JP2003518057A - ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト - Google Patents

ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト

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JP2003518057A JP2001546633A JP2001546633A JP2003518057A JP 2003518057 A JP2003518057 A JP 2003518057A JP 2001546633 A JP2001546633 A JP 2001546633A JP 2001546633 A JP2001546633 A JP 2001546633A JP 2003518057 A JP2003518057 A JP 2003518057A
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ダシュヤント・ダナック
スティーブン・ディ・ナイト
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、スルホンアミド類、それらを含む医薬組成物、およびそれらのウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、スルホンアミド類、それらを含有する医薬組成物およびそれらのウ
ロテンシンＩＩアンタゴニストとしての使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 心血管ホメオスタシスの完全な制御は、直接神経制御および全身性神経ホルモ
ン活性化の両方の組み合わせにより行われる。結果として生じる収縮因子および
弛緩因子の両方の放出は、通常、ストリンジェントな調節下にあるが、この現状
の逸脱は病理学的結果を伴う心臓血行力学的機能不全をもたらしうる。
【０００３】 この神経液性軸（neurohumoral axis）を構成する主たる哺乳動物血管作用性
因子、すなわち、アンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリ
ンは、全て、特異的Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介し
て機能する。ウロテンシン−ＩＩは、この神経液性軸の新規な一員に相当する。
【０００４】 魚においては、このペプチドは、様々な週末器官系および組織において、以下
の有意な血行力学的作用および内分泌作用を有する： ・平滑筋収縮 胃腸管、気道および尿生殖路からの平滑筋標本を含む血管および非血管の両
方に由来する。外因性ペプチドの全身投与後の昇圧薬および降圧薬の両方の活性
が記載された。 ・浸透圧調節： 経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送の調節を含む効果。利尿効果が記載さ
れたが、かかる効果は、直接的な腎血管性効果（ＧＦＲの上昇）の二次的なもの
と仮定される。 ・代謝： ウロテンシン−ＩＩは、魚において、プロラクチン分泌に影響を及ぼし、脂
肪分解効果を示す（トリアシルグリセロールリパーゼの活性化により非エステル
結合型遊離脂肪酸の動員が引き起こされる）。 （Pearson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021；Conlo
n et al., J. Exp. Zool. 1996, 275, 226）
【０００５】 ヒトウロテンシン−ＩＩの研究において、ヒトウロテンシン−ＩＩは、 ・非常に強力かつ有効な血管収縮剤であり、 ・流出に対して非常に耐性のある持続性収縮活性を示し、 ・心臓性能に対して有害な影響（心筋収縮性）を及ぼす ことが判明した。
【０００６】 ヒトウロテンシン−ＩＩは、ラット単離大動脈における収縮活性について評価
され、今日までに同定された最も強力な収縮アゴニストであることが証明された
。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロ薬理学およびインビボ血行力学的プロフ
ィールに基づいて、それは、過剰または異常な血管収縮および心筋機能不全によ
り特徴付けられる心血管疾患において病理学的役割を果たす（Ames et al., Nat
ure 1999, 401, 282）。
【０００７】 ウロテンシン−ＩＩ受容体をアンタゴナイズする化合物は、うっ血性心不全、
発作、虚血性心疾患（狭心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧症（本態性および
肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、（Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000,
Br J Pharmacol: volume 131, pages 10-12）、神経性炎症および代謝性血管症
の治療に有用であり、これらの全ては、異常な血管収縮および／または心筋機能
不全によって特徴付けられる。Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４はどちらも哺乳動物Ｃ
ＮＳ内で発現する（Ames et al., Nature 1999, 401, 282）ので、それらは、ま
た、嗜癖、精神分裂病、衝動、不安、ストレス、鬱病、および神経筋機能の治療
にも有用である。機能的Ｕ−ＩＩ受容体は、横紋筋肉腫細胞系において発現され
、したがって、腫瘍学的適用を有しうる。ウロテンシンは、また、糖尿病のよう
な種々の代謝性疾患にも関係している（Ames et al., Nature 1999, 401, 282、
Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）。
【０００８】 （発明の概要） 第１の態様において、本発明は、スルホンアミド類およびそれらを含む医薬組
成物を提供する。 第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストとして、
および、ウロテンシンＩＩの阻害物質としてのスルホンアミド類の使用を提供す
る。 別の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩ不均衡に伴う症状を治療する
ためのスルホンアミド類の使用を提供する。 別の態様において、本発明は、うっ血性心不全、発作、虚血性心臓疾患（狭心
症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧症（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄、
喘息、神経性炎症および代謝性血管症、嗜癖、精神分裂病、衝動、不安、ストレ
ス、鬱病、神経筋機能、および糖尿病の治療のためのスルホンアミド類の使用を
提供する。
【０００９】 ウロテンシンアンタゴニストは、単独で、またはエンドセリン受容体アンタゴ
ニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質、バソペプチダーゼ阻害
物質、利尿剤、ジゴキシン、ならびに二重非選択性β−アドレナリン受容体およ
びα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１種類も
しくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【００１０】 以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明において本発明の他の態様およ
び利点をさらに記載する。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、 Ｒ１は、フェニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリ
ジニル、ベンゾチアジアゾイル、ベンゾオキサジアゾイル、キノリニル、または
ナフチルであり（ここで、これらの全ては、１、２、３、４または５個の、ハロ
ゲン、メトキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＹＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(０−４)アル
キルＣＯ２Ｃ(０−４)アルキル、シアノ、シクロＣ(１−４)アルキレンジオキシ
、またはジメチルアミノによって置換されていてもよいかまたは非置換であって
もよい）； Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮまたはメチルであり； Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである
か；または、窒素と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり； Ｙは、結合またはＯである］ で示される化合物（ただし、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−
２−スルホン酸[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニル]
−アミドを除く）またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】 本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、全ての直鎖および分枝異性
体を包含する。その代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルお
よびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００１３】 本明細書で用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、各々、フッ
素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
を包含する。
【００１４】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することがあり
、ラセミ形態および光学的活性形態で存在することがある。これらの化合物およ
びそれらのジアステレオ異性体は全て本発明の範囲内であるとする。
【００１５】 好ましくは、Ｒ１は、フェニル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチアジアゾイ
ル、ベンゾオキサジアゾイル、またはナフチルであり、これらの全ては、１、２
、または３個のハロゲン、メトキシ、ＮＯ２、ＹＣＦ３、またはＣ１−４アルキ
ルによって置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。 好ましくは、Ｒ２は、ハロゲンである。 好ましくは、Ｒ３は、アルキルであり；より好ましくは、Ｒ３は、メチルまた
はエチルである。 好ましくは、Ｒ４は、アルキルであり；より好ましくは、Ｒ４は、メチルまた
はエチルである。 好ましくは、Ｘは、Ｏである。 好ましくは、Ｙは、結合である。
【００１６】 好ましい化合物は、 Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４−ブロモ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−メチル−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３−メ
トキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ブロモ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３,４−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−ヨード−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゼンスルホンアミド；
【００１７】 ３,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−クロロ−４−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメチル−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−６−メチル−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フ
ェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)
−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−ブロモ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)
−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−メトキシ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エ
トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−４−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−エチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジクロロフェニル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−２−ナフタレンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−３−チオフェンスルホンアミド； ５−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ５−({[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}メチル)−Ｎ−[
４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−２−チオフェ
ンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゾ
[１,２,５]−４−チアジアゾールスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド；
【００１８】 ３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−１−ナフタレンスルホンアミド； ４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ７−クロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４−スルホンアミド； ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド； ２,４−ジブロモ−５−メトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−メチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−メチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−２−ナフタレンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−
ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)
−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)
−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド；および ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド である。
【００１９】 より好ましい化合物は、 Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３,４−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−クロロフェニル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ
)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−１−ナフタレンスルホンアミド； ４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ７−クロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４−スルホンアミド；
【００２０】 ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
キシ)−フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド； ２,４−ジブロモ−５−メトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−
ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)
−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)
−フェニル]−ヘセンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド；および ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド である。
【００２１】 式（Ｉ）で示される化合物を、スキーム１に概略記載されているとおりに製造
した。
【化６】 条件：ａ）ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４・塩酸塩、炭酸カリウム、水／１,２
−ジメトキシエタン、還流；ｂ）ＨＣｌ；ｃ）Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ３、室
温。（Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記定義と同じである）。
【００２２】 例えば、フェノール１を種々のジアルキルアミノエチルクロリドでアルキル化
し、得られたエーテルを脱保護してアニリン２を得た。次いで、該アニリンをス
ルホニル化して目標化合物３を得た。
【００２３】 別の窒素保護基の使用を含む適当な操作を用いて、式（Ｉ）で示される残りの
化合物の合成を、上記方法と類似の方法および実験セクションに記載する方法と
類似の方法によって行った。
【００２４】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩を使用するためには、それは、通常、医薬組成物として標準的な製
薬業務に従って処方される。
【００２５】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、所定の疾患
の治療について標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経
皮投与、直腸投与、吸入投与またはバッカル投与により投与できる。
【００２６】 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許
容される塩は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方する
ことができる。シロップ処方物は、一般に、当該化合物または塩の、液体担体（
例えば、フレーバー剤または着色料を含む、エタノール、落花生油、オリーブ油
、グリセリンまたは水）中懸濁液または溶液からなる。当該組成物が錠剤の剤形
である場合、固体処方物を調製するのに慣用的に用いられるいずれもの医薬担体
を用いることができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、
白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン
、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤
形である場合、例えば、ハードゼラチンカプセルシェルにおいて上記担体を用い
るようないずれかの慣用的なカプセル化が適当である。当該組成物がソフトゼラ
チンシェルカプセル剤の剤形である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリ
ケートまたは油のような分散体または懸濁液を調製するのに慣用的に用いるいず
れかの医薬担体を検討することができ、ソフトゼラチンカプセルシェル中に取り
込まれている。
【００２７】 典型的な非経口組成物は、当該化合物または塩の、非経口上許容される油（例
えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、
またはゴマ油）を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸
濁液からなる。
【００２８】 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与できる液剤、懸濁剤もしくは乳
剤の剤形、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン
などの慣用の噴射剤を用いるエアゾール剤の剤形である。
【００２９】 典型的な坐剤処方物は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコ
ール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスもしくは脂肪またはそ
れらの合成アナログと一緒に、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３０】 典型的な経皮処方物は、慣用的な水性または非水性ビヒクルを含む、例えば、
クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはパスタ剤であるか、または、薬用プラ
スター剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００３１】 好ましくは、当該組成物は、単位投与形態であり、例えば、錠剤、カプセル剤
または定量型エアゾール剤であり、その結果、患者は、自分自身で単回投与する
ことができる。
【００３２】 各経口投与用投与単位は、適当には、遊離酸として算出して式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩を０.１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は、１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ含有し、各非経口投与用投与単位は、適当には、
０.１〜１００ｍｇ含有する。各鼻内投与用投与単位は、適当には、１〜４００
ｍｇ／人、好ましくは、１０〜２００ｍｇ／人を含有する。局所処方物は、適当
には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜１.０％含有する。
【００３３】 経口投与用の１日投与量は、適当には、遊離酸として算出して式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋ
ｇである。非経口投与用の１日投与量は、適当には、遊離酸として算出して式（
Ｉ）で示される化合物またはその塩約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇで
ある。鼻内投与用および経口吸入用の１日投与量は、適当には、約１０〜約５０
０ｍｇ／人である。活性成分は、所望の活性を示すのに十分なように１日１〜６
回投与することができる。
【００３４】 これらのスルホンアミドアナログは、うっ血性心不全、発作、虚血心疾患（狭
心症、心筋虚血）、心不整脈、高血圧症（本態性および肺）、ＣＯＰＤ、再狭窄
、喘息、神経性炎症および代謝性血管症、嗜癖、精神分裂病、衝動、不安、スト
レス、鬱病、神経筋機能、および糖尿病の治療に用いることができる。
【００３５】 ウロテンシンアンタゴニストは、単独で、またはエンドセリン受容体アンタゴ
ニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質、バソペプチダーゼ阻害
物質、利尿剤、ジゴキシン、ならびに二重非選択性β−アドレナリン受容体およ
びα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１種類も
しくはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
【００３６】 本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的作用は
予想されない。 式（Ｉ）で示される化合物の生物活性を以下の試験によって示す。
【００３７】 放射性リガンド結合： 安定なクローン化ヒトおよびラットＧＰＲ−１４を含有するＨＥＫ−２９３細
胞膜（２０ｕｇ／アッセイ）を２００ｐＭ [１２５Ｉ]ｈ−Ｕ−ＩＩ（２００Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ−１）と一緒に、ＤＭＳＯ中増加濃度（０.１ｎＭ〜１０ｕＭ）の
試験化合物の存在下、最終インキュベーション容量２００ｕｌ（２０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）中でインキュベートした。インキュベーシ
ョンを室温で３０分間行い、次いで、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）セルハーベ
スターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。ガンマカウンティングにより１ ２５ Ｉ標識Ｕ−ＩＩ結合を定量した。非特異的結合は、１００ｎＭの非標識ヒト
Ｕ−ＩＩの存在下での１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により定義した。データ解析を非
線形最小二乗フィッティングにより行った。
【００３８】 Ｃａ２＋動員： （安定な）組換えＧＰＲ−１４を発現するＨＥＫ−２９３細胞を活性化するリ
ガンドの機能的同定のために、マイクロタイタープレートをベースとしたＣａ２ ＋ 動員ＦＬＩＰＲアッセイ（カリフォルニア州サニーベールのモレキュラー・デ
バイシズ（Molecular Devices））を用いた。トランスフェクションの翌日、細
胞を、ポリ−Ｄ−リシンコーティングした９６ウェル黒色／透明プレート中に蒔
いて培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ ３ＡＭ負荷細胞を
種々の濃度（１０ｎＭ〜３０ｕＭ）の試験化合物に暴露し、次いで、ｈ−Ｕ−Ｉ
Ｉに暴露した。該アッセイの開始後、１分間１秒毎に蛍光を測定し、次いで、次
の１分間３秒毎に測定した。種々の試験化合物について５０％阻害濃度（ＩＣ５
０）を算出した。
【００３９】 イノシトールリン酸アッセイ： Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含
ダルベッコ修飾イーグル培地１ｍｌあたり１ｕＣｉ ｍｙｏ−[３Ｈ]イノシトー
ルで一夜、予め標識した。標識化後、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水
（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、次いで、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＤＰＢＳ中
、３７℃で１０分間インキュベートした。試験化合物の不在下および３種類の濃
度（０.３、１および１０ｕＭ）の試験化合物の存在下で漸増濃度のｈ−Ｕ−Ｉ
Ｉ（１ｐＭ〜１μＭ）を添加することにより実験を開始し、３７℃でさらに５分
間インキュベーションを続けた後、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加
し、遠心分離に付すことにより該反応を停止させた。上清を１Ｍ Ｔｒｉｚｍａ
塩基１００ｕｌで中和し、イノシトールリン酸をギ酸塩相中におけるＡＧ １−
Ｘ８カラム（０.８ｍｌ充填、１００〜２００メッシュ）で分取した。イノシト
ール一リン酸を２００ｍＭギ酸アンモニウム８ｍｌで溶離した。合わせたイノシ
トール二および三リン酸を１Ｍギ酸アンモニウム／０.１Ｍギ酸４ｍｌで溶離し
た。溶出したフラクションをベータシンチレーションカウンターにて計数した。
対照曲線からのシフトに基づいてＫＢを算出した。 本発明の化合物についての活性（放射性リガンド結合アッセイ）は、Ｋｉ＝５
０ｎＭ〜１００００ｎＭ（実施例８のＫｉ＝１３００ｎＭ）の範囲である。
【００４０】 以下の実施例は例示であり、本発明の実施態様を限定するものではない。
【００４１】 実施例１ Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)フェニル]−３,４−
ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化７】 ａ）２−クロロ−５−アミノフェノール ４８％ＨＢｒ（１.５Ｌ）とＡｃＯＨ（１.２Ｌ）との混合液中に２−クロロ−
５−ニトロアニソール（３１０ｇ、１.７ｍｏｌ）を溶解し、還流させながら３
日間加熱した。黒ずんだ溶液を室温に冷却し、氷水（１０Ｌ）中に注ぎ、３時間
放置した。得られたくすんだ黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた
（２３０ｇ、７９％）：融点１１５〜１１７℃。
【００４２】 ｂ）２−クロロ−５−アミノフェノール ２−クロロ−５−ニトロフェノール（２５ｇ、０.１４ｍｏｌ）の酢酸エチル
（１５０ｍＬ）中溶液を５％Ｐｔ／Ｃ（２５０ｍｇ）で処理し、該混合物を水素
雰囲気下（３０ｐｓｉ）で４時間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅＲで濾過し
、残留物を熱酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を活性炭で処理し、上記に従っ
て再度濾過した。酢酸エチルを蒸発させて固体を得た（１９.８ｇ、９８％）。
【００４３】 ｃ）４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル ２−クロロ−５−アミノフェノール（２０ｇ、０.１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１
５０ｍＬ）中溶液にジ炭酸ジ−tert−ブチル（３３ｇ、０.１５ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１５０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物を還流させながら６時間加熱した
後、室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテル（５００ｍＬ）で希
釈し、１Ｍクエン酸（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をエーテル（３
００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、次いで、濃縮した。得られた茶色の固体をヘキサンでトリチ
ュレートし、真空乾燥させて標記化合物３３ｇ（９７％）を得た：融点１０３〜
１０６℃。
【００４４】 ｄ）３−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]−４−クロロアニリン ４−クロロ−３−ヒドロキシフェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル（１
４０ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水（４：１）（５ｍＬ）中溶液にジメ
チルアミノエチルクロリド・塩酸塩（９０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）およびＫ２
ＣＯ３（３２０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させなが
ら１６時間加熱した後、室温に冷却した。ＤＭＥを真空除去し、残留物を６Ｎ
ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水（
５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。水層を固体Ｋ２ＣＯ３で
塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水（
１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標記化合物６０ｍｇ（
５０％）を得た。
【００４５】 ｅ）Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)フェニル]−３,
４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド ＣＨＣｌ３ １５ｍＬに３−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]−４−ク
ロロアニリン（１.００ｇ、４.６６ｍｍｏｌ）を溶解した。３,４−ジメトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド（１.１０ｇ、４.６６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３ １
４ｍＬ中溶液を添加し、該溶液を一夜撹拌した。該白濁混合液にジエチルエーテ
ルを添加し、白色生成物（１.９７ｇ、９４％）を濾過し、乾燥させた。熱メタ
ノールから再結晶して、煌いている白色の結晶を得、それを濾過し、乾燥させた
：融点２２８〜２２９℃；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００４６】 反応体を適当に代えて上記実施例１の一般的な方法を用いることにより実施例
２〜６の化合物を製造した：
【００４７】 実施例２ ４,５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸[４−クロロ−３−(２−ジメ
チルアミノ−エトキシ)−フェニル]−アミド
【化８】 ４,５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび３−[２−(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]−４−クロロアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｅ ５１７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００４８】 実施例３ ３,４−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化９】 ３,４−ジブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび３−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ)エトキシ]−４−クロロアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ
５１１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００４９】 実施例４ ２,４,６−トリクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化１０】 ２,４,６−トリクロロベンゼンスルホニルクロリドおよび３−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]−４−クロロアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｅ ４５７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００５０】 実施例５ ２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１】 ２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドおよ
び３−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]−４−クロロアニリンから製造
した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９１ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００５１】 実施例６ Ｎ−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニル]−３,４
−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１２】 ａ）Ｎ−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニル]−ア
セトアミド １,２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）に２−ヨード−５−アセトアミドフェ
ノール（２.１５ｇ、７.７６ｍｍｏｌ）を溶解した。２−ジメチルアミノエチル
クロリド・塩酸塩（１当量、７.７６ｍｍｏｌ、１.１２ｇ）を添加し、次いで、
炭酸カリウム（４当量、３１.０ｍｍｏｌ、４.３０ｇ）の水（８ｍＬ）中溶液を
添加した。該溶液をこの温度で２２時間撹拌しながら加熱還流した。該１,２−
ジメトキシエタンを真空蒸発させ、残留物を、３Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化
した。該混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、水性部分を、固体炭酸カリウムを用
いてｐＨ１１に塩基性化した。酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮して、さび色の油状物として生成物を得た（１.５３ｇ、
５７％）。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３４９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００５２】 ｂ）３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニルアミン 実施例１（ａ）の化合物（１.５２ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２２
ｍＬ）中溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２９ｍＬ）を添加した。該混合
物を加熱還流させ、この温度で１６時間撹拌した。室温に冷却し、真空濃縮した
。残留物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃
縮してさび色の油状物として生成物を得（１.１３ｇ、８４％）、これを放置す
ると凝固した。 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３０７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
【００５３】 ｃ）Ｎ−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニル]−３
,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド 実施例１（ｂ）の化合物（０.２５ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリ
ド（１当量、０.８１ｍｍｏｌ、０.１９ｇ）を添加した。薄橙色の溶液を室温で
２３時間撹拌した。粗製生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ精製（５分間にわたっ
て１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製し、一夜凍結乾燥させた。得ら
れた塩酸塩をメタノールと一緒に１回、次いで、塩化メチレンと一緒に１回共沸
させて綿毛状白色固体として生成物（０.１６ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｅ ５０７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００５４】 実施例７ ２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
ニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】 ａ）２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド ４−ブロモベラトロール（１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０
０ｍＬ）中冷（０℃）溶液にクロロスルホン酸（２６ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を
３０分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温に加温し、この温度を３時間
維持し、次いで、塩化メチレン／氷水の１：１混合液（５００ｍＬ）中に分配さ
せた。有機層を水（２×２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、灰色の固体として２−ブロモ−４,５
−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２５ｇ、収率７８％）を得た。
【００５５】 ｂ）２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
フェニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド 上記実施例１Ｅの一般的な方法を用いて２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベ
ンゼンスルホニルクロリドおよび３−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]
−４−クロロアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９４ [Ｍ＋Ｈ]＋ 。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】
【表９】
【００６５】
【表１０】
【００６６】
【表１１】
【００６７】
【表１２】
【００６８】
【表１３】
【００６９】
【表１４】
【００７０】
【表１５】
【００７１】
【表１６】
【００７２】
【表１７】
【００７３】
【表１８】
【００７４】 実施例１１９ 本発明の化合物を取り込んでいる医薬用処方物を、種々の剤形で多数の賦形剤
を用いて調製することができる。かかる処方物の例を以下に示す。
【００７５】 錠剤／成分 錠剤１個あたり １．活性成分（式Ｉで示される化合物） ４０ｍｇ ２．コーンスターチ ２０ｍｇ ３．アルギン酸 ２０ｍｇ ４．アルギン酸ナトリウム ２０ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム １.３ｍｇ ２.３ｍｇ
【００７６】 錠剤についての方法： 工程１：成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中でブレンド
する。 工程２：工程１からのブレンドに、各添加後に注意深く混合しながら、十分量
の水を分割して添加する。塊がその湿顆粒への変換が可能となるコンシステンシ
ーを有するようになるまでかかる水の添加および混合を行う。 工程３：該湿塊を、Ｎｏ．８メッシュ（２.３８ｍｍ）スクリーンを用いて振
動造粒器に通して顆粒に変換する。 工程４：次いで、湿顆粒を１４０゜Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥するまで
乾燥させる。 工程５：乾燥顆粒を成分５で滑らかにする。 工程６：滑らかになった顆粒を適当な打錠器で圧縮する。
【００７７】 吸入用処方物 式Ｉで示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を定量型吸入器からエアゾール
化して１回の使用につき所望の量の薬物をデリバリーする。
【００７８】 非経口処方物 加熱しながらポリエチレングリコールに適当な量の式Ｉで示される化合物を溶
解することにより非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を注射
用蒸留水欧州薬局方で１００ｍｌまで希釈する。次いで、該溶液を０.２２ミク
ロン膜フィルターで濾過滅菌し、滅菌容器中に密封した。
【００７９】 上記明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を十分
に開示している。しかしながら、本発明は、上記した特定の実施態様に限定され
るものではなく、請求の範囲の範囲内のその全ての変更を包含する。本明細書に
おいて引用されている雑誌、特許および他の刊行物についての様々な言及は、技
術水準を構成するものであり、出典明示により、あたかも完全に記載されている
かのように本明細書の記載とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０８６ 31/40 31/40 ４Ｃ２０６ 31/4245 31/4245 ４Ｈ００６ 31/433 31/433 31/44 31/44 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/02 9/02 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 9/14 9/14 11/06 11/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 Ｃ０７Ｃ 303/38 Ｃ０７Ｃ 303/38 311/21 311/21 311/44 311/44 Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71 271/12 271/12 285/14 285/14 295/08 295/08 Ｚ 307/68 307/68 319/18 319/18 333/34 333/34 333/62 333/62 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 スティーブン・ディ・ナイト アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、クロムウェル・レイ ン115番 Ｆターム(参考） 4C022 KA04 4C036 AD06 AD14 AD27 AD30 4C037 MA01 4C055 AA01 BA02 BA39 CA03 CA39 CA46 CB17 DA01 4C056 AA01 AB02 AC06 AD03 AE03 FA01 FB01 FC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA15 BB02 BB03 BC17 BC71 BC85 MA01 NA14 ZA01 ZA05 ZA12 ZA18 ZA22 ZA36 ZA38 ZA42 ZA59 ZC35 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 NA14 ZA01 ZA12 ZA18 ZA22 ZA36 ZA38 ZA40 ZA42 ZA59 ZC21 ZC31 ZC35 ZC42 4H006 AA01 AA02 AB20 AB21 AB23 AB27 AC61

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、フェニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリ
    ジニル、ベンゾチアジアゾイル、ベンゾオキサジアゾイル、キノリニル、または
    ナフチルであり（ここで、これらの全ては、１、２、３、４または５個の、ハロ
    ゲン、メトキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＹＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ(０−４)アル
    キルＣＯ２Ｃ(０−４)アルキル、シアノ、シクロＣ(１−４)アルキレンジオキシ
    、またはジメチルアミノによって置換されていてもよいかまたは非置換であって
    もよい）； Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮまたはメチルであり； Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである
    か；または、窒素と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり； Ｙは、結合またはＯである］ で示される化合物（ただし、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−
    ２−スルホン酸[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−４−ヨード−フェニル]
    −アミドを除く）またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がフェニル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチアジアゾ
    イル、ベンゾオキサジアゾイル、またはナフチルであり（ここで、これらの全て
    は、１、２または３個の、ハロゲン、メトキシ、ＮＯ２、ＹＣＦ３、またはＣ１ −４ アルキルによって置換されていてもよいかまたは非置換であってもよい）；
    Ｒ２がハロゲンであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ４がアルキルであり；ＸがＯ
    であり、Ｙが結合である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がフェニル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチアジアゾ
    イル、ベンゾオキサジアゾイル、またはナフチルであり（ここで、これらの全て
    は、１、２または３個の、ハロゲン、メトキシ、ＮＯ２、ＹＣＦ３、またはＣ１ −４ アルキルによって置換されていてもよいかまたは非置換であってもよい）；
    Ｒ２がハロゲンであり；Ｒ３がメチルまたはエチルであり；Ｒ４がメチルまたは
    エチルであり；ＸがＯであり；Ｙが結合である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４−ブロモ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−メチル−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
    −ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３−メ
    トキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ブロモ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
    −ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
    −ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３,４−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
    シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−ヨード−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,３−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
    トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−クロロ−４−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメチル−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
    アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−６−メチル−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フ
    ェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−ブロモ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−メトキシ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エ
    トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−４−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−エチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジクロロフェニル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
    トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
    シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−２−ナフタレンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−３−チオフェンスルホンアミド； ５−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ５−({[１−(４−クロロ−フェニル)−メタノイル]−アミノ}メチル)−Ｎ−[
    ４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−２−チオフェ
    ンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゾ
    [１,２,５]−４−チアジアゾールスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
    トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
    アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−１−ナフタレンスルホンアミド； ４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ７−クロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４−スルホンアミド； ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド； ２,４−ジブロモ−５−メトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−メチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−メチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−２−ナフタレンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−
    ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド；および ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−３,４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３,４−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４,６−トリクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキ
    シ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−３,４
    −ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ２−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−４,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジメチル−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−メトキシ−４−ブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エ
    トキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ
    −エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３−ニトロ−４−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチル
    アミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４−クロロフェニル−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ
    )−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−１−ナフタレンスルホンアミド； ４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４−ニトロ−５−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ４,５−ジクロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ７−クロロ−Ｎ−[４−ヨード−３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェ
    ニル]−ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４−スルホンアミド； ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミノ−エト
    キシ)−フェニル]−３−ピリジンスルホンアミド； ２,４−ジブロモ−５−メトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−メチル−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２,６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−
    ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ４,５−ジブロモ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)−
    フェニル]−２−チオフェンスルホンアミド； ２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミノ−エトキシ)
    −フェニル]−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジエチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド；および ２−クロロ−４,５−ジメトキシ−Ｎ−[４−クロロ−３−(２−ジメチルアミ
    ノ−エトキシ)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】 ウロテンシン−ＩＩ受容体をアンタゴナイズすることによる
    ウロテンシン−ＩＩ不均衡に伴う症状の治療方法であって、かかる治療を必要と
    する患者に請求項１記載の式Ｉで示される化合物を投与することを含む方法。
  8. 【請求項８】 疾患がうっ血性心不全、発作、虚血性心疾患、狭心症、心筋
    虚血、心不整脈、本態性高血圧症、肺高血圧症、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経
    性炎症、代謝性血管症、嗜癖、精神分裂病、衝動、不安、ストレス、鬱病、神経
    筋機能、または糖尿病である請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって
    、 ａ）式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮまたはメチルである］ で示される化合物をジアルキルアミノエチルクロリドでアルキル化すること； ｂ）脱保護して式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはベンジル
    であるか；または窒素と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成す
    る］ で示される化合物を得ること；および ｃ）次なるスルホニル化を行って式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１における定義と同じである］
    で示される化合物を得ること を含む方法。
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