JP2017537157A - ビス(スルホンアミド)誘導体およびmPGES阻害薬としてのその使用 - Google Patents
ビス(スルホンアミド)誘導体およびmPGES阻害薬としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Aは、フェニル、または、OおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を場合により含む、飽和もしくは不飽和の9もしくは10員環であり;
R1は、H、ハロゲン、または−CH2OHであり;
R2は、H、ハロゲン、C1〜4−アルキル、フルオロ−C1〜4−アルキルまたは−C≡C−R4であり;
R3は、H、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、シアノまたはオキソであり;
R4は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、C1〜4−アルキル、ハロゲン、C1〜4−アルコキシおよびシアノから独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されている。
Aは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1は、H、または−CH2OHであり;
R2は、H、臭素、塩素、フッ素、C1〜4−アルキル、フルオロ−C1〜4−アルキルまたは−C≡C−R4であり;
R3は、H、臭素、塩素、フッ素、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、シアノまたはオキソであり;
R4は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、C1〜4−アルキルにより、場合により、置換されている、
式(I)の化合物に関する。
Aは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1はHであり;
R2は塩素であり;
R3は、H、C1〜2−アルキル、C1〜2−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式(I)の化合物に関する。
Aは、フェニルであり;
R1は、Hまたは−CH2OHであり;
R2は、H、塩素、C1〜4−アルキル、またはフルオロ−C1〜4−アルキルであり;
R3は、H、C1〜2−アルキル、C1〜2−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式(I)の化合物に関する。
Aはフェニルであり;
R1は、Hまたは−CH2OHであり;
R2は、塩素であり;
R3は、H、メトキシまたはシアノである、
式(I)の化合物に関する。
Aは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1はHであり;
R2は、H、塩素、C1〜4−アルキル、またはフルオロ−C1〜4−アルキルであり;
R3は、H、C1〜2−アルキル、C1〜2−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
式(I)の化合物に関する。
Aは、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1はHであり;
R2は、塩素であり;
R3は、H、メチル、またはオキソである、
式(I)の化合物に関する。
2−(2−(4−クロロ−2−フェネトキシフェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(3−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(4−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(3−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(4−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)エトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼン−スルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−(2−オキソインドリン−4−イル)エトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、および
2−(2−(4−クロロ−2−フェネトキシフェニル)エチルスルホンアミド)−5−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物のいずれか1つ、または薬学的に許容されるその塩にも関する。
(i)抗鬱薬、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン。
(ii)非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン。
(iii)抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、ジベンザゼピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
(iv)抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート(例えばアジナゾラム)、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
(v)抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
(vi)アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
(vii)パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル、L−ドパ、レキップ、ミラペックス、MAOB阻害薬、例えばセレギンおよびラサギリン、COMT阻害薬、例えばタスマー、A−2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、神経型一酸化窒素シンターゼの阻害薬。
(viii)片頭痛治療薬、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾルミトリプタン。
(ix)脳卒中治療薬、アブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
(x)尿失禁治療薬、例えば、ダリフェナシン、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
(xi)例えばリドカインおよびカプサイシンを含めて、神経障害性疼痛の治療薬、ならびに抗けいれん薬、例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗鬱剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン(klomipramine)。
(xii)侵害受容性疼痛の治療薬、例えば、パラセタモール;NSAID、例えば、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム;coxib、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびパレコキシブ;ならびに、オピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
(xiii)不眠症の治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
(xiv)気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
本発明の化合物は、下で記載される方法によって、遊離塩基または薬学的に許容されるその塩として調製できる。このような方法の以下の記述の全体を通して、有機合成の当業者によって容易に理解される仕方で、適宜、適切な保護基が、様々な反応物および中間体に付け加えられ、次いで除去されると了解されている。このような保護基を用いる通常の手法、さらには適切な保護基の例は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W. Greene、P.G.M Wutz、第3版、Wiley−Interscience、New York、1999に記載されている。
使用された全ての溶媒は、分析グレードのものであり、反応では、市販の無水の溶媒が、決まって使用された。使用された出発材料は、市販品供給元から入手したか、または文献の手法に従って調製された。室温は、20〜25℃を表す。溶媒混合物の組成は、体積パーセントまたは体積比で与えられる。
NMRスペクトルは、適切な形態のプローブを装備した、400〜600MHzのNMR分光計で記録された。スペクトルは、特に断らない限り、室温で記録された。化学シフトは、TMS(0.00ppm)からの低磁場側および高磁場側ppmで与えられている。1H−NMRでは、次の基準信号:TMS δ0.00、または、DMSO−d6 δ2.49、CD3OD δ3.30、アセトン−d6 2.04もしくはCDCl3 δ7.25の残留溶媒信号、が用いられた(特に断らない限り)。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広幅、および見かけ上について、それぞれ、s、d、t、q、m、br、およびappと表されている。ある場合には、判定に役立つシグナルのみが報告されている。
高圧(high pressure)液体クロマトグラフィー(HPLC)は、逆相(RP)カラムで行われた。直線勾配が、例えば、移動相A(5%CH3OHもしくは5%CH3CN(aq.)、または0.1%NH3(aq.)もしくは0.1%ギ酸(aq.)中10mMのNH4OAc)およびB(CH3OHまたはCH3CN)を用い、適用された。質量分析(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI+/−)および/または大気圧化学イオン化(APCI+/−)を用い、正および/または負イオンモードで行われた。
ガスクロマトグラフィー(GC)は、質量分析器(MS)またはフレーム(flame)イオン化検出器(FID)を装備したGCで行われた。MSイオン源は、電子衝撃(EI)または化学イオン化(CI、反応ガス メタン)のいずれかであった。分離のために、キャピラリーカラム、例えばDB−5MS(J&W Scientific)が使用された。直線温度勾配が適用された。
分取クロマトグラフィーは、自動フラクションコレクタ(Waters 2767)、グラジエントポンプ(Waters 2525)、カラムスイッチ(Waters CFO)およびPDA(Waters 2996)と組み合わせたオートサンプラーを有するWatersのFractionLynxシステムで行われた。カラム;XBridge(登録商標)Prep C8 10μm OBD(商標)19×300mm、ガードカラムを有する;XTerra(登録商標)Prep MS C8 10μm 19×10mmカートリッジ。B(100%MeCN)中、A(MilliQ水中0.1MのNH4OAcが95%、およびMeCNが5%)の勾配、または、B(100%MeOH)中、A(MilliQ水中0.1MのNH4OAcが95%、およびMeOHが5%)、A(MilliQ水中0.2%のNH3)もしくはA(MilliQ水中0.2%のギ酸)の勾配が、20ml/minの流量で、LC分離に使用された。異性体の分離のためのキラル分取クロマトグラフィーは、例えば、LaPrep(登録商標)システムで、指定されたカラムおよび移動相系を用い、行われた。
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、順相カラムで行われた。移動相A(CO2)、および、例えば移動相B(MeOH、EtOHまたはIPA)を用いる無勾配流が、使用された。
高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)が、順相カラムで行われた。例えば移動相A(ヘプタン)およびB(EtOHまたはIPA)を用いる、直線勾配または無勾配流が、使用された。
正確な質量測定のために、LockSprayイオン源を装備し、PDA検出器およびAcquity UPLC BEH C18カラムを有するAcquity UPLCシステムに連結された、WatersのSynapt−G2質量分析器で、HRMSが行われた。測定された質量は、3ppm以内で元素組成を確定した。
ACN アセトニトリル
aq 水溶液
Atm 大気圧
Boc t−ブトキシカルボニル
Borax 四ホウ酸二ナトリウムまたはホウ酸ナトリウムまたは四ホウ酸ナトリウム
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
eq.またはequiv. 当量
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
MW マイクロ波
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
ox 酸化
Psi ポンド/平方インチ
quant. 定量的
RCM 閉環メタセシス
r.t. 室温、すなわち、摂氏16〜25℃の間
sat. 飽和
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
2−MeTHF 2−メチルテトラヒドロフラン
化合物は、CambridgeSoftのMedChem ELN v2.2、または、Advanced Chemistry Development, Inc.(ACD/Labs)、トロント、オンタリオ州、カナダ、www.acdlabs.comによるソフトウェアであるACD/Name、バージョン10.0、もしくは10.06、もしくはバージョン12.01、または、OpenEyeによるソフトウェアであるLexichem、バージョン1.9を用いて命名された。
N−tert−ブチル−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド
(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロフェニル)メタノール
[2−(ブロモメチル)−5−クロロフェノキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
N−tert−ブチル−2−({[2−(6−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロシクロヘキサ−1,5−ジエン−1−イル)エチル]スルホニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−({[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)ブチルベンゼンスルホンアミド
2−(2−シアノフェニル)エチルメタンスルホネート
2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)エチルメタンスルホネート
N−tert−ブチル−2−[({2−[4−クロロ−2−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}スルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(4−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(2−シアノフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(3−シアノフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(4−シアノフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−{[(2−{4−クロロ−2−[2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−イル)エトキシ]フェニル}エチル)スルホニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
3−(ベンジルスルファニル)−4−ニトロフェニル]メタノール
{[3−(ベンジルスルファニル)−4−ニトロベンジル]オキシ}(tert−ブチル)ジフェニルシラン
5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
iv)N−(tert−ブチル)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
2−アミノ−N−tert−ブチル−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
2−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]−N−tert−ブチル−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−2−({[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル]−2−({[2−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル]スルホニル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−tert−ブチル−5−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−[({2−[4−クロロ−2−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}スルホニル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド
生物活性を求めるためのアッセイ
プロスタグランジンEシンターゼ活性の阻害
ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼアッセイおよび全細胞アッセイにおいて、化合物をミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ活性の阻害薬として試験した。これらのアッセイは、プロスタグランジンE2(PGE2)の合成を測定し、これがプロスタグランジンEシンターゼ活性の指標と見なされる。ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ生化学アッセイでは、ミクロソーム画分におけるミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ−1を用いた。ミクロソームの供給源は、例えば、インターロイキン−1β−賦活ヒトA549細胞(これらは、ヒトmPGES−1を発現する)またはヒトmPGES−1cDNAをコードするプラスミドでトランスフェクションされたSf9細胞とすることができる。
試験化合物の溶液を、ヒトmPGES−1を含む、希釈されたミクロソーム画分に加え、リン酸カリウム緩衝液(pH6.8)中で、補因子グルタチオン(GSH)と共に、15分間、プレインキュベートした。試験化合物を含まない対応する溶液を陽性対照として使用し、試験化合物もミクロソームも含まない対応する溶液を陰性対照として使用した。次いで、有機溶液(乾燥アセトニトリル)中の基質PGH2の添加によって、酵素反応を開始させた。
志願者からヘパリン処理チューブに採取したヒト血液を、恒常的に発現されているシクロオキシゲナーゼ(COX)−1/COX−2酵素を阻害するために、100μMのアセチルサリチル酸と共にインキュベートし、次いで、0.1μg/mlのLPSで賦活して、COX−2経路に伴う酵素、例えばCOX−2およびmPGES−1の発現を誘発した。100μLのこの血液を化合物の1μLのDMSO溶液を含む384−ウェルプレートのウェルに、通常316μMから0.01μMの最終濃度範囲で入れた。ナプロキセンを基準化合物として使用した。混合物を37℃で16時間インキュベートした。遠心によって血漿を採取し、PGE2レベルのさらなる分析まで、−70℃で保存した。計算のために、0%活性値には、アセチルサリチル酸、LPSおよび基準化合物(1mMのナプロキセン)で処理した血液を充てた。100%活性値には、アスピリン、LPSおよびDMSOで処理した血液が充てた。[参考文献:Patrignani, P.ら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1994、271巻、1705〜1712頁]生成されたPGE2は、0.2%BSA(w/v)を含む弱いリン酸カリウム緩衝液(50mM、pH6.8)で希釈した後、HTRFに基づく市販キット(Cisbio Internationalによるカタログ#62PG2PECまたは#62P2APEC)の使用によって定量した。次いで、標準的な手順を用いてIC50を決定した。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、
Aは、フェニル、または、OおよびNから選択される1もしくは2個のヘテロ原子を場合により含む、飽和もしくは不飽和の9もしくは10員環であり;
R1は、H、ハロゲン、または−CH2OHであり;
R2は、H、ハロゲン、C1〜4−アルキル、フルオロ−C1〜4−アルキルまたは−C≡C−R4であり;
R3は、H、ハロゲン、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、シアノまたはオキソであり;
R4は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、C1〜4−アルキル、ハロゲン、C1〜4−アルコキシおよびシアノから独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基により、場合により、置換されている]または薬学的に許容されるその塩。 - Aは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1は、H、または−CH2OHであり;
R2は、H、臭素、塩素、フッ素、C1〜4−アルキル、フルオロ−C1〜4−アルキルまたは−C≡C−R4であり;
R3は、H、臭素、塩素、フッ素、C1〜4−アルキル、C1〜4−アルコキシ、シアノまたはオキソであり;
R4は、C1〜4−アルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、C1〜4−アルキルにより、場合により、置換されている、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - Aは、フェニル、インドリルまたはジヒドロインドリルであり;
R1はHであり;
R2は塩素であり;
R3は、H、C1〜2−アルキル、C1〜2−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
請求項1または2に記載の式(I)の化合物。 - Aは、フェニルであり;
R1は、Hまたは−CH2OHであり;
R2は、H、塩素、C1〜4−アルキル、またはフルオロ−C1〜4−アルキルであり;
R3は、H、C1〜2−アルキル、C1〜2−アルコキシ、シアノまたはオキソである、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - Aはフェニルであり、R1はHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- Aはインドリルまたはジヒドロインドリルであり、R1はHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R2は塩素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 2−(2−(4−クロロ−2−フェネトキシフェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(3−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(4−メトキシフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(3−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(4−シアノフェネトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)エトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、
2−(2−(4−クロロ−2−(2−(2−オキソインドリン−4−イル)エトキシ)フェニル)エチルスルホンアミド)ベンゼンスルホンアミド、および
2−(2−(4−クロロ−2−フェネトキシフェニル)エチルスルホンアミド)−5−(ヒドロキシメチル)−ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 疼痛の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 急性もしくは慢性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- がんの予防および/または治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 炎症の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 無呼吸、乳幼児突然死(SID)、アテローム性動脈硬化、動脈瘤、高熱、筋炎、アルツハイマー病または関節炎の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ−1活性の調節が有益である疾患、障害または状態を、治療する、予防する、またはその危険を減らす方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物の調製のための方法であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む前記方法。
- ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ−1活性の調節が有益である疾患、障害もしくは状態の予防および/もしくは治療のための、または治療における、請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬組成物であって、
(i)請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
(ii)追加の治療薬、または薬学的に許容されるその塩、および
(iii)薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、
を含む前記医薬組成物。 - 追加の治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
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