JP5773877B2 - 眼の疾患及び障害を治療する化合物 - Google Patents
眼の疾患及び障害を治療する化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5773877B2 JP5773877B2 JP2011533310A JP2011533310A JP5773877B2 JP 5773877 B2 JP5773877 B2 JP 5773877B2 JP 2011533310 A JP2011533310 A JP 2011533310A JP 2011533310 A JP2011533310 A JP 2011533310A JP 5773877 B2 JP5773877 B2 JP 5773877B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- independently selected
- fluoroalkyl
- carbocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/33—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/48—N-alkylated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/14—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4である、式(I)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式(Ic)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である式(Ia)の化合物を提供する。
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である化合物を提供する。
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
からなる群から選択される。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−NH2、−NHR13、−N(R13)2、−OR12、アルキル又はフルオロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR7及びR8は一緒になって、イミノを形成しており、
R9は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13であり、
R10は水素又はアルキルであり、或いはR9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R11は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R12は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各R13は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Zは、結合、Y又はW−Yであり、ここで、
Wは、−C(R14)(R15)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−N(R12)−であり、
Yは、−C(R16)(R17)−又は−C(R16)(R17)−C(R21)(R22)−であり、
R14及びR15は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR14及びR15は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
R16及びR17は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR16及びR17は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成しており、R15及びR17は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ三重結合をつくり、
各R18及びR19は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13から独立に選択され、或いはR18及びR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R21及びR22は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルである]であって、
但し、R11がフェニルである場合、式(A)の化合物は、
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]アセトアミド;
(2S,3R)− −アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−エテニル]フェニル]−ブタンアミド;
L−グルタミン酸、1−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]エステル;
グリシン、3−ヒドロキシ−5−[(1E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニルエステル;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−4−メチル−ペンタンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−3−メチル−ブタンアミド;又は
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式(II)の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
[式中、
R11は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(IIa)の化合物を提供する。
[式中、
mは、0、1、2又は3であり、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−、−C(R23)(R24)−C(R1)(R2)−又は−C(R23)(R24)−C(R25)(R26)−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−C(R1)(R2)−、−C(R32)(R33)−X−C(R21)(R22)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R31)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Yは、結合、−C(R27)(R28)−又は−C(R27)(R28)−C(R29)(R30)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R21、R22、R32及びR33は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R23及びR24は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR23及びR24は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R24及び隣接するR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R25及びR26は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR25及びR26は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R6は、同じか異なり、独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
各R7及び各R8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R9は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R12及びR13は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R14は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−OR6であり、
各R27、R28、R29及びR31は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−OR6であり、
R30及びR35は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、ここで、式(III)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(III)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
但し、R5は2−(シクロプロピル)−1−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式(IV)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される化合物を提供する。
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Zが、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xが、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4である、
式(I)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21が、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される]を提供する。
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R22からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル又は−OR6からそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R6及びR19が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式(Ic)の化合物を提供する。
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R14及びR15は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Xは、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R23からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R23は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各R42が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式(Ia)の化合物を提供する。
Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である、
式(Ia)の化合物を提供する。
各R43が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R42が水素である化合物を提供する。
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
からなる群から選択される。
一実施形態では、単離されたE若しくはZ幾何異性体又はE及びZ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、N−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式(II)の構造を有する化合物
[式中、
R1及びR2は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
R3、R4、R5及びR6は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−NH2、−NHR13、−N(R13)2、−OR12、アルキル又はフルオロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはR7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR7及びR8は一緒になって、イミノを形成しており、
R9は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13であり、
R10は水素又はアルキルであり、或いはR9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R11は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R12は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各R13は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Zは、結合、Y又はW−Yであり、ここで、
Wは、−C(R14)(R15)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−又は−N(R12)−であり、
Yは、−C(R16)(R17)−又は−C(R16)(R17)−C(R21)(R22)−であり、
R14及びR15は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR14及びR15は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
R16及びR17は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはR16及びR17は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、R14及びR16は一緒になって、直接結合を形成しており、R15及びR17は一緒になって、直接結合を形成してWとYをつなぐ三重結合をつくり、
各R18及びR19は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−C(=O)R13、−SO2R13、−CO2R13、−CONH2、−CON(R13)2又は−CON(H)R13から独立に選択され、或いはR18及びR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R21及びR22は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR12、−NR18R19、カルボシクリル又はヘテロシクリルである]であって、
但し、R11がフェニルである場合、式(A)の化合物は、
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]アセトアミド;
(2S,3R)− −アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−エテニル]フェニル]−ブタンアミド;
L−グルタミン酸、1−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]エステル;
グリシン、3−ヒドロキシ−5−[(1E)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテニル]フェニルエステル;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−4−メチル−ペンタンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニル]−3−メチル−ブタンアミド;又は
2−アミノ−N−[2−メトキシ−5−[(1Z)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エテニル]フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式(II)の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
[式中、
R11は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(IIa)の化合物を提供する。
[式中、
mは、0、1、2又は3であり、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−、−C(R23)(R24)−C(R1)(R2)−又は−C(R23)(R24)−C(R25)(R26)−C(R1)(R2)−、−X−C(R21)(R22)−C(R1)(R2)−、−C(R32)(R33)−X−C(R21)(R22)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R31)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Yは、結合、−C(R27)(R28)−又は−C(R27)(R28)−C(R29)(R30)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R21、R22、R32及びR33は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R23及びR24は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6、−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR23及びR24は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R23及び隣接するR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R24及び隣接するR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R25及びR26は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR25及びR26は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各R6は、同じか異なり、独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
各R7及び各R8は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R9は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
R12及びR13は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(=O)R9、SO2R9、CO2R9、SO2NH2、SO2NHR9又はSO2N(R9)2であり、或いはR12及びR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R14は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−OR6であり、
各R27、R28、R29及びR31は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−OR6であり、
R30及びR35は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、ここで、式(III)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される、式(III)の化合物を提供する。
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R5は、C5〜C15アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4であり、
但し、R5は2−(シクロプロピル)−1−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式(IV)の化合物は同位体濃縮されている]を提供する。
[式中、
Yは結合であり、
R5は、
から選択され、
非交換性1H原子の1つ、複数又は全ては2H原子で置き換えられている]を提供する。
から選択される化合物を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25からそれぞれ独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、−C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
「スルファニル」は−S−基を指す。
「スルフィニル」は−S(=O)−基を指す。
「スルホニル」は−S(=O)2−基を指す。
「アミノ」は−NH2基を指す。
「シアノ」は−CN基を指す。
「ニトロ」は−NO2基を指す。
「オキサ」は−O−基を指す。
「オキソ」は=O基を指す。
「イミノ」は=N−H基を指す。
「チオキソ」は=S基を指す。
から選択される重水素標識化合物が提供される。
がある。
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び/又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI、including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.),Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicesterhire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville MD)及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond VA)を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
式(I)の化合物を調製する方法
以下の方法A〜Eは、N連結部の形成を記載する。
方法F〜Tは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。
一般に、本明細書で開示した化合物は、オレフィン形成及び側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。
以下の方法A〜Iは、オレフィン形成への種々のアプローチを記載する。
以下の方法J〜T及びAA〜ADは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
一般に、本明細書で開示した化合物は、アセチレン形成及びフェニル環の側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。典型的には、アセチレン形成はアセチレン前駆体をフェニルに結合させることにより行うことができる。例えば、ある実施形態では、アセチレン中間体が最初に構築され、それはアルキニルフェニルコア構造の前駆体を形成する。側鎖部分、本明細書で開示した化合物の連結部(即ち、酸化プロピレン又はエチレン)及び窒素含有部分の前駆体は、次いでアセチレン中間体に結合させることができる。
以下の方法A〜Dは、アセチレン形成への種々のアプローチを記載する。
以下の方法E〜Sは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
本明細書で開示した化合物は、フェノールのアルキル化及びリンカーのアミンへの構築を含む段階的方法で調製できる。
以下の方法A〜Bは、アルキル化への種々のアプローチを記載する。
以下の方法C〜Pは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)又は(IVa)に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける1つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの11−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも1つの視覚サイクルイソメラーゼ(本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある)のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも1つのイソメラーゼはRPE細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない(例えば、Moiseyevら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:12413〜18(2004);Chenら、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.47:1177〜84(2006);Lambら、上掲を参照されたい)。
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びRPE細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞(例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞)及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
ある実施形態では、本明細書で記載した化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、第21版、Mack Pub.Co.、Easton、PA(2005))で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体(本明細書で薬学的に許容される賦形剤(即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など)とも呼ばれる)と合わせることができる。
[式中、
Zは、結合、−C(R1)(R2)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、−X−C(R31)(R32)−、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−C(R36)(R37)−、−C(R38)(R39)−X−C(R31)(R32)−又は−X−C(R31)(R32)−C(R1)(R2)−であり、
Xは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R30)−、−C(=O)−、−C(=CH2)−、−C(=N−NR35)−又は−C(=N−OR35)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)C(=O)−R40、−N(R42)C(=O)−OR40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各R42は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各R43は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、C結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは2つのR43基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R38及びR39は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R36及びR37は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、フルオロアルキル、−OR6又は−NR7R8からそれぞれ独立に選択され、或いはR36及びR37は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R36及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R37及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R3及びR4は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はC結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはR3及びR4は一緒になって、イミノを形成しており、
R7及びR8は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R13、SO2R13、CO2R13又はSO2NR24R25から独立に選択され、或いはR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−OR19、−NR20R21又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11及びR12は、水素、アルキル、カルボシクリル、−C(=O)R23、C(NH)NH2、SO2R23、CO2R23又はSO2NR28R29からそれぞれ独立に選択され、或いはR11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R13、R22及びR23は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R6、R19、R30、R34及びR35は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R20及びR21は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(=O)R22、SO2R22、CO2R22又はSO2NR26R27からそれぞれ独立に選択され、或いはR20及びR21は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N−ヘテロシクリルを形成しており、
各R24、R25、R26、R27、R28及びR29は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、2、3又は4である]を提供する。
方法1.カラム:Phenomenex Gemini(150×4.6mm×5μ);流速:1.0mL/分;DADを用いて220nmにて検出;カラム温度30℃;溶媒A:水中0.05%TFA、溶媒B:アセトニトリル中0.05%TFA;実行時間:24分;勾配プログラム:
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ペンタン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)ブタン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)プロパン−2−スルホンアミドの調製
N−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の調製
3−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−1,1−ジプロピル尿素の調製
1−(3−(2−アミノエトキシ)フェニル)−3−シクロヘキシルチオ尿素の調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ペンタンアミドの調製
3−(3−アミノ−1−フルオロプロピル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ブタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ブタン−1−スルホンアミドの調製
(E)−3−(3−アミノプロプ−1−エニル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロプ−1−イニル)−N−(シクロヘキシルメチル)アニリンの調製
(E)−N−(3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
(E)−N−(3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
(E)−1−((3−(3−アミノプロプ−1−エニル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロプ−1−イニル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(シクロペンチルメチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−プロピルペンチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−エチルブチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−ベンジルアニリンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチルブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロペンチルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(5−(ベンジルオキシ)ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−(ベンジルオキシ)ペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
5−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)ペンタン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(5−メトキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(5−メトキシペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((2−メトキシベンジル)アミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−メトキシベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(フェネチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(フェネチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−シクロヘキシルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−ヒドロキシ−2−プロピルペンチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(3−フェニルプロピル)アニリンEの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(5−メトキシペンチル)アニリンの調製
5−(3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)ペンタン−1−オールの調製
4−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)ヘプタン−4−オールの調製
3−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)ペンタン−3−オールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロペンタノールの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−2−プロピルペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ヘプタン−4−スルホンアミドの調製
3−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)ペンタン−3−オールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ)メチル)シクロペンタノールの調製
3−アミノ−1−(3−(2−エチル−2−ヒドロキシブチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミドの調製
N−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミドの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オールの調製
1−アミノ−3−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)プロパン−2−オールの調製
N−(3−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3−ヒドロキシプロピル)アセトアミドの調製
3−アミノ−1−(3−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ジューテロシクロヘキシル)メチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6−ウンデカジューテロシクロヘキサンカルボキサミドの調製
1−(3−(シクロヘキシルメチルアミノ)フェニル)−3−(メチルアミノ)プロパン−1−オールの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−ペンチルアニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ペンタンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−アミノ−1−(3−(ベンジルアミノ)フェニル)プロパン−1−オンの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(2−メトキシベンジル)アニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−フェネチルアニリンの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(チアゾール−2−イルメチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−2−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製
3−(3−アミノプロピル)−N−(5−(ベンジルオキシ)ペンチル)アニリンの調製
N−(3−(3−アミノプロピル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
N−(3−(3−アミノプロパノイル)フェニル)−5−メトキシペンタン−1−スルホンアミドの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−1−ジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)スチリル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オール(3.44g)、HCl/i−PrOH(5.5M、30mL)及びEt2Oの混合物を室温で6時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩13.5を無色油として得た。収量(3.07g、定量的)。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
(E)−3−アミノ−1−(3−(2−シクロヘキシルビニル)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)スチリル)シクロヘキサノールの調製
(E)−4−(2−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)−1,2−ジジューテロビニル)ヘプタン−4−オールの調製
(E)−1−(3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−ジューテロスチリル)シクロヘキサノールの調製
4−((3−(3−アミノ−1−ジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)ヘプタン−4−オールの調製
3−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オール(3.44g)、HCl/i−PrOH(5.5M、30mL)及びEt2Oの混合物を室温で6時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩15.5を無色油として得た。収量(3.07g、定量的)。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
1−((3−(3−アミノ−2,2−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノ−3,3−ジジューテロ−1−ヒドロキシプロピル)フェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
トリフルオロ酢酸エチル(10mL)をアミンの溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から20%EtOAc−ヘキサン勾配)により精製して、N−(3−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジジューテロ−3−ヒドロキシプロピル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを薄黄色油として得た。収量(3.76g、70%);
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルエチニル)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルエチニル)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
1−((3−(3−アムノ−1−ヒドロキシプロピル)−4−ジューテロフェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
1−((3−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−5−ジューテロフェニル)エチニル)シクロヘキサノールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−1−ジューテロプロパン−1−オールの調製
スキーム17
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−2,2−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル)−3,3−ジジューテロプロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((1−ジューテロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
(R)−3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルジジューテロメトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−((ペルジューテロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)プロパン−1−オールの調製
3−アミノ−1−(3−(シクロヘキシルメトキシ)−5−ジューテロフェニル)プロパン−1−オールの調製
in vitroイソメラーゼ阻害アッセイ
本明細書に記載した化合物が視覚サイクルイソメラーゼの活性を阻害する能力を、in vitroでヒト又はウシに基づくアッセイ系のいずれかにおいて決定した。イソメラーゼ阻害反応は、本質的に記載されている通りに(Stecherら、J.Biol.Chem.274:8577〜85(1999);Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)、参考文献3も参照)、ヒト細胞系又はウシ網膜色素上皮(RPE)ミクロソーム膜のいずれかを視覚酵素源として使用して実施した。
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質(CRALBP)を、分子生物学分野での標準方法に従ってクローニングして、発現させた(Crabbら、Protein Science 7:746〜57(1998);Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988)を参照されたい)。簡潔には、全RNAをコンフルエントARPE19細胞(American Type Culture Collection、Manassas、VA)から調製して、オリゴ(dT)12−18プライマーを使用してcDNAを合成し、次いで2つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってCRALBPをコードするDNAを増幅させた(Crabbら、J.Biol.Chem.263:18688〜92(1988);Intresら、J.Biol.Chem.269:25411〜18(1994);GenBankアクセッション番号L34219.1を参照されたい)。PCR生成物を製造者のプロトコール(Invitrogen Inc.、Carlsbad、CA;カタログ番号K4400−01)に従ってpTrcHis2−TOPO TAベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え6xHisタグヒトCRALBPをOne Shot TOP 10ケミカルコンピテント大腸菌細胞(Invitrogen)において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、HPLC用ニッケル(Ni)Sepharose XK16−20カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー(Amersham Bioscience、Pittsburgh、PA;カタログ番号17−5268−02)によって単離した。精製した6xHisタグヒトCRALBPを10mMビス−トリス−プロパン(BTP)で透析して、SDS−PAGEによって分析した。組換えヒトCRALBPの分子量は約39kDalであった。
レチノール異性化反応について本明細書で開示した化合物の濃度依存性の作用を、組換えヒト酵素系で評価した。特に、in vitroイソメラーゼアッセイは、本質的にGolczakら2005(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162−67 (2005)、参考文献3)の通りに実施した。組換えヒトRPE65及びLRATを発現するHEK293細胞クローンのホモジネートは視覚酵素源であり、外因性オールトランス−レチノール(約20μM)を基質として使用した。組換えヒトCRALBP(約80ug/mL)を加えて11−シス−レチナールの形成を強化した。200μLのビス−トリスリン酸緩衝液(10mM、pH7.2)系反応混合物は、0.5%のBSA及び1mMのNaPPiも含む。このアッセイでは、反応は37℃で二重に1時間実施し、メタノール300μLを加えて終了した。反応生成物、11−シス−レチノールの量は、反応混合物のヘプタン抽出後にHPLC分析で測定した。HPLCクロマトグラムにおける11−シス−レチノールに対応するピーク面積単位(PAU)を記録し、濃度依存性曲線をIC50値についてGraphPad Prismで分析した。本明細書で開示した化合物の異性化反応阻害能力を定量化し、各IC50値を決定した。表2では、本開示のいくつかの化合物のIC50値を要約する。図1及び2は、実施例5及び実施例6の化合物(化合物5及び化合物6)によるヒトin vitroアッセイにおける11−シス−レチノール蓄積阻害の用量依存曲線を示す。
ウシRPEミクロソーム膜抽出物は、記載された方法(Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005))に従って調製して、約−80℃で貯蔵する。粗RPEミクロソーム抽出物を37℃の水浴で解凍し、次いで直ちに氷上に置く。粗RPEミクロソーム約50mlを、携帯型DeWaltドリルを動力源として備えた氷上の50mlテフロン(登録商標)−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号0841416M)に入れ、最高速度にて氷上を上下に約10回ホモジナイズする。このプロセスは、粗RPEミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復する。次いでホモジネートを、4℃で約15分間遠心分離(50.2Tiロータ(Beckman、Fullerton、CA)、約13,000RPM;約15360Rcf)にかける。上清を収集し、約42,000RPM(約160,000Rcf;50.2Tiロータ)にて4℃で約1時間遠心分離にかける。上清を除去し、ペレットを冷10mMのMOPS緩衝液、pH7.0 約12ml(最終容量)に懸濁させる。約5mlのアリコートに再懸濁させたRPE膜をガラス−ガラスホモジナイザー(Fisher Scientific、カタログ番号K885500−0021)で高度の均質性までホモジナイズする。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイを製造者のプロトコール(Pierce、Rockford、IL)に従って使用して定量する。ホモジナイズしたRPE調製物を−80℃で貯蔵する。
in vivoネズミイソメラーゼアッセイ
本明細書に記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力をin vivoネズミイソメラーゼアッセイによって決定する。強い光への眼の短時間の曝露(視覚色素の「光退色」又は単に「退色」)は、網膜中のほぼ全ての11−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の11−シス−レチナールの回復を使用して、in vivoでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い11−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は、異性化反応の阻害を示す。Golczakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:8162〜67(2005)に本質的に記載されている通りの手順を実施した。Deignerら、Science、244:968〜71(1989);Gollapalliら、Biochim Biophys Acta.1651:93〜101(2003);Parishら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、14609〜13(1998);Raduら、Proc Natl Acad Sci USA 101:5928〜33(2004)も参照されたい。
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所(微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト)で実施した(例えば、Maedaら、J.Neurochem 85:944〜956、2003;Van Hooserら、J Biol Chem 277:19173〜82、2002を参照されたい)。マウスを殺処分した後、眼を直ちに取り出し、貯蔵のために液体窒素に入れた。
網膜神経細胞培養系の調製
この例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical Corporation(St.Louis、MO)又は他の適切な供給メーカーより入手する。
ブタ眼をKapowsin Meats,Inc.(Graham、WA)より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン(Worthington 生物化学的 Corporation、Lakewood、NJ)によって解離させて、ウシ胎仔血清(FBS)による不活性化及びDNaseI134Kunitz単位/mlの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約25μg/ml、トランスフェリン約100μg/ml、約60μMプトレシン、約30nmセレニウム、約20nmプロゲステロン、ペニシリン約100U/ml、ストレプトマイシン約100μg/ml、約0.05M Hepes、及び約10%FBSを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/F12培地(Gibco BRL、Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)に再懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、24ウェル組織培養プレート(Falcon Tissue Culture Plates、Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)に置いたポリ−D−リシン及びMatrigel(BD、Franklin Lakes、NJ)でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、37℃及び5%CO2で、培地0.5ml(1%FBSのみを含むことを除いて、上の通り)中で5日から1カ月にわたって培養状態を維持した。
網膜神経細胞を約1、3、6及び8週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体(マウスモノクローナル、約1:500希釈;Chemicon、Temecula、CA)によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体(NFMウサギポリクローナル、約1:10,000希釈、Chemicon)を使用して、神経節細胞を同定する;β3−チューブリンに対する抗体(G7121マウスモノクローナル、約1:1000希釈、Promega、Madison、WI)を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン(AB1778ウサギポリクローナル、約1:250希釈、Chemicon)及びカルレチニン(AB5054ウサギポリクローナル、約1:5000希釈、Chemicon)に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を4%パラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc、Warrington、PA)及び/又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)ですすぎ、1次抗体により37℃で約1時間インキュベートする。次に細胞をDPBSによってすすぎ、2次抗体(Alexa488−又はAlexa568−コンジュゲート2次抗体(Molecular Probes、Eugene、OR))によってインキュベートして、DPBSですすぐ。核を4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI、Molecular Probes)で染色して、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をDPBSですすぎ、観察及び分析のためにそれらをFluoromount−G(Southern Biotech、Birmingham、AL)によってガラススライド上に載せる。
網膜細胞生存に対する化合物の効果
この例は、網膜細胞の生存能に対する化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。
網膜細胞培養物は実施例135に記載された通りに調製して、約2週間培養し、次に約6000ルクスの白色光ストレスに約24時間曝露して、約13時間の静止時間が続く。規定の波長の光を24ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球(GE P/N FC12T9/CW)が含まれていた。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。CO2レベルを約5%に維持し、細胞プレートにおける温度を37℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Extech Instruments Corporation(P/N401025;Waltham、MA)製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。本明細書で記載した化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにTUNELを実施する。
in vivo光マウスモデル
この例は、in vivo光損傷マウスモデルにおける化合物の作用について記載する。
網膜電位図(ERG)試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるERG応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターである化合物の作用の決定を説明する。眼におけるERG応答のレベルは動物に化合物を投与した後(例えば、投与18及び66時間後)に決定する。
光退色後のロッドB波応答回復に対する化合物の作用
視覚サイクルモジュレーターである試験化合物を用いるERG研究により、バイオマーカーとしての光退色(60cd.s/m2、45秒)後のBalb/cマウスにおける暗順応ロッド支配b波応答の回復(約0.01cd.s/m2にて白色フラッシュ刺激後0から30分で測定)を、ロッド活性の抑制として試験する。化合物0.3mg/kgを用いる単回経口用量後、様々な時間での回復曲線をビヒクルと比較する。暗順応ロッドERG b波回復曲線(0〜30分)の傾きを、直線回帰により計算し、ビヒクル群に正規化する。ロッドERG回復の作用は、投与後の時間で変化し、8時間で最高の作用が観察され、24時間でほぼビヒクル対照レベルに戻ると予想される。化合物投与量の範囲(0.03、0.1、0.3及び1mg/kg、経口での胃管栄養摂取による)でのERG回復の作用も8時間間隔で検討する。ロッドERGに対する化合物の作用を上記した通りに直線回帰により計算し、用量依存性があると予想される。
リポフスチン蛍光体の低減に対する化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、N−レチニリデン−N−レチニルエタノールアミン(A2E)及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにA2E及びリポフスチン蛍光体の形成を予防する試験化合物の能力の試験を記載する。A2Eは、眼組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。
レチノイド核受容体活性に対する化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。
Claims (52)
- 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、又は−X−C(R31)(R32)−であり、
Xは、−O−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
各R43は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は、水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - Zが、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、又は−X−C(R31)(R32)−であり、
Xが、−O−であり、
R1及びR2が、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32が、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4が、それぞれ水素であり、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、
R11は水素であり、及びR12が、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23が、アルキルであり、
R19、及びR34が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33が、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nが、0、1、又は2である、
請求項1に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−SO2−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−SO2−R40から選択され、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 式(Ib)の構造を有する、請求項3に記載の化合物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−又は−O−C(R31)(R32)−であり、
R40は−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である」。 - R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成している、
請求項5に記載の化合物。 - 式(Ic)の構造を有する、請求項6に記載の化合物
[式中、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11は水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2であり、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される]。 - nが0であり、R11及びR12のそれぞれが水素である、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R19が、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項8に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、R18が水素又はヒドロキシである、請求項9に記載の化合物。
- R11が水素であり、R12が−C(=O)R23であり、ここで、R23はアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素、ハロゲン、又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R19が、水素又はアルキルから選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項11に記載の化合物。 - nが0であり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
R18が水素又はヒドロキシである、
請求項12に記載の化合物。 - R1及びR2が、水素、ハロゲン、又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R9及びR10が、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R19が、水素又はアルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項8に記載の化合物。 - 式(Id)の構造を有する、請求項5に記載の化合物
[式中、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
R23は、アルキルであり、
R16及びR17は、水素、C1〜C13アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
R34は、水素又はアルキルであり、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - nが0であり、R11及びR12のそれぞれが水素である、請求項15に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項16に記載の化合物。 - R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、R18が水素又はヒドロキシである、請求項17に記載の化合物。
- R31及びR32が、水素又はC1〜C5アルキルからそれぞれ独立に選択され、R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項16に記載の化合物。
- R31及びR32が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C5アルキルであり、
R16及びR17が、C1〜C13アルキルから独立に選択され、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項16に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40であり、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42が、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40であり、
R40が、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42が、水素である、
請求項2に記載の化合物。 - R42が水素であり、
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項21に記載の化合物。 - R42が水素であり、
R40が−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項22に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
各R42が、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - Gが、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
各R43が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
R42が水素である、
請求項2に記載の化合物。 -
からなる群から選択される、化合物。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物又は互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、
Gは、−N(R42)C(=O)−R40であり、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、−CH3、又は−C(=O)R23であり、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、アルキル、ハロ、アラルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16又はR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択される、或いはR9及びR10はオキソを形成している、請求項29に記載の化合物。
- R9は、−OR19であり、及びR10は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される、請求項29に記載の化合物。
- R9及びR10はオキソを形成している、請求項29に記載の化合物。
- R11及びR12は、それぞれ水素であり、及びnは、0である、請求項30に記載の化合物。
- R11及びR12は、それぞれ水素であり、及びnは、0である、請求項31に記載の化合物。
- R11及びR12は、それぞれ水素であり、及びnは、0である、請求項32に記載の化合物。
- R16及びR17は、それぞれアルキルであり、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項33に記載の化合物。
- R16及びR17は、それぞれアルキルであり、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項34に記載の化合物。
- R16及びR17は、それぞれアルキルであり、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項35に記載の化合物。
- R16又はR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項33に記載の化合物。
- R16又はR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項34に記載の化合物。
- R16又はR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びR18は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項35に記載の化合物。
-
からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体、及び式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、又は−X−C(R31)(R32)−であり、
Xは、−O−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
各R43は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - 薬学的に許容される担体、及び式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、
Gは、−N(R42)C(=O)−R40であり、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、−CH3又は−C(=O)R23であり、
R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16又はR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−、又は−X−C(R31)(R32)−であり、
Xは、−O−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
各R43は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R31及びR32は、水素、C1〜C5アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - 式(I)の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬
[式中、
Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、
Gは、−N(R42)C(=O)−R40から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9及びR10は、水素、ハロゲン、アルキル又は−OR19からそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10はオキソを形成しており、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、R9及びR1は一緒になって、直接結合を形成しており、R10及びR2は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
R11は水素であり、及びR12は、水素、−CH3、又は−C(=O)R23であり、
各R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0、1、又は2である]。 - 眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項45又は46に記載の医薬。
- Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、
Gは、−N(R42)−SO2−R40、−N(R42)−C(R42)(R42)−R40、−N(R42)−C(=O)−N(R43)(R43)又は−N(R42)−C(=S)−N(R43)(R43)から選択され、
R40は、−C(R16)(R17)(R18)から選択され、
各R42は、水素であり、
各R43は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C5アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR1及びR2は一緒になって、オキソを形成しており、
R3及びR4は、それぞれ水素であり、
R9は−OR19であり、及びR10は、水素、アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR9及びR10は一緒になって、オキソを形成しており、
R11は、水素であり、及びR12は、水素、又は−C(=O)R23から選択され、
R23は、アルキルであり、
R19及びR34は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
R16及びR17は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはR16及びR17は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
R18は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各R33は、ハロゲン、OR34、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、nは、0である、請求項1に記載の化合物。 - Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、R9はOR19であり、及びR10は、水素、アルキル又はフルオロアルキルから選択される、請求項48に記載の化合物。
- Zは、−C(R9)(R10)−C(R1)(R2)−であり、R9及びR10は一緒になって、オキソを形成している、請求項49に記載の化合物。
-
から選択される化合物。 - 薬学的に許容される担体及び請求項51に記載の化合物を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19708108P | 2008-10-22 | 2008-10-22 | |
US19708308P | 2008-10-22 | 2008-10-22 | |
US19708208P | 2008-10-22 | 2008-10-22 | |
US19709108P | 2008-10-22 | 2008-10-22 | |
US61/197,091 | 2008-10-22 | ||
US61/197,082 | 2008-10-22 | ||
US61/197,083 | 2008-10-22 | ||
US61/197,081 | 2008-10-22 | ||
PCT/US2009/061545 WO2010048332A2 (en) | 2008-10-22 | 2009-10-21 | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015053695A Division JP2015145392A (ja) | 2008-10-22 | 2015-03-17 | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012506449A JP2012506449A (ja) | 2012-03-15 |
JP5773877B2 true JP5773877B2 (ja) | 2015-09-02 |
Family
ID=41426558
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011533310A Expired - Fee Related JP5773877B2 (ja) | 2008-10-22 | 2009-10-21 | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
JP2015053695A Pending JP2015145392A (ja) | 2008-10-22 | 2015-03-17 | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015053695A Pending JP2015145392A (ja) | 2008-10-22 | 2015-03-17 | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8674137B2 (ja) |
EP (1) | EP2340242A4 (ja) |
JP (2) | JP5773877B2 (ja) |
KR (1) | KR101546562B1 (ja) |
CN (1) | CN102197023B (ja) |
AU (1) | AU2009308483C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0919920A2 (ja) |
CA (1) | CA2740952C (ja) |
CL (1) | CL2011000901A1 (ja) |
CO (1) | CO6361990A2 (ja) |
EA (1) | EA201100654A1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011067A (ja) |
GB (1) | GB2464809A (ja) |
HK (1) | HK1158172A1 (ja) |
IL (1) | IL212404A0 (ja) |
MX (1) | MX2011004315A (ja) |
NZ (1) | NZ592993A (ja) |
TW (1) | TWI486326B (ja) |
WO (1) | WO2010048332A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015145392A (ja) * | 2008-10-22 | 2015-08-13 | アキュセラ インコーポレイテッド | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2393768T3 (es) | 2005-05-26 | 2012-12-27 | Neuron Systems, Inc | Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas |
IN2012DN00352A (ja) * | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
US10463687B2 (en) | 2011-01-20 | 2019-11-05 | Cornell University | Treatments for retinal disorders |
WO2013109991A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Acucela Inc. | Substituted heterocyclic compounds for disease treatment |
TW201406707A (zh) * | 2012-05-04 | 2014-02-16 | Acucela Inc | 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法 |
CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
US9908887B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-03-06 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
EP2935241A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
JP6678455B2 (ja) | 2012-12-21 | 2020-04-08 | エピザイム,インコーポレイティド | Prmt5阻害剤およびその使用 |
US9745291B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-29 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
CA2903483A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Acucela Inc. | Substituted 3-phenylpropylamine derivatives for the treatment of ophthalmic diseases and disorders |
KR20160110357A (ko) | 2013-11-15 | 2016-09-21 | 더 위스타 인스티튜트 오브 아나토미 앤드 바이올로지 | Ebna1 억제제 및 그의 사용 방법 |
CA2953572A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
JP6771491B2 (ja) | 2015-05-14 | 2020-10-21 | ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー | Ebna1阻害剤およびその使用方法 |
JP6947406B2 (ja) | 2015-08-21 | 2021-10-13 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 重水素化化合物およびその使用 |
US11103159B2 (en) * | 2016-03-04 | 2021-08-31 | United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Exhaled breath hypoxia biomarkers |
CN109152774A (zh) | 2016-05-09 | 2019-01-04 | 奥尔德拉医疗公司 | 眼部炎性病症和疾病的组合治疗 |
EP3694500A4 (en) | 2017-10-10 | 2021-06-30 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
TW201946919A (zh) | 2018-05-17 | 2019-12-16 | 威斯塔研究所 | Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法 |
US20220017475A1 (en) | 2018-08-06 | 2022-01-20 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
CA3113462A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
US11786518B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-10-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
CN113191244A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-07-30 | 上海夏数网络科技有限公司 | 一种驾驶员不规范行为检测方法 |
US11926574B2 (en) | 2021-06-08 | 2024-03-12 | Atai Therapeutics Inc. | Dimethoxyphenylalkylamine activators of serotonin receptors |
EP4352043A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | ATAI Therapeutics, Inc. | Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine |
US11827580B2 (en) | 2021-12-27 | 2023-11-28 | ATAI Life Sciences AG | Aminotetraline activators of serotonin receptors |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2566271A (en) * | 1947-05-23 | 1951-08-28 | Eastman Kodak Co | Photographic developer containing substituted sulfonamide groups |
GB993584A (ja) * | 1962-01-24 | |||
FR152F (ja) | 1962-01-24 | |||
US3236892A (en) * | 1963-03-25 | 1966-02-22 | Rexall Drug Chemical | Substituted phenylalkanolamines |
JPS4825932B1 (ja) * | 1969-08-28 | 1973-08-02 | ||
US3869442A (en) | 1971-10-29 | 1975-03-04 | Eastman Kodak Co | Phenyl-azo-n-acylamidoethylaniline compounds |
DE2710997C3 (de) | 1977-03-14 | 1980-08-14 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US4252951A (en) * | 1979-10-09 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | Isolation of syn-7-(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
JPH0228112A (ja) | 1988-04-21 | 1990-01-30 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 点眼用眼圧調整剤 |
DE69221290T2 (de) | 1991-12-10 | 1998-01-15 | Shionogi & Co | Auf aromatischen sulfonamiden basierende hydroxamsäurederivate |
JP3421702B2 (ja) * | 1993-03-26 | 2003-06-30 | 大正製薬株式会社 | シグマ受容体拮抗薬 |
JP2759257B2 (ja) * | 1993-09-28 | 1998-05-28 | 大塚製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
US5541228A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Melatonergic agents |
US5693804A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Molecular Geriatrics Corporation | Substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones |
ES2256959T3 (es) * | 1997-10-08 | 2006-07-16 | Isotechnika,Inc. | Analogos de ciclosporina deuterados y no deuterados y su uso como agentes inmunomoduladores. |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
AU2441801A (en) * | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Urotensin-ii receptor antagonists |
US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US20030134836A1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
US7102009B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US20030032078A1 (en) | 2001-01-23 | 2003-02-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of macular and retinal degenerations |
JP2004535390A (ja) * | 2001-05-07 | 2004-11-25 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | スルホンアミド |
US6695888B2 (en) | 2001-07-30 | 2004-02-24 | Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. | Transition metal complexes as dye forming catalysts in hair coloring compositions |
PA8557501A1 (es) | 2001-11-12 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas |
US6758866B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-07-06 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Enhanced color deposition for hair with sequestering agents |
AU2002364260A1 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Avb3 and avb5 integrin antagonists and methods of treating diseases or conditions associated with avb3 and avb5 integrins |
US6737431B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents |
US20030100580A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-05-29 | Dashyant Dhanak | Urotensin-II receptor antagonists |
US20040157836A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-12 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
EP1562919A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | Warner-Lambert Company LLC | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
US20060281821A1 (en) | 2003-03-14 | 2006-12-14 | Krzysztof Palczewski | Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof |
EP1689719A1 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Eli Lilly And Company | 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b) |
WO2005065050A2 (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | 2環化合物 |
US7566808B2 (en) | 2004-02-17 | 2009-07-28 | President And Fellows Of Harvard College | Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration |
WO2005094897A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
MXPA06012613A (es) * | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
ES2340179T3 (es) * | 2004-05-12 | 2010-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antagonistas de urea del receptor p2y1 utiles en el tratamiento de afecciones tromboticas. |
WO2006004795A2 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
WO2006091796A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Acucela, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating retinal diseases |
EP2494969B1 (en) * | 2005-05-13 | 2015-03-25 | TopoTarget UK Limited | Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors |
CA2653209A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated aminoglycidyl compounds |
RU2494089C2 (ru) | 2007-04-20 | 2013-09-27 | Акьюсела Инк. | Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств |
CA2740952C (en) | 2008-10-22 | 2015-12-29 | Ian L. Scott | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
-
2009
- 2009-10-21 CA CA2740952A patent/CA2740952C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 EP EP09822658A patent/EP2340242A4/en not_active Withdrawn
- 2009-10-21 US US12/603,025 patent/US8674137B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 TW TW098135609A patent/TWI486326B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-10-21 JP JP2011533310A patent/JP5773877B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 AU AU2009308483A patent/AU2009308483C1/en not_active Ceased
- 2009-10-21 KR KR1020117011424A patent/KR101546562B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-10-21 WO PCT/US2009/061545 patent/WO2010048332A2/en active Application Filing
- 2009-10-21 NZ NZ592993A patent/NZ592993A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-10-21 EA EA201100654A patent/EA201100654A1/ru unknown
- 2009-10-21 CN CN200980142277.5A patent/CN102197023B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 MX MX2011004315A patent/MX2011004315A/es active IP Right Grant
- 2009-10-21 BR BRPI0919920A patent/BRPI0919920A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-22 GB GB0918546A patent/GB2464809A/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-04-12 CO CO11045312A patent/CO6361990A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-17 IL IL212404A patent/IL212404A0/en unknown
- 2011-04-21 CL CL2011000901A patent/CL2011000901A1/es unknown
- 2011-05-20 EC EC2011011067A patent/ECSP11011067A/es unknown
- 2011-11-23 HK HK11112714.7A patent/HK1158172A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-02-07 US US14/175,959 patent/US9193669B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-03-17 JP JP2015053695A patent/JP2015145392A/ja active Pending
- 2015-11-19 US US14/946,721 patent/US20160145198A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015145392A (ja) * | 2008-10-22 | 2015-08-13 | アキュセラ インコーポレイテッド | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5773877B2 (ja) | 眼の疾患及び障害を治療する化合物 | |
JP5676687B2 (ja) | 眼の疾患及び障害治療用のアミン誘導体化合物 | |
JP5386484B2 (ja) | 眼の疾患及び障害を治療するアルキニルフェニル誘導体化合物 | |
JP5898758B2 (ja) | 疾患治療用アルコキシ化合物 | |
JP5647125B2 (ja) | 眼の疾患及び障害を治療する硫黄結合化合物 | |
JP5371953B2 (ja) | 眼の疾患及び障害を治療するスチレニル誘導体化合物 | |
AU2013234376B2 (en) | Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130815 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130827 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131126 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140516 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140813 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141014 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150317 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150417 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150626 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150630 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5773877 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |