JP6771491B2 - Ebna1阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条第(e)項の下で2015年5月14日に出願された米国仮出願第62/161,490号に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所(NIAID)が授与した助成金番号5R43AI079928および2R44AI09658803に基づく政府助成、および米国国立衛生研究所(NINDS)が授与した助成金番号1R21NS063906に基づく政府助成によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
EBVは、世界中の成人人口の90%超が感染するヒトガンマヘルペスウイルスである。EBV感染は、公知のおよび未知の補因子、特に免疫抑制との組み合わせで、高い発癌リスクとなる。EBVは、免疫抑制患者のバーキットリンパ腫、上咽頭癌、すべてのホジキンリンパ腫の約50%、胃癌、血管中心性T/NK細胞リンパ腫、およびリンパ増殖性障害と因果関係があることから、世界保健機関によってクラスIヒト発癌物質と分類されている。EBVは、世界中のすべてのヒトがんの約1%の原因である。EBVの発癌能は、インビトロでは培養液中で初代Bリンパ球を不死化する能力によって、インビボでは免疫低下宿主中で感染B細胞を中悪性度リンパ芽球性リンパ腫に転化させる能力によって、容易に示される。
本発明は、式(I)の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象におけるエプスタイン・バーウイルス(EBV)感染、および/またはEBV感染に関連する疾患もしくは障害を処置および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象における溶解および/または潜伏EBVウイルス感染を処置および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
であり、式中、
X1はCR4aおよびNからなる群より選択され;
X2はCR4bおよびNからなる群より選択され;
X3はCR4cおよびNからなる群より選択され;
R1は
からなる群より選択され;
R2は
からなる群より選択され;
R3は-CO2R4d、-C(=O)NH-S(=O)2NR5R6、-S(=O)2NHC(=O)R7、-NHS(=O)2R7、および1H-テトラゾール-5-イルからなる群より選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、およびHからなる群より選択され;
R4dはH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R6はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択されるか;あるいはR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、SO、SO2、CF2、NH、N(C1〜6アルキル)、N(C3〜7分岐アルキル)、N(C3〜6シクロアルキル)、N(ヘテロアリール)、NCO(C1〜6 アルキル)、NCO(C1〜6分岐アルキル)、NCO(C3〜6シクロアルキル)、NCO2(C1〜6アルキル)、NCO2(C1〜6分岐アルキル)、NCO2(C3〜6シクロアルキル)、NCON(C1〜6アルキル)2、SO2NH2、NSO2(C1〜6アルキル)、NSO2(C3〜6分岐アルキル)、NSO2(C3〜6シクロアルキル)、およびNSO2アリールからなる群より選択される単位を含有してもよい、3-、4-、 5-、または6-員の環を形成し;
R7はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、C1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-CH(R5)(R6)からなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eはそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eはそれぞれ独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、C1〜6アルコキシ、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC1〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
L1は-C≡C-、-CH=CH-および-(CH2)n-からなる群より選択され;
L2はNH、(CH2)m、および
からなる群より選択され、ここで「**」はR2に対する結合点を示し;
Q1は置換されていてもよいベンジル、-COR7、-SO2R7
からなる群より選択され;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3であり;
qは1、2、3、または4であり;および
xは0、1、2、または3である。
(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(2-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピリミジン-5-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メタンスルホニル-フェノキシ メチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(3-メタンスルホンアミドフェニル) フェニル] エチニル}安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[6-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチニル} 安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[2-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]エチニル}安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル)フェニル]エチニル}安息香酸; 3-{2-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-[2-(3-{[4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-(2-{4-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]フェニル}エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-{2-[3-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]エチニル}安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[4-(オキサン-4-カルボニル)フェニル]エチニル}安息香酸; 2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-ベンゾチアゾール-6-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-ベンゾチアゾール-5-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-(5-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-(6-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-[1,8]ナフチリジン-3-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-(1-メチル-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸; 2-[1,8]ナフチリジン-2-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸; 3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-6-イル)-安息香酸; 2-(4-メトキシ-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)-安息香酸; 3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-(2-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(3-スルファモイル-フェニルエチニル)-安息香酸; 3-(4-アミノ-3-スルファモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,1’- 4-ピペリジン-1-t-ブチルカルボキシラート]-4(3H)-オン)エチニル)安息香酸; 3-(2-(3-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-(2-(4-(5-(メトキシカルボニル)-2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-(2-(4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-(2-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-アミノ-4-{4-[3-カルボキシ-2-(1H-インドール-6-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-チアゾール-5-カルボン酸; 3-(2-(4-(2-アミノオキサゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-チオモルホリン-1,1ジオキシド-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-(2-(2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 3-(2-(3,4-ジヒドロ-3-(2-メトキシエチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル カルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-{3-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル)-フェニル カルバモイル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-フェニルエチニル}-安息香酸; 3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸; 3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-(4-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸; 3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸; 3-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-{4-[(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’] ビピラジニル-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸; 3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸; 3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インダゾール-6-イル)-安息香酸; 3-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシメチル)-2-フルオロ-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イルメチル)-フェニル エチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(5-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(7-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸; N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド; 2-(1H-インドール-6-イル)-N-(メチル スルホニル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド; 6-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-
6-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-インドール;3-[4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(4-オキソ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-オキソ-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸; 2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; および2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-スルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸からなる群より選択される、少なくとも1つである。
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物
式中、
X 1 はCR 4a およびNからなる群より選択され;
X 2 はCR 4b およびNからなる群より選択され;
X 3 はCR 4c およびNからなる群より選択され;
R 1 は
からなる群より選択され;
R 2 は
からなる群より選択され;
R 3 は-CO 2 R 4d 、-C(=O)NH-S(=O) 2 NR 5 R 6 、-S(=O) 2 NHC(=O)R 7 、-NHS(=O) 2 R 7 、および1H-テトラゾール-5-イルからなる群より選択され;
R 4a 、R 4b 、およびR 4c はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、およびHからなる群より選択され;
R 4d はH、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキルからなる群より選択され;
R 5 はH、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキルからなる群より選択され;
R 6 はH、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、および置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキルからなる群より選択されるか;あるいはR 5 およびR 6 はそれらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、SO、SO 2 、CF 2 、NH、N(C 1〜6 アルキル)、N(C 3〜7 分岐アルキル)、N(C 3〜6 シクロアルキル)、N(ヘテロアリール)、NCO(C 1〜6 アルキル)、NCO(C 1〜6 分岐アルキル)、NCO(C 3〜6 シクロアルキル)、NCO 2 (C 1〜6 アルキル)、NCO 2 (C 1〜6 分岐アルキル)、NCO 2 (C 3〜6 シクロアルキル)、NCON(C 1〜6 アルキル) 2 、SO 2 NH 2 、NSO 2 (C 1〜6 アルキル)、NSO 2 (C 3〜6 分岐アルキル)、NSO 2 (C 3〜6 シクロアルキル)、およびNSO 2 アリールからなる群より選択される単位を含有してもよい、3-、4-、 5-、または6-員の環を形成し;
R 7 はH、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-CH(R 5 )(R 6 )からなる群より選択され;
R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、およびR 8e はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキル、およびC 1〜6 アルコキシからなる群より選択され;
R 9a 、R 9b 、R 9c 、R 9d 、およびR 9e はそれぞれ独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、C 1〜6 アルコキシ、および置換されていてもよいC 3〜6 分岐アルキルからなる群より選択され;
R 10a およびR 10b はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC 1〜6 直鎖アルキル、および置換されていてもよいC 1〜6 分岐アルキルからなる群より選択され;
L 1 は-C≡C-、-CH=CH-および-(CH 2 ) n -からなる群より選択され;
L 2 はNH、(CH 2 ) m 、および
からなる群より選択され、ここで「**」はR 2 に対する結合点を示し;
Q 1 は置換されていてもよいベンジル、-COR 7 、-SO 2 R 7
からなる群より選択され;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3であり;
qは1、2、3、または4であり;および
xは0、1、2、または3である。
[本発明1002]
式(II)
;式(III)
;式(IV)
;および式(V)
からなる群より選択される、少なくとも1つの式の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(VI)
;式(VII)
;式(VIII)
;および式(IX)
からなる群より選択される、少なくとも1つの式の化合物である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
式(X)
;式(XI)
;式(XII)
;および式(XIII)
からなる群より選択される、少なくとも1つの式の化合物である、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
式(XIV)
;式(XV)
;式(XVI)
;および式(XVII)
からなる群より選択される、少なくとも1つの式の化合物である、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
式(XVIII)
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 1 が、4-アセトアミドフェニル;4-(アミノメチル)フェニル;4-アミノフェニル;4-{8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル}フェニル;3-カルバモイル-5-メトキシフェニル;4-{[(2-カルボキシフェニル)ホルムアミド]メチル}フェニル;4-{[(4-カルボキシフェニル)ホルムアミド]メチル}フェニル;4-(3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド)フェニル;2,4-ジフルオロフェニル;4-[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル]フェニル;4-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル;4-({[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}メチル)フェニル;1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル;4-[(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チアン-4-イル)オキシ]フェニル;4-[(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)メチル]フェニル;4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル;4-フルオロ-3-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル;4-フルオロフェニル;4-{[(2-フルオロフェニル)ホルムアミド]メチル}フェニル;4-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メチル]フェニル;4-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]メチル}フェニル;4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル;4-メタンスルホンアミドフェニル;3-(3-メタンスルホンアミドフェニル)フェニル;4-(4-メトキシベンゼン-スルホンアミド)フェニル;4-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}フェニル;4-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル;4-メトキシフェニル;4-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]フェニル;4-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]フェニル;4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル;2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル;3-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル;4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル;1-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;1-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;1-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;1,8-ナフチリジン-2-イル;4-(オキサン-4-イルメトキシ)フェニル;4-[2-(オキサン-4-イル)エトキシ]フェニル;4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル;4-(オキサン-4-イルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル;4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル;フェニル4-[(フェニルホルムアミド)メチル]フェニル;4-(ピペラジン-1-カルボニル)フェニル;4-(ピリジン-3-アミド)フェニル;2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル;および4-(チオフェン-2-スルホンアミド)フェニルからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 2 が、1,3-ベンゾチアゾール-5-イル;5-フルオロ-インドール-6-イル;7-フルオロ-インドール-6-イル;インドール-6-イル;2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル;1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル;1,8-ナフチリジン-2-イル;1,8-ナフチリジン-3-イル;および1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸;
3-[3-アセチルアミノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(8-アセチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸;
3-{2-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-安息香酸;
3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イルエチニル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸;
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イルメチル)-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{1-[3-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)-プロピル]-1H-インドール-5-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{1-[3-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イル)-プロピル]-1H-インドール-6-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-イソプロポキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ 4 -チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸;
3-[3-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(2-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸;
3-[2-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チオモルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[1-(4-エトキシ-2-メチル-ブチル)-6-フルオロ-1H-インドール-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[7-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イルメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-l)-安息香酸;
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ 6 -チオピラン-4-イルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(7-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(6-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-((4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-((3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-メトキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)安息香酸;
3-((3-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-メトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-((4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-((4-((4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-((3-ヒドロキシ-4-(4-モルホリノピペリジン-1-カルボニル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル) 安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル) 安息香酸;
3-((4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-((2-アセチルイソインドリン-5-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
3-((2-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル) 安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-プロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル) 安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
3-((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-プロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸;
3-[4-(4-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(3-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(3-カルバモイル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル ]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(4-カルバモイル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-フェノキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-[4-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(2-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピリミジン-5-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(3-メタンスルホンアミドフェニル)フェニル]エチニル}安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[6-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチニル} 安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[2-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]エチニル}安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル)フェニル]エチニル}安息香酸;
3-{2-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-[2-(3-{[4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-(2-{4-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]フェニル}エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-{2-[3-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]エチニル}安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[4-(オキサン-4-カルボニル)フェニル]エチニル}安息香酸;
2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-ベンゾチアゾール-6-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-ベンゾチアゾール-5-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-(5-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-(6-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-[1,8]ナフチリジン-3-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-(1-メチル-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
2-[1,8]ナフチリジン-2-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-6-イル)-安息香酸;
2-(4-メトキシ-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(2-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(3-スルファモイル-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-(4-アミノ-3-スルファモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,1’- 4-ピペリジン-1-t-ブチルカルボキシラート]-4(3H)-オン)エチニル)安息香酸;
3-(2-(3-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(2-(4-(5-(メトキシカルボニル)-2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(2-(4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(2-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-アミノ-4-{4-[3-カルボキシ-2-(1H-インドール-6-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-チアゾール-5-カルボン酸;
3-(2-(4-(2-アミノオキサゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-チオモルホリン-1,1ジオキシド-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-(2-(2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
3-(2-(3,4-ジヒドロ-3-(2-メトキシエチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メトキシ-6-メチル-フェニルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-{3-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-フェニルエチニル}-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-(4-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸;
3-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{4-[(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸;
3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インダゾール-6-イル)-安息香酸;
3-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシメチル)-2-フルオロ-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(5-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(7-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸;
N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド;
2-(1H-インドール-6-イル)-N-(メチルスルホニル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド;
6-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-インドール;
3-[4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(4-オキソ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-オキソ-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸; および
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-スルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸
からなる群より選択される、少なくとも1つである、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
本発明1001〜1009のいずれかの少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1011]
少なくとも1つの追加の抗ウイルス剤および/または抗がん剤をさらに含む、本発明1010の薬学的組成物。
[本発明1012]
本発明1001〜1009のいずれかの少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防する方法。
[本発明1013]
疾患または障害が、がん、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
がんが、上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1013の方法。
[本発明1015]
本発明1001〜1009のいずれかの少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるエプスタイン・バーウイルス(EBV)感染、および/またはEBV感染に関連する疾患もしくは障害を処置および/または予防する方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1009のいずれかの少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含む、対象における溶解EBVウイルス感染および/または潜伏EBVウイルス感染を処置および/または予防する方法。
[本発明1017]
化合物が、経口、鼻、吸入、局所、口腔、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、髄腔内、および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与される、本発明1012〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の一部として投与される、本発明1012〜1017のいずれかの方法。
本発明は、新規なEBNA1阻害剤およびそれを含む組成物の予期せぬ発見に一部は関係する。本発明の化合物および組成物は、EBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害、EBNA1活性に関連する疾患または障害、EBV感染、EBV感染に関連する疾患または障害、溶解EBV感染、潜伏EBV感染、溶解EBV感染に関連する疾患または障害、および潜伏EBV感染に関連する疾患または障害を処置および/または予防するのに有用である。
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、あるいは、方法が特定の工程を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、本教示の組成物が列挙される成分から本質的になるかまたはそれからなることもあり、本教示の方法が列挙される工程から本質的になるかまたはそれからなることもあると企図される。
を有する1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは複素環単位とみなされる。本発明において、下記式:
を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジンはヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方においてヘテロ原子を含有する場合は、アリール環が優越し、その環が配属されるカテゴリーの種類を決定する。例えば、本発明において、下記式:
を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンはヘテロアリール単位と見なされる。
本発明のEBNA1阻害剤は、式(I)の化合物、またはその任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物を含む:
式中、
X1はCR4aおよびNからなる群より選択され;
X2はCR4bおよびNからなる群より選択され;
X3はCR4cおよびNからなる群より選択され;
R1は
からなる群より選択され;
R2は
からなる群より選択され;
R3は-CO2R4d、-C(=O)NH-S(=O)2NR5R6、-S(=O)2NHC(=O)R7、-NHS(=O)2R7、および1H-テトラゾール-5-イルからなる群より選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、要素、およびHからなる群より選択され;
R4dはH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R5はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R6はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択されるか;あるいはR5およびR6はそれらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、SO、SO2、CF2、NH、N(C1〜6アルキル)、N(C3〜7分岐アルキル)、N(C3〜6シクロアルキル)、N(ヘテロアリール)、NCO(C1〜6 アルキル)、NCO(C1〜6分岐アルキル)、NCO(C3〜6シクロアルキル)、NCO2(C1〜6アルキル)、NCO2(C1〜6分岐アルキル)、NCO2(C3〜6シクロアルキル)、NCON(C1〜6アルキル)2、SO2NH2、NSO2(C1〜6アルキル)、NSO2(C3〜6分岐アルキル)、NSO2(C3〜6シクロアルキル)、およびNSO2アリールからなる群より選択される単位を含有してもよい、3-、4-、 5-、または6-員の環を形成し;
R7はH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、C1〜6ハロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいヘテロアリール、および-CH(R5)(R6)からなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eはそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシル、CN、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、およびC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eはそれぞれ独立してH、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、C1〜6アルコキシ、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC1〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
L1は-C≡C-、-CH=CH-および-(CH2)n-からなる群より選択され;
L2はNH、(CH2)m、および
からなる群より選択され、ここで「**」はR2に対する結合点を示し;
Q1は置換されていてもよいベンジル、COR7、SO2R7
からなる群より選択され;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3であり;
qは1、2、3、または4であり;および
xは0、1、2、または3である。
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。ある態様において、R1は
である。
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。ある態様において、R2は
である。
である。
の化合物は、化合物名3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)安息香酸を有する。
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術および物質を用いて、並びに例えばFieser & Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001), およびGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (これらの全てがそのような開示に関して参照により本明細書に組み入れられる)に記載されるとおりに合成される。本明細書に開示される化合物の調製に関する一般的な方法は、本明細書に提供される式に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件の使用によって改変される。
本明細書に記載される方法を用いて同定される化合物は、EBV感染および/またはEBVに関連するがんの処置に有用な1つまたは複数の追加の薬剤と組み合わせて、本発明の方法の方法において有用である。これらの追加の薬剤は、本明細書に同定される化合物、または、EBV感染および/またはEBVに関連するがんの症状を処置、予防、または低減することが公知の薬剤、例えば、商業的に利用可能な薬剤を含むことができる。
(i)少なくとも1つの本発明の化合物;および(ii)抗ウイルス剤および/または抗癌剤を含有する、薬学的製剤のキットまたはパッケージもまた提供される。ある態様において、本発明の化合物並びに抗ウイルス剤および/または抗癌剤は、所望の送達手段および送達経路のために製剤化される。ある態様において、キットは、本明細書に記載の化学療法剤も含む。別の態様において、化合物並びに抗ウイルス剤および/または抗癌剤は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬、(経)尿道、膣(例えば、経膣および膣周囲(perivaginally))、鼻腔(内)、および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所の投与などの好適な経路のために製剤化される。さらに別の態様において、キットは自宅での送達のために設計されている。したがって、キットは、チューブまたは他の容器、塗布器(applicator)、針、シリンジ、および他の適切な梱包材料および使用説明書を含むことができる。
本発明は、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象におけるエプスタイン・バーウイルス(EBV)感染および/またはEBV感染に関連する疾患もしくは障害を処置および/または予防する方法を提供する。本発明はさらに、対象における溶解EBVウイルス感染および/または潜伏EBVウイルス感染を処置および/または予防する方法を提供する。
投薬計画は、有効量を構成するものに影響を与え得る。治療製剤は、本発明において企図される疾患または障害の発症の前または後のいずれかに対象に投与され得る。さらに、いくつかの分割した投与量、および互い違いの投与量を、毎日または連続的に投与してもよく、あるいは、その用量を、連続的に注入してもよく、またはボーラス注入であってもよい。さらに、治療製剤の投与量は、治療または予防の状況の緊急性によって示されるとおりに、比例的に増加または減少することができる。
経口適用のため、特に適当であるのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐薬、またはカプセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口使用が意図された組成物は、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、錠剤の製造のために好適な薬学的に不活性の無毒の賦形剤からなる群より選択される1種以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤には、例えば、乳糖などの不活性希釈剤;コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または外観を美しくするためもしくは活性成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
本明細書で使用される場合、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織に物理的な裂け目を入れること、および組織の裂け目を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開を通じた組成物の適用、組織を貫通する非外科的な創傷を通じた組成物の適用による薬学的組成物の投与などが含まれるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むことが企図されるが、これらに限定されない。
ある態様において、本発明の製剤は、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがこれらに限定されない。
化合物の治療的に有効な量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに本発明で企図される疾患または障害の進行に依存する。当業者は、これらのおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。
1H-NMRスペクトルをVarian Mercury 300-MHz NMRまたはBruker 400 MHz NMRで得た。純度(%)および質量スペクトルデータは、210〜400nmで2996ダイオードアレイ検出器付きのWaters Alliance 2695 HPLC/MS(Waters Symmetry C18、4.6x75mm、3.5μm)、またはAgilent Technologies-Ion-trap mass spectrometer-LC-MSD TRAPXCT PLUSを用いて決定した。
2-ブロモ-3-ヨード-安息香酸メチルエステル:
メタノール(125mL)中の2-ブロモ-3-ヨード安息香酸(50.0g、0.15mol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(12.2mL、0.168mol)を氷浴温度で10分間かけて加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム(250mL)、水(2×250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液にシリカゲル(100g、60~120メッシュ)を加え、25〜30℃で30分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-ブロモ-3-ヨードベンゾエートを淡黄色液体として得た(50.0g、96%)を得た。
メチル2-ブロモ-3-ヨードベンゾエート(400g、1.176mol)のテトラヒドロフランおよびトリエチルアミン(1.0L:1.0L)溶液を、アルゴンガスを用いて15分間かけて脱気した。この溶液に、周囲温度でビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.24g、0.0117mol)、ヨウ化銅(I)(11.23g、0.058mol)およびトリエチル-エチニル-シラン(253.6ml、1.412mol)を30分かけて添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(1.5L)を粗生成物に加え、30分間撹拌し、セライトパッドで濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、2-ブロモ-3-トリエチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステルを明褐色液体として得た(372g、90%)。
2-ブロモ-3-トリエチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステル(300g、0.85mol)の1,4-ジオキサン:水(750mL:750mL)溶液を、アルゴンガスを用いて15分間かけて脱気した。この溶液に、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(227.1g、0.93mol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン錯体(6.94g、0.0085mol)、および炭酸カリウム(235g、1.7mol)を周囲温度で加えた。反応混合物を3時間かけて90℃に加熱した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に到達させ、酢酸エチル(2L)で希釈し、セライトで濾過した。水層を分離し、有機層を水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中の10%酢酸エチルで懸濁し、30分間撹拌し、濾過し、乾燥して2-(1H-インドール-6-イル)-3-トリエチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステルを褐色固体として得た(248g、75%)。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-トリエチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステル(250g、0.645mol)のテトラヒドロフラン(1.25L)撹拌溶液に、1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム(838mL、0.838mol)を0〜5℃で30分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で60分間にわたって撹拌した。 TLCおよびLC-MSによって反応の完了をモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を酢酸エチル(2000mL)で希釈し、水(2×500mL)で洗浄した。有機層をブライン(600mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製し、3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステルを淡黄色固体として得た(124g、70%)。
6-ブロモ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール(560mg、1.82mmol)のトルエン:トリエチルアミン(5:5mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.54g 、4.73mmol)を加え、反応混合物をアルゴンガスバルーンを用いて15分間脱気した。この懸濁液に、パラジウム(II)アセトニトリルジクロライド錯体(5.0mg、0.0182mmol)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(26mg、0.055mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を不活性雰囲気下で30分間撹拌した。上記反応混合物に、3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステル(500mg、1.82mmol)を加え、反応塊を4時間で90℃に加熱した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。有機層を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン/メタノールで溶離するシリカゲルカートリッジで精製し、生成物2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸メチルエステルを淡黄色固体として収率49%で得た。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸メチルエステル(120mg、0.24mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(48mg、1.2mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で約24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、1N塩酸溶液を用いてpHを4に調整した。次いで、水層を酢酸エチル(2×25mL)を用いて抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を逆相HPLCを用いて精製して、2-(1H-インドール-6-イル)-3- [1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]- 安息香酸を淡黄色固体として収率70%で得た。
3-[3-アセチルアミノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(8-アセチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イルエチニル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[1-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-λ6-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-インドール-5-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{1-[2-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-1H-インドール-6-イルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{1-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-プロピル]-1H-インドール-5-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{1-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-プロピル]-1H-インドール-6-イル-エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-イソプロポキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-イソプロポキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(2-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[2-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[7-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルメチル)-7-フルオロ-1H-インドール-6-イルエチニル]-2-(1H-インドール-l)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[1-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イルメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-5-イルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(7-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(6-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-((4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-((3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチニル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)エチニル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
4-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)モルホリン:
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(214mg、1mmol)およびモルホリン(87mg、1mmol)を室温でテトラヒドロフランに溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(254mg、1.2mmol)を混合物に添加した。反応物を50℃で18時間加熱した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルを反応混合物に加え、層を分離した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物4-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)モルホリンを油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-メトキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)エチニル)安息香酸:
4-(4-ブロモ-2-メトキシベンジル)モルホリンおよび3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステルを実施例1と同じ手順に従って反応させた。
(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)(モルホリノ)メタノン:
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(215.9mg、1mmol)モルホリン(87mg、1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(260mg、2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(456mg、1.2mmol)を加え、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)で精製して、生成物(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)(モルホリノ)メタノンを淡黄色固体として得た。
3-((3-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸:
(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)(モルホリノ)メタノンおよび3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステルを、実施例1と同じ手順に従って反応させた。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-メトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例45と同じ手順で調製した。
3-((4-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例45と同じ手順で調製した。
3-((4-((4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例45と同じ手順で調製した。
3-((3-ヒドロキシ-4-(4-モルホリノピペリジン-1-カルボニル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例46と同じ手順で調製した。
3-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例46と同じ手順で調製した。
4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メタンスルホニル-ピペリジン:
4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン(253mg、1mmol)およびトリエチルアミン(80mg、1.2mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル(171mg、1.5mmol)をゆっくり加えた。反応物を室温まで温め、16時間撹拌した。水(2mL)を加え、層を分離した。水層を2×3mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で除去した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)安息香酸:
4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-メタンスルホニル-ピペリジンおよび3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステルを実施例1と同じ手順に従って反応させた。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-((トリフルオロメチル)スルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
3-((4-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
3-((2-アセチルイソインドリン-5-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
7-ブロモ-2-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:
7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(211mg、1mmol)および3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(185mg、1mmol)を1,2-ジクロロエタンに室温で溶解した。 NaBH(OAc)3(254mg、1.2mmol)および1滴の酢酸を混合物に添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルを反応混合物に加え、層を分離した。有機層を合わせ、濃縮して粗物質を得た。粗物質をジオキサン(2mL)中の4N HClと共に18時間撹拌した。 pH = 10になるまで反応物を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。次いで、反応物を3×10mlの塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
7-ブロモ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:
7-ブロモ-2-(ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(280mg、1mmol)およびトリエチルアミン(80mg、1.2mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃で塩化メタンスルホニル(171mg、1.5mmol)をゆっくり加えた。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。水(2mL)を加え、層を分離した。水層を2×3mLのジクロロメタンで抽出した。合わせた溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で除去し、粗物質をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸:
7-ブロモ-2-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよび3-エチニル-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステルを、実施例1と同じ手順に従って反応させた
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
3-((2-((1-アセチルピロリジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(3-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-5-イル)エチニル)安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-プロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(メチルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-(イソプロピルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
3-((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((2-プロピオニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)エチニル)安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-ブロモ-3-(4-ホルミル-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル:
メチル2-ブロモ-3-ヨードベンゾエート(1.5g、4mmol)および4-エチニル-ベンズアルデヒド(0.51g、4mmol)のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン(8:8mL)溶液を、N2ガスバルーンを用いて15分間分脱気した。この溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(310mg、0.04mmol)およびヨウ化銅(I)(50mg、0.3mmol)を加え、周囲温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(50mL)を用いてセライトで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製して、淡黄色固体を収率67%で得た。
3-(4-ホルミル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステル:
2-ブロモ-3-(4-ホルミル-フェニルエチニル)- 安息香酸メチルエステル(250mg、0.95mmol)の1,4-ジオキサン:水(2.5:2.5mL)撹拌溶液に、6-インドールボロン酸(277mg、1.13mmol)、 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(78mg、0.095mmol)、炭酸カリウム(321mg、2.4mmol)を加え、得られた混合物を90℃に3時間加熱した。次いで、得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。水層を分離し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製して、黄色固体を収率70%で得た。
3-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステル:
3-(4-ホルミル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)- 安息香酸メチルエステル(2g、5.26mmol)のメタノール(40mL)撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.234mg、6.32mmol)を0〜5℃で加え、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製して、淡黄色固体を収率90%で得た。
3-[4-(4-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステル:
3-(4-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)- 安息香酸メチルエステル(400mg、1.06mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)撹拌溶液に、1,1’- (アゾジカルボニル)-ジピペリジン(400mg、1.60mmol)、トリブチルホスフィン(0.8mL、1.6mmol)、4-シアノフェノール(116mg、1.06mmol)を加え、周囲温度で12時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製し、オフホワイトの固体を収率50%で得た。
3-[4-(4-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸:
3-[4-(4-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)- 安息香酸メチルエステル(200mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1 mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(84mg、2.1mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で約24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、1N塩酸溶液を用いてpHを4に調整した。次いで、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を逆相HPLCを用いて精製して、オフホワイトの固体を収率70%で得た。
3-[4-(3-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
3-[4-(3-カルバモイル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-カルバモイル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-フェノキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
3-[4-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
-[4-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
3-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
3-[4-(2-シアノ-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピリミジン-5-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メタンスルホニル-フェノキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例80と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(3-メタンスルホンアミドフェニル)フェニル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[6-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[2-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-6-イル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルメチル)フェニル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{2-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[2-(3-{[4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]メチル}フェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-{4-[3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル]フェニル}エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{2-[3-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{2-[4-(オキサン-4-カルボニル)フェニル]エチニル}安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール:
6-ブロモ-7-フルオロ-1H-インドール(PCT Int. Appl., 2014151005)(1.25g、5.8mmol)、酢酸カリウム(1.14g、11.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g 、7.54mmol)の乾燥1,4-ジオキサン(18mL)撹拌懸濁液を、アルゴンガスバルーンを用いて15分間脱気した。得られた懸濁液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(473mg、0.58mmol)を加え、反応物を100℃に12時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、セライトで濾過した。次いで、このようにして得られた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色液体として得た。このようにして得られた粗生成物を特性評価せずに次の工程に用いた。
2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸メチルエステル:
7-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(1.2g、4.5mmol)、2-ブロモ-3-(フェニルエチニル)安息香酸メチルエステル(1.4g、4.5mmol)および炭酸カリウム(1.2g、9.0mmol)の1,4-ジオキサン:水(4:1)(20mL)撹拌懸濁液を、アルゴンガスバルーンを用いて15分間脱気した。得られた懸濁液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(440mg、0.45mmol)を加え、反応混合物を100℃で4時間還流した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(250mL)で希釈し、セライト床で濾過した。このようにして得られた有機層を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色液体として得た。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、35%の収率で淡黄色の固体を得た。
2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸:
2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸メチルエステル(200mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1mL)溶液に2N NaOH水溶液(84mg、2.1mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で約24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、1N塩酸溶液を用いてpH4に中和した。次いで、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗生成物を逆相HPLCを用いて精製して、2-(7-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸をオフホワイトの固体として収率70%で得た。
2-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を、実施例109と同じ手順で調製した。
2-(5-フルオロ-1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を、実施例109と同じ手順で調製した。
2-(6-フルオロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を、実施例109と同じ手順で調製した。
3-フェニルエチニル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル:
2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(US 20080153802)(4g、11.05mmol)、酢酸カリウム(2.16g、22.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.06g、12.16mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(40mL)撹拌懸濁液を、アルゴンガスバルーンを用いて15分間脱気した。得られた懸濁液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(897mg、1.1mmol)を加え、反応混合物を90℃で12時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、予め充填したセライトパッドで濾過した。このようにして得られた有機層を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の液体として粗生成物を得、これをヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカートリッジで精製し、3-フェニルエチニル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステルを淡黄色固体として50%の収率で得た。
2-1,8-ナフチリジン-3-イル-3-(フェニルエチニル)安息香酸メチルエステル:
3-フェニルエチニル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 安息香酸メチルエステル(500mg、1.38mmol)、3-ブロモ-1,8-ナフチリジン(289mg、1.38mmol)および炭酸カリウム(380mg、2.76mmol)の1,4-ジオキサン:水(4:1)(10mL)撹拌懸濁液を、アルゴンガスバルーンを用いて15分間脱気した。得られた懸濁液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(112mg、0.138mmol)を加え、反応混合物を100℃で4時間還流した。次いで、得られた反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、セライト床で濾過した。このようにして得られた有機層を水(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色液体として得た。このようにして得られた粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルカートリッジを用いて精製し、収率40%で淡黄色固体を得た。
2-1,8-ナフチリジン-3-イル-3-(フェニルエチニル)安息香酸:
2-1,8-ナフチリジン-3-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(200mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(1:1mL)溶液に、2N NaOH水溶液(110mg、2.75mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で約24時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、1N塩酸溶液を用いてpH4に中和した。次いで、水層を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を逆相HPLCを用いて精製し、生成物をオフホワイトの固体として収率15%で得た。
2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を、実施例115と同じ手順で調製した。
3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-安息香酸を、実施例115と同じ手順で調製した。
2-(4-メトキシ-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例109と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(3-スルファモイル-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(4-アミノ-3-スルファモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,1’-4-ピペリジン-1-t-ブチルカルボキシレート]-4(3H)-オン)エチニル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(3-(2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(5-(メトキシカルボニル)-2-アミノチアゾール-4-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-アミノ-4-{4-[3-カルボキシ-2-(1H-インドール-6-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-チアゾール-5-カルボン酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(4-(2-アミノオキサゾール-5-イル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メタンスルホニルアミノ-チアゾール-4-イル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例52と同じ手順で調製した。
3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(1,4-ジヒドロ-2-((4-チオモルホリン-1,1ジオキシド-1-イル)メチル)-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(2-(3,4-ジヒドロ-3-(2-メトキシエチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-ブロモ-3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル:
2-ブロモ-3-ヨード-安息香酸メチルエステル(1.5g、4.4mmol)、3-エチニル-安息香酸(0.65g、4.4mmol)、炭酸カリウム(1.2g、8.8mmol)のジメトキシエタン(15mL)および水(5mL)溶液を、N2下で10分間脱気し、パラジウム(II)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(254mg、0.22mmol)およびヨウ化銅(I)(84mg、0.44mmol)を加え、反応混合物をN2下で10分間脱気し、次いで45℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗混合物を酢酸エチル(30mL)と水(20mL)で分離した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカートリッジで精製し、生成物を収率83%で白色固体として得た。
2-ブロモ-3-[3-(2-メトキシ-6-メチル-フェニルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸メチルエステル:
2-ブロモ-3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル(150mg、0.41mmol)、2-メトキシ-6-メチル-フェニルアミン(100mg、0.73mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HAT(276mg、0.73mmol)およびトリエチルアミン(0.156ml、1.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中の混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[3-(2-メトキシ-6-メチル-フェニルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-{3-[4-(1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例137と同じ手順で調製した。
3-フェニルエチニル-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(4-フルオロ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-フェニルエチニル}-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸:
テトラヒドロフラン(1mL)中の3-(4-ホルミル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸メチルエステル(60mg、0.158mmol)、モルホリン(28mg、0.32mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。NaB(OAc)3H(47mg、0.22mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3mL)と飽和NaHCO3溶液(3mL)に分離した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルで精製してエステル中間体を得た。テトラヒドロフラン/メタノール(1mL / 0.2mL)中のこの中間体に、水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。1N塩酸水溶液をpH = 5になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCで精製して、純粋な生成物9mg(2工程で17%)を白色固体として得た。
3-[4-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-(4-{[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-{4-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-シクロヘキシル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルエチニル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-{4-[(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。MS (ESI) m/z 519 (M+1)+。
3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-{4-[(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミノ)-メチル]-フェニルエチニル}-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-5-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-チオピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-2-(1H-インダゾール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルオキシメチル)-2-フルオロ-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(5-メタンスルホニル-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
3-[4-(4-シクロプロパンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[4-(プロパン-2-スルホニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニルエチニル}-安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(7-メタンスルホニル-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-2-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例58と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸(45.1mg、0.1mmol)およびジメチルスルファモイルアミン(149mg、0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、4-ジメチルアミノピリジン(2当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固し、反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物をオフホワイトの固体として68%の収率で得た。
2-(1H-インドール-6-イル)-N-(メチルスルホニル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミドを、実施例194と同じ手順で調製した。
N-(2-シアノエチル)-2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド:
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]安息香酸(451mg、1mmol)および3-アミノプロパンニトリル(77mg、1.1mmol)をDMFに溶解し、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発し、反応混合物を分取HPLCで精製して、生成物を白色固体として98%の収率で得た。
6-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-インドール:
N-(2-シアノエチル)-2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチニル)ベンズアミド(500mg、1mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(808mg、4mmol)、トリフェニルホスフィン(1048mg、4mmol)およびトリメチルシリルアジド(460mg、4mmol)およびテトラヒドロフラン(5mL)を窒素下でバイアルに加えた。周囲温度で24時間撹拌した後、追加の4当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(808mg、4mmol)、トリフェニルホスフィン(1048mg、4mmol)およびトリメチルシリルアジドを反応混合物に加え、さらに24時間撹拌した。反応物をシールドの後ろで減圧濃縮した。テトラヒドロフラン(5mL)および2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を反応混合物に添加し、4時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発により除去した。10mlの水および10mlのジエチルエーテルを加え、層を分離した。水層を3×2mLのジエチルエーテルで洗浄した。 2M塩化水素水溶液(5mL)を水層に加えて溶液を酸性化した。水を蒸発により除去し、得られた物質をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、分取HPLCにより精製して、生成物を白色泡状物として48%の収率で得た。
3-[4-(ベンゾイルアミノ-メチル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-{[(4-オキソ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-メチル}-フェニルエチニル)-安息香酸:Aを、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-オキソ-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
3-[4-(2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-フェニルエチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-メトキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例1と同じ手順で調製した。
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-[4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(4-スルファモイル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸を、実施例145と同じ手順で調製した。
Hisタグを付けたEBNA1(His-EBNA1)のDNA結合ドメイン(アミノ酸459〜607)、および配列
を有する自己相補的ビオチン化(bt)オリゴヌクレオチドを使用して、アッセイを行った。このタンパク質を、大腸菌(E. coli)中で発現させ、Barwellら1995, J Biol Chem. 270:20556-9.)に従って精製した。bt-oPL4624オリゴヌクレオチドをIntegrated DNA Technologies, Inc (IDT)から購入した。AlphaScreenドナー、アクセプタービーズ、および白色不透明384ウェルアッセイプレートをPerkinElmer, Inc.から購入した。
本開示の化合物について、EBNA1のインビボ阻害を細胞ベースのルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して確定した。ファミリー・オブ・リピート(FR)領域へのEBNA1結合はEBVの潜伏感染および宿主細胞の生存に不可欠であり、これにより、生理学的に意味のある細胞ベースの読み出し情報が得られる。完全長EBNA1と機能的に等価でありかつGGAリピート(90〜325)を欠く、EBNA1誘導体を、p3xFLAG-Myc-CMV(商標)-24(Sigma-Aldrich Co., LLC)(N803)にクローニングした。EBNA1の発現レベルを減少させることでアッセイの感受性を高めるために、CMVプロモーターを切除し、TKプロモーターをEBNA1の上流に挿入した。EBNA1誘導性ルシフェラーゼシグナルを強化するために、ヘルペスウイルスVP16の活性化ドメイン(411〜490)を、SacIIおよびBamHI制限部位を使用してEBNA1のC末端に融合させることで、プラスミドpTK-3xFLAG-Myc-EBNA1-VP16ADを得た。空のベクターp3xFLAG-Myc-CMV-24を対照として使用した。ルシフェラーゼレポータープラスミドを作り出すために、21個の近接するEBNA1結合部位(7421〜8042)の位置であるFR領域を、EBVゲノムDNAからPCR増幅し、KpnIおよびHindIII制限部位を使用してpGLuc-Basic 2(New England Biolabs)にクローニングすることで、プラスミドpGLuc2-21xFRを得た。
EBNA1阻害剤の細胞ベースの有効性をさらに評価するために、細胞毒性アッセイを行った。EBNA1阻害剤は、EBV陰性細胞系(Bjab、DG75、HNE-1)に比べてEBV陽性細胞系(Raji、LCL、C666-1)を選択的に死滅させる。Raji、Bjab、およびDG75をAmerican Type Tissue Culture(ATCC)から得て、C666-1およびHNE-1の寄贈をAnne Lee(Hong Kong University)から受け、リンパ芽球細胞系(LCL)をB細胞のEBV B95.8株によるインビトロ感染によって得た。
Alpha Screen活性: IC50<1uM = ++++; 1uM<IC50<10uM = +++; 10uM<IC50<100uM = ++; 100uM<IC50<1mM = +。
Claims (13)
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 少なくとも1つの追加の抗ウイルス剤および/または抗がん剤をさらに含む、請求項2記載の薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチからなる群より選択される少なくとも1つである、薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、ホジキンリンパ腫、および乳がんからなる群より選択される少なくとも1つのがんである、薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるエプスタイン・バーウイルス(EBV)感染、および/またはEBV感染に関連する疾患もしくは障害を処置および/または予防するための薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象における溶解EBVウイルス感染および/または潜伏EBVウイルス感染を処置および/または予防するための薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が上咽頭癌である、薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が胃癌である、薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が非ホジキンリンパ腫である、薬学的組成物。
- 2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-フェニルエチニル]-安息香酸、またはその互変異性体、塩、および/もしくは溶媒和物の治療的有効量を含む、対象におけるEBNA1活性によって引き起こされる疾患または障害を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、該疾患または障害が移植後リンパ増殖性障害である、薬学的組成物。
- 経口、鼻、吸入、局所、口腔、直腸、胸膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、気管内、耳、眼内、髄腔内、および静脈内経路からなる群より選択される少なくとも1つの経路によって対象に投与されるように用いられる、請求項4〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項4〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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