾過により除去した。水性相を、塩酸（２Ｍ）で中和し（ｐＨ約７．５）、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、水／塩水（１：１）および塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１７．２２ｇ、７２．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．６０〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３
４−クロロ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2017537157
 Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４２６ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６５２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、室温に達するように放置し、７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．１ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．２６〜０．３８（ｍ，６Ｈ）１．０３（ｓ，１０Ｈ）６．８９（ｄ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）７．７６（ｄ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
中間体４
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール
Figure 2017537157
 ５００ｍＬの丸底フラスコで、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロベンズアルデヒド（２６．５ｇ、９７．８５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１７０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、アセトン−ドライアイス浴で−２０℃に冷却した。温度を−２０℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム（４．４４ｇ、１１７．４２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、アイス浴のドライアイスが無くなり、室温に達するまで攪拌した（２時間）。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。体積を、溶媒を蒸発させることによって１／３に減らした、反応混合物を、酢酸エチルと塩水の間で分配させ、水性層を酢酸エチルで、もう一度抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、得られた液体を室温で真空乾燥して、表題化合物（２４．９ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．２２（ｓ，６Ｈ）０．９７（ｓ，９Ｈ）４．４５（ｄ，２Ｈ）５．１３（ｔ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）
中間体５
［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 2017537157
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）メタノール（３．７２ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を、臭素（０．７３４ｍＬ、１４．３２ｍｍｏｌ）（赤色を持続させるための余分の１滴を溶液に加えた）、およびトリフェニルホスフィン（３．７５ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の、冷やした０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、アルゴン雰囲気下に３０分未満で滴下して加えた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ２水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘプタン＋０．５％ＴＥＡ中、２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４．４ｇ、 ％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ０．３１〜０．３５（ｍ，６Ｈ）１．０４〜１．１１（ｍ，１０Ｈ）４．４５〜４．５２（ｍ，２Ｈ）６．７８〜６．８５（ｍ，１Ｈ）６．９０〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
中間体６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロシクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４．５６ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（２３．８３ｍＬ、４７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間未満で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。相分離させ、有機層を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．１０〜０．２７（ｍ，６Ｈ）０．９０（ｓ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９２〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．１９（ｄ，１Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）７．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５９、５６１．５６３［Ｍ−Ｈ］−。
中間体７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ブチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．７２７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３４０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、飽和塩水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．１９２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０５〜１．１５（ｍ，１１Ｈ）２．８９〜２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４６〜３．５４（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４５、４４７、４４９［Ｍ−Ｈ］−。
中間体８
２−（２−シアノフェニル）エチルメタンスルホネート
Figure 2017537157
 メタンスルホニルクロリド（０．１８４ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）を、２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（０．１７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８０ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）の、冷やした０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を、水およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（０．３２７ｇ、１２２％）を得た。この表題化合物は、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．９８（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｔ，２Ｈ）４．５１（ｔ，２Ｈ）７．３８〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｔｄ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，１Ｈ）。
中間体９
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチルメタンスルホネート
Figure 2017537157
 メタンスルホニルクロリド（０．２０８ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ）を、２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エタノール（０．２３６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３１ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）の、冷やした０℃のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、室温に達するように放置し、３時間攪拌した。反応混合物を、水およびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を、減圧下に除去して、表題化合物（０．３４８ｇ）（１０２％）を得て、さらなる精製なしに、次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ２．７５（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｔ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｔ，２Ｈ）６．５１〜６．５６（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄ，１Ｈ）７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 炭酸カリウム（０．０３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で加えた。反応物を一夜攪拌した。追加の（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で５日間攪拌した。もう一つの部分の（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．１２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を、５０℃で一夜加熱し、次いで、９０℃で５時間加熱し、その後、室温に冷却した。この生成混合物は、第２のバッチと、後で一緒にされたが、第２のバッチは、炭酸カリウム（０．０８８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０７７ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発し、これらを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．０６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で加えた。反応物を５０℃で一夜攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。２つのバッチを一緒にし、セライトプラグを通して濾過した。濾液を、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。ヘプタン中２５〜３３％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５９．２ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８〜１．１５（ｍ，１０Ｈ）２．８２〜２．９７（ｍ，４Ｈ）３．４１〜３．４８（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｔ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３３（ｍ，５Ｈ）７．５７〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４９、５５１、５５３［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 マイクロ波バイアルに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェネチルブロミド（０．１４６ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を投入した。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブンで、１１０℃で３０分間加熱した。さらなる炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェネチルブロミド（０．１４６ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＭＷを用い、１１０℃で３０分間加熱した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、１／２飽和塩水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（７８ｍｇ、２９．１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９、５８１［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 マイクロ波バイアルに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］−スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェネチルブロミド（０．１４３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を投入した。バイアルに蓋をし、ＭＷを用い、１１０℃で３時間加熱した。追加の炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＭＷで、１１０℃で２時間加熱した。追加の２当量の３−メトキシフェネチルブロミド（０．１４３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１１０℃で３０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、１／２塩水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（６２．０ｍｇ、２３．４９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９、５８１［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．４５１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェネチルメタンスルホネート［ＣＡＳ ７３７３５−３６−１］（０．３２５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１９５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７５℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１２〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．２０７ｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）２．８０（ｔ，２Ｈ）２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５１（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）４．０７（ｔ，２Ｈ）６．７７〜６．８６（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．１７（ｄ，２Ｈ）７．２９（ｔ，１Ｈ）７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９、５８１、５８３［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（２−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 表題化合物を、上の中間体１３での手順に従って、アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−シアノフェネチルメタンスルホネート（０．３２５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（０．１４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１２〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０３９ｇ、９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４〜１．１４（ｍ，９Ｈ）２．８５〜２．９７（ｍ，２Ｈ）３．１５（ｔ，２Ｈ）３．３７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）４．２２（ｔ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．０３〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔｄ，１Ｈ）７．５５（ｄ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｄｄ，１Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４７、５７６、５７８［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（３−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 表題化合物を、上の中間体１３での手順に従って、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３５７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および３−シアノフェネチルメタンスルホネート［ＣＡＳ ６５５２５０−９２−３］（０．３６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から出発して、調製した。ヘプタン中１２〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０８１ｇ、１７．６％）を得た。ＮＭＲは解析が非常に困難であった；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４７、５７６、５７８［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２−（４−シアノフェニル）エチルメタンスルホネート［ＣＡＳ １１９７４４−４２−２］（０．２２７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７５℃で一夜攪拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中の、さらなる４−シアノフェネチルメタンスルホネート（０．５７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間続けた。反応物を、１００℃で６時間加熱した。溶媒を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．２５７ｇ、６６．５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７４、５７６、５７７［Ｍ−Ｈ］−。ＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ ５７４［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．２４３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エチルメタンスルホネート（０．３４５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１７〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．１０３ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ６０２、６０４、６０６［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−｛４−クロロ−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ］フェニル｝エチル）スルホニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホン（２７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）エチルメタンスルホネート［ＣＡＳ １３９１２２−２１−７］（０．２７３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（０．２３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で一夜攪拌した。反応物を６時間加熱した。温度を１００℃に上げ、加熱を６時間続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．０６０ｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１１（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ６０４、６０６、６０７［Ｍ−Ｈ］−
２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシ（ｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（０．０５８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、５時間攪拌した。反応混合物を、トルエンと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０３３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８４〜２．９８（ｍ，４Ｈ）３．３７〜３．４６（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｔ，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３６（ｍ，５Ｈ）７．５５〜７．６９（ｍ，２Ｈ）７．８１〜７．９５（ｍ，３Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９３、４９５、４９７［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（２−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（２−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その後、トルエン（１ｍＬ）と共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（３９．０ｇ、５６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８４〜２．９４（ｍ，４Ｈ）３．４３（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｔ，２Ｈ）６．８３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，２Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３、５２５［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（３−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（３−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その後、メタノールと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（３２．０ｍｇ、５８．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８５（ｔ，２Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｔ，２Ｈ）６．７７（ｄｄ，１Ｈ）６．８２〜６．９０（ｍ，３Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｔ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．５７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）７．８３〜７．９０（ｍ，３Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３、５２５［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（４−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（４−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（０．２０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、３時間攪拌した。反応混合物を、トルエンと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０７９ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｔ，２Ｈ）２．０４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｔ，２Ｈ）５．９８〜６．０８（ｍ，３Ｈ）６．１５（ｄ，１Ｈ）６．３０（ｄ，１Ｈ）６．３５（ｄ，２Ｈ）６．４３〜６．５５（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，１Ｈ）６．７９〜６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．１０（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３、５２５、５２７［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（２−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（２−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（３７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、４時間攪拌した。反応混合物を、トルエンと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０２０ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）３．１４〜３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２３（ｔ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．０１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｔｄ，１Ｈ）７．５１〜７．６７（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄｄ，１Ｈ）７．８０〜７．９３（ｍ，３Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ５１８、５２０、５２２［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（３−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（３−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（０．０７９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、４時間攪拌した。反応混合物を、トルエンと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により（０．０２５ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔ，２Ｈ）３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｔ，１Ｈ）７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５７〜７．６５（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８１〜７．９４（ｍ，３Ｈ）８．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１８、５２０、５２２［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（４−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（４−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（０．２５７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０４２ｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８３〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１８、５２０、５２１［Ｍ−Ｈ］−
２−（２−（４−クロロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）−ベンゼンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、３時間攪拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０３３ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．２１（ｍ，２Ｈ）３．３５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｔ，２Ｈ）６．４９（ｄ，１Ｈ）６．８６（ｄｄ，１Ｈ）６．９０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｔ，１Ｈ）７．１１（ｄ，１Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５１〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７６〜７．９６（ｍ，３Ｈ）８．９３（ｍ １Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４６、５４８、５５０［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−（２−（２−オキソインドリン−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−（２−（２−オキソインドリン−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（６０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０２９ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８４（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５４８、５５０［Ｍ−Ｈ］−。
中間体１９
３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール
Figure 2017537157
 ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍＬ、５８４ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（３９．８７ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（５０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の攪拌しているＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、氷水に注いだ。析出した個体を、濾過により捕集し、水で洗い、減圧下に乾燥して、表題化合物（８７ｇ、１０８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２０
｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
Figure 2017537157
 乾燥ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中、［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロフェニル］メタノール（８７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８６．８６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４３．０３ｇ、６３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。反応混合物を、水（０５００ｍＬ）と酢酸エチル（２０００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を分離し、塩水（３×５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１４８ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）７．２９〜７．４８（ｍ，１３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
中間体２１
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
Figure 2017537157
 ｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１０ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の攪拌しているジクロロメタン（６００ｍＬ）溶液に、ギ酸（３００ｍＬ）、および塩化ナトリウム（１８ｇ、３０５．５８ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｇ、１７９．０７ｍｍｏｌ）を分割して加え、得られた混合物を、全ての出発材料が消費されるまで、約１時間激しく攪拌した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物（１０．２ｇ、１０５％）を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｍ，６Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２２
ｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６．５ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）を、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド ４（３６．５ｇ、未精製）の攪拌しているＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、室温で滴下して加えた。得られた混合物を一夜攪拌し、次いで水（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中４〜１２％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１８．９ｇ、｛［３−（ベンジルスルファニル）−４−ニトロベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（中間体２１）から、２工程で４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｍ，６Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２３
２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．６１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の攪拌している溶液に、塩化アンモニウム（２．３４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）を、その後、亜鉛粉末（４．６１ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．０７（ｓ，９Ｈ）１．１９（ｓ，９Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，１Ｈ）４．７４（ｓ．２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．００，２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＋ ４９７．１１。
中間体２４
２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 メタンスルホニルクロリド（２７．６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（５７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の、攪拌しているＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間、次いで、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗った。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物（７４．９ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１２（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｓ，９Ｈ）３．５７（ｓ，６Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｍ，７Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．６７（ｄ，４Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 ＮａＯＨ水溶液２Ｍ（１７３ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を、２−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（７４．９２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の、攪拌しているＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、室温で加えた。得られた混合物を、２時間攪拌し、塩酸２Ｍを用いて中和し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、表題化合物（５８ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｍ，７Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：５７３．２９［Ｍ−１］−
中間体２６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７．７０ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウムジイソプロピルアミド（２１．４５ｍＬ、４２．８９ｍｍｏｌ）により、−７８℃で処理した。１０分後、［２−（ブロモメチル）−５−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、５０分未満で、滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に達するように放置し、さらに１．５時間攪拌した。反応混合物を、塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中１２〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（６．５５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．１７（ｓ，６Ｈ）０．８７（ｓ，９Ｈ）１．００〜１．０５（ｍ，９Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）２．９３〜３．０５（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．５２（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）７．２０（ｄ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．６０〜７．６８（ｍ，５Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ） ＭＳ
中間体２７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル］−２−（｛［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロ−フェニル）エチル］スルホニル｝アミノ）−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（６．５５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の、冷やした（０℃）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．２５ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に達するように放置し、１．５時間攪拌し、さらなるテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、さらなるテトラブチルアンモニウムフルオリド（４．１４ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和塩水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘプタン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離、その後の１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５．６ｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｓ，９Ｈ）１．０９（ｓ，９Ｈ）２．８８〜２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）６．７０〜６．８１（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，１Ｈ）７．３８〜７．４４（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）７．５９〜７．６９（ｍ，５Ｈ）８．０１（ｄ，２Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ７１３、７１５、７１７［Ｍ−Ｈ］−。
中間体２８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４５９ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．０３１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭＷで、１１０℃で１時間３０分加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、水／酢酸エチルに取り込んだ。水性相を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、１／２飽和塩水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．９４０ｇ、６８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０２（ｓ，９Ｈ）１．１０（ｓ，９Ｈ）２．８４（ｔ，２Ｈ）２．８９〜２．９５（ｍ，２Ｈ）３．４０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｔ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，４Ｈ）７．３８〜７．４３（ｍ，４Ｈ）７．４４〜７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５９〜７．６５（ｍ，５Ｈ）８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ８１７、８１９［Ｍ−Ｈ］−。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−［（｛２−［４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチル｝−スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．９４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶かした。有機相を、水、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。ヘプタン中５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカでのクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．５６５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｓ，９Ｈ）２．８６〜２．９４（ｍ，４Ｈ）３．３８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｔ，２Ｈ）４．４８（ｄ，２Ｈ）５．３９（ｔ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２５〜７．２８（ｍ，４Ｈ）７．５１（ｄｄ，１Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．８７〜７．８８（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５７９．５８［Ｍ−Ｈ］−。
２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2017537157
 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（３７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）に溶かし、２．５時間攪拌した。反応混合物をトルエンと共蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製により表題化合物（０．０２４ｇ、７．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９０（ｔ，４Ｈ）３．３５〜３．４６（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｔ，２Ｈ）４．４７（ｄ，２Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）７．１７〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，５Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｍ １Ｈ）８．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２３、５２５、５２７［Ｍ−Ｈ］−。
生物学的アッセイ
生物活性を求めるためのアッセイ
プロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼアッセイおよび全細胞アッセイにおいて、化合物をミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ活性の阻害薬として試験した。これらのアッセイは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の合成を測定し、これがプロスタグランジンＥシンターゼ活性の指標と見なされる。ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイでは、ミクロソーム画分におけるミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１を用いた。ミクロソームの供給源は、例えば、インターロイキン−１β−賦活ヒトＡ５４９細胞（これらは、ヒトｍＰＧＥＳ−１を発現する）またはヒトｍＰＧＥＳ−１ｃＤＮＡをコードするプラスミドでトランスフェクションされたＳｆ９細胞とすることができる。
化合物を試験するための全細胞アッセイとして、全血アッセイ［Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ， Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁に記載されている］を用いた。全血は、抗炎症化合物、例えばプロスタグランジンシンターゼ阻害薬の生化学的効力の研究のためのタンパク質および細胞リッチ環境を提供する。これらの化合物の阻害活性を研究するために、リポ多糖（ＬＰＳ）により、通常１６時間、ヒトの血液を賦活して、ｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発し、その後、ｍＰＧＥＳ−１依存性ＰＧＥ２産生に対する効果の情報として、競合的免疫学的アッセイ（均一系時間分解蛍光、ＨＴＲＦ）によって、産生されたＰＧＥ２の濃度を測定した。
ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ生化学アッセイ
試験化合物の溶液を、ヒトｍＰＧＥＳ−１を含む、希釈されたミクロソーム画分に加え、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で、補因子グルタチオン（ＧＳＨ）と共に、１５分間、プレインキュベートした。試験化合物を含まない対応する溶液を陽性対照として使用し、試験化合物もミクロソームも含まない対応する溶液を陰性対照として使用した。次いで、有機溶液（乾燥アセトニトリル）中の基質ＰＧＨ２の添加によって、酵素反応を開始させた。
酵素反応の典型的な反応条件は次の通りであった：試験化合物：６０μＭから０．００２μＭの範囲に渡る、または陽性および陰性対照においてはゼロ；リン酸カリウム緩衝液ｐＨ６．８：５０ｍＭ；ＧＳＨ：２．５ｍＭ；ｍＰＧＥＳ−１含有ミクロソーム：２μｇ／ｍＬ（試料および陽性対照）または０μｇ／ｍＬ（陰性対照）；ＰＧＨ２：１０．８μＭ；アセトニトリル：７．７％（ｖ／ｖ）；ＤＭＳＯ：０．６％（ｖ／ｖ）。１分後に、塩化第二鉄およびクエン酸塩（それぞれ、最終濃度７ｍＭおよび４７ｍＭ）の酸性溶液（ｐＨ１．９）の添加によって、反応を停止させ、それにより、ＰＧＨ２を遮蔽された（ＰＧＨ２は、主として、１２−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（１２−ＨＨＴ）に還元され、これは、次のＰＧＥ２検出工程によっては検出されない）。次いで、リン酸カリウム緩衝液の添加によって、得られた溶液を中性ｐＨとし、その後、得られた溶液のアリコートを０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した。［Ｊａｃｏｂｓｓｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１９９９、９６巻、７２２０〜７２２５頁に基づく］生成されたＰＧＥ２を、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。１００％活性は、陽性対照におけるＰＧＥ２産生から陰性対照におけるＰＧＥ２の産生を減じたものとして定義された。次いで、標準的手法を用いて、ＩＣ５０値を決定した。
代表的化合物でのこのアッセイによるデータが、下の表に示されている。効能は、ＩＣ５０として表され、示された値は、少なくともｎ＝２の平均である。データは、本発明の化合物が有用な治療特性を有すると期待されることを示す。
結果
Figure 2017537157
全血アッセイ
志願者からヘパリン処理チューブに採取したヒト血液を、恒常的に発現されているシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１／ＣＯＸ−２酵素を阻害するために、１００μＭのアセチルサリチル酸と共にインキュベートし、次いで、０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳで賦活して、ＣＯＸ−２経路に伴う酵素、例えばＣＯＸ−２およびｍＰＧＥＳ−１の発現を誘発した。１００μＬのこの血液を化合物の１μＬのＤＭＳＯ溶液を含む３８４−ウェルプレートのウェルに、通常３１６μＭから０．０１μＭの最終濃度範囲で入れた。ナプロキセンを基準化合物として使用した。混合物を３７℃で１６時間インキュベートした。遠心によって血漿を採取し、ＰＧＥ２レベルのさらなる分析まで、−７０℃で保存した。計算のために、０％活性値には、アセチルサリチル酸、ＬＰＳおよび基準化合物（１ｍＭのナプロキセン）で処理した血液を充てた。１００％活性値には、アスピリン、ＬＰＳおよびＤＭＳＯで処理した血液が充てた。［参考文献：Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉ， Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９４、２７１巻、１７０５〜１７１２頁］生成されたＰＧＥ２は、０．２％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含む弱いリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で希釈した後、ＨＴＲＦに基づく市販キット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるカタログ＃６２ＰＧ２ＰＥＣまたは＃６２Ｐ２ＡＰＥＣ）の使用によって定量した。次いで、標準的な手順を用いてＩＣ５０を決定した。
結果は、新規ビス（スルホンアミド）化合物が、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１酵素の選択的阻害薬であることを示す。これらの化合物は、向上した効能および選択性を有する。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2017537157
     ［式中、
    Ａは、フェニル、または、ＯおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を場合により含む、飽和もしくは不飽和の９もしくは１０員環であり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノまたはオキソであり；
    Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルコキシおよびシアノから独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されている］または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ａは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、または−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２は、Ｈ、臭素、塩素、フッ素、Ｃ１〜４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜４−アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４であり；
    Ｒ３は、Ｈ、臭素、塩素、フッ素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノまたはオキソであり；
    Ｒ４は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜４−アルキルにより、場合により、置換されている、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり；
    Ｒ１はＨであり；
    Ｒ２は塩素であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａは、フェニルであり；
    Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ２は、Ｈ、塩素、Ｃ１〜４−アルキル、またはフルオロ−Ｃ１〜４−アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ａはフェニルであり、Ｒ１はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ａはインドリルまたはジヒドロインドリルであり、Ｒ１はＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ２は塩素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（２−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（３−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（４−メトキシフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（２−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（３−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（４−シアノフェネトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、
    ２−（２−（４−クロロ−２−（２−（２−オキソインドリン−４−イル）エトキシ）フェニル）エチルスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド、および
    ２−（２−（４−クロロ−２−フェネトキシフェニル）エチルスルホンアミド）−５−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
    から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. 治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. 疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. 急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. がんの予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. 炎症の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  14. 無呼吸、乳幼児突然死（ＳＩＤ）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害または状態を、治療する、予防する、またはその危険を減らす方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
  16. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
  17. 請求項１６に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む前記方法。
  18. ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ−１活性の調節が有益である疾患、障害もしくは状態の予防および／もしくは治療のための、または治療における、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
  19. 医薬組成物であって、
    （ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
    （ｉｉ）追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および
    （ｉｉｉ）薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、
    を含む前記医薬組成物。
  20. 追加の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
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