JP2012506449A - 眼の疾患及び障害を治療する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4である、式(I)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式(Ic)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である式(Ia)の化合物を提供する。
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である化合物を提供する。
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
からなる群から選択される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−NH2、−NHR13、−N(R13)2、−OR12、アルキル又はフルオロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR7及びR8は一緒になって、イミノを形成しており、
R9は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13であり、
R10は水素又はアルキルであり、或いはR9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R11は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R12は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各R13は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Zは、結合、Y又はW−Yであり、ここで、
Wは、−C(R14)(R15)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−N(R12)−であり、
Yは、−C(R16)(R17)−又は−C(R16)(R17)−C(R21)(R22)−であり、
R14及びR15は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR14及びR15は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
R16及びR17は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR16及びR17は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成しており、R15及びR17は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ三重結合をつくり、
各R18及びR19は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13から独立に選択され、或いはR18及びR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R21及びR22は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルである]であって、
但し、R11がフェニルである場合、式(A)の化合物は、
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]アセトアミド;
(2S,3R)− −アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−エテニル]フェニル]−ブタンアミド;
L−グルタミン酸、1−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]エステル;
グリシン、3−ヒドロキシ−5−[(1E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニルエステル;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−4−メチル−ペンタンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−3−メチル−ブタンアミド;又は
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式(II)の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
[式中、
R11は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(IIa)の化合物を提供する。
[式中、
mは、0、1、2又は3であり、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−、−C(R23)(R24)−C(R1)(R2)−又は−C(R23)(R24)−C(R25)(R26)−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−C(R1)(R2)−、−C(R32)(R33)−X−C(R21)(R22)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R31)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Yは、結合、−C(R27)(R28)−又は−C(R27)(R28)−C(R29)(R30)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R21、R22、R32及びR33は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R23及びR24は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR23及びR24は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R24及び隣接するR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R25及びR26は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR25及びR26は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R6は、同じか異なり、独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
各R7及び各R8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R9は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R12及びR13は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R14は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−OR6であり、
各R27、R28、R29及びR31は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−OR6であり、
R30及びR35は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、ここで、式(III)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(III)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
但し、R5は2−(シクロプロピル)−1−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式(IV)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される化合物を提供する。
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4である、
式(I)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(Ic)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である、
式(Ia)の化合物を提供する。
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である化合物を提供する。
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
からなる群から選択される。
一実施形態では、単離されたE若しくはZ幾何異性体又はE及びZ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式(II)の構造を有する化合物
[式中、
R1及びR2は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−NH2、−NHR13、−N(R13)2、−OR12、アルキル又はフルオロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR7及びR8は一緒になって、イミノを形成しており、
R9は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13であり、
R10は水素又はアルキルであり、或いはR9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R11は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R12は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各R13は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Zは、結合、Y又はW−Yであり、ここで、
Wは、−C(R14)(R15)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−N(R12)−であり、
Yは、−C(R16)(R17)−又は−C(R16)(R17)−C(R21)(R22)−であり、
R14及びR15は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR14及びR15は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
R16及びR17は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR16及びR17は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成しており、R15及びR17は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ三重結合をつくり、
各R18及びR19は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13から独立に選択され、或いはR18及びR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R21及びR22は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルである]であって、
但し、R11がフェニルである場合、式(A)の化合物は、
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]アセトアミド;
(2S,3R)− −アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−エテニル]フェニル]−ブタンアミド;
L−グルタミン酸、1−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]エステル;
グリシン、3−ヒドロキシ−5−[(1E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニルエステル;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−4−メチル−ペンタンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−3−メチル−ブタンアミド;又は
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式(II)の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
[式中、
R11は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(IIa)の化合物を提供する。
[式中、
mは、0、1、2又は3であり、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−、−C(R23)(R24)−C(R1)(R2)−又は−C(R23)(R24)−C(R25)(R26)−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−C(R1)(R2)−、−C(R32)(R33)−X−C(R21)(R22)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R31)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Yは、結合、−C(R27)(R28)−又は−C(R27)(R28)−C(R29)(R30)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R21、R22、R32及びR33は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R23及びR24は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR23及びR24は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R24及び隣接するR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R25及びR26は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR25及びR26は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R6は、同じか異なり、独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
各R7及び各R8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R9は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R12及びR13は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R14は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−OR6であり、
各R27、R28、R29及びR31は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−OR6であり、
R30及びR35は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、ここで、式(III)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(III)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
但し、R5は2−(シクロプロピル)−1−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式(IV)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される化合物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
「スルファニル」は−S−基を指す。
「スルフィニル」は−S(=O)−基を指す。
「スルホニル」は−S(=O)2−基を指す。
「アミノ」は−NH2基を指す。
「シアノ」は−CN基を指す。
「ニトロ」は−NO2基を指す。
「オキサ」は−O−基を指す。
「オキソ」は=O基を指す。
「イミノ」は=N−H基を指す。
「チオキソ」は=S基を指す。
から選択される重水素標識化合物が提供される。
がある。
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び/又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.),Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicesterhire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
式(I)の化合物を調製する方法
以下の方法A〜Eは、N連結部の形成を記載する。
方法F〜Tは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。
一般に、本明細書で開示した化合物は、オレフィン形成及び側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。
以下の方法A〜Iは、オレフィン形成への種々のアプローチを記載する。
以下の方法J〜T及びAA〜ADは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
一般に、本明細書で開示した化合物は、アセチレン形成及びフェニル環の側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。典型的には、アセチレン形成はアセチレン前駆体をフェニルに結合させることにより行うことができる。例えば、ある実施形態では、アセチレン中間体が最初に構築され、それはアルキニルフェニルコア構造の前駆体を形成する。側鎖部分、本明細書で開示した化合物の連結部(即ち、酸化プロピレン又はエチレン)及び窒素含有部分の前駆体は、次いでアセチレン中間体に結合させることができる。
以下の方法A〜Dは、アセチレン形成への種々のアプローチを記載する。
以下の方法E〜Sは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
本明細書で開示した化合物は、フェノールのアルキル化及びリンカーのアミンへの構築を含む段階的方法で調製できる。
以下の方法A〜Bは、アルキル化への種々のアプローチを記載する。
以下の方法C〜Pは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)又は(IVa)に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける1つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの11−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも1つの視覚サイクルイソメラーゼ(本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある)のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも1つのイソメラーゼはRPE細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない(例えば、Moiseyevら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:12413〜18(2004);Chenら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177〜84(2006);Lambら、上掲を参照されたい)。
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びRPE細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞(例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞)及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
ある実施形態では、本明細書で記載した化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、第21版、Mack Pub.Co.、Easton、PA(2005))で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体(本明細書で薬学的に許容される賦形剤(即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など)とも呼ばれる)と合わせることができる。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
方法1.カラム:Phenomenex Gemini(150×4.6mm×5μ);流速:1.0mL/分;DADを用いて220nmにて検出;カラム温度30℃;溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:アセトニトリル中0.05%TFA;実行時間:24分;勾配プログラム:
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ペンタン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ブタン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)プロパン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の調製
3−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−1,1−ジプロピル尿素の調製
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)−3−シクロヘキシルチオ尿素の調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ペンタンアミドの調製
3−(3−アミノ−1−フルオロプロピル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ブタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ブタン−1−スルホンアミドの調製
(E)−3−(3−アミノプロプ−1−エニル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロプ−1−イニル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
(E)−N−(3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
(E)−N−(3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
(E)−1−((3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(シクロペンチルメチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−プロピルペンチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−エチルブチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−ベンジルアニリンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(5−(ベンジルオキシ)ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−(ベンジルオキシ)ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
5−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)ペンタン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(5−メトキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−メトキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((2−メトキシベンジル)アミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−メトキシベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(フェネチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(フェネチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−ヒドロキシ−2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(3−フェニルプロピル)アニリンEの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(5−メトキシペンチル)アニリンの調製
5−(3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)ペンタン−1−オールの調製
4−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
3−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)ペンタン−3−オールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロペンタノールの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
3−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)ペンタン−3−オールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロペンタノールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチル−2−ヒドロキシブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オールの調製
1−アミノ−3−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−2−オールの調製
N−(3−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)アセトアミドの調製
3−アミノ−1−(3−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ジューテロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6−ウンデカジューテロシクロヘキサンカルボキサミドの調製
1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−ペンチルアニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−メトキシベンジル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−フェネチルアニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(5−(ベンジルオキシ)ペンチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−1−ジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)スチリル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オール(3.44g)、HCl/i−PrOH(5.5M、30mL)及びEt2Oの混合物を室温で6時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩13.5を無色油として得た。収量(3.07g、定量的)。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
(E)−3−アミノ−1−(3−(2−シクロヘキシルビニル)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)スチリル)シクロヘキサノールの調製
(E)−4−(2−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−1,2−ジジューテロビニル)ヘプタン−4−オールの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−ジューテロスチリル)シクロヘキサノールの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)ヘプタン−4−オールの調製
3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オール(3.44g)、HCl/i−PrOH(5.5M、30mL)及びEt2Oの混合物を室温で6時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩15.5を無色油として得た。収量(3.07g、定量的)。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
1−((3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
トリフルオロ酢酸エチル(10mL)をアミンの溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、N−(3−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジジューテロ−3−ヒドロキシプロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを薄黄色油として得た。収量(3.76g、70%);
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルエチニル)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルエチニル)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
1−((3−(3−アムノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−ジューテロフェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−5−ジューテロフェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
スキーム17
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ジューテロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)−5−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
in vitroイソメラーゼ阻害アッセイ
本明細書に記載した化合物が視覚サイクルイソメラーゼの活性を阻害する能力を、in vitroでヒト又はウシに基づくアッセイ系のいずれかにおいて決定した。イソメラーゼ阻害反応は、本質的に記載されている通りに(Stecherら、J.Biol.Chem.274:8577〜85(1999);Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)、参考文献3も参照)、ヒト細胞系又はウシ網膜色素上皮(RPE)ミクロソーム膜のいずれかを視覚酵素源として使用して実施した。
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質(CRALBP)を、分子生物学分野での標準方法に従ってクローニングして、発現させた(Crabbら、Protein Science 7:746〜57(1998);Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988)を参照されたい)。簡潔には、全RNAをコンフルエントARPE19細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VA)から調製して、オリゴ(dT)12−18プライマーを使用してcDNAを合成し、次いで2つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってCRALBPをコードするDNAを増幅させた(Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988);Intresら、J.Biol.Chem.269:25411〜18(1994);GenBankアクセッション番号L34219.1を参照されたい)。PCR生成物を製造者のプロトコール(Invitrogen Inc.、Carlsbad、CA;カタログ番号K4400−01)に従ってpTrcHis2−TOPO TAベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え6xHisタグヒトCRALBPをOne Shot TOP 10ケミカルコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen)において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、HPLC用ニッケル(Ni)Sepharose XK16−20カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー(Amersham Bioscience、Pittsburgh、PA;カタログ番号17−5268−02)によって単離した。精製した6xHisタグヒトCRALBPを10mMビス−トリス−プロパン(BTP)で透析して、SDS−PAGEによって分析した。組換えヒトCRALBPの分子量は約39kDalであった。
レチノール異性化反応について本明細書で開示した化合物の濃度依存性の作用を、組換えヒト酵素系で評価した。特に、in vitroイソメラーゼアッセイは、本質的にGolczakら2005(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162−67 (2005)、参考文献3)の通りに実施した。組換えヒトRPE65及びLRATを発現するHEK293細胞クローンのホモジネートは視覚酵素源であり、外因性オールトランス−レチノール(約20μM)を基質として使用した。組換えヒトCRALBP(約80ug/mL)を加えて11−シス−レチナールの形成を強化した。200μLのビス−トリスリン酸緩衝液(10mM、pH7.2)系反応混合物は、0.5%のBSA及び1mMのNaPPiも含む。このアッセイでは、反応は37℃で二重に1時間実施し、メタノール300μLを加えて終了した。反応生成物、11−シス−レチノールの量は、反応混合物のヘプタン抽出後にHPLC分析で測定した。HPLCクロマトグラムにおける11−シス−レチノールに対応するピーク面積単位(PAU)を記録し、濃度依存性曲線をIC50値についてGraphPad Prismで分析した。本明細書で開示した化合物の異性化反応阻害能力を定量化し、各IC50値を決定した。表2では、本開示のいくつかの化合物のIC50値を要約する。図1及び2は、実施例5及び実施例6の化合物(化合物5及び化合物6)によるヒトin vitroアッセイにおける11−シス−レチノール蓄積阻害の用量依存曲線を示す。
ウシRPEミクロソーム膜抽出物は、記載された方法(Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005))に従って調製して、約−80℃で貯蔵する。粗RPEミクロソーム抽出物を37℃の水浴で解凍し、次いで直ちに氷上に置く。粗RPEミクロソーム約50mlを、携帯型DeWaltドリルを動力源として備えた氷上の50mlテフロン(登録商標)−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号0841416M)に入れ、最高速度にて氷上を上下に約10回ホモジナイズする。このプロセスは、粗RPEミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復する。次いでホモジネートを、4℃で約15分間遠心分離(50.2Tiロータ(Beckman、Fullerton、CA)、約13,000RPM;約15360Rcf)にかける。上清を収集し、約42,000RPM(約160,000Rcf;50.2Tiロータ)にて4℃で約1時間遠心分離にかける。上清を除去し、ペレットを冷10mMのMOPS緩衝液、pH7.0 約12ml(最終容量)に懸濁させる。約5mlのアリコートに再懸濁させたRPE膜をガラス−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号K885500−0021)で高度の均質性までホモジナイズする。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイを製造者のプロトコール(Pierce、Rockford、IL)に従って使用して定量する。ホモジナイズしたRPE調製物を−80℃で貯蔵する。
in vivoネズミイソメラーゼアッセイ
本明細書に記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力をin vivoネズミイソメラーゼアッセイによって決定する。強い光への眼の短時間の曝露(視覚色素の「光退色」又は単に「退色」)は、網膜中のほぼ全ての11−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の11−シス−レチナールの回復を使用して、in vivoでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い11−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は、異性化反応の阻害を示す。Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)に本質的に記載されている通りの手順を実施した。Deignerら、Science、244:968〜71(1989);Gollapalliら、Biochim Biophys Acta.1651:93〜101(2003);Parishら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、14609〜13(1998);Raduら、Proc Natl Acad Sci USA 101:5928〜33(2004)も参照されたい。
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所(微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト)で実施した(例えば、Maedaら、J.Neurochem 85:944〜956、2003;Van Hooserら、J Biol Chem 277:19173〜82、2002を参照されたい)。マウスを殺処分した後、眼を直ちに取り出し、貯蔵のために液体窒素に入れた。
網膜神経細胞培養系の調製
この例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis、MO)又は他の適切な供給メーカーより入手する。
ブタ眼をKapowsin Meats,Inc.(Graham、WA)より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン(Worthington 生物化学的 Corporation、Lakewood、NJ)によって解離させて、ウシ胎仔血清(FBS)による不活性化及びDNaseI134Kunitz単位/mlの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約25μg/ml、トランスフェリン約100μg/ml、約60μMプトレシン、約30nmセレニウム、約20nmプロゲステロン、ペニシリン約100U/ml、ストレプトマイシン約100μg/ml、約0.05M Hepes、及び約10%FBSを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地(Gibco BRL、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)に再懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、24ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates、Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)に置いたポリ−D−リシン及びMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、37℃及び5%CO2で、培地0.5ml(1%FBSのみを含むことを除いて、上の通り)中で5日から1カ月にわたって培養状態を維持した。
網膜神経細胞を約1、3、6及び8週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体(マウスモノクローナル、約1:500希釈;Chemicon、Temecula、CA)によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体(NFMウサギポリクローナル、約1:10,000希釈、Chemicon)を使用して、神経節細胞を同定する;β3−チューブリンに対する抗体(G7121マウスモノクローナル、約1:1000希釈、Promega、Madison、WI)を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン(AB1778ウサギポリクローナル、約1:250希釈、Chemicon)及びカルレチニン(AB5054ウサギポリクローナル、約1:5000希釈、Chemicon)に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を4%パラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc、Warrington、PA)及び/又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)ですすぎ、1次抗体により37℃で約1時間インキュベートする。次に細胞をDPBSによってすすぎ、2次抗体(Alexa488−又はAlexa568−コンジュゲート2次抗体(Molecular Probes、Eugene、OR))によってインキュベートして、DPBSですすぐ。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、Molecular Probes)で染色して、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をDPBSですすぎ、観察及び分析のためにそれらをFluoromount−G(Southern Biotech、Birmingham、AL)によってガラススライド上に載せる。
網膜細胞生存に対する化合物の効果
この例は、網膜細胞の生存能に対する化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。
網膜細胞培養物は実施例135に記載された通りに調製して、約2週間培養し、次に約6000ルクスの白色光ストレスに約24時間曝露して、約13時間の静止時間が続く。規定の波長の光を24ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球(GE P/N FC12T9/CW)が含まれていた。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。CO2レベルを約5%に維持し、細胞プレートにおける温度を37℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Extech Instruments Corporation(P/N401025;Waltham、MA)製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。本明細書で記載した化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにTUNELを実施する。
in vivo光マウスモデル
この例は、in vivo光損傷マウスモデルにおける化合物の作用について記載する。
網膜電位図(ERG)試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるERG応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターである化合物の作用の決定を説明する。眼におけるERG応答のレベルは動物に化合物を投与した後(例えば、投与18及び66時間後)に決定する。
光退色後のロッドB波応答回復に対する化合物の作用
視覚サイクルモジュレーターである試験化合物を用いるERG研究により、バイオマーカーとしての光退色(60cd.s/m2、45秒)後のBalb/cマウスにおける暗順応ロッド支配b波応答の回復(約0.01cd.s/m2にて白色フラッシュ刺激後0から30分で測定)を、ロッド活性の抑制として試験する。化合物0.3mg/kgを用いる単回経口用量後、様々な時間での回復曲線をビヒクルと比較する。暗順応ロッドERG b波回復曲線(0〜30分)の傾きを、直線回帰により計算し、ビヒクル群に正規化する。ロッドERG回復の作用は、投与後の時間で変化し、8時間で最高の作用が観察され、24時間でほぼビヒクル対照レベルに戻ると予想される。化合物投与量の範囲(0.03、0.1、0.3及び1mg/kg、経口での胃管栄養摂取による)でのERG回復の作用も8時間間隔で検討する。ロッドERGに対する化合物の作用を上記した通りに直線回帰により計算し、用量依存性があると予想される。
リポフスチン蛍光体の低減に対する化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、N−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにA2E及びリポフスチン蛍光体の形成を予防する試験化合物の能力の試験を記載する。A2Eは、眼組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。
レチノイド核受容体活性に対する化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。
Claims (98)
- 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグ
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4である、
請求項1に記載の化合物。 - 式(Ia)の構造を有する、請求項1に記載の化合物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]。 - Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−SO2−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択される、
請求項3に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−SO2−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択される、
請求項4に記載の化合物。 - 式(Ib)の構造を有する、請求項5に記載の化合物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]。 - R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成している、
請求項7に記載の化合物。 - 式(Ic)の構造を有する、請求項8に記載の化合物
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]。 - nが0であり、R11及びR12のそれぞれが水素である、請求項9に記載の化合物。
- R3、R4、R14及びR15のそれぞれが水素である、請求項10に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項11に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、R18が水素又はヒドロキシである、請求項12に記載の化合物。
- R11が水素であり、R12が−C(=O)R23であり、ここで、R23はアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項14に記載の化合物。 - nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである、
請求項15に記載の化合物。 - R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項11に記載の化合物。 - 式(Id)の構造を有する、請求項8に記載の化合物
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - nが0であり、R11及びR12のそれぞれが水素である、請求項18に記載の化合物。
- 各R3、R4、R14及びR15が水素である、請求項19に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項20に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、R18が水素又はヒドロキシである、請求項21に記載の化合物。
- R31及びR32が、水素又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項20に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項20に記載の化合物。 - Zが、結合、−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−である、
請求項1に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−SO2−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択される、
請求項25に記載の化合物。 - 式(Ie)の構造を有する、請求項26に記載の化合物
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - nが0であり、各R11及びR12が水素である、請求項27に記載の化合物。
- 各R3、R4、R14及びR15が水素である、請求項28に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項29に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、R18が水素又はヒドロキシである、請求項30に記載の化合物。
- R31及びR32が、水素又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、R16及びR17がC1〜C13アルキルから独立に選択され、R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項29に記載の化合物。
- Gが、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
請求項4に記載の化合物。 - R42が水素であり、
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項33に記載の化合物。 - R42が水素であり、
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項34に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
請求項3に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である、
請求項4に記載の化合物。 - 各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である、
請求項37に記載の化合物。 - R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される、
請求項38に記載の化合物。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体、及び式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - RPE65及びLRATを発現する細胞の抽出物であり、CRALBPをさらに含む抽出物を用いてin vitroでアッセイした場合、約1μM以下のIC50で11−シス−レチノール生成を阻害する化合物であって、溶液中で少なくとも約1週間、室温で安定である上記化合物。
- 11−シス−レチノールの生成を約0.1μM以下のIC50で阻害する、請求項43に記載の化合物。
- 11−シス−レチノールの生成を約0.01μM以下のIC50で阻害する、請求項43に記載の化合物。
- 11−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、RPE中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であって、対象に投与した場合、1mg/kg以下のED50値を有する上記化合物。
- ED50値が、単回用量の化合物を前記対象に約2時間以上投与した後に測定される、請求項46に記載の非レチノイド化合物。
- アルコキシル化合物である、請求項46又は47に記載の化合物。
- 非レチノイド化合物である、請求項43に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び請求項43から47までのいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項43から45までのいずれか一項に記載の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法。
- 請求項50に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法。
- 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - 眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項52又は53に記載の方法。
- 眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びAIDSに伴う網膜障害から選択される、請求項52又は53に記載の方法。
- 対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項51に記載の方法。
- 対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項52に記載の方法。
- 対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する、請求項53に記載の方法。
- リポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項56に記載の方法。
- リポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項57に記載の方法。
- リポフスチン色素がN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項58に記載の方法。
- 請求項43から47までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法。
- 請求項43から47までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法。
- 薬学的に許容される担体及び式(I)の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法。
- 請求項50に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法。
- 桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する、請求項65に記載の方法。
- 請求項50に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法。
- 桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する、請求項67に記載の方法。
- 請求項43から47までのいずれか一項に記載の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法。
- 網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項68に記載の方法。
- 網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項70に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体及び式(I)の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法。
- 請求項50に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法。
- リポフスチンがN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項72に記載の方法。
- リポフスチンがN−レチニリデン−N−レチニル−エタノールアミン(A2E)である、請求項73に記載の方法。
- 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグを対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]。 - 式(I)の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法。
- 式(I)の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法。
- 式(I)の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法。
- 網膜細胞が網膜神経細胞である、請求項79に記載の方法。
- 網膜神経細胞が光受容体細胞である、請求項80に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、
からなる群から選択される、請求項53又は76に記載の方法。 - 非交換性1H原子の1つ、複数又は全てが2H原子で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
-
から選択される、請求項83に記載の化合物。 - 単離されたE若しくはZ幾何異性体又はE及びZ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式(II)の構造を有する化合物
[式中、
R1及びR2は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−NH2、−NHR13、−N(R13)2、−OR12、アルキル又はフルオロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR7及びR8は一緒になって、イミノを形成しており、
R9は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13であり、
R10は水素又はアルキルであり、或いはR9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R11は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R12は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各R13は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Zは、結合、Y又はW−Yであり、ここで、
Wは、−C(R14)(R15)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−N(R12)−であり、
Yは、−C(R16)(R17)−又は−C(R16)(R17)−C(R21)(R22)−であり、
R14及びR15は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR14及びR15は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
R16及びR17は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR16及びR17は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成しており、R15及びR17は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ三重結合をつくり、
各R18及びR19は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13から独立に選択され、或いはR18及びR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R21及びR22は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルである]であって、
但し、R11がフェニルである場合、式(A)の化合物は、
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]アセトアミド;
(2S,3R)− −アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−エテニル]フェニル]−ブタンアミド;
L−グルタミン酸、1−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]エステル;
グリシン、3−ヒドロキシ−5−[(1E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニルエステル;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−4−メチル−ペンタンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−3−メチル−ブタンアミド;又は
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式(II)の化合物は同位体濃縮されている上記化合物。 - 式(II)の化合物の非交換性1H原子の1つ、複数又は全てが2H原子で置き換えられている、請求項85に記載の化合物。
- 式(IIa)の構造を有する、請求項86に記載の化合物
[式中、
R11は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]。 -
から選択される、請求項87に記載の化合物。 - 互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式(III)の構造を有する化合物
[式中、
mは、0、1、2又は3であり、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−、−C(R23)(R24)−C(R1)(R2)−又は−C(R23)(R24)−C(R25)(R26)−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−C(R1)(R2)−、−C(R32)(R33)−X−C(R21)(R22)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R31)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Yは、結合、−C(R27)(R28)−又は−C(R27)(R28)−C(R29)(R30)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R21、R22、R32及びR33は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R23及びR24は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR23及びR24は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R24及び隣接するR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R25及びR26は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR25及びR26は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R6は、同じか異なり、独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
各R7及び各R8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R9は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R12及びR13は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R14は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−OR6であり、
各R27、R28、R29及びR31は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−OR6であり、
R30及びR35は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、ここで、式(III)の化合物は同位体濃縮されている]。 - 式(III)の化合物の非交換性1H原子の1つ、複数又は全てが2H原子で置き換えられている、請求項89に記載の化合物。
- 式(IIIa)の構造を有する、請求項90に記載の化合物
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]。 -
から選択される、請求項91に記載の化合物。 - 式(IV)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグ
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
但し、R5は2−(シクロプロピル)−1−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式(IV)の化合物は同位体濃縮されている]。 - 式(IV)の化合物の非交換性1H原子の1つ、複数又は全てが2H原子で置き換えられている、請求項93に記載の化合物。
- 式(IVa)の構造を有する、請求項94に記載の化合物
[R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]。 -
から選択される、請求項95に記載の化合物。 - 本明細書に記載の式(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)又は(IVa)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、N−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法。
- 眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項97に記載の方法。
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