JP2002533439A - グルカゴン拮抗剤または逆作用剤 - Google Patents

グルカゴン拮抗剤または逆作用剤

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クキ、アツオ
シー、シェングァ
プリュー、マイケル・ブルーノ
フェン、ジュン
トゥルースデイル、ラリー・ケネス
メイ、ジョン
キール、ダン
マドセン、ペーター
サムス、クリスティアン
ラウ、ジェスパー
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Novo Nordisk AS
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 中心ヒドラジンモティーフを含む非ペプチド化合物及びその合成方法。これらの化合物は、グルカゴンペプチドホルモンの作用を拮抗する作用をする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グルカゴンペプチドホルモンの作用を打ち消すように作用する薬剤
に関する。具体的には、本発明は、非ペプチド系のグルカゴン拮抗剤または逆作
用剤(inverse agonist)に関する。
【０００２】
【従来の技術】
グルカゴンは、インスリンと共同して血中グルコース量のホメオスタチック調
節を媒介する重要なホルモン因子である。グルカゴンは主に、血中グルコースレ
ベルが低下したときに、グルコースを放出するように或る細胞（殆どは肝細胞）
を刺激することにより作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用とは逆で
あり、インスリンは、血糖レベルが上昇したときに細胞がグルコースを取り込ん
で保存するように刺激する。グルカゴンおよびインスリンは両者共にペプチドホ
ルモンである。
【０００３】 グルカゴンはα膵島細胞で産生され、インスリンはβ膵島細胞で産生される。
普通のグルコース代謝障害である糖尿病は高血糖を特徴とし、インスリン依存性
のＩ型またはインスリン非依存性のII型として現れる可能性がある。Ｉ型糖尿病
の患者は、高グルコース血症で且つ低インスリン血症であり、この型の疾患の従
来の治療法はインスリンを投与することである。しかしながら、Ｉ型糖尿病の幾
人かの患者またはII型糖尿病の患者では、絶対的または相対的なグルコースレベ
ル上昇が高グルコース血症状態に寄与することが示されている。健康な動物、並
びにＩ型およびII型糖尿病の動物モデルの両者において、選択的且つ特異的抗体
を用いて循環系グルカゴンを除去することにより、血糖値レベルの低下を生じた
（Brand et al.,-ジabetologia 37, 985 (1994); Dabetes 43, [suppl 1], 172A
(1994); Am. J. Physiol. 269, E469-E477 (1995); diabetes 44 [suppl 1], 1
34A (1995); Dabetes 45, 1076 (1996)）。これらの研究は、グルカゴンの抑制
またはグルカゴンを中和する作用が、糖尿病に対する従来の抗高グルコース血症
治療の有用な補助となりうることを示唆している。グルカゴンの作用は、拮抗剤
または逆作用剤、即ち、グルカゴン誘導反応を阻害または阻止する物質を与える
ことによって抑制することができる。この拮抗剤は、本来的にはペプチド物質ま
たは非ペプチド物質であり得る。天然のグルカゴンは、下記の配列をもった29ア
ミノ酸を含むペプチドである。 His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2。
【０００４】 グルカゴンは、その受容体に結合してこれを活性化することにより作用するが
、該受容体は、７−膜貫通Ｇタンパク質結合受容体科の一員である（Jelinek et
al. Science 259, 1614, (1993)）。この受容体は、アデニル酸サイクラーゼ第
二メッセンジャー系の活性化によって機能し、ｃＡＭＰレベルの増大をもたらす
。
【０００５】 幾つかの刊行物がペプチド拮抗剤を開示している。多分、最も完全に特徴付け
られた拮抗剤は、デスHis1[Glu9]-グルカゴンアミドである（Unson et al., Pep
ties 10, 1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (
1993)）。他の拮抗剤は、例えば、デスHis1, Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド（Az
izh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995)）またはNL
eu9, Ala11,16-グルカゴンアミド（Unson et al., J. Biol. Chem. 269(17), 12
548 (1994)）である。
【０００６】 ペプチドホルモンのペプチド類縁体は非常に強力であることが多いが、生理学
的酵素によって分解され、また生体分布が乏しいので、薬物としては不完全であ
る。従って、ペプチドホルモンの非ペプチド類縁体の方が好ましい。非ペプチド
グルカゴン拮抗剤のうちで、キノキサリン誘導体である（2-スチリル-3-[3-(ジ
メチルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンは、ラット肝
臓受容体由来のグルカゴンを置換することが見出された（Collins, J.L. et al.
(1992) Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918）。West,
R.R. et al. (1994), WO 94/14426は、スキリン(skyrin)、即ち、一対の連結さ
れた9,10-アントラセンジオン基を有する天然物およびその合成類縁体のグルカ
ゴン拮抗剤としての使用を開示している。Anderson, P.L.の米国特許第4,359,47
4号は、1-フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン拮抗剤特性を開示している。B
arcza, S.の米国特許第4,374,130号は、置換されたジシラシクロヘキサン類(dis
ilacyclohexanes)を開示している。WO 98/04528（バイエルコーポレーション社
）は、グルカゴン拮抗剤としての置換されたピリジン類およびビフェニル類を開
示している。更に、WO 97/16442（メルク＆Co., Inc.）は、グルカゴン拮抗剤と
しての弛緩ピリジルピロール類を開示しており、また、WO 98/21957（メルク＆C
o., Inc.）は、グルカゴン拮抗剤としての2,4-ジアリール-5-ピリジルイミダゾ
ール類を開示している。これらのグルカゴン拮抗剤は、本発明の化合物とは構造
的に異なっている。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下は、本発明の化合物を記述するために用いられる用語の詳細な定義である
。 本明細書において用いられる「C1-6-アルキル」は、単独でまたは組み合わさ
れて、１ないし６個の炭素原子を有する分岐状または直鎖炭化水素基を表わす。
典型的なC1-6-アルキル基には、メチル,エチル,n-プロピル,イソプロピル,ブチ
ル,イソブチル,sec-ブチル,tert-ブチル,ペンチル,イソペンチル,ヘキシル,イソ
ヘヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】 本明細書において用いられる「C1-6-アルコキシ」は、単独でまたは組み合わ
されて、-O- C1-6-アルキル（C1-6-アルキルは、上で規定した通り。）をいう。
代表的な例は、メトキシ,エトキシ,n-プロポキシ,イソプロポキシ,ブトキシ,sec
-ブトキシ,tert-ブトキシ,ペントキシ,イソペントキシ,ヘキソキシ,イソヘキソ
キシ等である。
【０００９】 本明細書において用いられる「C3-8-シクロアルキル」は、単独でまたは組み
合わされて、３ないし８個の炭素原子を有する炭素環基、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル等を表わす。 本明細書において用いられる「ハロゲン」は、Cl, Br, I,またはFを意味する
。
【００１０】 （発明の説明） 本発明は、選択された窒素含有中心モチーフ及び以下に示す一般的な構造的特
徴を有する化合物が、グルカゴンの作用を打ち消すという予想外の発見に基づく
ものである。 すなわち、本発明の１つの側面は、式（I)の1,4-置換インドールに関する。
【００１１】
【化４２】
【００１２】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; Kは、-C(O)-(CH2)d-, -CH2-CH2-O-または-CHR2-であり; （式中、dは、0または1であり; R2 は、水素またはC1-6-アアルキルである。）; Dは、
【化４３】
【００１３】 （式中、Qは、-O-または-S-であり; Yは、-CH=または-N=であり; R3, R4, R5, R6及びR7は、独立して水素, C1-6-アルキル,トリフルオロメチル,
ジフルオロメトキシ,トリフルオロメトキシ.ハロゲン,カルボキシアミド, ヒド
ロキシメチル,フェニル,ジメチルアミノ, C1-6-アルコキシまたはニトロである
）である。｝;及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００１４】 好ましい態様において、R1 は、クロロである。 より好ましい態様において、R1 は、シアノである。 さらに好ましい態様において、Kは、-CH2-または-CH(C1-6-アルキル)-である
。 別の好ましい態様において、Kは、-C(O)-または-C(O)-CH2-である。 さらに別の好ましい態様において、Dは、
【化４４】
【００１５】
【化４５】
【００１６】
【化４６】
【００１７】 さらなる好ましい態様において、Ｄは、
【化４７】
【００１８】
【化４８】
【００１９】 である。
【００２０】 別の好ましい態様において、本発明は、次の式（Ｉ）：
【化４９】
【００２１】 の化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】 本発明を、以下の代表的な実施例によりさらに説明するが、これはいずれにし
ても本発明の範囲を限定するものではない。以下の合成プロトコルは、明細書お
よび合成スキームに同定した中間化合物および最終生成物を示す。本発明の化合
物の調製を、以下の実施例を使用して詳述するが、記載の化学反応は、本発明の
グルカゴンアンタゴニストの調製にそれを一般的に適用できるという見地から開
示される。時には、反応を、本発明の開示の範囲内に含まれる各化合物に、記載
の通りに適用できない場合もある。これに該当する化合物は、当業者により容易
に認識される。全てのかかる場合において、反応は、当業者には公知の慣用的な
修飾により、すなわち、障害となる基の適切な保護により、他の慣用的な試薬へ
変化させることにより、または、反応条件の通例の修飾により成功裡に実施でき
る。別に、本明細書に開示した他の反応または別の慣用的な反応も、本発明の対
応する化合物の調製に適用できる。全ての調製方法において、全ての出発物質は
既知であるか、または既知の出発物質から容易に調製できる。全ての温度は摂氏
温度で示し、別段の断りがない限り、全ての割合および比率は、収率を示す場合
、重量により、全ての割合は、溶媒および溶離液を示す場合、容量による。
【００２３】 １−置換インドール−４−カルボキシアルデヒドを合成し、次いでヒドラゾン
を形成する一般的手順 １−置換インドール−４−カルボキシアルデヒドは、以下のスキーム（Ｉ）に
従って、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホ
ネート、トルエンスルホネートまたはトリフラートなどの上記に定義した−Ｋ−
Ｄ−部分を導入する、様々な求電子性アルキル化試薬を使用して、インドール−
４−カルボキシアルデヒドのＮ−アルキル化により調製し得る。
【００２４】
【化５０】
【００２５】 式中、ＸＬは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ｐ−ト
リルまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３などの脱離基であり、Ｒ１、ＫおよびＤは、式（Ｉ
）に定義した通りである。
【００２６】 スキーム（Ｉ）により、１−置換インドール−４−カルボキシアルデヒドは、
インドール−４−カルボキシアルデヒドを、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、エチレング
リコール、ジメチルエーテル、スルホラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホ
キシド、水または２つ以上の上記溶媒の適合性混合物などの溶媒中、等モル量の
ＸＬ−Ｋ−Ｄ、例えば置換ベンジルハライド、またはカルボン酸無水物と共に、
１〜１５当量（好ましくは１〜５当量）の塩基、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはｔｅｒｔ
−ブトキシド、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、フッ化カリウムまた
はセシウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、または、有機塩基、例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、２，４，６−コリジンまたはベンジルジメチルアンモ
ニウムメトキシドまたはハイドロオキサイドの存在下で、撹拌することにより調
製できる。反応は、０℃〜１５０℃で、好ましくは２０℃〜１００℃で、そして
好ましくはＮ２またはＡｒの不活性雰囲気下で実施できる。反応が完了すれば、
混合物をろ過し、真空で濃縮し、得られた生成物を、所望により、溶離液として
酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。化合物は（適当である場合）エチルアルコール、酢酸エチル、イソプ
ロピルアルコール、水、ヘキサン、トルエンまたはその適合性混合物などの適切
な溶媒からの再結晶によっても精製できる。
【００２７】 次いで、得られたカルボキシアルデヒドを、溶媒中、対応するアシルヒドラジ
ドで処理する。溶媒は、以下の１つであり得る：エチルアルコール、メチルアル
コール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、ベンゼン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水または２つ以上の
上記溶媒の適合性混合物。酢酸またはトリフルオロ酢酸などの触媒を添加できる
。オルトギ酸トリエチルなどの脱水剤も、反応混合物に添加できる。反応は、反
応混合物を、好ましくはＮ２またはＡｒの不活性雰囲気下で、０℃〜１４０℃、
好ましくは１０℃〜８０℃の温度で撹拌することにより実施する。多くの場合、
生成物は、反応完了時に簡単に晶出し、吸引ろ過により単離する。必要であれば
上記反応溶媒などの溶媒からさらに再結晶できる。生成物はまた、真空で反応混
合物を濃縮し、次いでクロロホルム／メタノールまたはジクロロメタン／メタノ
ールまたはクロロホルム／酢酸エチルなどの溶媒系を使用して、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離できる。
【００２８】 インドールアルキル化のライブラリ手順： インドールのナトリウム塩の調製： インドール−４−カルボキシアルデヒド（１．４５ｇ）を、乾燥させ冷却した
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中、８．６ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
かした。
【００２９】 ３口丸底フラスコへの窒素またはアルゴンの気流を一定に維持しながら、１．
１当量の水素化ナトリウム（乾燥９５％試薬を０．２７ｇ）を、インドール溶液
に移した。混合物を、不活性ガスの気流を維持しながら、１５分間撹拌した。
【００３０】 ハロゲン化物溶液の調製： 琥珀色のガラスバイアル（ストック溶液調製用）を、少なくとも４時間、１１
０℃で乾燥させ、次いで、デシケーター中、アルゴン雰囲気下で冷却した。ハロ
ゲン化物溶液（１．０Ｍ）を、乾燥バイアル中、無水ジメチルホルムアミド中で
調製した。各ハロゲン化物溶液（１００μＬ）を、深いウェルのプレートのその
対応するウェルに加えた。
【００３１】 インドールナトリウム塩のアルキル化： １００μＬの１．０Ｍのインドール塩溶液を、深いウェルのプレート中の各ハ
ロゲン化物に速やかに送達した。プレートに簡潔にボルテックスをかけて混合し
、次いで２時間反応させた。
【００３２】 ヒドラゾン形成のライブラリ手順： ３−置換４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（１０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾
燥ジメチルスルホキシド、次いでトリフルオロ酢酸（０．７７ｍＬ）に溶かした
。得られた溶液を希釈して、最終容量を１０．０ｍＬとした。１００μＬの１．
０Ｍ酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩溶液を、深いウェルプレートの各ウェルに
加えた。プレートに１分間ボルテックスをかけて混合し、次いで３０分間反応さ
せた。
【００３３】 生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製した。
【００３４】 例１：
【化５１】
【００３５】1 H NMR (DMSO-d6):δ5.54 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.26 (m, 2H
), 7.31 (s, 4H), 7.58(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.6
6(s, 1H), 11.98(brd s, 1H), 11.71(s, 1H); MS(APCI(=大気圧化学イオン化）,
negative): 486.0, 487.0, 488.0。
【００３６】 例２：
【化５２】
【００３７】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.13(s, 3H), 1.15(s, 3H), 2.83(sept, 1H), 5.43(s, 2H),
7.07-7.30(m, 7H), 7.58(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8
.66(s, 1H), 10.95(s, 1H), 11.70(s, 1H); MS(APCI, neg.): 444.0, 446.1。
【００３８】 例3：
【化５３】
【００３９】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.08(s, SH), 2.21(s, 6H), 5.37(s, 2H), 6.77(d, 1H), 7.
04(m, 3H), 7.26(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.77(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.67(s, 1
H), 11.00(brd s, 1H), 11.67(s, 1H); MS(APCJ): 460.2, 461.2, 462.2。
【００４０】 例4：
【化５４】
【００４１】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.61(s, 2H), 7.34(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.30(m, 2H), 7.
34(d, 2H), 7.52(d, 1H), 7.67(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.66(s, 1
H), 10.97(brd s, 1H), 11.72(s, 1H); MS(APCI): 472.1。
【００４２】 例５：
【化５５】
【００４３】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.51(s, 2H), 7.01(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.
27(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.80(d, 1
H), 8.01(d, 1H), 8.66(brd s, 1H), 10.95(brd s, 1H), 11.72(brd s, 1H); MS
(APCI, negative): 470.9, 471.9, 473.9。
【００４４】 例６：
【化５６】
【００４５】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.08(s, 6H), 2.21(s, 6H), 5.37(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.
05(m, 3H), 7.26(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.19(s, 1
H), 8.64(s, 1H), 11.68(s, 1H). MS(APCI): 451.2, 452.2, 453.2。
【００４６】 例７：
【化５７】
【００４７】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.61(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.27(m, 2H), 7.
34(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.66(s, 1H) 7.69(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.25(s, 1H
), 8.64(s, 1H), 11.78(s, 1H); MS(APCI): 463.1, 464.2。
【００４８】 例８：
【化５８】
【００４９】1 H NMR(DMSOd6):δ2.17(s, 6H), 2.26(s, 3H), 5.33(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.9
4(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.11(s, 1H) 7.24(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.69(d, 1H)
, 7.78(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.66(s, 1H), 11.00(brd s, 1H), 11 68(s, 1H);
MS(APC1): 4461.1, 448.1。
【００５０】 例9：
【化５９】
【００５１】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.53(s, 2H), 7.14(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.
30(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.57(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.79(s, 1
H), 7.97(s, 1H), 8.10(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.65(s, 1H), 11.77(s, 1H); MS
(APCI, negative): 436.1, 437.1。
【００５２】 例１０：
【化６０】
【００５３】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.45(s, 2H), 6.03(s, 2H), 6.37(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.
15(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.25(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.56(m, 1
H) ,7.79(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.67(s, 1H), 10.97(brd s, 1H), 11.73(brd s
, 1H); MS(APCI, negative): 480.0, 481.0, 482.0。
【００５４】 例１１：
【化６１】
【００５５】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.60(s, 2H), 6.58(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.
06(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.64(s, 21-4), 7.77(dd, 1H), 7.85(s, 1H), 7.98(d
, 1H), 8.49(s, 1H), 10.94(brd S. 1H), 11.60(s, 1H); MS(APOI, negative):
441.9, 442.9, 443.9。
【００５６】 例１２：
【化６２】
【００５７】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.56(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H
), 7.66(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.99(t, 2H), 8.33(d, 1H), 8.6
5(s, 1H), 10.86(brd s, 1H), 11.72(s, 1H); MS(APC1): 473.0, 475.0。
【００５８】 例１３：
【化６３】
【００５９】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.17(s, 6H), 2.25(s, 3H), 5.33(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.
93(s, 2H), 7.08(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.70(d, 1
H), 8.05(d, 1H), 8.23(5, 1H), 8.65(s, 1H), 11.72(brd s, 1H); MS(APCI): 4
37.2, 438.2, 439.2。
【００６０】 例１４：
【化６４】
【００６１】1 H NMR(DMSO-d6):δ6.88(d, 1H), 7.45(t, 4H), 7.55(d, 2H), 7.85-7.90(m, 2H
), 7.94(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.66(brd s, 1H), 11.77(s, 1H);
MS(APCI): 427.1,428.1。
【００６２】 例１５：
【化６５】
【００６３】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.85(s, 6H), 4.28(s, 2H), 6.68(d, 2H), 7.06(d, 1H), 7.
18(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.47-7.51(m, 2H), 8.05(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.40
(d, 1H), 8.62(s, 1H), 11.82(s, 1H); MS(APCI): 466.2, 467.3。
【００６４】 例１６：
【化６６】
【００６５】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.01(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.55(m, 2H), 7.
95(s, 1H), 7.98(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.24(s, 1N),8.39(d, 1H), 8.53(s, 1H
), 8.65(s, 1H), 11.86(s, 1H); MS(APCI, neg.): 397.1, 398.1。
【００６６】 例１７：
【化６７】
【００６７】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.27(m, 2H), 1.50-1.65(m, 5H), 1.80-1.86(m, 2H),
2.33(sept, 1H), 3.09(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.49(m, 3H), 8.02
(d, 1H), 8.07(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.63(s, 1H), 11.82(s, 1H
); MS(APCI): 415.2, 416.2。
【００６８】 例１８： 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{1-[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]-インドー
ル-4-イル}メチリデンヒドラジド
【化６８】
【００６９】 4-ホルミル-1-[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]-インドール：
【化６９】
【００７０】 上記化合物は、インドールのアルキル化のための一般的な手順に従い、4-ホル
ミルインドール及び2-クロロメチル-4-メチルピリジン [G. E. Jeromin et at.
Chem. Ber. 120, 1987, 640-451に従い、2,4-ルチジンから製造した。]。 1 H NMR(CDCl3):δ2.19(s, 3H), 5.48(s, 2H), 6.54(s, 1H), 7.01(d, J = 4.8 H
z, 1H), 7.29(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 3.0
Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 10.27(s, 1H)。
【００７１】 表題の化合物は、アルキリデンヒドロゾンの一般的な合成手順に従い、4-ホル
ミル-1-[(4-メチル-2-ピリジニル)メチル]インドール及び3-シアノ-4-ヒドロキ
シ安息香酸ヒドジドの縮合により調製した。 1 H NMR(DMSO-d6):δ1.53(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.10(d, J=5.0 H
z, 1H), 7.13(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.17(dd, J =J’=7.8 Hz, 1H), 7.24(d, J =
2.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63(d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.37(d, J = 4.9 Hz,
1H), 11.76(s, 2H); MS(APCI, pos.): 410。
【００７２】 例１９： 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{1-[(4, 5-ジクロロ-2-ヒドロキシメチル)ベン
ジル)-インドール-4-イル)メチリデンヒドラジド
【化７０】
【００７３】 4-ホルミル-1-(4, 5-ジクロロ-2-ヒドロキシメチルベンジル)-インドール：
【化７１】
【００７４】 この化合物は、インドールのアルキル化のための一般的手順に従い、4-ホルミ
ルインドール及び4,5-ジクロロ-2-テトラヒドロプラニルオキシベンジルクロリ
ド [ W. Y. Lee et al. J. Org. Chem. 57, 1992, 4074-4079に従い、1,2-ジヒ
ドロキシメチル-4,5-ジクロロベンゼンから調製した]。テトラヒドロフラン中の
１N HClで生成物を処理した後、4-ホルミル-1-(4,5-ジクロロ-2-ヒドロキシメチ
ルベンジル)インドール)が得られた。 1 H NMR(CDC13):δ4.65(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.27
(d, J 3.4 H8 Hz, 1H), 7.32(d, J =7.9 Hz, 1H), 7.36(d, J =3.8 Hz, 1H), 7.
51(d, J =6.8 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.66(d, J 7.2 Hz, 1H), 10.25(s, 1H)。
【００７５】 表題の化合物は、4-ホルミル-1-(4.5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-メチルベンジル
)-インドール及び3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合により、ア
ルキリデンヒドラゾンの合成のための一般的な手順に従い調製した。 1 H NMR(DMSO-d6):δ4.55(s, 2H), 5.51(s, 3H), 6.60(s, 1H), 7.13(d, J=8.5 H
z, 1H), 7.20(m, 1H), 7.30(m, 2 H), 7.49(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H),
7.66(s, 1H), 8.8(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.65(s, 1H), 11.79(s, 2H
); MS(APCI, pos.): 493。
【００７６】 例２０： 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{1-[(5-フェニル-3-ピリジニル)メチル)-インド
ール-4-イル}メチリデンヒドラジド
【化７２】
【００７７】 4-ホルミル-1-[(5-フェニル-3-ピリジニル)メチル)-インドール：
【化７３】
【００７８】 この化合物は、インドールのアルキル化のための一般的な手順に従い、4-ホル
ミルインドール及び3-クロロメチル-5-フェニルピリジン [5-メチル-3-フェニル
ピリジンから、NCS/AIBNを用いる塩素化により調製)から調製した。 1 H NMR(CDCl3):δ5.49(s, 2 H), 7.40(m, 2 H), 7.43-7.46(m, 3H), 7.50(m, 1H
), 7.66(dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 8.78(s, 1H), 10.26(s, 1H)
。
【００７９】 表題の化合物は、アルキリデンヒドラゾンの合成のための一般的な手順に従い
、4-ホルミル-1-[(5-フェニル-3-ピリジニル)メチル)-インドール及び3-シアノ-
4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合により調製した。 1 H NMR(DMSO-d6):δ5.61(s, 2 H), 6.97(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.27(dd, 1H),
7.37-7.47(m, 3H), 7.59-7.66(m, 3H), 7.74(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.97(d, 1
H), 8.14(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.67(s, 2H); MS
(APCI, pos.): 472。
【００８０】 例２１： 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{1-[(2-ヒドロキシメチル)ベンジル)-インドー
ル-4-イル}メチリデンヒドラジド
【化７４】
【００８１】 4-ホルミル-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)-インドール：
【化７５】
【００８２】 この化合物は、インドールのアルキル化のための一般的な手順に従い、4-ホル
ミルインドール及び2-テトラヒドロピラニルオキシベンジルクロリド [W. Y. Le
e et al. J. Org. Chem. 57, 1992,4074-4079に従い、1,2-ベンゼンジメタノー
ルから調製した]。生成物をテトラヒドロフラン中の1 N HClを用いて処理した後
、4-ホルミル-1-(2-ヒドロキシメチルベンジル)-インドールが得られた。 1 H NMR(CDCl3):δ4.72(s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20(
d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 4H), 7.39(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56(d, J
=8.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.24(s, 1H)。
【００８３】 表題の化合物は、アルキリデンヒドロゾンの合成のための一般的な手順に従い
、4-ホルミル-1-(2-ヒドロキシメチルbenzyt)-インドール及び3-シアノ-4-ヒド
ロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合により調製した。 1 H NMR(DMSO-d6): 34.60(s, 1H), 5.30(s, 1H), 5.55(s, 2 H), 6.47(d, J = 7.
5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18(d, J 7
.8 Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.43(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.6
5(s, 1H), 11.78(s, 2H)。
【００８４】 以下の式（Ｉ）の好ましい化合物群を、ライブラリ手順に従い調製した。
【００８５】
【化７６】
【００８６】
【化７７】
【００８７】
【化７８】
【００８８】
【化７９】
【００８９】 本発明のさらに好ましい態様は、次の式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
【化８０】
【００９１】
【化８１】
【００９２】
【化８２】
【００９３】
【化８３】
【００９４】 さらなる側面において、本発明は、一般式（II）の1-ナフチルアミンに関する
。
【００９５】
【化８４】
【００９６】 ｛式中、 R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり;及び D は、C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル,
【化８５】
【００９７】 （式中、R3及びR1 は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,ニトロ,アセトキシ, C1- 6 -アルコキシ, ベンジルオキシ,トリフルオロメチル, メチルスルホニルまたはC 1-6 -アルキルであり; Qは、 -O-または-S-であり; 及び R8 は、水素またはC1-6-アルキルである。）である。｝、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００９８】 好ましい態様において、D は、
【化８６】
【００９９】 である。 別の好ましい態様において、Rは、クロロである。 より好ましくは、R1は、シアノである。
【０１００】 本発明を以下の代表的な例によりさらに説明するが、本発明の範囲を如何なる
ようにも限定することを意図するものではない。 一般式（II）の化合物は、以下の反応スキーム（II）に概要を示す全般的な手
順に従い調製することができる。
【０１０１】
【化８７】
【０１０２】 工程Ａ：４−ニトロ−１−メチルナフタレン １−メチルナフタレン（５ｇ）のＨＮＯ３中の冷（０℃）懸濁液に、Ｈ２ＳＯ ４ （５ｍＬ）を滴下して加えた。１時間反応液を撹拌した後、溶液を酢酸エチル
で希釈し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水（２回）および食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）
を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールから
再結晶すると、黄色の針状物が得られた。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７９（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）
、７．６５〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１
Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）。
【０１０３】 工程Ｂ：４−アミノナフトアルデヒド 硫黄（３．７ｇ）の１２％ＮａＯＨ水（５０ｍＬ）中の撹拌煮沸溶液に、４−
ニトロ−１−メチルナフタレン（８ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を加えた
。溶液を１時間還流した後、反応液を、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水お
よび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、酢酸エチル
：ヘキサン（５：９５〜１０：９０）を使用して、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物（２．５４ｇ、３４％）を、−７８℃で保存し
た。 1 H NMR(DMSO-d6):δ6.55(d, 1H), 6.95(brd s, 2H), 7.25(t, 1H), 7.45(t, 1H)
, 7.60(d, 1H), 8.05(d, 1H). 9.10(d, 1H), 9.68(s, 1H)。
【０１０４】 工程Ｃ：酸クロリドを用いた４−アミノナフトアルデヒドのアシル化の一般的
手順 最少限の容量の無水ジメチルホルムアミド中、４−アミノナフトアルデヒド、
ジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）および４−ジメチルアミノピリジン
（１．１当量）の溶液に、所望の酸クロリド（１．１当量）を加えた。混合物を
一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、水、Ｎ
ａＨＣＯ３水（３回）、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮
した。アシル化生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。収率は５０〜９０％収率の範囲であった。
【０１０５】 工程Ｄ：ヒドラゾンの調製の一般的手順 ヒドラゾンを、適切な３−置換４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドおよび上記
アシル化アルデヒドの縮合によるアルキリデンヒドラゾンの合成の一般的手順に
従って調製した。
【０１０６】 組合せ形式：平行合成形式でアシル化ヒドラゾンを形成する一般的手順 ４−アミノナフチルメチル３−置換ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（５０μＬ
、０．２Ｍ）溶液に、所望の酸クロリド（５５μＬ、０．２Ｍ）溶液、ジイソプ
ロピルエチルアミン（５５μＬ、０．２Ｍ）溶液、および４−ジメチルアミノピ
リジン（５５μＬ、０．２Ｍ）溶液を加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら
放置すると、所望の生成物が得られた。生成物を、逆相カラムを備えたＨＰＬＣ
により精製した。全溶液を無水ジメチルホルムアミドを使用して調製した。
【０１０７】 式（II）の生成物の例: 例２２：
【化８８】
【０１０８】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.96(d, 6H), 1.55-1.68(m, 4H), 2.55(m, 1H), 7.10(d, 1H
), 7.63-7.71(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.89(qt, 2H), 8.02(s, 1H), 8.20(d, 1H)
, 8.91(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.04(s, 1H), 10.99(S. 1H), 11.78(s, 1H); MS
(APC)): 438.1。
【０１０９】 例２３：
【化８９】
【０１１０】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.61(m, 2H), 1.71(m 2H), 1.82(m, 2H), 1.90(m, 2H), 3.0
6(quintet, 1H), 7.10(d, 1H), 7.65(quintet, 2H), 7.83(qt, 2H), 7.90(d, 1H
), 8.02(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.01(s, 1H), 10.
99(s, 1H), 11.78(s, 1H); MS(APCI): 436.1, 438.2。
【０１１１】 例２４：
【化９０】
【０１１２】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.34(s, 9H), 7.17(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.66(quintet, 2
H), 7.88(d, 1H), 7.96(t, 2H), 8.06(s, 1H), 8.83(d, 1H), 9.27(s. 1H), 9.6
3(s, 1H), 11.18(brd s, 1H), 12.09(s, 1H); MS(APCI): 424.01 H NMR(DMSO-d6):δ0.96(d, 6H), 1.55-1.68(m, 4H), 2.55(m, 1H), 7.10(d, 1H
), 7.63-7.71(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.89(qt, 2H), 8.02(s, 1H), 8.20(d, 1H)
, 8.91(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.04(s, 1H), 10.99(s, 1H), 11.78(s, 1H); MS
(APCI): 438.1。
【０１１３】 例２５：
【化９１】
【０１１４】1 H NMR(DMSO-d6):δ6.76(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.65-7.74(m, 3H
), 7.82(d, 1H), 8.02(m, 3H), 8.07(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.4
9(s, 1H), 11.01(s, 1H), 11.84(s, 1H); MS(APCI): 434.0, 436.0。
【０１１５】 例２６：
【化９２】
【０１１６】1 H NMR(DMSO-d6):δ3.87(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.44(s, 4H), 7.66(m, 2H), 7.
80-7.89(m, 3H), 8.01(s, 1H), 5.20(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.04(s, 1H), 10.3
2(s, 1H), 11.99(s, 1H), 11.78(s, 1H); MS(APCI): 490.3, 492.1,493.1。
【０１１７】 例２７：
【化９３】
【０１１８】1 H NMR(DMSO-d6); 61.12(s, 3H), 2.01(quintet, 1H), 5.00(t, 1H), 7.00(t, 1
H), 7.10(m, 3H), 7.40(t, 2H), 7.60(t, 1H), 7.70(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.8
0(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.00(s, 1H), 8.80(d, 1H), 9.10(s, 1H
), 10.40(s, 1H), 10.90(s, 1H), 11.80(s, 1H); MS(APCI): 502.2, 503.2, 504
.2。
【０１１９】 例２８：
【化９４】
【０１２０】1 H NMR(DMSO-d6) 64.93(s, 2H), 7.10(d, 3H), 7.40(d, 2H), 7.67 Ct, 1H), 7.
70(t, 1H), 7.82(d, 2H), 7.94(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.90(d, 1
H), 9.06(s, 1H), 10.33(s, 1H), 11.02(s, 1H), 11.82(s, 1H); MS(APCI): 508
.1, 509.1, 510.1。
【０１２１】 例２９：
【化９５】
【０１２２】1 H NMR(DMSO-d6) 5 1.27(s, 9H), 4.88(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.10(d, 1H), 7.
35(d, 2H), 7.61(t, 1H), 7.69(t, 1H), 7.81(d, 2H), 7.93(d, 1H), 8.02(s, 1
H), 8.06(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.30(s, 1H), 11.04(brds, 1H)
, 11.86(s, 1H); MS(APCI): 530.2, 532.2。
【０１２３】 例３０：
【化９６】
【０１２４】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.00(d, 1H), 7.55-7.75(m, 2H), 7.80(d, 2H), 7.85(d, 3H
), 8.00(d, 1H), 8.10(s, 1H), 5.20(d, 1H), 8.90(d, 1H), 9.20(s, 1H), 10.7
0(s, 1H), 11.00(s, 1H), 11.80(s. 1H); MS(APCI): 480.1。
【０１２５】 次の式（II）の化合物も、上述した合成手法により調製することができる。
【０１２６】
【化９７】
【０１２７】
【化９８】
【０１２８】
【化９９】
【０１２９】 さらなる側面において、本発明は次の化合物に関する。 N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
ニル}-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル-アセトアミド; 3-フェニルプロピオン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメ
チル}-3-メトキシ-フェニル)アミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル)-アセトアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3-クロロ-フェニル)アセトアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル}アセトアミド; 5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸 {4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル
)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル}アミド; 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒド
ラゾノメチル]-3-メトキシ-フェニル}アセトアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル-スルファニル)アセトアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-3-(4-クロロフェニル)-プロピオンアミド; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-3-(4-シアノフェノキシ)-アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)アセトアミド; 3-フェニルプロピオン酸 {4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメ
チル)-3-メトキシ-フェニル}アミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル)-アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3-クロロフェニル)-アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)アセトアミド; 5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸 {4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル
)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル)アミド; 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒド
ラゾノメチル]-3-メトキシ-フェニル)アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオンアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル-スルファニル)アセトアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-3-(4-クロロフェニル)-プロピオンアミド; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-3-(4-シアノフェノキシ)-アセトアミド;及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０１３０】 化合物合成の一般的手順 ［構築ブロック２］の調製 （４−ホルミル−３−メトキシフェニル）カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−
イルメチルエステル
【化１００】
【０１３１】 メチル４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（１４．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ
）およびＦｍｏｃ−ＯＳｕ（２６．１ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリ
ルおよび水（１：１、３２０ｍＬ）の混合物中、還流下で、１６時間撹拌した。
反応混合物を濃縮して半分の容量とし、沈降物をろ過により単離した。単離した
固体を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、０．４Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、０
．２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および２０％飽和塩化ナトリウム
溶液（２００ｍＬ）に溶かした。乾燥（硫酸マグネシウム）させた後、有機層を
真空で濃縮し、固体残渣をメタノールで洗浄し、乾燥させた。
【０１３２】 粗生成物（１２ｇ）を、窒素下でジクロロメタン（１Ｌ）に溶かし、ジイソブ
チルアルミニウムハイドライド溶液（９０ｍＬ、トルエン中１．２Ｍ）を０〜５
℃で滴下して加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃で水（５
８ｍＬ）の滴下による添加でクエンチした。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し
、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。粗生成物（６．８ｇ）を、ジクロロメタン
（４００ｍＬ）に懸濁し、二酸化マンガン（１５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を１６時間２０℃で撹拌し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮すると、
５．１ｇの標題化合物が得られた。 M.p. 187-188°C HPLC-MS(方法 A): Rt = 15.1 分; m/z 374 マイクロ分析:計算値: C, 73.98; H, 5.13; N, 3.75% 実測値:C, 73.44; H, 5.20; N, 3.56%。
【０１３３】 ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）： 以下の装置を使用する： ・サイエックスＡＰＩ １００シングル四重極質量分析装置 ・パーキンエルマーシリーズ２００四ポンプ ・パーキンエルマーシリーズ２００オートサンプラー ・アプライドバイオシステムズ７８５Ａ ＵＶ検出計 ・Ｓｅｄｅｘ５５蒸発光散乱検出計 ・ポンプからの指定時間の事象により制御されるバルコ・アクチュエーターを含
むバルコカラムスイッチ 装置制御およびデータ獲得は、マッキントッシュパワーＰＣ７２００コンピュ
ーターで作動する、サイエックスサンプルコントロールソフトウェアにより行わ
れる。
【０１３４】 ＨＰＬＣポンプは、 Ａ：アセトニトリル、 Ｂ：水、 Ｃ：水中０．５％トリフルオロ酢酸、 Ｄ：０．０２Ｍ酢酸アンモニウムを含む、４つの溶離液レザバーに接続している
。
【０１３５】 サンプルの必要条件は、それらが、メタノール、エタノール、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、水およびその混合物などの許容される溶媒中に、約５０
０μｇ／ｍＬの分析する化合物を含むことである。（高濃度の強く溶出する溶媒
は、アセトニトリル濃度の低いクロマトグラフィーを妨害する）。
【０１３６】 分析は、室温で、２０μＬのサンプル溶液をカラムに注入し、０．０５％トリ
フルオロ酢酸または０．００２Ｍ酢酸アンモニウムのアセトニトリル勾配で溶出
することにより行う。分析法に応じて、様々な溶出条件を使用する。
【０１３７】 カラムからの溶出液を、フロー分割Ｔコネクターを通過させ、これは、約１ｍ
．７５μの溶融シリカキャピラリーを通り２０μｌ／分（１／５０）でＡＰＩ
１００質量分析装置のＡＰＩインターフェースに通過する。 残りの１．４８ｍＬ／分（４９／５０）を、ＵＶ検出計およびＥＬＳ検出計に
通過させる。 ＬＣ−分析中に、検出データを、質量分析装置、ＵＶ検出計およびＥＬＳ検出
計から同時に獲得する。 様々な方法に使用するＬＣ条件、検出設定および質量分析装置設定を以下の表
に示す。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】＊ )ステートファイルに示されるイオンソース及びイオン分析の条件は、装置の
週毎のチューニング及びメンテナンス中に調整される。 ＊＊ )較正ファイル（Cal file）に示される質量較正値は、装置の週毎のチュー
ニング及びメンテナンス中に調整される。
【０１４０】 例３１： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(2-トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド
【化１０１】
【０１４１】 工程１：レジン［構築ブロック１］へのアルデヒド［構築ブロック２］へのカ
ップリング ０．７５ｇのレジン（３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドを添加
したＷａｎｇレジン、［構築ブロック１］）を、３０分間、ジメチルホルムアミ
ド（６ｍＬ）中で膨張させ、流した。ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし
たアルデヒド（４−ホルミル−３−メトキシフェニル）カルバミン酸９Ｈ−フル
オレン−９−イルメチルエステル、０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、次い
で、オルトギ酸トリエチル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を、１６時間、２０
℃で振盪し、流した。レジンを、ジメチルホルムアミド（５×４ｍＬ）、ジクロ
ロメタン（５×４ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５×４ｍＬ）で洗浄した
。アルデヒドのカップリングは２回繰り返した。
【０１４２】 工程２：アニリンの脱保護 レジンを、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で膨張させ、ピペリジンを加え
た（１．２５ｍＬ）。３０分間振盪した後、レジンを流し、ジメチルホルムアミ
ド（５×４ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリジノン（５×４ｍＬ）およびジメチルホル
ムアミド（５×４ｍＬ）で洗浄した。
【０１４３】 工程３：レジン［構築ブロック１］［構築ブロック２］へのカルボン酸［構築
ブロック３］のカップリング レジン［構築ブロック１］［構築ブロック２］（０．５ｇ）を、ジメチルホル
ムアミド（２．５ｍＬ）中で膨張させ、流した。酸（２−トリフルオロフェニル
酢酸、２．３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルカルボジイミド（２．３ｍｍｏｌ）
と共にジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、１０分後、この混合物を流し
たレジンに加えた。３０分間振盪した後、１Ｍのジメチルアミノピリジンのジメ
チルホルムアミド（０．３２ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間振盪し、流し
た。レジンを、ジメチルホルムアミド（５×４ｍＬ）およびジクロロメタン（５
×４ｍＬ）で洗浄した。酸のカップリングは２回繰返した。
【０１４４】 工程４：樹脂からの解裂 樹脂をジクロロメタン(2 mL)中で膨潤させ、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し
た。30分間振盪した後、樹脂から溶媒を排出させた。溶出液を回収し、真空中で
濃縮した。残渣をメタノールから結晶化し、表題化合物を得た。 HPLC-MS(方法 A) Rt = 6.5 分; m/z = 506 1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.6(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.45(s, 1H) 8.7(s
, 1H), 7.95(s, 1H), 7.8-7.4(m, 7H), 7.15(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.95(s, 2H
), 3.8(s, 3H)。
【０１４５】 上記例について述べたものと同じ合成手法を用いて次の例を調製し、固体支持
体上にパラレルに調製した。 例３２： 3-フェニルプロピン酸 {4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)hydrazon6メ
チル]-3-メトキシ-フェニル}アミド
【化１０２】
【０１４６】 HPLC-MS(方法 A) Rt =5.95分; m/z = 448。
【０１４７】 例３３： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル)-アセトアミド
【化１０３】
【０１４８】 HPLC-MS(方法 A) Rt = 6.33 分; m/z = 472 1 H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ11.6(s, 1H) 10.9(s, 1H), 10.4(s, 1H), 87(s, 1H)
, 7.95(s, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.4-7.3(m, 4H), 7.25(d, 1H),
7.05(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 2H)。
【０１４９】 例３４： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
ニル}-2-(3-クロロ-フェニル)アセトアミド
【化１０４】
【０１５０】 HPLC-MS(方法 A) Rt 6.33 分; m/z = 472.1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.6(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.4(s, 1H) 8.7(s,
1H), 7.95(s, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.4-7.25(m, 4H), 7.15(d,
1H), 7.05(d, 1H), 3:8(s, 3H), 3.7(s, 2H)。
【０１５１】 例３５： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルフェニル)アセトアミド
【化１０５】
【０１５２】 HPLC-MS(方法 A) Rt = 6.88 分; m/z = 538 1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.6(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.5(s, 1H), 8.7(s
, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 7.65(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.5(s, 1H),
7.15(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.05(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
【０１５３】 例３６: 5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸 {4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル
)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル)アミド
【化１０６】
【０１５４】 HPLC-MS(方法 A) Rt = 6.42 分; m/z 494 マイクロ分析：C25H20N3O6Cl, 0.2 mole CH2Cl2に対する計算値: C, 58.87; H,
4.01; N, 8.16% 実測値:C, 59.33; H, 4.31; N, 8.17% 1 H NMR, 400 MHz (DMSO-d6):δ11.7(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.6(s, 1H) 8.7(s,
1H), 8.0(s, 1H), 7.9-7.7(m, 4H), 7.6(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.3(d, 1H), 7
.1(dd, 1H), 7.05(d, 1H) 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H)。
【０１５５】 例３７： 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒド
ラゾノメチル]-3-メトキシ-フェニル}アセトアミド
【化１０７】
【０１５６】 HPLC-MS(方法 A) Rt= 6.1 分; m/z = 494 マイクロ分析：C25H20N3O4SCl, 1 1/2 H2Oに対する計算値: C, 57.64; H, 4.45;
N, 8.07% 実測値:C, 57.79; H, 3.96; N, 7.78% 1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.6(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.5(s, 1H) 8.7(s,
1H), 8.1-7.7(m, 4H), 7.6(d, 2H), 7.45-7.35(m, 3H), 7.2(d, 1H), 7.05(d,
1H), 3.95(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
【０１５７】 例３８： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2(3 ,4-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド
【化１０８】
【０１５８】 HPLC-MS(方法 A) Rt = 6.12 分 m/z = 474 1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.6(s, 1H), 10.9(s, 1H), 10.4(s, 1H) 8.7(s,
1H), 7.95(s, 1H), 7.8-7.7(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.45-7.3(m, 2H), 7.15(d,
2H), 7.05(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 2H)。
【０１５９】 例３９：N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メ
トキシフェニル}-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド
【化１０９】
【０１６０】 2-メトキシ-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセチルアミノ]安息香酸 メ
チルエステル：
【化１１０】
【０１６１】 ジイソプロピルカルボジイミド(8.1 g, 42 mmol)をジクロロメタン(50 mL)中
の3-(トリフルオロメチル)-フェニル酢酸(17 g, 83 mmol)溶液に添加した。10分
後、メチル 4-アミノ-2-メトキシベンゾエート(5.0 g, 28 mmol)を添加し、混合
物を還流温度で４時間、20℃で16時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(100 m
L)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(3 x 50 mL)の飽和溶液及び水(3 x 50 mL)で抽
出した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過及び真空中で蒸発させ、粗2-
メトキシ-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセチルアミノ)安息香酸メチ
ルエステルを得、これをシリカ(120 g)上でへプタン及び酢酸エチル(3:2)を溶出
液として用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。 HPLC-MS(方法 A) Rt= 6.17 分; m/z = 368 マイクロ分析：C18H16NO4に対する計算値: C, 58.86; H, 4.39; N, 3.81% 実測値：C, 58.97; H, 4.41; N, 3.75% 1 H NMR, 300 MHz,(DMSO-d6): δ10.5(s, 1H), 7.7-7.5(m, 6H), 7.2(d, 1H), 3.
85(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.7(s, 3H)。
【０１６２】 N-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルフェ
ニル)アセトアミド：
【化１１１】
【０１６３】 2-メトキシ-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセチルアミノ)安息香酸メ
チルエステル(2.0 g, 5.4 mmol)を窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン(100 mL)
に溶かし、-20°Cに冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中1
.2 M ,18.9 mmol 16 mL)を40分にわたり滴下添加た。反応混合物20°Cに加熱し
、この温度で２時間攪拌した。ジクロロメタン(100 mL)を用いて希釈した後、反
応混合物を 20〜25°Cの温度で水(10 mL)を滴下添加することによりクエンチし
た。16時間後に混合物を濾過し、有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過及び
真空中で濃縮することによりN-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル)-2-(3
-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミドを得、これを溶出液としてへプタン
及び酢酸エチル(3:2)を用いてシリカ(30 g)上でカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。 1 H NMR, 300 MHz,(DMSO-d6):δ10.2(s, 1H), 7.7-7.5(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.
25(d, 1H), 7.1(d, 1H), 4.9(t, 1H), 4.4(d, 2H), 3.8(s, 2H), 3.7(s, 3H)。
【０１６４】 N-(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセ
トアミド：
【化１１２】
【０１６５】 N-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニ
ル)アセトアミド(0.7 g, 2 mmol)を酢酸エチル(40 mL)中に溶解し、二酸化マン
ガン(3 g, 34 mmol)を添加した。反応混合物を20℃で３時間攪拌し、濾過した。
有機相を真空中で濃縮し、粗N-(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)-2-(3-トリフ
ルオロメチルフェニル)-アセトアミドを得、これをさらに精製することなく次の
工程で用いた。 1 H NMR, 300 MHz,(DMSO-d6):δ10.65(s, 1H),10.2(s, 1H), 7.7-7.5(m, 6H), 7.
2(d, 1H), 3.85(s, 5H)。
【０１６６】 N-(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)アセ
トアミド(0.67 g, 2 mmol)をジメチルスルホキシド(10 mL)中に溶かした。3-シ
アノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド(0.35 g, 2 mmol)を添加し、次いで氷酢
酸(0.3 mL)を添加した。反応混合物を16時間、20℃で攪拌し、酢酸エチル(125 m
L)で希釈し、水(100 mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、有機
相を併せ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で乾燥した。粗生成物をメタノー
ル及びジクロロメタン(1:9)から結晶化し、表題化合物0.5 gを得た。 HPLC-MS(方法 A) Rt= 6.03 分; m/z 497 1 H NMR, 400 MHz,(DMSO-d6):δ11.8(s, 1H), 11.7(s, 1H), 10.5(s, 1H), 8.7(s
, 1H), 8.2(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.8(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.65-7.5(m, 4H)
, 7.15(d, 1H), 7.1(d, 1H), 3.8(s, 5H)。
【０１６７】 例４０： N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフ
ェニル}-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピオナミド
【化１１３】
【０１６８】1 H NMR, 300 MHz,(DMSO-d6):δ11.8(s, 1H), 11.7(s, 1H), 10.2(s, 1H), 8.68(
s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.5(m, 3H),
7.18(d, 1H), 7.12(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.03(t, 2H), 2.72(t, 2H). HPLC-Ms(方法 A) Rt = 5.62 分; m/z 511 マイクロ分析: C26H21N4O4F3, 1/2 DMSO, 1 H2Oに対する実測値: C, 57.14; H,
4.62; N, 9.87% 実測値:C, 57.18; H, 4.60; N, 9.78%。
【０１６９】 例４１： N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
ニル}-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド
【化１１４】
【０１７０】1 H NMR, 300 MHz,(DMSO-d6) 5 11.8(bs, 1H), 11.6(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.68
(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.4-7.35(m
, 5H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.68(s, 2H) HPLC-MS(方法 A) Rt = 5.33 分; m/z = 463。
【０１７１】 次の化合物は、上述したものと同じ合成手法を用いて調製することができる。
【０１７２】
【化１１５】
【０１７３】
【化１１６】
【０１７４】 まださらなる側面において、本発明は、一般式（III）の1,5-置換ナフタレン
に関する。
【０１７５】
【化１１７】
【０１７６】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; K は、
【化１１８】
【０１７７】 であり、mは、 0または1であり; Dは、ハロゲン, ヒドロキシ,
【化１１９】
【０１７８】 （式中、R3 及びR4 は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,トリフルオロメチル,
トリフルオロメトキシまたはC1-6-アルキルである。）である。; ただし、K が、
【化１２０】
【０１７９】 である場合、Dは、
【化１２１】
【０１８０】 である。｝及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０１８１】 好ましい態様において、R1 は、クロロである。 より好ましいR1 は、シアノである。 さらなる好ましい態様において、m は1であり, K は、
【化１２２】
【０１８２】 であり、Dは、
【化１２３】
【０１８３】 （式中、R3 及びR4 は、上で式（III）について規定した通り。）である。
【０１８４】 別の好ましい態様において、K は、
【化１２４】
【０１８５】 であり、Dは、
【化１２５】
【０１８６】 （式中、R3 及びR4 は、式（III）について規定した通り。）である。 別の好ましい態様において、mは、1であり, K は、
【化１２６−１】
【０１８７】 であり、D は、ハロゲン, ヒドロキシ,
【化１２６−２】
【０１８８】 （式中、R3 及びR4 は、式(III)について上で規定した通り）である。
【０１８９】 上記好ましい態様において、R3 は、好ましくは水素であり、及びR4 はハロゲ
ン,シアノ,トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシまたはC1-6-アルキルで
ある。 さらに好ましい態様において、本発明は次の化合物に関する。
【化１２７】
【０１９０】 及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０１９１】 本発明を以下の代表的な例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいずれの
ようにも限定することを意図するものではない。 中間体の調製： 5-ヒドロキシメチル-1-ナフトアルデヒド メチル 5-ブロモ-1-ナフチルカルボキシレート: 200 mL 無水MeOH中の5-ブロモ-1-ナフチルカルボン酸(5 g, 20 mmol)のサスペ
ンジョンに、5 mL濃H2S04を添加し、一晩還流した。反応溶液を室温に冷却し、
三分の一の体積にまで濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を分離し、水(2x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/
酢酸エチル(2/1) を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、4.91 g(92%)の生成物を得た。 1 H NMR(CDCl3):δ4.01(s, 3H), 7.44(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8
.22(dd, 1H), 8.51(d, 1H), 8.90(d, 1H)。
【０１９２】 メチル 5-シアノ-1-ナフチルカルボキシレート: 100 mL 無水ジメチルホルムアミド中のメチル 5-ブロモ-1-ナフチルカルボキ
シレート(5.2 g, 19 mmol) 及びCuCN(3.4 g, 38 mmol)の混合物を一晩還流した
。反応溶液を70℃に冷却した後、50 mL 水中の NaCN(2 g)溶液を添加し、同複合
体を破壊した。酢酸エチルを添加し、2つの層を分離した。有機層を塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(5/1)を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより生成物(3.8 g, 95%)を得た。 1 H NMR(CDCl2): δ4.01(s, 3H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.98(d, 1H), 8.30(d, 1H)
, 8.45(d, 1H), 9.21(d, 1H)。
【０１９３】 5-ヒドロキシメチル-1-ナフトアルデヒド 冷却した(0°C)20 mL 無水テトラヒドロフラン中のメチル 5-シアノ-1-ナフチ
ルカルボキシレート(1 g, 5 mmot)溶液に、DIBAL(ヘキサン中 M , 20 mL, 20 mm
ol)をシリンジを経由して添加した。次いで、混合物を50〜0°Cの間に一晩維持
した。次いで、混合物を室温にまで冷却した。混合物を2 N HCl(100 mL)冷溶液
中に注いだ。生成物をエーテル(2x)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、ヘキサン/酢酸エチル(2/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより、0.85 g(91%)の生成物を得た。 1 H NMR(CDCl3):δ4.95(s, 2H), 7.45-7.58(m, 3H), 7.82(dd, 1H), 8.24(d, 1H)
, 9.03(dd, 1H), 10.21(s, 1H)。
【０１９４】 5-ヒドロキシメチル-1-ナフトアルデヒドのアルキル化の一般的手順: 20 mL CH2C12中の上記5-ヒドロキシメチル-1-ナフトアルデヒド(1 mmol)、ア
ルキルハライド(1.5 mmol)及び100 mg n-Bu4NClの溶液へ5% KOK(20 mL)水溶液を
添加した。反応物を一晩還流し、２つの層を分離した。有機層を水, 塩水で洗浄
し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。所望の生成物をヘキサン/酢酸エチルを用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して精製した。
【０１９５】 アルキル化生成物の例： 5-(4-イソプロピルベンジルオキシ)メチル-1-ナフトアルデヒド：
【化１２８】
【０１９６】1 H NMR(CDCl3):δ1.25(d, 6H), 2.90(m,1H), 4.56(s, 2H), 4.98(s, 2H), 7.25(
dd, 4H), 7.52-7.68(m, 3H), 7.97(d, 1H), 8.42(d, 1H), 9.24(d, 1H), 10.38(
s, 1H)。
【０１９７】 5-(4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)メチル-1-ナフトアルデヒド
【化１２９】
【０１９８】1 H NMR(CDCl3):δ4.54(s, 2H), 5.05(s, 2H), 7.21(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.59
-7.74(m, 3H), 8.01(d, 1H), 8.45(d, 1H), 9.30(d, 1H), 10.43(s, 1H)。
【０１９９】 一般式（III）の1,5-置換ナフタレンの形成のための一般的手順：
【化１３０】
【０２００】 （式中、 R1, K, m及びDは、上記式（III）について規定した通り。）。
【０２０１】 上述したようにして調製したカルボニル化合物を、溶媒中で先に説明したよう
にして調製した対応するアシルヒドロジドにより処理した。溶媒は、次のものの
何れか１であり得る: エチルアルコール, メチルアルコール, イソプロピルアル
コール, tert-ブチルアルコール, ジオキサン, テトラヒドロフラン, トルエン,
クロロベンゼン, アニソール, ベンゼン,クロロホルム, ジクロロメタン, ジメ
チルスルホキシド, 酢酸, 水 または、上述した溶媒の２もしくはそれ以上の混
合物。酢酸のような触媒を添加することができる。トリエチルオルソフォルメー
トのよううな脱水剤も反応混合物に添加することができる。反応は、反応混合物
を好ましくはN2 またはArの不活性雰囲気下に、0°C ないし140°Cの間、好まし
くは10°C ないし80°Cの間の温度で攪拌することにより行う。多くの場合、生
成物は、反応が完了すれば単純に析出し、吸引濾過により分離される。所望に応
じて、上述した反応溶媒のような溶媒からさらに再結晶させることができる。生
成物は、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、クロロホルム/メタノールまた
はジクロロメタンメタノールまたはクロロホルム/酢酸エチルのような溶媒シス
テムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっても分離することがで
きる。
【０２０２】 次の本発明の一般式（III）の化合物は、この手法を用いて調製することがで
きる化合物例として調製された。 例４２：
【化１３１】
【０２０３】1 H NMR(DMSO-d6); 34.67(s, 2H), 5.05(s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.
50(d, 2H), 7.57-7.75(m, 3H), 7.82(d, 1H), 7.95-8.08(m, 2H), 8.22(d, 1H),
8.78(s, 1H), 9.14(s, 1H), 11.01(s, 1H), 11.85(s, 1H); LC-MS(APCI, negat
ive): 527。
【０２０４】 例４３：
【化１３２】
【０２０５】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.13(d, 6H), 2.82(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.95(d, 2H), 7.
04(d, 1H), 7.15-7.24(dd, 4H), 7.57-7.62(m, 3H), 7.76(d, 1H), 7.90-7.97(m
, 2H), 8.14(d, 1H), 8.70(s, 1H), 9.08(s, 1H), 10.99(s, 1H), 11.78(s, 1H)
. LC-MS(APCI, negative): 485.1。
【０２０６】 例４４：
【化１３３】
【０２０７】 例４５：
【化１３４】
【０２０８】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.09(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.79(m, 2H), 7.96-8.01(m, 3H
), 8.27(d, 1H), 8.86(d, 1H), 9.09(s, 1H), 11.0(s, 1H), 11.88(s, 1H); LC-
MS(APCI, negative): 403.1。
【０２０９】 例４６：
【化１３５】
【０２１０】1 H NMR(DMSO-d6) 54.95(d, 2H), 5.37.(t; 1H), 7.08(d, 1H), 7.62(dr, 3H), 7
.79(d, 1H), 7,94(d, 1H), 5.00(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.67(s, 1H), 9.12(s,
1H); LC-MS(APCI, pos.): 355。
【０２１１】 例４７：
【化１３６】
【０２１２】1 H NMR(DMSO-d6):δ11.8(b, 1H), 10.5(b, 1H), 9.0(s, 1H), 8.7(d, 1H), 8.1(
m, 2H), 8.0(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(m, 6H), 7.3(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.0(
s, 1H), 4.6(s, 1H); MS(M+1): 568。
【０２１３】 一般式（IIIa）のさらに誘導されたヒドラジンの合成のための一般的手順： 本発明の１つの態様によれば、一般式（IIIa）の化合物は、以下のスキーム（
IIIa）に示されるようにしてすなわち、アルキリデンヒドラジド（上に示した一
般的方法に従い調製される）を、さらに誘導したアルキリデンヒドラジドに転換
することにより、調製することができる。従って、アミンを、Cl, Br またはOSO 2 Meのような離脱基XLを含有するアルキリデンヒドラジドと反応させることによ
り、式（IIIa）の新規なアルキリデンヒドラジドを形成することができる。
【０２１４】
【化１３７】
【０２１５】 （式中、XL は、クロロ, ブロモまたはOSO2CH3のような離脱基であり、R1 は、
式（III）について規定した通りであり、D’ は、求核剤として反応することが
できる一級または二級アミンを含有するDのサブセットである。
【０２１６】 さらに誘導した式（III）のヒドラジドの調製を説明する具体的に例を以下に
示す。： 例４８：
【化１３８】
【０２１７】 例４９：
【化１３９】
【０２１８】 例５０：
【化１４０】
【０２１９】 例５１：
【化１４１】
【０２２０】 例５２：
【化１４２】
【０２２１】 以下の式（III）の化合物も、上述した方式を用いて調製することができる：
【化１４３】
【０２２２】
【化１４４】
【０２２３】 まださらなる側面において、本発明は一般式（IV）のナフタレンスルホンアミ
ドに関する：
【化１４５】
【０２２４】 ｛式中、R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; D は、
【化１４６】
【０２２５】 （式中、R3 及びR4 は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,トリフルオロメチル,
トリフルオロメトキシまたはC1-6-アルキルである。）である。｝、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２２６】 本発明の好ましい態様において、D は、
【化１４７】
【０２２７】 である。 本発明の別の好ましい態様において、R1 は、クロロである。 更に好ましいR1 は、シアノである。
【０２２８】 本発明を次の代表的な例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいかなるよ
うにも限定することを意図するものではない。 式（IV）のナフタレンスルホンアミドのヒドラゾンの調製のための一般的な手
順：
【化１４８】
【０２２９】 工程A：4-メチル-1-ナフタレンスルホンアミドの合成のための一般的な手順。
【０２３０】 ジクロロメタン中の4-メチル-1-ナフタレンスルホニルクロリド(2.0 g, 8.3 m
mol)(P. Cagniant, D. Cagniant, BuII.Soc. Chim. Fr. 1966, 2037-2042に従い
調製した)の溶液に、アミン(１当量)を0°Cで滴下添加した。混合物を室温で16
時間攪拌し、ジクロロメタン(15 mL)で希釈し、1 N HC1(10 mL), 塩水(10 mL)で
抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、対応の4-メチル-1-ナフタレンスルホンアミド
を得た。
【０２３１】 調製したスルホンアミドの例： 4-メチル-1-ナフタレンジエチルスルホンアミド：
【化１４９】
【０２３２】1 H NMR(CDCl3):δ1.08(t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.76(s, 3H), 3.37(q, J = 6.8 Hz
, 4H), 7.37(d, J=7.5Hz, 1H), 7.61-7.66(m, 2H), 8.08(dd, J = 2.1, 4.2 Hz,
1H), 8.11(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67(dd, J 2.1, 8.6 Hz, 1H)。 GC-MS(pos.): 278。
【０２３３】 1-(2-エチルピペリジニルスルホニル)-4-メチルナフタレン：
【化１５０】
【０２３４】1 H NMR(CDCl3):δ0.74(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21(m, 2H), 1.47-1.66(m, 6H),
2.76(s, 3H), 3.01(t, J 13.4 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 3.5, 13.4 Hz, 1H), 3.9
9(m, 1H), 7.37(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.66(m, 2H), 5.05(dd, J = 2.1, 6
.5 Hz, 1H), 8.20(d, J 7.5 Hz, 1H), 8.62(dd, J=2.1, 9.5Hz, 1H) GC-MS(pos.): 318。
【０２３５】 1-(4-モルホリノスルホニル)-4-メチルナフタレン：
【化１５１】
【０２３６】1 H NMR(CDCl3):δ2.78(s, 3H), 3.15(t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.68(t, J = 4.7 Hz
, 4H), 7.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.67(m, 2H), 8.09-8.14(m, 2H), 8.78
-8.81(m, 1H) GC-MS(pos.): 292。
【０２３７】 4-メチル-1-ナフタレンシクロペンチルスルホンアミド：
【化１５２】
【０２３８】1 H NMR(CDCl3):δ1.21-1.56(m, 8H), 2.78(s, 3H), 3.54(m, 1H), 4.60(d, J =
7.3Hz, 1H), 7.40(d, J 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 2H), 8.12(dd, J = 2.0, 7
.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65(dd, J = 1.8, 7.2 Hz, 1H); GC-M
S(pos.): 290。
【０２３９】 工程B：4-ブロモメチル-1-ナフタレン スルホンアミドの合成のための一般的
手順。 CCL中の4-メチル-1-ナフタレン スルホンアミド(１当量), N-ブロモスクシン
イミド(1.１当量)及び触媒量のベンゾイルペルオキシドの混合物を、 ２時間還
流した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル, 5:1)により、出発物質及び所望の生成物の混合物が得られ
、これは、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２４０】 工程C：4-ホルミル-1-ナフタレン スルホンアミドの合成のための一般的手順
。 ジメチルスルホキシド(5 mL)中の1.3 g重炭酸ナトリウムのサスペンジョンに窒
素泡を20分間通した。5 mL ジメチルスルホキシド中に溶かした工程Bで得た4-ブ
ロモメチル-1-ナフタレン スルホンアミドを添加した。混合物を110°C で1.5
時間オイル浴に入れた。混合物を冷却し、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x10
mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン:酢酸エチル, 5:1)により、表題化合
物を得た。
【０２４１】 4-ホルミル-1-ナフタレン スルホンアミドの例：
【化１５３】
【０２４２】1 H NMR(CDCl3):δ1.12(t, J = 6.8 Hz, 6H), 3.41(q, J = 6.8 Hz, 4H), 7.74-7
.79(m, 2H), 8.04(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32(d, J =7.5 Hz, 1H), 8.78(dd, J
2.1, 7.7 Hz, 1H), 9.28(dd, J =2.1, 6.7 Hz, 1H), 10.50(s, 1H). GC-MS(pos.
): 292。
【０２４３】 1-(2-エチルピペリジニルスルホニル)-4-ホルミルナフタレン：
【化１５４】
【０２４４】1 H NMR(CDCl3):δ0.74(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21(m, 2H), 1.47-1.66(m, 6H),
3.02(dd, J=2.2, 11.2 Hz, 1H), 3.72(dd, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97(m, 1H), 7.7
3-7.78(m, 2H). 8.04(d, J =7.6Hz, 1H), 8.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73(dd,
J = 2.1, 7.8 Hz, 1H), 9.28(dd, J = 2.1, 6.7Hz, 1H), 10.50(s, 1H)。
【０２４５】 1-(4-モルホリノスルホニル)-4-ホルミルナフタレン：
【化１５５】
【０２４６】1 H NMR(CDCl3):δ3.21(t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.70(t, J 4.7 Hz, 4H), 7.73-7.7
8(m, 2H), 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.87(d, J =
7.5 Hz, 1H), 9.30(dd, J = 8.0 Hz, 1H), 10.52(s, 1H)。
【０２４７】 4-ホルミル-1-ナフタレンシクロペンチルスルホン：
【化１５６】
【０２４８】1 H NMR(CDCl3):δ1.23-1.27(m, 2H), 1.42-1.53(m, 4H), 1.62-1.69(m, 2H), 3.
65(m, 1H), 4.82(d, J 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 8.07(d, J = 7.6k-, 1
H), 8.46(d, J 7.5 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 2.2, 7.6 Hz, 1H), 9.31(dd, J =2.
2, 6.7 Hz, 1H), 10.51(s, 1H)。
【０２４９】 工程D:一般式（IV）のナフタレン スルホンアミドの合成のための一般的手順
。 これらの化合物は、工程Cで得られた4-ホルミル-1-ナフタレン スルホンアミ
ド及び適切な3-置換4-ヒドロキシ 安息香酸ヒドラジドの縮合によるアルキリデ
ンヒドラゾンの合成のための一般的手法に従い調製された。
【０２５０】 例５３： 4-{[2-(3-クロロ-.4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノ]メチル}-N, N-ジethy
t-1-ナフタレンスルホンアミド
【化１５７】
【０２５１】1 H NMR(DMSO-d6) δ1.11(t, J 7.0 Hz, 6H), 3.32(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.09(d
, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79(m, 3H), 5.01-8.17(m, 3H), 8.63(m, I H), 7.79(m,
1H), 9.16(s, 1H), 11.20(bs, 1H), 12.02(s, 1H); MS(APCI, pos.): 460.1, 46
2.1。
【０２５２】 例５４： 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-N-4[-(4-モルホリノスルホニル)-1-ナフ
チル]-メチレンヒドラジド
【化１５８】
【０２５３】1 H NMR(DMSO-d6): δ3.08(m, 4H), 3.74(m, 4H), 7.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78
-7.83(m,4H), 8.00(s, 1H), 8.13(m, 1H), 8.21(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.72-8.7
6(m, 2 H), 9.17(s, 1H),12.06(s, 1H); MS(APCI, pos.): 474.0,.476.1。
【０２５４】 例５５: 4-{[2-(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノ]メチル}-N-シクロペン
チル-1-ナフタレンスルホンアミド
【化１５９】
【０２５５】1 H NMR(DM50-cl6); 5 1.15- 1.25(m, 4H), 1.27(m, 4H), 3.40(m, 1H), 7.08(d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 3H), 7.98(s, 1H), 8.04-8.07(m, 2H),8.22(d
, J = 7.5 Hz, 1H), 8.73-8.77(m, 2H), 9.15(s, 1H), 12.00(s, 1H); MS(APCI,
pos.): 472, 474。
【０２５６】 例５６： 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸4-[(2-エチル-1-ピペリジニル)スルホニル]-1
-ナフチルメチレンヒドラジド
【化１６０】
【０２５７】1 H NMR(DMSO-d6): S 0.64(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93(m, 2H), 1.22-1.66(m, 6H
), 3.02(t, J =11.2 Hz, 1H), 3.72(m, 1H), 3.85(m, 1H), 7.08(d, J = 8
.5 Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 3H),8.01(s, 1H), 8.07(d, J = 5.7 Hz. 1H), 8.30(
d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62(m, 1H), 8.76(m, 1H),9.17(s, 1H), 12.00(s, 1H);
MS(APCI, ポシティブ): 500, 502。
【０２５８】 次の式（IV）の化合物も、上述した手法を用いて調製することができる：
【化１６１】
【０２５９】 別の側面において、本発明は、式（V)の1,5-アルキル化インドールに関する：
【化１６２】
【０２６０】 ｛式中、R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; Dは、
【化１６３】
【０２６１】 （式中、Qは、 -O-または-S-であり; Y は、-CH=または-Nであり; R3, R4, R5及びR6 は、独立して水素, C1-6-アルキル, トリフルオロメチル, ト
リフルオロメトキシ,ハロゲンまたはC1-6-アルコキシである。）である。｝; 及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２６２】 好ましい態様において、R1 は、クロロである。 より好ましくは、R1 は、シアノである。
【０２６３】 さらに別の好ましい態様において、Dは、
【化１６４】
【０２６４】 である。
【０２６５】 本発明を以下の代表的な例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいかなる
ようにも限定することを意図するものではない。
【０２６６】 1-置換インドール-5-カルボキシアルデヒドの合成のための一般的手順と、そ
れに続くヒドラゾン形成： 1-置換インドール-5-カルボキシアルデヒドは、以下のスキーム（V）に従い、
ハライド(フルオリド, クロリド, ブロミド, アイオダイド)、メタンスルホネー
ト、トルエンスルホネートまたはトリフレートのような上で規定した-CH2-D部分
を導入する各種求核アルキル化剤を用いてインドール-4-カルボキシアルデヒド
のN-アルキル化により調製した。
【０２６７】
【化１６５】
【０２６８】 （式中、XL は、-F,-Cl,-Br,-I,-OSO2CH3,-OSO2p-トリルまたは-OSO2CF3のよう
な離脱基であり、D 及びR1は、式（Ｖ）について規定した通りである。）。
【０２６９】 スキーム(V)によれば、1-置換インドール-5-カルボキシアルデヒドは、アセト
ン, メチルエチルケトン, ジメチルホルムアミド, ジオキサン, テトラヒドロフ
ラン, トルエン, エチレングリコールジメチルエーテル, スルホラン, ジエチル
エーテル, ジメチルスルホキシド, 水 または上述した溶媒の２種もしくはそれ
以上の混合物のような有機溶媒中で、１ないし15当量（好ましくは１ないし５当
量）の、例えば、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、ナトリウムもしくはカリウ
ムメトキシド、エトキシドもしくはtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、カリウ
ムもしくはセシウムフルオリド、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのような塩
基、またはジイソプロピルエチルアミン、 2,4,6-コリジンまたはベンジルジメ
チル-アンモニウムメトキシドもしくはヒドロキシドのような有機塩基の存在下
に、等モル量の適切なハライドと共にインドール-5-カルボキシアルデヒドを攪
拌することにより調製することができる。反応物は、 0°C ないし150°C、好ま
しくは 20°C ないし100°Cにおいて、好ましくは、N2 またはArの不活性雰囲気
下に行うことができる。反応が完了したとき、混合物を濾過、真空中で濃縮し、
得られた生成物は、場合に応じて溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。（適切な場合は）、エチル
アルコール, 酢酸エチル, イソプロピルアルコール, 水, ヘキサン, トルエンま
たはそれらの相容可能な混合物のような好適な溶媒から再結晶により精製するこ
ともできる。
【０２７０】 次いで、得られたカルボニル化合物は、溶媒中で対応するアシルヒドラジドに
より処理する。溶媒は、次の溶媒： エチルアルコール, メチルアルコール, イ
ソプロピルアルコール, tert-ブチルアルコール, ジオキサン, テトラヒドロフ
ラン, トルエン,クロロベンゼン, アニソール,ベンゼン,クロロホルム, ジクロ
ロメタン, ジメチルスルホキシド, 酢酸, 水 または上述した溶媒の相容可能な
２種またはそれ以上の混合物の何れかを用いることができる。酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸のような触媒を添加することができる。オルトギ酸トリエチルのよう
な脱水剤も反応混合物に添加することができる。反応は、好ましくはN2 またはA
rの不活性雰囲気下に、0°C ないし140° Cの間、好ましくは 10°C ないし80°
Cの間の温度で攪拌することにより行う。多くの場合、生成物は、反応完了時に
簡単に晶出し、吸引ろ過により単離する。必要であれば上記反応溶媒などの溶媒
からさらに再結晶できる。生成物はまた、真空で反応混合物を濃縮し、次いでク
ロロホルム／メタノールまたはジクロロメタン／メタノールまたはクロロホルム
／酢酸エチルなどの溶媒系を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離できる。
【０２７１】 インドールアルキル化のためのライブラリ手順 インドールのナトリウム塩の調製 インドール-5-カルボキシアルデヒド(1.45 g)を、乾燥及び冷却した100 mL ３
つ首丸底フラスコ中で、8.6 mLの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した。３つ
首丸底フラスコ内に窒素またはアルゴンの安定した流れを維持しながら、1.1当
量の水素化ナトリウム(0.27 g 乾燥95%試薬として)をインドール溶液へ移した。
混合物は、不活性気体の流れを維持しつつ、15分間攪拌した。
【０２７２】 ハライド溶液の調製 アンバーガラス（ストック溶液の調製のため）を少なくとも４時間110 °Cで
乾燥し、次いでデシケータ内でアルゴン雰囲気下に放置冷却した。乾燥バイアル
中において、無水ジメチルホルムアミド中でハライド溶液(1.0M)を調製した。各
々のハライド溶液(100 pL)を、深いウエルプレートのその対応するウエルへ添加
した。
【０２７３】 インドールナトリウム塩のアルキル化： 100 pLの1.0 M インドール塩溶液を深いウエルプレート内の各アルキルハライ
ドに迅速に配達した。プレートを簡単に回し、混合し、次いで、２時間反応させ
た。
【０２７４】 ヒドラゾン形成のためのライブラリ手順： 3-置換4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジン(10 mmoles)を5 mLの乾燥ジメチルス
ルホキシド、次いでトリフルオロ酢酸(0.77 mL)に溶解した。得られた溶液を最
終体積10.0 mLに希釈した。100 pLの1.0 M 酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩溶
液を、深いウエルプレートの各々のウエルに添加した。プレートを１分間回し、
次いで30分間反応させた。 生成物を酢酸エチル/ヘキサン溶出液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。
【０２７５】 例５７：
【化１６６】
【０２７６】1 H NMR(DMSO-d6): 55.54(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.20(t, 1H), 7.26(m, 2H), 7.
31(s, 4H), 7.58(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.66(s, 1
H), 11.98(brd s, 1H), 11.71(.s, 1H); MS(APCI, negative): 486.0, 487.0, 4
88.0。
【０２７７】 例５８：
【化１６７】
【０２７８】1 H NMR(DM50-cl6): S 5.54(s, 2H), 7.08(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.27-7.31(m,
5H), 7.57(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.80(d, 1H), 5.01(d, 1H), 8.66(s, 1H), 10
.97(brd s, 1H), 11.71(s, 1H); MS(APCI, neg.): 486.0, 487.0, 488.0。
【０２７９】 同様にして、次の式(V)の化合物を調製することができる：
【化１６８】
【０２８０】
【化１６９】
【０２８１】 好ましい側面において、本発明は、次の化合物に関する：
【化１７０】
【０２８２】1 H NMR(DMSO-d6):δ3.83(s, 6H), 4.98(s, 2H), 7.03(s, 2H) 7.14(d, 1H), 7.3
6(d, 2H), 7.58(d, 2H), 8.04(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.35(s, 1H), 11.80(bs,
2H); MS(APCI, pos.): 517.2；
【化１７１】
【０２８３】1 H NMR(DMSO-d6):δ3,83(s, 6H), 5.05(s, 2H), 7.03(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.
69(d, 2H),7.74(d, 2H), 8.03(dd, 1H), 8.20(d, 1H), 8.34(s, 1H), 11.80(s,
1H), 11.89(s, 1H); MS(APCI, pos.): 500.1;
【化１７２】
【０２８４】1 H NMR(DMSO-d6) 5 1.00-2.00(m, 1OH), 2.76(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.09(m, 1
H), 4.20(s, 3H), 6.58(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.53-7.70(m, 2H), 7.78-7.81(d
, 2H), 8.02(s, 1H) 8.35(d,1H), 8.90-8.97(d, 2H), 11.47(s, 1H), LC-MS(APC
I, pos.): 487;
【化１７３】
【０２８５】1 H NMR(DM50-cl6):δ2.37(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.75-2.92(d, 2H), 3.58-3.61
(d, 2H), 4.22(s, 1H), 4.38(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.82(s, 1H), 7.12(d, 1H)
, 7.21-7.75(m, 1OH), 7.84(d, 1H), 8.10(t, 1H), 8.26(s, 1H), 8.82(t, 1H),
9.11(s, 1H), 11.91(s, 1H); LC-MS(APCI, pos.):534;
【化１７４】
【０２８６】1 H NMR(DMSO-d6): 51.08-1.32(m, 4H), 1.50-1.59(m, 5H), 2.66(m, 0.5H), 3.1
2(m, 0.5H),3.77(m, 0.5H), 4.17(s, 2H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.74(m, 0.5H),
7.14(d, 1H), 7.43(m, 1H),7.64(m, 2H), 7.87(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.10(d,
1H), 8.27(s, 1H), 8.85(d, 1H), 9.05(s, 1H),11.86(s, 2H);IR(KBr): 2230, 1
608 cm-1; MS(APCI, pos.): 455;
【化１７５】
【０２８７】1 H NMR(DMSO-d6):δi.-(t, 3H), 1.15(t, 3H), 3.29(q, 2H), 3.45(q, 2H), 4.1
8(s, 2H), 7.15(d, 1H), 3.45(q, 2H), 4.18(s, 2H), 7.15(d, 1H), 7.43(d, 1H
), 7.57-7.68(m, 2H), 7.87(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.26(s, 1H), 8.84(d, 1H)
, 9.05(s, 1H), 11.87(bs, 2H); lR(KBr): 2229, 1607 cm’; MS(APCI, pos.):
429.2;
【化１７６】
【０２８８】1 H NMR(DMSO-d6) 5254(m 1H) 261(m 1H) 374(m 2H) 4 15(m 1H) 428(m 1H) 5.19
(m, 1H), 5.24(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.41(dd, 2H
), 7.55(d, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.
26(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.92(s, 1H), 9.01(d, 1H), 11.74(s, 1H), 11.88(s,
1H); MS(APCI, pos.): 610.0, 612.0;
【化１７７】
【０２８９】1 H NMR(DMSO-d6): 32.21(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.50(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.
49(s, 2H), 3.84(m, 1H), 3.88(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.37(d, 2
H), 7.52(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.2
8(s, 1H), 8.87(d, 1H), 9.08(s, 1H), 11.95(s, 1H); MS(APCI, pos.): 552.2; 及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。 これらの化合物は、上述した調製方法と同様にして調製された。
【０２９０】 別の側面において、本発明は、一般式(VI)の化合物に関する：
【化１７８】
【０２９１】 (式中、R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; R9 は、C1-6-アルキルである）; 及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０２９２】 好ましい態様において、R1は、クロロである。 さらに好ましいR1 は、シアノである。
【０２９３】 別の好ましい態様において、本発明は、3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(1
-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-ナフチル-1-イル-メチレン)ヒドラジド、及びそ
の何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物
を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０２９４】 また、別の好ましい態様において、本発明は、3-シアノ-4-ヒドロキシ-安息香
酸 [4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ナフト-1-イルメチレン)ヒドラジド、
及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０２９５】 本発明を以下の式（VI）の代表的例によりさらに説明するが、本発明の範囲を
いかなるようにも限定することを意図するものではない。
【０２９６】 式（VI）の化合物の調製のための一般的手順：
【化１７９】
【０２９７】 工程A：モノ-保護ナフタレン-1 ,4-ジカルボキシアルデヒドの調製のための一
般的手順 テトラヒドロフラン, ジクロロメタン, トルエン, ベンゼンまたはエチレング
リコールジメチルエーテルのような溶媒中のナフタレン-1 ,4-ジカルボキシアル
デヒドの溶液に、わずかに過剰(1.1 当量)の、1 ,2-エタンジオール, 1 ,3-プロ
パンジオール, 2,2-ジメチル-1 ,3-プロパンジオール(ネオペンチルグリコール)
等のジオール、及びp-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, トリフルオロ酢
酸, BF3-エテレートのような酸性触媒を添加する。得られた混合物を20〜150 °
C、好ましくは室温または混合物の沸点で攪拌する。抽出及び／またはフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、所望のモノ-保護されたナフタレン-1 ,4-ジカル
ボキシアルデヒドが得られる。
【０２９８】 工程B： Step B;保護された4-(1-ヒドロキシアルキル)-ナフタレン-1-カルボキシアルデ
ヒドの調製のための一般的手順 テトラヒドロフラン中のモノ-保護されたナフタレン-1 ,4-ジカルボキシアル
デヒドの溶液に、テトラヒドロフランに溶解した所望のアルキルマグネシウムク
ロリドを添加する。混合物を室温で３時間攪拌し、飽和NK4Clで希釈し、酢酸エ
チルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgS04)、濃縮する。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにより分離する。
【０２９９】 工程C:4-(1-ヒドロキシアルキル)-ナフタレン-1-カルボキシアルデヒドの調製
のための一般的手順 保護されたアルデヒドの加水分解は、酸性条件、例えば水と次の酸：塩酸,臭
化水素酸, トリフルオロ酢酸, p-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, 過塩
素酸または硫酸の混合物により行われる。抽出及びフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、所望の4-(1-ヒドロキシアルキル)-ナフタレン-1-カルボキシアルデヒ
ドが得られる。
【０３００】 ある場合には、4-(1-ヒドロキシアルキル)-ナフタレン-1-カルボキシアルデヒ
ドの調製における保護／脱保護シークエンス（工程A及び工程C）は、以下に説明
するように省略することができる。
【０３０１】 テトラヒドロフラン中の1,4.-ジホルミルナフタレンの溶液に、テトラヒドロ
フラン中に溶解した所望のアルキルマグネシウムクロリドを添加する。混合物を
室温で３時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有
機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
で分離する。
【０３０２】 工程D:ヒドラゾンの調製のための一般的手順 ヒドラゾンは、適切な3-置換4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジン及び上記4-(1-
ヒドロキシアルキル)ナフトアルデヒドの縮合により、アルキリデンヒドラゾン
の合成のための一般的手順に従い調製される。
【０３０３】 例５９： 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ナフト-
1-イルメチレン]ヒドラジド
【化１８０】
【０３０４】 4-ホルミル-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル) ナフタレン： テトラヒドロフラン(12 mL)中の1,4-ジホルミルナフタレン(490 mg, 2.66 mmo
l)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(1.3 mL のテトラヒドロフラン
中の2 M 溶液)を０℃で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和NH4Cl
(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)で濃縮した。合わせた有機抽出物を乾
燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン
:酢酸エチル, 5:1)により表題化合物(81 mg, 14%)を得た。 1 H NMR(CDCl3):δ0.83(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03(d, J 6.5 Hz, 3H), 2.24(m,
1H), 5.21(m,1H), 5.33(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.64(m, 1H), 7.70(d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.4Hz, 1H), 8.01(d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15(d,
J = 7.8 Hz, 1H), 9.35(d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.29(s,1H); GC-MS: 228。
【０３０５】 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸酸4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ナフチ
ル メチレンヒドラジド: この化合物は、4-ホルミル-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル) ナフタレン
及び 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合によりアルキリデンヒド
ラゾンの合成のための一般的手順に従い調製された。1 H NMR(DMSO-d6): 30.88(d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.03
(m, 1H), 5.11(dd, J = J'= 4.5 Hz, 1H), 5.38(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.08(d,
J = 8.5 Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 8.5 H
z, 1H), 7.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 8.
0 Hz, 1H), 8.82(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 11.04(s, 1H), 11.78(s,
1H); MS(APCI, pos.): 397.1, 399.1。
【０３０６】 例６０: 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-ナフチル
-1-イルメチレン] ヒドラジド
【化１８１】
【０３０７】 工程A:4-(5 ,5-ジメチル-1,3-ジオキサン-2-イル)-1-ナフトアルデヒド. トルエン(100 mL)中の1 ,4-ジホルミルナフタレン(4.1 g, 22 mmol) [Ried et
al. Chem. Ber. 91,1958, 2479に従い調製] ネオペンチルグリコール(2.1 g, 2
4 mmol), 及びp-TsOH(250 mg)の溶液を、Dean-Stark-trapを用いて16時間還流し
、水を除去した。溶液を飽和NaHCO3 溶液(3 x 30 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)
、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン:酢酸
エチル, 9:1)により精製し、4.0g(66%)の所望の生成物を得た。 1 H NMR(CDCl3): & 0.88(s, 3H), 1.37(s, 3H), 3.80(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.9
1(d, J =11.0 Hz,2H), 6.04(s, 1H), 7.09(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.65(d, J =
7.7 Hz, 1H), 8.75(d, J=7.7 Hz,1H), 9.83(s, 1H); GC-MS(pos.): 270。
【０３０８】 工程B: 1-[4-(5,5-ジメチル-1 ,3-ジオキサン-2-イル)-1-ナフチル]-3-メチル
-1-ブタノール 4-(5,5-ジメチル-1 ,3-ジオキサン-2-イル)-1-ナフトアルデヒド(4.0 g, 14.8
mmol)をジエチルエーテル(80 mL)に溶解した。マグネシウムブロミドジエチル
エテレート（Magnesium bromide diethyl etherate）(2.8 g, 10.8 mol)を添加
し、次いでジエチルエーテル(8.0 mL, 16 mmol)中の2M イソブチルマグネシウム
クロリドの溶液に添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、メタノール(1 mL),
水(1 mL),及び1 N HCl(20 mL)で希釈した。相を分離し、水相をエーテル(3 x 50
mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、1.76 g(36%) の所望の生成物を得た。 1 H NMR(CDCl3): 30.87(s, 3H), 0.97(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14(d, J = 6.7 Hz
, 3H), 1.67-2.11(m, 4H), 5.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 7.60-7.72
(m, 2H), 7.90(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11(d, J = 8
.3 Hz, 1H), 9.34(d, J=8.2 Hz, 1H), 10.36(s, 1H); GC-MS(pos.): 243。
【０３０９】 工程C: 4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチルl)-1-ナフトアルデヒド テトラヒドロフラン(10 mL)中の1-[4-(5,5-ジメチル-1 ,3-ジオキサン-2-イル
)-1-ナフチル]-3-メチル-1-ブタノール(1.76 g, 5.35 mmol)の溶液に、水(1 mL)
及びconc. HCl(I mL)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、NaHCO3-溶液(20
mL)で希釈し、エーテル(3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン:酢酸エチル
, 4:1)により無色の900 mg(70%) を得た。 1 H NMR(CDCl3):δ0.99(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08(d, J 6.7 Hz, 3H), 1.36(s,
3H), 1.67-1.92(m, 4H), 5.55(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 7.57(m, 2H)
, 7.67(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 2.5, 7.
2 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H)。
【０３１０】 工程D: 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ナ
フチル メチリデンヒドラジド この化合物は、工程Cの4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-ナフトアルデヒ
ド及び3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合によるアルキリデンヒ
ドラゾンの合成のための一般的手順に従い調製した。1 H NMR(DMSO-d6):δ0.89(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05(d, J= 6.6 Hz, 3 H), 1.50
(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.63(m, 1H), 5.39(m, 2H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.64(m, 2N), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09(d,
J = 8.7 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.85(d, J = 7.8 H
z, 1H), 9.05(s, 1H), 11.84(s, 1H), 11.89(s, 1H); MS(APCI, pos.): 402。
【０３１１】 上述した手法を用いることにより、次の化合物を調製することができる: 3-シアノ-4-ヒドロキシ-安息香酸 4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ナフチ
ル-1-イル-メチレン)ヒドラジド
【化１８２】
【０３１２】 3-クロロ-4-ヒドロキシ-安息香酸 [4-(1-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-ナフト-1
-イルメチレン]ヒドラジド
【化１８３】
【０３１３】 他の側面において、本発明は、一般式（VII）の化合物に関する：
【化１８４】
【０３１４】 （式中、R1 は、ニトロ,フルオロ,クロロまたはシアノであり; D は、C1-6-アルキル、
【化１８５】
【０３１５】 である。） 及び、その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これら
の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０３１６】 好ましい態様において、R1は、クロロである。 より好ましくは、R1 は、シアノである。 別の好ましい態様において、D は、イソプロピル,
【化１８６】 である。
【０３１７】 本発明を以下の代表的例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいかなるよ
うにも限定することを意図するものではない。
【０３１８】 一般式（VII）により表わされる化合物の調製のための一般的手順：
【化１８７】
【０３１９】 工程A: カルバメート（carbamate）の調製のための一般的手順 無水ジメチルホルムアミド中に溶解したヒドロキシメチルナフトアルデヒドの
溶液に、所望のイソシアネート（過剰）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌し
た後、ヘキサンを添加し、生成物が沈殿するのを補助した。粗生成物を濾過によ
り回収し、ジクロロメタンから再結晶した。
【０３２０】 工程 B: ヒドラゾンの調製のための一般的手順 ヒドラゾンは、適切な3-置換4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド及び上記カルバ
メート-アルデヒドの縮合によるアルキリデンヒドラゾンの合成のための一般的
手順に従い調製した。
【０３２１】 例６１： (4-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベン
ゾイル)ヒドラゾノメチル]-ナフチル-1-イルメチルエステル
【化１８８】
【０３２２】1 H NMR(DMSO-d6) 55.70(s, 2H), 7.09(d, 1H), 7.66(m, 4H), 7.73(m, 3H), 7.8
0(d, 1H), 7.94(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8.20(m, 1H), 8.90(d, 1H), 9.10(d, 1H
), 10.24(s, 1H), 10.99(brd s, 1H) 11.85(brd s, 1H); MS(APCI): 541.8, 543
.8。
【０３２３】 例６２： (3-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸 4-{(3-クロロ-4-ヒドロキシベ
ンゾイル)ヒドラゾノメチル}-ナフト-1-イルメチルエステル
【化１８９】
【０３２４】1 H-NMR(DMSO-d6): 65.69(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.51(t, 3H), 7.
68-7.75(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.96(d, 1H), 8.04(s, 1H), 820(
m, 1H), 8.86(d, 1H), 9.22(s, 1H) 10.20(s, 1H) 11.10(brd s, 1H), 12.01(br
d s, 1H); MS(APCI): 541.8, 543.8。
【０３２５】 例６３： イソプロピルカルバミン酸 4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾ
ノメチル]ナフト-1-イルメチルエステル
【化１９０】
【０３２６】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.06(d, 6H), 3.62(oct, 1H), 5.51(s, 2H), 7.08(d, 1H),
7.22(d, 1H), 7.62-7.69(m, 3H), 7.50(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.00(d, 1H), 8
.10(d, 1H), 8.86(d, 1H), 9.08(s, 1H) 11.00(brd s, 1H) 11.82(brd s, 1H);
MS(APCI): 439.8。
【０３２７】 例６４： シクロヘキシルカルバミン酸 4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラ
ゾノメチルナフチル-1-イルメチルエステル
【化１９１】
【０３２８】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.03-1.21(m, 6H), 1.63-1.77(m, 4H), 3.28(m, 1H), 5.49(
s, 2H), 6.54(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.57-7.70(m, .4H), 7.84(d, 1H), 7.87(d
, 1H), 8.07(m, 1H), 8.83(d, 1H), 9.05(s, 1H) 11.53(s, 1H); MS(APCI): 479
.9, 480.9。
【０３２９】 例６５： 2-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イルメ
トキシカルボニルアミノ}-4-メチルペンタン酸エチルエステル
【化１９２】
【０３３０】 以下の式（VII）の化合物を上述した手法を使用することにより調製すること
ができる。
【０３３１】 (4-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベ
ンゾイル）-ヒドラゾノメチル)ナフチ-1-イルメチルエステル
【化１９３】
【０３３２】 (3-トリフルオロメチルフェニル)-カルバミン酸4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベ
ンゾイル）-ヒドラゾノメチル)ナフチ-1-イルメチルエステル
【化１９４】
【０３３３】 イソプロピルカルバミン酸-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル）-ヒドラゾ
ノメチル]ナフチ-1-イルメチルエステル
【化１９５】
【０３３４】 シクロヘキシルカルバミン酸-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル）-ヒドラ
ゾノメチル]ナフチ-1-イルメチルエステル
【化１９６】
【０３３５】 2-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル）-ヒドラゾノメチル]ナフチ-1-イ
ルメトキシ-カルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸エチルエステル
【化１９７】
【０３３６】 さらなる側面において、本発明は、一般式（VIII）の化合物に関する：
【化１９８】
【０３３７】 （式中、R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; R10は、水素, C1-6-アルキルまたはフェニル-C1-6-アルキルであり; R11 及びR12 は、独立して水素, C1-6-アルキル, フェニルまたはフェニル-C1-6 -アルキルである。）; 及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの
混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０３３８】 好ましい態様において、R1 は、クロロである。 より好ましくは、R1 は、シアノである。 別の好ましい態様において、R11 及びR12 は、共に水素である。 さらに別の好ましい態様において、R10 は、ベンジル, sec-ブチルまたはイソ
ブチルであり、好ましくは、ベンジルである。
【０３３９】 本発明を以下の代表的例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいかなるよ
うにも限定することを意図するものではない。
【０３４０】 式（VIII）により表わされる化合物の調製のための一般的手法。
【０３４１】
【化１９９】
【０３４２】 工程A: ナフチルメチル-アミノ-アミドの調製のための一般的手法 無水ジメチルホルムアミド中のブロモメチルナフトアルデヒドの溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(1.2 当量)及び所望のアミノ-アミド(1.１当量)を添加
した。反応物を４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N HCl(2x),
水(2x), 塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物は、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを通して精製した。
【０３４３】 工程 B: ヒドラゾンの調製のための一般的手順 ヒドラゾンは、適切な3-置換 4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド及び上記アミ
ノ-アミド-アルデヒドの縮合によるアルキリデンヒドラゾンの合成のための一般
的手順に従い調製された。
【０３４４】 例６６： 2-({4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル
メチル]アミノ}-3-メチルペンタン酸アミド
【化２００】
【０３４５】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.77(t, 3H), 0.82(d, 3k), 1.09(m, 1H), 1.54(m 2H), 2.8
6(d, 1H), 3.95(d, 1H), 4.20(d, 1H), 7.09(m 2H), 7.44(brd s, 1H), 7.59-7.
64(m, 3H), 7.80(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.85(d, 1
H), 9.08(s, 1H), 10.90(brd s, 1H), 11.79(s, 1H); MS(APCI): 466.9, 468.9
。
【０３４６】 例６７： 2-({4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル
メチル}アミノ)-4-メチルペンタン酸アミド
【化２０１】
【０３４７】1 H NMR(DMSO-d6): δ0.76(d, 3H), 0.86(d, 3H), 1.35(d, 2H), 1.72(oct, 1H),
3.09(t, 1H), 3.17(s, 1H), 3.36(m, 3H), 4.00(d, 1H), 4.20(d, 1H), 7.08(s
, 1H), 7.10(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.59-7.67(m, 3H), 7.80(d, 1H), 7.87(d,
2H), 8.01(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.84(s, 1H), 9.08(s, 1H), 11.80(s, 1H); M
S(APCI): 466.9, 468.9。
【０３４８】 例６８： S-2-({4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドロゾノメチル]ナフチル-1-
イルメチル}アミノ}-4-メチルペンタン酸アミド
【化２０２】
【０３４９】1 H NMR(DMSO-d6): δ2.79(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.99(d, 1H), 4.14(d, 1H), 7
.12(m, 2H), 7.24(m, SN), 7.48(m, 2H), 7.60(m,1H), 7.64(m, 1H), 7.80(m, 2
H), 8.01(s, 1H), 8.11(d, 1H), 8.82(d, 1H), 9.06(s, 1H), 11.00(brd s, 1H)
, 11.79(s, 1H); MS(APCI): 501.0, 502.0。
【０３５０】 例６９： R-2-({4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル
メチル}アミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
【化２０３】
【０３５１】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.74(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.98(d, 1H), 4.16(d, 1H), 7.
11(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.24(m, 5H), 7.47-7.60(m, 3H), 7.64(t, 1H), 7.79
(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.1-(d, 1H), 8.80(d, 1H), 9.06(s, 1H), 11,78(s, 1H
); MS(APCI):500.9, 502.9。
【０３５２】 上述した手法を使用することにより、次の式（VIII）の化合物を調製すること
ができる： 2-({4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イル
メチル}アミノ)-3-メチルペンタン酸 アミド
【化２０４】
【０３５３】 2-({4-{(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル}ナフト-1-イル
メチル}アミノ)-4-メチルペンタン酸 アミド
【化２０５】
【０３５４】 S-2-({4-4(3-シアノ4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチルI}ナフト-1-イ
ルメチル}アミノ)-4-メチルペンタン酸 アミド
【化２０６】
【０３５５】 R-2-({4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチル]ナフト-1-イ
ルメチル}アミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
【化２０７】
【０３５６】 さらなる側面において、本発明は、一般式（IX）の化合物に関する：
【化２０８】
【０３５７】 （式中、R1 は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; 及び R3 及びR4 は、独立して水素,ハロゲン,シアノ, ニトロ,アセトキシ, C1-6-アル
コキシ,ベンジルオキシ,トリフルオロメチル,メチルスルホニルまたはC1-6-アル
キルである。）; 並びにその何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これら
の混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
【０３５８】 好ましい態様において、R1 は、クロロである。 より好ましくは R1 は、シアノである。 さらに好ましい態様において、R3 は、水素であり、及びR4 は、ハロゲンであ
る。
【０３５９】 本発明を以下の代表的例によりさらに説明するが、本発明の範囲をいかなるよ
うにも限定することを意図するものではない。
【０３６０】 例７０： 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{[8-(4-クロロベンジルオキシ)]-4-キノリニル]
メチリデン} ヒドラジド
【化２０９】
【０３６１】
【化２１０】
【０３６２】 工程 A:8-(4-クロロベンジルオキシ)-4-メチルキノリン 4-メチル-8-ヒドロキシキノリン(2.65 g, 16.6 mmol) [P. Belser, S. Bernha
rd, U. 3uerig, Tetrahedron 52, 1996, 2937-2944に従い調製]を、エタノール(
50 mL)中のKOH(930 mg, 16.6 mmol)の温溶液に溶解した。混合物を還流まで加熱
し、エタノール(20 mL)中の4-クロロベンジルクロリド(3.5 g, 21.7 mmol)の溶
液をこの還流溶液へ30分間かけて滴下添加した。還流を16時間持続した。溶液を
吸引により濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(1
00 mL)で抽出し、乾燥した(MgSO4)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
, ヘキサン:酢酸エチル, 3:1)により、1.6 g(34%)の固形物を得た。1 H NMR(CDCl3): 52.69(s, 3H), 5.41(s, 2 H), 7.00(d, J =7.7 Hz, 1H), 7.30(
d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.40(dd, J = 7.7, 8.3 Hz, 1
H), 7.47(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.85(d, J = 4.3 H
z, 1H); GC-MS(pos.): 283。
【０３６３】 工程 B: 8-(4-クロロベンジルオキシ)-4-ホルミルキノリン 二酸化セレン(620 mg, 5.6 mmol)をジオキサン(5 mL)中に懸濁し、２〜３滴の
水を、透明な溶液が得られるまで添加した。混合物を100°Cに加熱し、ジオキサ
ン(20 mL)中の8-(4-クロロベンジルオキシ)-4-メチルキノリン(1 .6g, 5.6 mmol
)を２時間かけて滴下添加した。混合物を４時間100℃に保ち、熱濾過し、濃縮し
た。残渣を1 N HC1(200 mL)で処理し、濾過した。濾液を3N NaOHで中和し、酢酸
エチル(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し
た。トルエンからの再結晶により、1.02 g(62%)の固形物を得た。 1 H NMR(CDCl3):δ5.42(s, 2H), 7.12(d, J =7.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5 Hz, 2
H), 7.46(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58(dd, J = 8.1, 8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J 4.3
Hz, 1H), 8.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.25(d, J = 4.3 Hz, 1H), 10.53(s, 1H);
GC-MS(pos.): 297。
【０３６４】 工程 C: 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸-[8-(4-クロロベンジルオキシ)]-4-
キノリニル]メチリデン} ヒドラジド. 表題化合物は、工程Bで得られた8-(4-クロロベンジルオキシ)-4-ホルミルキノ
リン及び3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合によるアルキリデン
ヒドラゾンの合成のための一般的手順に従い調製した。 1 H NMR(DMSO-d6)：δ5.33(s, 2H), 7.13(d, J =8.8 Hz. 1H), 7.36(d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63(dd, J=J
’=7.6 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.21(d, J=7.6 Hz, 1H
), 8.26(s, 1H), 8.95(d, J=4.6 Hz, 1H), 9.04(s, 1H), 12.10(s, 1H); IR(KBr
): 2230, 1653, 1605 cm-1 ; MS(APCI, pos.): 457。
【０３６５】 例７１： 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{[8-(4-クロロベンジルオキシ)]-4-キノリニル}
メチリデン} ヒドラジド
【化２１１】
【０３６６】 この化合物は、工程Bで得られた8-(4-クロロベンジルオキシ)-4-ホルミルキノ
リン及び3-クロロ.4-ヒドロキシ安息香酸ヒドラジドの縮合によりアルキリデン
ヒドラゾンの合成のための一般的手順に従い調製した。 1 H NMR(DMSO-d6):δ5.33(s, 2H), 7.06(d, J =8.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.8 H
z, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59(m, 1H), 7
.79(dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=1.8 Hz,
1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.94(d, J=4.4Hz, 1H), 9.05(s,
1H), 12.05(s, 1H); MS(APCI,pos.): 466。
【０３６７】 本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得、分離、精製または部分的に精
製された光学異性体またはそのラセミ混合物などの任意の光学異性体が本発明の
範囲に含まれるものとする。
【０３６８】 さらに、１つ以上の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合が本発明の化合物に
存在し得、これにより幾何異性体がもたらされる。分離、精製または部分的に精
製された幾何異性体またはその混合物などの任意の幾何異性体が本発明の範囲に
含まれものとする。
【０３６９】 さらに、本発明の化合物は、様々な互変異性体形、例えば以下の互変異性体形
：
【化２１２】
【０３７０】 で存在し得る。 化合物が形成できる任意の互変異性体形が本発明の範囲に含まれるものとする
。
【０３７１】 本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。かかる塩には
、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよ
びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の
塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン
酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデ
ル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ
）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ
−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例には
、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、２（引用により本明細書に取込む
）に列挙した薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウムおよびアルキ
ル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチル
アンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアン
モニウム塩等が含まれる。
【０３７２】 また薬学的に許容可能な酸付加塩として考えられるのは、本発明の化合物が形
成できる水和物である。 さらに、薬学的に許容可能な酸には、例えば、リジン、アルギニンおよびオル
ニチンなどの塩基性アミノ酸塩が含まれる。 酸付加塩は、化合物合成の直接的な生成物として得られ得る。代替法では、遊
離塩基を、適切な酸を含む適切な溶媒に溶かし、溶媒を蒸発または別様に塩およ
び溶媒を分離することにより、単離し得る。
【０３７３】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒と
溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物も、本発明の範囲内と考えられる。 本発明はまた、投与時に、代謝プロセスにより化学的変換を受け、その後、活
性薬理物質になる、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。一般に、かかる
プロドラッグは、インビボで容易に必要な化合物に変換できる、本発明の化合物
の官能基誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の慣用的な
手順は、例えば、「プロドラッグの設計」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。 本発明は、本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
【０３７４】 本発明に記載の化合物は、グルカゴンの作用に拮抗するように作用し、従って
、かかる拮抗作用が有益である疾患および疾病の処置および／または予防に有用
である。 従って、さらなる態様において、本発明は、医薬として使用する本発明に記載
の化合物に関する。
【０３７５】 本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの本発明に記載の化合物を、
１つ以上の薬学的に許容可能な担体または添加剤と共に含む薬学的組成物に関す
る。 さらに、本発明は、グルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病の処置お
よび／または予防のための、薬学的組成物の調製における、本発明に記載の化合
物の使用に関する。 本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病の処置および
／または予防法に関し、前記方法には、それを必要とする被検者に、有効量の本
発明に記載の化合物を投与することが含まれる。
【０３７６】 グルカゴン受容体の拮抗作用におけるその効力から、本発明の化合物は、任意
のグルカゴン媒介容態および疾病の処置および／または予防に適切であり得る。 従って、本発明の化合物は、任意の原因の糖尿病に関連した、または他の疾病
および容態、例えばＩＧＴ（耐糖能障害）、インシュリン抵抗性症候群、Ｘ症候
群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、脂肪異常症、高トリグリセリド血症
、グルカゴン産生腫瘍、急性膵炎、心血管疾病、心肥大症、胃腸管障害、肥満等
の結果としての糖尿病に関連した、高血糖の処置に適用可能であり得る。さらに
、それらは、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断剤とし
て、胃酸分泌を増加させるための、およびグルカゴン投与による胃腸運動低下を
逆転させるための治療法として適用可能であり得る。
【０３７７】 本発明はさらに、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病または高血糖症の処置法に関し、こ
の方法には、それを必要とする被検者に、有効量の本発明に記載の化合物を投与
することが含まれる。 さらに、本発明は、哺乳動物の血中グルコースを低下させる方法に関し、前記
哺乳動物に、有効量の本発明に記載の化合物を投与することが含まれる。 本発明はまた、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病または高血糖症を処置するための、ま
たは哺乳動物の血中グルコースを低下させるための、治療薬の製造における、本
発明に記載の化合物の使用に関する。 本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物は、高血糖症の処置およ
び／または予防のための治療薬の製造に使用する。 本発明のまたさらなる実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物の血中
グルコースを低下させるための治療薬の製造に使用する。
【０３７８】 本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＧＴの処置および／ま
たは予防のための薬学的組成物の調製に使用する。 本発明のさらに別の実施形態において、本発明の化合物は、２型糖尿病の処置
および／または予防のための薬学的組成物の調製に使用する。 本発明のさらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖
尿病への進行を遅延または予防するための薬学的組成物の調製に使用する。
【０３７９】 本発明のさらに別の実施形態において、本発明の化合物は、インシュリン非依
存性２型糖尿病からインシュリン依存性２型糖尿病への進行を遅延または予防す
るための薬学的組成物の調製に使用する。 本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物は、１型糖尿病の処置お
よび／または予防のための薬学的組成物の調製に使用する。かかる処置および／
または予防は、通常、インシュリン療法を伴う。 本発明のまたさらなる実施形態において、本発明の化合物は、肥満の処置およ
び／または予防のための薬学的組成物の調製に使用する。 本発明のさらに別の実施形態において、本発明の化合物は、食欲調節またはエ
ネルギー消耗性疾患の処置および／または予防のための薬学的組成物の調製に使
用する。
【０３８０】 薬学的処方および投与法 本発明に記載の化合物（有効成分とも称し得る）は、経口、直腸、鼻腔、肺、
局所（頬側および舌下を含む）、経皮、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮内）を含む任意の適切な経路により、治療のために投与し得、経口経路
が好ましい。好ましい経路は、レシピエントの容態および年齢、処置する容態の
性質、および選択した有効成分により変化することが理解される。
【０３８１】 本発明の化合物は、広い投与量範囲で効果的である。典型的な投与量は、１日
１回以上、例えば１日１〜３回投与において、０．０５〜約１０００ｍｇ、好ま
しくは約０．１〜約５００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲であ
る。正確な投与量は、投与頻度および形態、性、年齢、処置する被検者の体重お
よび健康状態、処置する容態の性質および重度、および処置する任意の併発疾病
、並びに、当業者には明らかな他の因子に依存することが理解される。
【０３８２】 本発明に記載の薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並び
に、レミングトン：薬学の科学および実践、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５に開示さ
れたものなどの慣用的な技法に従って、任意の他の既知のアジュバントおよび添
加剤を用いて製剤化し得る。 製剤は、簡便には、当業者に公知の方法により、単位投与形で提示され得る。
【０３８３】 静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および類似投与などの非経口経路では、典型的
には、用量は、経口投与に使用する用量の約半分の次元である。
【０３８４】 本発明の化合物は、一般に、遊離物質としてまたは薬学的に許容可能なその塩
として利用する。一例は、遊離塩基の利用を有する化合物の酸付加塩である。本
発明に記載の化合物が遊離塩基を含む場合、かかる塩は、化合物の遊離塩基の溶
液または懸濁液を、化学当量の薬学的に許容可能な酸、例えば、無機および有機
酸、例えば：マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コ
ハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢
酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、ピルビン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息
香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸で処理することにより、慣用的な方法で調製
する。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩には、ナトリウム
またはアンモニウムイオンなどの適切なカチオンと組合わせた、前記化合物のア
ニオンが含まれる。
【０３８５】 本発明の化合物は、単回または複数回用量で、単独で、または薬学的に許容可
能な担体と組合せて投与し得る。
【０３８６】 非経口投与では、無菌水溶液、プロピレングリコール水またはゴマ油または落
花生油中の、本発明に記載の新規化合物の溶液を使用し得る。かかる水溶液は、
必要であれば適切に緩衝化し、液体を最初に十分な生理食塩水またはグルコース
で等張性とする。水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適
している。使用する無菌水性媒体は、当業者には公知の標準的な技法により全て
容易に入手できる。
【０３８７】 適切な薬学的担体には、不活性固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様
々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シ
クロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである
。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪
酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、担体または希釈剤は、
当分野で公知の任意の徐放性物質、例えば、単独またはワックスと混合されたモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。次いで
、本発明に記載の新規化合物と薬学的に許容可能な担体を合わせることにより形
成される薬学的組成物を、開示した投与経路に適切な様々な投与形で投与する。
製剤は、簡便には、薬学の分野では公知の方法により、単位投与形で提示し得る
。
【０３８８】 経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル剤または錠剤などの別個の単位と
して提示し得、各々、予め決定した量の有効成分を含み、これは適切な賦形剤を
含み得る。これらの製剤は、粉末または顆粒の形で、水性または非水性液体中の
溶液または懸濁液として、または、水中油滴型または油中水滴型エマルションと
してであり得る。
【０３８９】 固体担体を経口投与に使用する場合、調製物を錠剤化し、粉末またはペレット
形で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、トローチ剤または菱形トローチ剤の形に
してもよい。固体担体の量は、広範に変化するが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇで
ある。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟ゼラチ
ンカプセルまたは無菌注射液、例えば水性または非水性液体懸濁液または溶液の
形であり得る。
【０３９０】 慣用的な錠剤化技法により調製し得る典型的な錠剤は以下を含み得る： コア： 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） １００ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素（エアロシル） １．５ｍｇ セルロース、微結晶（アビセル） ７０ｍｇ 修飾セルロースゴム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） ７．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム コーティング： およそのＨＰＭＣ ９ｍｇ＊ およそのＭｙｗａｃｅｔｔ９−４０Ｔ ０．９ｍｇ＊ アシル化モノグリセリドを、フィルムコーティングの可塑剤として使用した。
【０３９１】 鼻腔投与では、調製物は、エアゾール適用のための、液体担体、特に水性担体
に溶解または懸濁した本発明に記載の化合物を含み得る。担体は、可溶化剤、例
えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えばレシチン（ホスフ
ァチジルコリン）またはシクロデキストリン、またはパラベンなどの保存剤とい
った添加剤を含み得る。
【０３９２】 本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、例えば、抗糖尿病剤、抗
肥満剤、抗高血圧剤、並びに、糖尿病から生じたまたはそれに関連した合併症の
処置および／または予防のための薬剤から選択される１つ以上のさらなる薬理活
性物質と組合せて投与し得る。
【０３９３】 適切な抗糖尿病薬には、インシュリン、ノボノルディスクＡ／ＳのＷＯ９８／
０８８７１（本明細書に参考として取込む）に開示されたようなＧＬＰ−１誘導
体、並びに、経口で有効な血糖降下剤が含まれる。
【０３９４】 経口で有効な血糖降下剤には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メ
グリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ
阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ノボノルディスクＡ／Ｓの
ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１（本明細書に参考として取込
む）に開示されたようなカリウムチャネル開口剤、インシュリン増感剤、糖新生
および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース
取込みモジュレーター、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症剤および
抗脂血症剤、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニストお
よびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤が含まれる。
【０３９５】 本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、インシュリンと組合せ
て投与する。 さらなる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトル
ブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと組合せて投与する
。
【０３９６】 別の実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン
と組合せて投与する。 さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばラパ
グリニドと組合せて投与する。
【０３９７】 さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例え
ばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、
Ｒｅｄｄｙ博士の研究施設のＷＯ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５
−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニル
メトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組合せて投与
する。
【０３９８】 さらなる実施形態において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、
例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与する。 別の実施形態において、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチ
ャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、
グリカジドまたはラパグリニドと組合せて投与する。 さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症剤または抗脂血
症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブ
ロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたは
デキストロチロキシンと組合せて投与する。
【０３９９】 さらなる実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の上記化合物と組合
せて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース
、レパグリニドとメトホルミン、インシュリンとスルホニル尿素、インシュリン
とメトホルミン、インシュリンとトログリタゾン、インシュリンとロバスタチン
等で組合せて投与する。
【０４００】 さらに、本発明に記載の化合物は、１つ以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組
合せて投与し得る。 かかる薬剤は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹ拮抗剤、ＭＣ４アゴニスト、オレ
キシン拮抗剤、Ｈ３拮抗剤、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ Ｂ
Ｐ拮抗剤、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺
激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノサイト濃縮ホルモン）拮抗剤、ＣＣＫ
アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリ
ン化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホ
ルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質または
３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、
ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸ
ＲモジュレーターまたはＴＲβアゴニストからなる群から選択し得る。
【０４０１】 本発明の１つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンである。 別の実施形態において、抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミン
である。 別の実施形態において、抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデクスフェンフル
ラミンである。 さらに別の実施形態において、抗肥満剤はシブトラミンである。 さらなる実施形態において、抗肥満剤はオルリスタットである。 別の実施形態において、抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンであ
る。
【０４０２】 さらに、本発明の化合物は、１つ以上の抗高血圧剤と組合せて投与し得る。抗
高血圧剤の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロー
ル、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオ
テンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル
、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチ
ャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピ
ン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、およびα遮断薬、例えばドキ
サゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテトラゾシンである。さらなる参照は
、レミントン：薬学の科学および実践、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５に見出し得る
。
【０４０３】 １つ以上の上記化合物および所望により１つ以上のさらなる薬理活性物質との
本発明に記載の化合物の任意の適切な組合せは、本発明の範囲内と考えられるこ
とを理解する。
【０４０４】 実験 以下の章で、本発明の化合物の効力を評価するに有用な、結合アッセイ並びに
機能的アッセイを記載する。
【０４０５】 グルカゴン結合アッセイ（Ｉ） グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローン化ヒトグルカゴン受容体を使
用して、競合結合アッセイで決定した。 スクリーニング構成において、拮抗作用は、５ｎＭのグルカゴンの存在下で形
成されるｃＡＭＰの量を阻害する化合物の能力として決定した。 完全な特徴づけのために、拮抗作用は、グルカゴン用量−応答曲線を右に移動
させる化合物の能力として測定する、機能的アッセイで決定した。少なくとも３
つの異なる拮抗剤濃度を使用して、Ｋｉを、シルドプロットから計算した。
【０４０６】 受容体結合は、クローン化ヒト受容体（Ｌｏｋ等、Ｇｅｎｅ １４０、２０３
〜２０９（１９９４））を使用してアッセイした。ＥｃｏＲＩ／ＳＳｔ１制限部
位（Ｌｏｋ等）を使用してｐＬＪ６’発現ベクターに挿入した受容体を、ベビー
ハムスター腎細胞系（Ａ３ＢＨＫ５７０−２５）で発現させた。クローンを、０
．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８の存在下で選択し、４０継代以上安定であることが
示された。Ｋｄは、０．１ｎＭであることが示された。
【０４０７】 形質膜を、細胞を集密に増殖させ、それらを表面から取り外し、細胞を、３０
ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、５ｍｇ／ｌのロイペプチン（シグ
マ）、５ｍｇ／ｌのペプスタチン（シグマ）、１００ｍｇ／ｌのバシトラシン（
シグマ）および１５ｍｇ／ｌの組換えアプロチニン（ノボノルディスク）を含む
冷緩衝液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ）（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、ポリトロン
ＰＴ１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２回の１０
秒バーストによりホモジナイズし、４１ｗ／ｖ％スクロース層上で９５，０００
＊ｇで７５分間遠心分離することにより調製した。２つの層間に位置した白色バ
ンドを、緩衝液中で希釈し、４０，０００＊ｇで４５分間遠心分離した。形質膜
を含む沈降物を、緩衝液に懸濁し、必要となるまで−８０℃で保存した。
【０４０８】 グルカゴンを、クロラミンＴ法（ＨｕｎｔｅｒおよびＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｎ
ａｔｕｒｅ １９４、４９５（１９６２））に従ってヨウ素化し、アニオン交換
クロマトグラフィー（ＪＯｒｇｅｎｓｅｎ等、Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔ
ａｂ．Ｒｅｓ．４、２２３〜２２４（１９７２））を使用して精製した。比活性
は、インキュベート日に、４６０μＣｉ／μｇであった。トレーサーは−１８℃
で等分して保存し、解凍後直ちに使用した。
【０４０９】 結合アッセイは、三重に、フィルターマイクロタイタープレート（ＭＡＤＶ
Ｎ６５、ミリポア）で実施した。このアッセイに使用した緩衝液は、０．１％の
ヒト血清アルブミン（シグマ、Ｖ等級）を含む、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７
．４）であった。グルカゴンを、０．０５Ｍ ＨＣｌに溶かし、等量（ｗ／ｗ）
のＨＳＡを加え、凍結乾燥した。使用日に、それを水に溶かし、緩衝液で希釈し
て所望の濃度とした。
【０４１０】 １７５μＬのサンプル（グルカゴンまたは試験化合物）を各ウェルに加えた。
トレーサー（５０，０００ｃｐｍ）を、緩衝液に希釈し、１５μＬを各ウェルに
加えた。緩衝液中に希釈した０．５μｇの新しく解凍した形質膜タンパク質を、
１５μＬで各ウェルに加えた。プレートを、２５℃で２時間インキュベートした
。非特異的結合を、１０−６Ｍのグルカゴンを用いて決定した。次いで、結合お
よび非結合トレーサーを、真空ろ過（ミリポア真空マニホールド）により分離し
た。プレートを、１回、１５０μＬの緩衝液／ウェルで洗浄した。プレートを、
数時間風乾させ、その後、フィルターを、ミリポアパンチャーを使用してプレー
トから分離した。フィルターをγカウンターで計測した。
【０４１１】 機能的アッセイ（Ｉ） 機能的アッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート（組織培養プレート
、Ｎｕｎｃ）で実施した。アッセイ中の得られた緩衝液の濃度は、５０ｍＭトリ
ス／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．７ｍＭ ＡＴＰ
、２０μＭ ＧＴＰ、２ｍＭ ＩＢＭＸ、０．０２％ｔｗｅｅｎ−２０および０
．１％ＨＳＡであった。ｐＨは７．４であった。グルカゴンおよび提案された拮
抗剤を、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８５ｍＭ ＭｇＳＯ ４ 、０．０２２２％ｔｗｅｅｎ−２０および０．１１１％ＨＳＡ（ｐＨ７．４）
中で希釈して３５μＬで加えた。２０μＬの５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１１．８ｍＭ ＡＴＰ、０．１４ｍＭ Ｇ
ＴＰ、１４ｍＭイソ−ブチル−メチル−キサンチン（ＩＢＭＸ）および０．１％
ＢＳＡ（ｐＨ７．４）を加えた。ＧＴＰを、アッセイ直前に溶かした。
【０４１２】 ５μｇの形質膜タンパク質を含む５０μＬを、トリス／ＨＣｌ、ＥＧＴＡ、Ｍ
ｇＳＯ４、ＨＳＡ緩衝液に加えた（実際の濃度は、保存形質膜中のタンパク質濃
度に依存した）。
【０４１３】 全アッセイ容量は１４０μＬであった。アッセイを、２時間、３７℃で、連続
的に振盪しながらインキュベートした。反応液を、２５μＬの０．５ＮのＨＣｌ
の添加により終結させた。ｃＡＭＰを、シンチレーションプロキシミティキット
（アマシャム）の使用により測定した。
【０４１４】 グルカゴン結合アッセイ（ＩＩ） 受容体結合を、クローン化ヒト受容体（Ｌｏｋ等、Ｇｅｎｅ １４０、２０３
〜２０９（１９９４））を使用してアッセイした。ＥｃｏＲＩ／ＳＳｔ１制限部
位（Ｌｏｋ等）を使用したｐＬＪ６’発現ベクターに挿入した受容体を、ベビー
ハムスター腎細胞系（Ａ３ＢＨＫ５７０−２５）で発現した。クローンを、０．
５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８の存在下で選択し、４０継代以上安定であることが示
された。Ｋｄは、０．１ｎＭであることが示された。
【０４１５】 形質膜を、細胞を集密に増殖させ、それらを表面から取り外し、細胞を、３０
ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、５ｍｇ／ｌのロイペプチン（シグ
マ）、５ｍｇ／ｌのペプスタチン（シグマ）、１００ｍｇ／ｌのバシトラシン（
シグマ）および１５ｍｇ／ｌの組換えアプロチニン（ノボノルディスク）を含む
冷緩衝液（１０ｍＭトリス／ＨＣｌ）（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、ポリトロン
ＰＴ１０−３５ホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して２回の１０
秒バーストによりホモジナイズし、遠心分離することにより調製した。ホモジネ
ートを再懸濁し、再度遠心分離した。形質膜を含む最終沈降物を緩衝液に懸濁し
、必要となるまで−８０℃で保存した。
【０４１６】 結合アッセイを、二重に、ポリプロピレンチューブまたはマイクロタイタープ
レート中で実施した。このアッセイで使用した緩衝液は、０．１％ウシ血清アル
ブミン（シグマ、Ｖ画分）を含む、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）であっ
た。サンプル（グルカゴン（Ｂａｃｈｅｍ ＣＡ）または試験化合物）を、各チ
ューブまたはウェルに加えた。トレーサー（〜２５０００ｃｐｍ）を緩衝液に希
釈し、各チューブまたはウェルに加えた。次いで、緩衝液に希釈した０．５μｇ
の新しく解凍した形質膜タンパク質を等分して、各チューブまたはウェルに加え
た。チューブまたはプレートを、３７℃で１時間インキュベートした。非特異的
結合を、１０−７Ｍのグルカゴンを用いて決定した。次いで、結合および非結合
トレーサーを、真空ろ過（Ｂｒａｎｄｅｌ）により分離した。チューブまたはウ
ェルを、２回、緩衝液で洗浄した。フィルターまたはプレートをγカウンターで
計測した。
【０４１７】 機能的アッセイ（ＩＩ） 機能的アッセイは、全細胞アッセイでｃＡＭＰのグルカゴン刺激形成を拮抗す
る化合物の能力を決定した。アッセイは、ホウケイ酸ガラス１２×７５チューブ
中で実施した。アッセイ中の緩衝液濃度は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ Ｅ
ＧＴＡ、１．４ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ ＩＢＭＸ、３０ｍＭ ＮａＣｌ
、４．７ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、３ｍＭグルコースおよび
０．２％ＢＳＡであった。ｐＨは７．４であった。遊離全細胞（０．５ｍＬ、１
０６／ｍＬ）を、様々な濃度の化合物で、１０分間、３７℃で前処理し、次いで
、グルカゴンで２０分間攻撃した。いくつかの等分（５００μＬ）の細胞を、試
験化合物（５５μＬ）のみで処理して、アゴニスト活性を試験した。反応を、遠
心分離により終結させ、次いで、５００μＬの０．１％ＨＣｌの添加により細胞
を溶解した。細胞片をペレット化し、ｃＡＭＰを含む上清を蒸発乾固させた。ｃ
ＡＭＰを、ＲＩＡキット（ＮＥＮ、ＮＥＫ−０３３）の使用により測定した。い
くつかのアッセイを、ＮＥＮのアデニル酸シクラーゼフラッシュプレートシステ
ムを使用して実施した。
【０４１８】 前記から、他の出発物質および他の中間体化合物を、上記の手順において置き
換えて、本発明の全ての化合物を調製できることは明らかである。本明細書に開
示した方法は、当業者には明らかなように、確立された化学技法に基づき、それ
故、本発明の全ての化合物は、前の開示により広く可能となる。
【０４１９】 従って、本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、別の
具体的な形で具現し得る。記載の実施形態は、全ての態様において、単に説明的
なものであり限定的なものではないと考えられ、それ故、本発明の範囲は、前記
よりもむしろ添付の特許請求の範囲により示される。特許請求の範囲の法律的な
同等性の意味および範囲内に該当する全ての修飾がその範囲内に包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 ４Ｃ２０４ 31/343 31/343 ４Ｃ２０６ 31/40 31/40 ４Ｈ００６ 31/404 31/404 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4453 31/4453 31/4704 31/4704 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 311/37 311/37 317/28 317/28 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 211/16 211/16 211/70 211/70 211/96 211/96 215/26 215/26 295/12 295/12 Ｚ 295/22 295/22 Ｚ 307/68 307/68 307/85 307/85 333/60 333/60 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リング、アンソニー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、カミニト・クエ スタ 10933 (72)発明者 クキ、アツオ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92024 エンチニータス、ホーク・ビュ ー・ドライブ 1603 (72)発明者 シー、シェングァ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、ビア・カングレ ジョ 3979 (72)発明者 プリュー、マイケル・ブルーノ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、カミニト・エバ 4711 (72)発明者 フェン、ジュン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 91942 ラ・メサ、クロー・アベニュー 8515 (72)発明者 トゥルースデイル、ラリー・ケネス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、ルー・シャンベ リー 10382 (72)発明者 メイ、ジョン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92014 デル・マー、デ・メイヨ・ロード 2017 (72)発明者 キール、ダン アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92126 サン・ディエゴ、アルバレズ・メ ドウ・コート 11367 (72)発明者 マドセン、ペーター デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルド、ウルベビェルグ ７ (72)発明者 サムス、クリスティアン デンマーク国、ディーケー − 1973 フ レデリクスベルグ・シー、ヤコブ・ダンネ ファエルズ・ベイ ４エー・１ (72)発明者 ラウ、ジェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァルム、ローゼンヴァエンゲット ３ Ｆターム(参考） 4C031 FA03 4C037 MA03 QA13 4C054 AA02 CC08 DD08 FF01 4C063 AA01 BB03 CC12 CC81 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA06 BB02 BC05 BC07 BC13 BC28 GA07 MA10 NA14 ZA36 ZA66 ZA70 ZC33 ZC35 4C204 CB03 DB13 EB02 FB01 GB13 4C206 AA01 AA03 HA14 HA23 JA13 MA01 MA04 MA13 NA14 ZA36 ZA66 ZA70 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB27 RA46 TA02 TA04 TB39 TB53

Claims (150)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、R1は、クロロ、フルオロ、ニトロまたはシアノであり; Kは、-C(O)-(CH2)d-, -CH2-CH2-O-または-CHR2-であり; （式中、ｄは、０または１であり; R2は、水素またはC1-6-アルキルである。）; Dは、 【化２】 （式中、Ｑは、-O-または-S-であり; Yは、-CH=または-N=であり; R3, R4, R5, R6及びR7 は、独立して、水素, C1-6-アルキル, トリフルオロメチ
    ル, ジフルオロメトキシ, トリフルオロメトキシ, ハロゲン, カルボキシアミド
    , ヒドロキシメチル, フェニル, ジメチルアミノ, C1-6-アルコキシまたはニト
    ロである。）である。｝ で表わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 R1が、クロロまたはシアノであり、好ましくはシアノである
    請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Kが、-CH2-または-CH(C1-6-アルキル)である請求項１または
    ２の化合物。
  4. 【請求項４】 Kが、-C(O)-または-C(O)-CH2-である請求項１または２の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Dが、 【化３】 【化４】 【化５】 である請求項１ないし４の何れか１項の化合物。
  6. 【請求項６】 Dが、 【化６】 である請求項４の化合物。
  7. 【請求項７】 Dが、 【化７】 である請求項５の化合物。
  8. 【請求項８】 次の化合物： 【化８】 から選択される請求項１の化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 【請求項９】 活性成分として請求項１ないし８の何れか１項の化合物少な
    くとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と
    を含む薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 単位投与形態中に、請求項１ないし８の何れか１項の化合
    物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば、
    約0.5 mgないし250 mg含有する請求項９の薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１ないし８の何れか１項の化合物または請
    求項９もしくは１０の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含
    む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１ないし８の何れか１項の化合物または請
    求項９もしくは１０の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含
    む、高血糖を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 有効量の請求項１ないし８の何れか１項の化合物または請
    求項９もしくは１０の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含
    む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし８に規定する化合物を、１日当り１回また
    はそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは
    約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それを必
    要としている対象に投与することを含む、請求項１１ないし１３の何れか１項の
    方法。
  15. 【請求項１５】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項１ないし８の何れか１項の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項１な
    いし８の何れか１項の化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造す
    るための請求項１ないし８の何れか１項の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 一般式（III）： 【化９】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; 及び Dは、C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, 【化１０】 （式中、R3及びR4は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,ニトロ,アセトキシ, C1-6 -アルコキシ,ベンジルオキシ,トリフルオロメチル,メチルスルホニルまたはC1-6 -アルキルであり; Qは、-O-または-S-であり、 R8 は、水素またはC1-6-アルキルである。）である。｝で表わされる化合物、及
    び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 【請求項１９】 Dが、 【化１１】 である請求項１８の化合物。
  20. 【請求項２０】 R1 が、クロロである請求項１８または１９の化合物。
  21. 【請求項２１】 R1 が、シアノである請求項１８または１９の化合物。
  22. 【請求項２２】 有効成分として、請求項１８ないし２１の何れか１項の化
    合物少をなくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしく
    は賦形剤を含有する薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 単位投与形態中に、請求項１８ないし２１の何れか１項の
    化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例え
    ば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項２２の薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 有効量の、請求項１８ないし２１の何れか１項の化合物ま
    たは請求項２２もしくは２３の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  25. 【請求項２５】 有効量の、請求項１８ないし２１の何れか１項の化合物ま
    たは請求項２２もしくは２３の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、高血糖を治療する方法。
  26. 【請求項２６】 有効量の、請求項１８ないし２１の何れか１項の化合物ま
    たは請求項２２もしくは２３の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、哺乳類の血中グルコースを低減させる方法。
  27. 【請求項２７】 請求項１８ないし２１に規定する化合物を、１日当り１回
    またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好まし
    くは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それ
    を必要としている対象に投与することを含む、請求項２４ないし２６の何れか１
    項の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項１８ないし２１の何れか１項の化合物の使用。
  29. 【請求項２９】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項１な
    いし８の何れか１項の化合物の使用。
  30. 【請求項３０】 哺乳類の血中グルコースを低減するための薬剤を製造する
    ための請求項１８ないし２１の何れか１項の化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 次の群： N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)アセトアミド、及びその何れかの光
    学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、ま
    たはその薬学的に許容可能な塩; 3-フェニルプロピオン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメ
    チル)-3-メトキシ-フェニル)アミド、及びその何れかの光学異性体、幾何異性体
    、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容
    可能な塩; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(4-クロロフェニル)-アセトアミド、及びその何れかの光学異性体、幾
    何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学
    的に許容可能な塩; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(3-クロロ-フェニル)-アセトアミド、及びその何れかの光学異性体、幾
    何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学
    的に許容可能な塩; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドロゾノメチル]-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)アセトアミド、及びそ
    の何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物
    を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)
    ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェニル)アミド、及びその何れかの光学異性体
    、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその
    薬学的に許容可能な塩; 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒド
    ラゾノメチル]-3-メトキシ-フェニル}アセトアミド、及びその何れかの光学異性
    体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩; N-{4--(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)アセトアミド、及びその何れかの光学異性
    体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩: N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル)-2-(4-クロロフェニル-スルファニル)アセトアミド、及びその何れかの光
    学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、ま
    たはその薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-3-(4-クロロフェニル)-プロピオンアミド、及びその何れかの光学異性体
    、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその
    薬学的に許容可能な塩;並びに N-{4-[(3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-3-(4-シアノフェノキシ)-アセトアミド、及びその何れかの光学異性体、
    幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬
    学的に許容可能な塩. から選択される化合物
  32. 【請求項３２】 次の群： N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(2-トリフルオロメチル- フェニル)アセトアミド、及びその何れかの光
    学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、ま
    たはその薬学的に許容可能な塩; 3-フェニルプロピオン酸{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメ
    チル)-3-メトキシ-フェニル)アミド、及びその何れかの光学異性体、幾何異性体
    、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容
    可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドロゾノメチル-3-メトキシフェニ
    ル)-2-(4-クロロフェニル)-アセトアミド、及びその何れかの光学異性体、幾何
    異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的
    に許容可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(3-クロロフェニル)-アセトアミド、及びその何れかの光学異性体、幾
    何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学
    的に許容可能な塩; N-(4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)アセトアミド、及びそ
    の何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物
    を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)
    ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェニル)アミド、及びその何れかの光学異性体
    、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその
    薬学的に許容可能な塩; 2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒド
    ロゾノメチル]-3-メトキシ-フェニル}アセトアミド、及びその何れかの光学異性
    体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(3 ,4-ジルルオロ-フェニル)アセトアミド、及びその何れかの光学異性
    体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(3-トリフルオロ-メチルフェニル)アセトアミド、及びその何れかの光
    学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、ま
    たはその薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェ
    ニル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)プロピオンアミド、及びその何れかの
    光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、
    またはその薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル]-3-メトキシフェ
    ニル}-2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)アセトアミド、及びその何れかの光
    学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、ま
    たはその薬学的に許容可能な塩; N-{4-[(3シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル)-3-メトキシフェニ
    ル}-3-(4-クロロ-フェニル)プロピオンアミド、及びその何れかの光学異性体、
    幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬
    学的に許容可能な塩;並びに N-{4-[(3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラゾノメチル-3-メトキシフェニ
    ル}-3-(4-シアノフェノキシ)-アセトアミド及びその何れかの光学異性体、幾何
    異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的
    に許容可能な塩 から選択される化合物。
  33. 【請求項３３】 有効成分として、請求項３１または３２の化合物少をなく
    とも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤を含
    有する薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 単位投与形態中に、請求項３１または３２の化合物を約0.
    05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば、約0.5 mg
    ないし250 mg含有する請求項３３の薬学的組成物。
  35. 【請求項３５】 有効量の、請求項３１もしくは３２の化合物または請求項
    ３３もしくは３４の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む
    、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  36. 【請求項３６】 有効量の、請求項３１もしくは３２の化合物または請求項
    ３３もしくは３４の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む
    、高血糖を治療する方法。
  37. 【請求項３７】 有効量の、請求項３１もしくは３２の化合物または請求項
    ３３もしくは３４の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む
    、哺乳類の血中グルコースを低減させる方法。
  38. 【請求項３８】 請求項３１または３２に規定する化合物を、１日当り１回
    またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好まし
    くは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それ
    を必要としている対象に投与することを含む、請求項３５ないし３７の何れか１
    項の方法。
  39. 【請求項３９】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項３１または３２の化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項３１
    または３２の化合物の使用。
  41. 【請求項４１】 哺乳類の血中グルコースを低減するための薬剤を製造する
    ための請求項３１または３２の化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 一般式（III）： 【化１２】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; Kは、 【化１３】 であり、 mは、0または1であり; Dは、ハロゲン,ヒドロキシ, 【化１４】 （式中、R3及びR4は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,トリフルオロメチル, ト
    リフルオロメトキシまたはC1-6-アルキルである。）である; ただし、 Kが、 【化１５】 である場合、 Dは、 【化１６】 である｝で表わされる化合物、及びその何れかの光学異性体、幾何異性体、もし
    くはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な
    塩。
  43. 【請求項４３】 R1が、クロロである請求項４２の化合物。
  44. 【請求項４４】 R1が、シアノである請求項４２の化合物。
  45. 【請求項４５】 ｍが、１であり、Kが、 【化１７】 であり、及び Dが、 【化１８】 （式中、R3及びR4は、請求項４２で規定した通りである。）である請求項４２な
    いし４４の何れか１項の化合物。
  46. 【請求項４６】 ｍが、１であり、Kが、 【化１９−１】 であり、及Dが、 【化１９−２】 （式中、R3及びR4 は、請求項４２で規定した通りである。）である請求項４２
    ないし４４の何れか１項の化合物。
  47. 【請求項４７】 ｍが、１であり、Kが、 【化２０】 であり、Dが、ハロゲン,ヒドロキシ, 【化２１】 （式中、R3及びR4は、請求項４２で規定しとおりである。）である請求項４２な
    いし４４の何れか１項の化合物。
  48. 【請求項４８】 R3が、水素であり、およびR1が、ハロゲン,シアノ,トリフ
    ルオロメチル,トリフルオロメトキシまたはC1-6-アルキルである請求項４６ない
    し４８の何れか１項の化合物。
  49. 【請求項４９】 次の群： 【化２２】 から選択される請求項４２の化合物、及びその何れかの光学異性体、幾何異性体
    、もしくはその互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容
    可能な塩。
  50. 【請求項５０】 有効成分として、請求項４２ないし４９の何れか１項の化
    合物少をなくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしく
    は賦形剤とを含有する薬学的組成物。
  51. 【請求項５１】 単位投与形態中に、請求項４２ないし４９の何れか１項の
    化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例え
    ば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項５０の薬学的組成物。
  52. 【請求項５２】 有効量の、請求項４２ないし４９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項５０もしくは５１の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  53. 【請求項５３】 有効量の、請求項４２ないし４９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項５０もしくは５１の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、高血糖を治療する方法。
  54. 【請求項５４】 有効量の、請求項４２ないし４９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項５０もしくは５１の組成物を、それを必要としている対象に投与する
    ことを含む、哺乳類の血中グルコースを低減させる方法。
  55. 【請求項５５】 請求項４２ないし４９の何れか１項に規定する化合物を、
    １日当り１回またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約100
    0 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範
    囲の量、それを必要としている対象に投与することを含む、請求項５２ないし５
    ４の何れか１項の方法。
  56. 【請求項５６】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項４２ないし４９の何れか１項の化合物の使用。
  57. 【請求項５７】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項４２
    ないし４９の何れか１項の化合物の使用。
  58. 【請求項５８】 哺乳類の血中グルコースを低減するための薬剤を製造する
    ための請求項４２ないし４９の何れか１項の化合物の使用。
  59. 【請求項５９】 一般式（IV）： 【化２３】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; Dは、 【化２４】 （式中、R3及びR4は、独立に水素,ハロゲン,シアノ,トリフルオロメチル, トリ
    フルオロメトキシまたはC1-6-アルキルである。）である。｝で表わされる化合
    物;及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  60. 【請求項６０】 Dが、 【化２５】 である請求項５９の化合物。
  61. 【請求項６１】 R1が、クロロである請求項５９または６０の化合物。
  62. 【請求項６２】 R1が、シアノである請求項５９または６０の化合物。
  63. 【請求項６３】 活性成分として請求項５９ないし６２の何れか１項の化合
    物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは賦
    形剤とを含む薬学的組成物。
  64. 【請求項６４】 単位投与形態中に、請求項５９ないし６２の何れか１項の
    化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例え
    ば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項６３の薬学的組成物。
  65. 【請求項６５】 有効量の請求項５９ないし６２の何れか１項の化合物また
    は請求項６３もしくは６４の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  66. 【請求項６６】 有効量の請求項５９ないし６２の何れか１項の化合物また
    は請求項６３もしくは６４の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、高血糖を治療する方法。
  67. 【請求項６７】 有効量の請求項５９ないし６２の何れか１項の化合物また
    は請求項６３もしくは６４の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  68. 【請求項６８】 請求項５９ないし６２に規定する化合物を、１日当り１回
    またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好まし
    くは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それ
    を必要としている対象に投与することを含む、請求項６５ないし６７の何れか１
    項の方法。
  69. 【請求項６９】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項５９ないし６２の何れか１項の化合物の使用。
  70. 【請求項７０】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項５９
    ないし６２の何れか１項の化合物の使用。
  71. 【請求項７１】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造す
    るための請求項５９ないし６２の何れか１項の化合物の使用。
  72. 【請求項７２】 一般式（Ｖ）： 【化２６】 ｛式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; Dは、 【化２７】 （式中、Qは、-O-または-S-であり; Yは、-CH=または-N=であり; R3, R4, R5及びR6 は、独立して水素, C1-6-アルキル,トリフルオロメチル, ト
    リフルオロメトキシ,ハロゲンまたはC1-6-アルコキシである。）である。｝で表
    わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  73. 【請求項７３】 R1が、クロロである請求項７２の化合物。
  74. 【請求項７４】 R1が、シアノである請求項７２の化合物。
  75. 【請求項７５】 Ｄが、 【化２８】 である請求項７２ないし７４の何れか１項の化合物。
  76. 【請求項７６】 活性成分として請求項７２ないし７５の何れか１項の化合
    物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは賦
    形剤とを含む薬学的組成物。
  77. 【請求項７７】 単位投与形態中に、請求項７２ないし７５の何れか１項の
    化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例え
    ば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項７６の薬学的組成物。
  78. 【請求項７８】 有効量の請求項７２ないし７５の何れか１項の化合物また
    は請求項７６もしくは７７の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  79. 【請求項７９】 有効量の請求項７２ないし７５の何れか１項の化合物また
    は請求項７６もしくは７７の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、高血糖を治療する方法。
  80. 【請求項８０】 有効量の請求項７２ないし７５の何れか１項の化合物また
    は請求項７６もしくは７７の組成物を、それを必要としている対象に投与するこ
    とを含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  81. 【請求項８１】 請求項７８ないし８０に規定する化合物を、１日当り１回
    またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好まし
    くは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それ
    を必要としている対象に投与することを含む、請求項７８ないし８０の何れか１
    項の方法。
  82. 【請求項８２】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項７２ないし７５の何れか１項の化合物の使用。
  83. 【請求項８３】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項７２
    ないし７５の何れか１項の化合物の使用。
  84. 【請求項８４】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造す
    るための請求項７２ないし７５の何れか１項の化合物の使用。
  85. 【請求項８５】 次の群： 【化２９】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 【化３０】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 【化３１】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 【化３２】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 【化３３】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩; 【化３４】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩;並びに 【化３５】 及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩 から選択される化合物。
  86. 【請求項８６】 活性成分として請求項８６の化合物少なくとも１種と、１
    種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤とを含む薬学的組成
    物。
  87. 【請求項８７】 単位投与形態中に、請求項８５の化合物を約0.05 mgない
    し約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば、約0.5 mgないし250
    mg含有する請求項８６の薬学的組成物。
  88. 【請求項８８】 有効量の請求項８５の化合物または請求項８６もしくは８
    ７の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、Ｉ型またはII
    型糖尿病を治療する方法。
  89. 【請求項８９】 有効量の請求項１ないし８の何れか１項の化合物または請
    求項９もしくは１０の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含
    む、高血糖を治療する方法。
  90. 【請求項９０】 有効量の請求項８５の化合物または請求項８６もしくは８
    ７の組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、哺乳類の血中
    グルコースを低減する方法。
  91. 【請求項９１】 請求項８５に規定する化合物を、１日当り１回またはそれ
    以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1
    mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、それを必要とし
    ている対象に投与することを含む、請求項８８ないし９０の何れか１項の方法。
  92. 【請求項９２】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造するた
    めの請求項８５の化合物の使用。
  93. 【請求項９３】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項８５
    の化合物の使用。
  94. 【請求項９４】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造す
    るための請求項８５の化合物の使用。
  95. 【請求項９５】 一般式（VI）： 【化３６】 （式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; R9 は、C1-6-アルキルである。）で表わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  96. 【請求項９６】 R1が、クロロである請求項９５の化合物。
  97. 【請求項９７】 R1が、シアノである請求項９５の化合物。
  98. 【請求項９８】 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸[4-(1-ヒドロキシ-3-メチ
    ルブチル)-ナフト-1-イルメチレン]ヒドラジンである請求項９５の化合物、及び
    その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  99. 【請求項９９】 3-シアノ-4-ヒドロキシ-安息香酸[4-(1-ヒドロキシ-2-メ
    チルプロピル)-ナフト-1-イルメチレン]ヒドラジンである請求項９５の化合物、
    及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  100. 【請求項１００】 活性成分として請求項９５ないし９９の何れか１項の化
    合物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もしくは
    賦形剤とを含む薬学的組成物。
  101. 【請求項１０１】 単位投与形態中に、請求項９５ないし９９の何れか１項
    の化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例
    えば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項１００の薬学的組成物。
  102. 【請求項１０２】 有効量の請求項９５ないし９９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項１００もしくは１０１の組成物を、それを必要としている対象に投与
    することを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  103. 【請求項１０３】 有効量の請求項９５ないし９９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項１００もしくは１０１の組成物を、それを必要としている対象に投与
    することを含む、高血糖を治療する方法。
  104. 【請求項１０４】 有効量の請求項９５ないし９９の何れか１項の化合物ま
    たは請求項１００もしくは１０１の組成物を、それを必要としている対象に投与
    することを含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  105. 【請求項１０５】 請求項９５ないし９９に規定する化合物を、１日当り１
    回またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、好ま
    しくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量、そ
    れを必要としている対象に投与することを含む、請求項１０２ないし１０４の何
    れか１項の方法。
  106. 【請求項１０６】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造する
    ための請求項９５ないし９９の何れか１項の化合物の使用。
  107. 【請求項１０７】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項９
    ５ないし９９の何れか１項の化合物の使用。
  108. 【請求項１０８】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造
    するための請求項９５ないし９９の何れか１項の化合物の使用。
  109. 【請求項１０９】 一般式（VII）： 【化３７】 （式中、R1は、ニトロ,フルオロ,クロロまたはシアノであり; Dは、C1-6-アルキル, 【化３８】 である。）で表わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  110. 【請求項１１０】 R1が、クロロである請求項１０９の化合物。
  111. 【請求項１１１】 R1が、シアノである請求項１０９の化合物。
  112. 【請求項１１２】 Dが、イソプロピル、 【化３９】 である請求項１０９ないし１１１の何れか１項の化合物。
  113. 【請求項１１３】 活性成分として請求項１０９ないし１０２の何れか１項
    の化合物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もし
    くは賦形剤とを含む薬学的組成物。
  114. 【請求項１１４】 単位投与形態中に、請求項１０９ないし１１２の何れか
    １項の化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg
    、例えば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項１１３の薬学的組成物。
  115. 【請求項１１５】 有効量の請求項１０９ないし１０２の何れか１項の化合
    物または請求項１１３もしくは１１４の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  116. 【請求項１１６】 有効量の請求項１０９ないし１１２の何れか１項の化合
    物または請求項１１３もしくは１１４の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、高血糖を治療する方法。
  117. 【請求項１１７】 有効量の請求項１０９ないし１１２の何れか１項の化合
    物または請求項１１３もしくは１１４の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  118. 【請求項１１８】 請求項１０９ないし１１２の何れか１項に規定する化合
    物を、１日当り１回またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgない
    し約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250
    mgの範囲の量、それを必要としている対象に投与することを含む、請求項１１
    ５ないし１１７の何れか１項の方法。
  119. 【請求項１１９】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造する
    ための請求項１０９ないし１１２の何れか１項の化合物の使用。
  120. 【請求項１２０】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項１
    ０９ないし１１２の何れか１項の化合物の使用。
  121. 【請求項１２１】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造
    するための請求項１０９ないし１１２の何れか１項の化合物の使用。
  122. 【請求項１２２】 一般式（VIII）： 【化４０】 （式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり; R10は、水素, C1-6-アルキルまたはフェニル-C1-6-アルキルであり; R11及びR12 は、独立して水素, C1-6-アルキル,フェニルまたはフェニル-C1-6-
    アルキルである。）で表わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  123. 【請求項１２３】 R1が、クロロである請求項１２２の化合物。
  124. 【請求項１２４】 R1が、シアノである請求項１２２の化合物。
  125. 【請求項１２５】 R11及びR12が、共に水素である請求項１２２ないし１２
    ４の何れか１項の化合物。
  126. 【請求項１２６】 R10が、ベンジル,sec-ブチルまたはイソブチルである請
    求項１２２ないし１２５の何れか１項の化合物。
  127. 【請求項１２７】 R10が、ベンジルである請求項１２６の化合物。
  128. 【請求項１２８】 活性成分として請求項１２２ないし１２７の何れか１項
    の化合物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もし
    くは賦形剤とを含む薬学的組成物。
  129. 【請求項１２９】 単位投与形態中に、請求項１２２ないし１２７の何れか
    １項の化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg
    、例えば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項１２８の薬学的組成物。
  130. 【請求項１３０】 有効量の請求項１２２ないし１２７の何れか１項の化合
    物または請求項１２８もしくは１２９の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  131. 【請求項１３１】 有効量の請求項１２２ないし１２７の何れか１項の化合
    物または請求項１２８もしくは１２９の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、高血糖を治療する方法。
  132. 【請求項１３２】 有効量の請求項１２２ないし１２７の化合物または請求
    項１２８もしくは１２９の組成物を、それを必要としている対象に投与すること
    を含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  133. 【請求項１３３】 請求項１２２ないし１２７に規定する化合物を、１日当
    り１回またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、
    好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量
    、それを必要としている対象に投与することを含む、請求項１３０ないし１３２
    の何れか１項の方法。
  134. 【請求項１３４】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造する
    ための請求項１２２ないし１２７の何れか１項の化合物の使用。
  135. 【請求項１３５】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項１
    ２２ないし１２７の何れか１項の化合物の使用。
  136. 【請求項１３６】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造
    するための請求項１２２ないし１２７の何れか１項の化合物の使用。
  137. 【請求項１３７】 一般式（IX）： 【化４１】 （式中、R1は、クロロ,フルオロ,ニトロまたはシアノであり;並びに R3 及びR4は、独立して水素,ハロゲン,シアノ,ニトロ,アセトキシ, C1-6-アルコ
    キシ,ベンジルオキシ,トリフルオロメチル,メチルスルホニルまたはC1-6-アルキ
    ルである。）で表わされる化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  138. 【請求項１３８】 R1が、クロロである請求項１３７の化合物。
  139. 【請求項１３９】 R1が、シアノである請求項１３７の化合物。
  140. 【請求項１４０】 R3が、水素であり、R4が、ハロゲンである請求項１３７
    ないし１３９の何れか１項の化合物。
  141. 【請求項１４１】 3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸{[8-(4-クロロベンジル
    オキシ)-4-キノリニル]メチリデン}ヒドラジン、または 3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸{8-(4-クロロベンジルオキシ])-4-キノリニル]
    メチルデン)ヒドラジンである請求項１３７の化合物、及び その何れかの光学異性体、幾何異性体、もしくはその互変異性体（これらの混合
    物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩。
  142. 【請求項１４２】 活性成分として請求項１３７ないし１４１の何れか１項
    の化合物少なくとも１種と、１種またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体もし
    くは賦形剤とを含む薬学的組成物。
  143. 【請求項１４３】 単位投与形態中に、請求項１３７ないし１４１の何れか
    １項の化合物を約0.05 mgないし約1000 mg、好ましくは約0.1 mgないし約500 mg
    、例えば、約0.5 mgないし250 mg含有する請求項１４２の薬学的組成物。
  144. 【請求項１４４】 有効量の請求項１３７ないし１４１の何れか１項の化合
    物または請求項１４２もしくは１４３の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、Ｉ型またはII型糖尿病を治療する方法。
  145. 【請求項１４５】 有効量の請求項１３７ないし１４１の何れか１項の化合
    物または請求項１４２もしくは１４３の組成物を、それを必要としている対象に
    投与することを含む、高血糖を治療する方法。
  146. 【請求項１４６】 有効量の請求項１３７ないし１４１のいずれか１項の化
    合物または請求項１４２もしくは１４３の組成物を、それを必要としている対象
    に投与することを含む、哺乳類の血中グルコースを低減する方法。
  147. 【請求項１４７】 請求項１３７ないし１４１に規定する化合物を、１日当
    り１回またはそれ以上、例えば１日１ないし３回、約0.05 mgないし約1000 mg、
    好ましくは約0.1 mgないし約500 mg、例えば約0.5 mgないし約250 mgの範囲の量
    、それを必要としている対象に投与することを含む、請求項１４０ないし１４６
    の何れか１項の方法。
  148. 【請求項１４８】 Ｉ型またはII型糖尿病を治療するための薬剤を製造する
    ための請求項１３７ないし１４１の何れか１項の化合物の使用。
  149. 【請求項１４９】 高血糖を治療するための薬剤を製造するための請求項１
    ３７ないし１４１の何れか１項の化合物の使用。
  150. 【請求項１５０】 哺乳類の血中グルコースを低減させるための薬剤を製造
    するための請求項１３７ないし１４１の何れか１項の化合物の使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009148004A1 (ja) * 2008-06-02 2009-12-10 株式会社 三和化学研究所 新規化合物及びその医薬用途
JP2010518008A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 レッドポイント バイオ コーポレイション インスリンおよびｇｌｐ−１の放出を調節するｔｒｐｍ５阻害物質

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02012273A (es) * 2000-06-23 2003-04-25 Novo Nordisk As Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EA200300508A1 (ru) * 2000-10-26 2004-06-24 Туларик Инк. Противовоспалительные агенты
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002223501A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2002040445A1 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1345891A1 (en) * 2000-11-17 2003-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonist/inverse agonist
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO2003048109A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
PL370989A1 (en) 2001-12-21 2005-06-13 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
EP1489077A4 (en) 2002-02-01 2006-06-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 2- FURANCARA ACID HYDRATES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
US7081473B2 (en) 2002-05-22 2006-07-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Agent for preventing/ameliorating obesity comprising methylidene hydrizide compound as active ingredient
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
US6706895B1 (en) * 2002-11-14 2004-03-16 Uniroyal Chemical Company, Inc. 4-methoxybiphenyl hydrazone derivatives
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1590336B1 (en) * 2003-01-27 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
EP1670815A2 (en) 2003-09-30 2006-06-21 Novo Nordisk A/S Melanocortin receptor agonists
DE602004031455D1 (de) 2003-12-09 2011-03-31 Novo Nordisk As Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1-agonisten
US7301036B2 (en) * 2003-12-19 2007-11-27 Merck & Co., Inc. Cyclic guanidines, compositions containing such compounds and methods of use
MXPA06007667A (es) 2004-01-06 2006-09-01 Novo Nordisk As Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.
CA2554310A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
US20080312207A1 (en) * 2004-02-18 2008-12-18 Craig Johnstone Compounds
DE602005010241D1 (de) * 2004-05-24 2008-11-20 Univ Muenchen L Maximilians Identizifierung von antiprionwirkstoffen mittels screening mit hohem durchsatz auf sift-basis
CA2572455C (en) 2004-06-04 2014-10-28 Therasense, Inc. Diabetes care host-client architecture and data management system
JP4108739B2 (ja) * 2004-06-04 2008-06-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN1950078A (zh) 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖
US7649009B2 (en) * 2004-07-07 2010-01-19 Merck & Co., Inc. Pyrazole amide derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
AU2005269792B9 (en) * 2004-07-22 2008-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO2006040527A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
US8263551B2 (en) 2004-11-22 2012-09-11 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
AU2005311269B2 (en) 2004-12-03 2011-11-10 Transtech Pharma, Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
KR20140030327A (ko) 2005-01-10 2014-03-11 콜텐도 인베스트 아베 당뇨병, 대사 증후군 및 다른 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
JP4933455B2 (ja) 2005-02-02 2012-05-16 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のインスリン誘導体
ES2490243T3 (es) 2005-02-02 2014-09-03 Novo Nordisk A/S Derivados de insulina
AU2006227435A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
US7803951B2 (en) 2005-03-30 2010-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
JP2008540424A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ｓＥＨインヒビターとしてのアシルヒドラゾンの使用方法
WO2006125958A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab 2-phenyl substituted imidazol [4 , 5b] pyridine/ pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN103110635A (zh) 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
EP2027113A1 (en) * 2005-07-09 2009-02-25 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
NZ575512A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
WO2007007040A1 (en) * 2005-07-09 2007-01-18 Astrazeneca Ab 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
AU2006268589B2 (en) 2005-07-14 2011-09-29 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US7709658B2 (en) * 2005-07-26 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
TW200738621A (en) 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
US7989472B2 (en) 2006-03-23 2011-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EA015569B1 (ru) 2006-03-28 2011-10-31 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Бензотиазолы, обладающие антагонистической активностью по отношению к h3-рецептору гистамина, и фармацевтические композиции, включающие эти соединения
WO2007136577A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
ES2452343T3 (es) * 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
BRPI0719835A2 (pt) 2006-10-02 2014-05-06 Cortendo Invest Ab Enantiômero de cetoconazol em humanos
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
CA2669874A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
US7786139B2 (en) 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
TW200833339A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel crystalline compound
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
FR2932481B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2932482B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
PE20110568A1 (es) 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
US20100035932A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
WO2010116177A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076221A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2287149A1 (en) 2009-08-20 2011-02-23 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Enhancers of protein degradation
US8455533B2 (en) 2009-09-02 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
CN103664873B (zh) 2009-12-30 2016-06-15 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2012138845A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
BR112013030883A2 (pt) 2011-06-02 2017-10-10 Intervet Int Bv composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para o tratamento de uma condição selecionada do grupo consistindo em obesidade e diabete
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
US8541368B2 (en) 2011-09-23 2013-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon analogues
EP2760855B1 (en) 2011-09-30 2017-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds as well as their use in treating type-2 diabetes
CN103044284A (zh) * 2011-10-13 2013-04-17 南京大学 香草酸酰腙类衍生物及其制备和用途
EP2771000B1 (en) 2011-10-24 2016-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
EP2780337B1 (en) 2011-11-15 2017-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2870488A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
US8828735B2 (en) * 2012-06-21 2014-09-09 Indian Institute Of Technology Madras Visual detection of fluoride ions
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
CN103626722B (zh) * 2012-08-27 2016-06-01 天津药物研究院 一氧化氮供体型降血糖化合物、其制备方法和用途
US9867869B2 (en) 2012-12-12 2018-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
MY174727A (en) 2013-04-18 2020-05-11 Novo Nordisk As Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US9649294B2 (en) 2013-11-04 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
AU2015247921B2 (en) 2014-04-17 2019-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Sitagliptin tannate complex
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
CA3093383A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
US10414775B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
TWI763705B (zh) * 2016-09-06 2022-05-11 比利時商健生藥品公司 可作為升糖素受體拮抗劑之吲哚衍生物
TWI757332B (zh) * 2016-09-06 2022-03-11 比利時商健生藥品公司 使用作為升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
TW201811752A (zh) 2016-09-06 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 用作升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
WO2020074958A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
WO2020168068A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 The University Of Vermont And State Agricultural College Small molecule antagonist to pacap receptor and uses thereof
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
CN112679338A (zh) * 2020-12-28 2021-04-20 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法
CN114456059B (zh) * 2022-03-04 2024-01-02 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种制备阿福拉纳中间体的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE451653C (de) 1924-05-20 1927-10-24 Karl Brunoehler Waermeschutz fuer OEfen, insbesondere Gaserzeugungsoefen
GB1231783A (en) 1967-05-16 1971-05-12 May & Baker Ltd Benzene derivatives
CH550215A (de) 1971-06-29 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Salicyloyl-acyl-hydrazine als stabilisatoren fuer polyolefine.
US3836580A (en) 1971-07-01 1974-09-17 American Home Prod 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
US3746703A (en) 1971-07-01 1973-07-17 American Home Prod 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
US3859281A (en) 1971-07-01 1975-01-07 American Home Prod 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
US3907925A (en) 1973-10-10 1975-09-23 Ciba Geigy Corp Metal deactivators as adhesion promotors for vulcanizable elastomers to metals
US3994987A (en) 1973-10-10 1976-11-30 Ciba-Geigy Corporation Metal deactivators as adhesion promotors for vulcanizable elastomers to metals
US3870680A (en) 1973-10-19 1975-03-11 Edward Schurdak Copper inhibitors for polyolefins
US4334015A (en) 1979-05-23 1982-06-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imaging compositions
US5424333A (en) 1985-10-21 1995-06-13 Rohm And Haas Company Anthelmintic N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
US4727024A (en) 1986-05-12 1988-02-23 Martin Koocher Binding assays involving formation and detection of light scattering crystals
DE4033808A1 (de) 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Naphthalinderivate
JPH04121717A (ja) 1990-09-12 1992-04-22 Fuji Photo Film Co Ltd 新規な有機非線形光学材料及びそれを用いた光波長の変換方法
FR2672050A1 (fr) 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
WO1994022846A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JP3529491B2 (ja) 1995-05-16 2004-05-24 旭電化工業株式会社 感熱記録材料
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP0859771A4 (en) 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE
DE19654920A1 (de) 1996-06-26 1998-01-08 Gruenenthal Gmbh Neue synthetische Catecholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU728760B2 (en) 1996-11-20 2001-01-18 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
WO1998024780A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
JPH11106371A (ja) * 1997-07-04 1999-04-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd アシルヒドラゾン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010518008A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 レッドポイント バイオ コーポレイション インスリンおよびｇｌｐ−１の放出を調節するｔｒｐｍ５阻害物質
WO2009148004A1 (ja) * 2008-06-02 2009-12-10 株式会社 三和化学研究所 新規化合物及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
US6613942B1 (en) 2003-09-02
AU1772300A (en) 2000-07-31
EP1140823A1 (en) 2001-10-10
WO2000039088A1 (en) 2000-07-06

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