CN104603138A - Hcv抑制剂的晶形 - Google Patents

Abstract

本发明提供化合物I的晶形。在一个实施方案中，化合物I的晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。

Description

HCV抑制剂的晶形

本申请要求2012年7月12日提交的美国临时申请No. 61/670,905的优先权，其全部内容并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及化合物I的结晶多晶型物、包含其的组合物和使用其制备药物组合物的方法。

背景

丙型肝炎病毒（HCV）是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。该包膜HCV病毒粒子含有编码单一的不间断开放阅读框中的所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。该开放阅读框包含大约9500个核苷酸并编码具有大约3000个氨基酸的单个大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染与进行性肝脏病理学，包括肝硬化和肝细胞癌相关联。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林联合治疗。对效力和耐受性仍有显著限制，因为许多使用者遭受副作用并且通常没有充分从体内清除病毒。因此，需要用于治疗HCV感染的新药。

发明概述

本发明提供化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G和H以及种类2。

一方面，本发明提供化合物I的一种晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。

在这一方面的一个实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、18.66、18.96和19.94的特征峰。

在这一方面的另一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、17.3、18.7、19.0、19.9、21.9、23.3、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

在这一方面的再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、17.35、18.66、18.96、19.94、21.90、23.31、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

在又一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、14.9、17.3、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.5、20.9、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.8、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

在再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、14.88、17.35、17.92、18.66、18.96、19.69、19.94、20.45、20.86、21.42、21.90、22.41、22.98、23.31、23.84、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

在再一实施方案中，在43%相对湿度下平衡后，该晶形具有如图7中所示的特征PXRD峰。

另一方面，本发明提供包含本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）的组合物。

再一方面，本发明提供制备包含化合物I（或其可药用盐）的组合物的方法。该方法包括将本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）溶解在溶剂中。在一个实施方案中，该溶剂是熔融亲水聚合物，如熔融共聚维酮。在另一实施方案中，该溶剂是亲水聚合物，如共聚维酮，并使用熔体挤出法将化合物I的晶形溶解在该聚合物中。

又一方面，本发明提供制备本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）的方法。该方法包括将本发明的晶形（例如晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）的晶种添加到包含化合物I的溶液中。优选使用均化装置（例如转子-定子）和在本发明的晶形（例如晶形A、B、C、D、E、F、F、G或H或种类2）的晶种存在下由化合物I的溶液（例如化合物I的过饱和溶液）生成该晶种。湿磨技术也可用于生成晶种。

在下列详述中可看出本发明的其它特征、目的和优点。但是，应该理解的是，该详述尽管指示本发明的优选实施方案，但仅作为示例而非限制给出。本领域技术人员从详述中可看出在本发明范围内的各种变动和修改。

附图描述

附图用于图解而非限制。

图1显示化合物I的晶形A的计算粉末X-射线衍射（PXRD）图谱；该计算基于解析出的晶体结构。

图2描绘化合物I的晶形B的计算PXRD图谱；该计算基于解析出的晶体结构。

图3图解化合物I的晶形C的计算PXRD图谱；该计算基于解析出的晶体结构。

图4描述化合物I的晶形D的计算PXRD图谱；该计算基于解析出的晶体结构。

图5显示化合物I的晶形E的PXRD图谱。

图6显示化合物I的晶形F的PXRD图谱。

图7图解化合物I的晶形G的PXRD图谱。

图8描绘化合物I的晶形H的PXRD图谱。

详述

本发明提供(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺（ ；本文中称作“化合物I”）的结晶多晶型物。化合物I是有效的HCV蛋白酶抑制剂。在美国专利申请公开Nos. 2010/0144608和2011/0312973中描述了化合物I的合成和制剂，两者都以其全文并入本文作为参考。

大分子，如化合物I的晶体结构通常不可预测。根据本发明分离化合物I的几种新型结晶多晶型物，并且在这些多晶型物分离之前还没有预测或预期这些多晶型物的存在。还令人惊讶地发现，与美国专利申请公开No. 2010/0144608的实施例49d中描述的结晶水合物相比，这些新型多晶型物可具有改进的可加工性和收率并且由于它们相对较大的粒度而更容易提纯。不含显著量的有机溶剂也使得这些多晶型物尤其适用于熔体挤出法以制备包含化合物I的药物组合物。

一方面，本发明提供化合物I的一种晶形（下文称作晶形A），其在粉末X-射线衍射（PXRD）图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.7、11.1、11.8、13.1、13.5、18.3、20.2、25.5和26.7的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、70%、84%、90%、100%、88%、44%、40%、49%和57%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形A在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.82、10.73、11.05、11.84、13.11、13.54、18.29、20.19、25.55和26.66的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、70%、84%、90%、100%、88%、44%、40%、49%和57%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形A在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、9.9、10.7、11.1、11.3、11.8、12.7、12.9、13.1、13.5、14.1、17.9、18.3、19.0、20.2、20.7、24.6、25.3、25.5和26.7的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、30%、70%、84%、33%、90%、38%、33%、100%、88%、33%、29%、44%、29%、40%、37%、31%、34%、49%和57%的相对强度。

在本发明的这一方面的再一实施方案中，晶形A在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.82、9.89、10.73、11.05、11.27、11.84、12.69、12.93、13.11、13.54、14.14、17.90、18.29、18.97、20.19、20.75、24.58、25.26、25.55和26.66的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、30%、70%、84%、33%、90%、38%、33%、100%、88%、33%、29%、44%、29%、40%、37%、31%、34%、49%和57%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形A在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、6.8、9.3、9.4、9.9、10.7、11.1、11.3、11.8、12.4、12.7、12.9、13.1、13.5、14.0、14.1、14.4、14.8、15.5、15.9、16.5、16.6、17.0、17.2、17.7、17.9、18.3、19.0、19.3、19.5、19.8、20.2、20.7、21.3、21.5、21.8、22.0、22.2、22.7、23.0、23.3、23.8、24.0、24.6、24.8、25.0、25.3、25.5、25.8、26.7、27.1和29.8的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、7%、15%、21%、30%、70%、84%、33%、90%、19%、38%、33%、100%、88%、23%、33%、12%、17%、18%、11%、13%、12%、9%、23%、28%、29%、44%、29%、9%、20%、23%、40%、37%、10%、22%、9%、7%、17%、8%、16%、12%、18%、17%、31%、10%、5%、34%、49%、11%、57%、28%和25%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形A在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.82、6.77、9.27、9.40、9.89、10.73、11.05、11.27、11.84、12.37、12.69、12.93、13.11、13.54、13.98、14.14、14.39、14.82、15.53、15.85、16.46、16.63、17.04、17.24、17.68、17.90、18.29、18.97、19.26、19.48、19.84、20.19、20.75、21.32、21.54、21.80、22.02、22.23、22.70、22.98、23.26、23.84、23.97、24.58、24.77、24.98、25.26、25.55、25.85、26.66、27.14和29.81的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有92%、7%、15%、21%、30%、70%、84%、33%、90%、19%、38%、33%、100%、88%、23%、33%、12%、17%、18%、11%、13%、12%、9%、23%、28%、29%、44%、29%、9%、20%、23%、40%、37%、10%、22%、9%、7%、17%、8%、16%、12%、18%、17%、31%、10%、5%、34%、49%、11%、57%、28%和25%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形A具有如图1中所示的特征PXRD峰。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形A具有如表1中限定的晶体结构。

表1. 晶形A的晶体结构

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形A通常含有每分子化合物I大约0分子的水。

另一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形B），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.6、13.1、13.4、14.3、14.7、19.2、22.3、24.1、25.3和27.8的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有39%、100%、88%、49%、41%、34%、30%、36%、34%和50%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形B在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.62、13.06、13.35、14.31、14.67、19.17、22.34、24.08、25.35和27.85的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有39%、100%、88%、49%、41%、34%、30%、36%、34%和50%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形B在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、10.9、11.6、13.1、13.4、13.8、14.3、14.7、17.5、17.6、19.2、20.0、22.3、24.1、24.5、25.3、26.3、27.8、28.1和31.3的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有23%、22%、39%、100%、88%、23%、49%、41%、27%、22%、34%、20%、30%、36%、21%、34%、20%、50%、20%和23%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形B在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.69、10.88、11.62、13.06、13.35、13.79、14.31、14.67、17.47、17.62、19.17、19.97、22.34、24.08、24.51、25.35、26.27、27.85、28.15和31.29的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有23%、22%、39%、100%、88%、23%、49%、41%、27%、22%、34%、20%、30%、36%、21%、34%、20%、50%、20%和23%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形B在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、10.9、11.6、13.1、13.4、13.8、14.3、14.7、15.4、17.5、17.6、18.2、19.2、19.5、20.0、20.3、20.5、20.9、21.7、21.9、22.3、22.6、23.3、24.1、24.3、24.5、25.3、25.7、25.9、26.3、27.4、27.5、27.8、28.1和31.3的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有23%、22%、39%、100%、88%、23%、49%、41%、6%、27%、22%、7%、34%、14%、20%、9%、19%、9%、8%、13%、30%、10%、14%、36%、16%、21%、34%、19%、6%、20%、8%、6%、50%、20%和23%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形B在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.69、10.88、11.62、13.06、13.35、13.79、14.31、14.67、15.39、17.47、17.62、18.18、19.17、19.47、19.97、20.29、20.51、20.87、21.69、21.86、22.34、22.64、23.26、24.08、24.25、24.51、25.35、25.66、25.89、26.27、27.35、27.55、27.85、28.15和31.29的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有23%、22%、39%、100%、88%、23%、49%、41%、6%、27%、22%、7%、34%、14%、20%、9%、19%、9%、8%、13%、30%、10%、14%、36%、16%、21%、34%、19%、6%、20%、8%、6%、50%、20%和23%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形B具有如图2中所示的特征PXRD峰。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形B具有如表2中限定的晶体结构。

表2. 晶形B的晶体结构

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形B通常含有每分子化合物I大约2分子的水。

再一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形C），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.6、12.9、13.1、13.3、14.2、14.5、19.1、23.8、25.1和27.7的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有38%、100%、53%、68%、43%、37%、33%、38%、36%和51%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形C在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.58、12.94、13.14、13.34、14.22、14.52、19.06、23.84、25.14和27.66的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有38%、100%、53%、68%、43%、37%、33%、38%、36%和51%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形C在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.8、11.6、12.9、13.1、13.3、13.7、14.2、14.5、17.4、19.1、19.2、19.9、20.4、22.2、23.8、24.5、25.1、25.4、26.0和27.7的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有25%、38%、100%、53%、68%、24%、43%、37%、27%、33%、28%、22%、25%、25%、38%、21%、36%、23%、25%和51%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形C在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.84、11.58、12.94、13.14、13.34、13.70、14.22、14.52、17.40、19.06、19.18、19.86、20.40、22.18、23.84、24.46、25.14、25.42、26.04和27.66的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有25%、38%、100%、53%、68%、24%、43%、37%、27%、33%、28%、22%、25%、25%、38%、21%、36%、23%、25%和51%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形C在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、10.8、11.6、12.9、13.1、13.3、13.7、14.2、14.5、15.3、17.4、17.6、18.1、19.1、19.2、19.3、19.9、20.2、20.4、20.8、21.6、21.8、22.2、22.6、23.1、23.3、23.8、24.1、24.5、25.1、25.4、25.8、26.0、27.1、27.3、27.7、27.9和31.1的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有19%、25%、38%、100%、53%、68%、24%、43%、37%、7%、27%、18%、6%、33%、28%、12%、22%、11%、25%、9%、10%、16%、25%、10%、16%、6%、38%、16%、21%、36%、23%、5%、25%、11%、8%、51%、17%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形C在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.68、10.84、11.58、12.94、13.14、13.34、13.70、14.22、14.52、15.28、17.40、17.62、18.06、19.06、19.18、19.32、19.86、20.20、20.40、20.80、21.58、21.76、22.18、22.62、23.12、23.26、23.84、24.14、24.46、25.14、25.42、25.78、26.04、27.14、27.26、27.66、27.92和31.12的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有19%、25%、38%、100%、53%、68%、24%、43%、37%、7%、27%、18%、6%、33%、28%、12%、22%、11%、25%、9%、10%、16%、25%、10%、16%、6%、38%、16%、21%、36%、23%、5%、25%、11%、8%、51%、17%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形C具有如图3中所示的特征PXRD峰。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形C具有如表3中限定的晶体结构。

表3. 晶形C的晶体结构

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形C通常含有每分子化合物I大约2.5分子的水。

再一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形D），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.6、12.9、13.1、13.8、14.5、17.4、19.0、19.9、24.8和27.1的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有21%、100%、70%、34%、23%、27%、28%、36%、21%和34%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形D在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为11.59、12.93、13.08、13.81、14.53、17.40、18.98、19.91、24.79和27.14的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有21%、100%、70%、34%、23%、27%、28%、36%、21%和34%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形D在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.4、10.6、11.6、12.9、13.1、13.6、13.8、14.5、17.4、19.0、19.9、22.4、23.6、23.7、24.8、25.6、26.0、27.1、27.8和30.5的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有17%、20%、21%、100%、70%、16%、34%、23%、27%、28%、36%、14%、12%、16%、21%、15%、18%、34%、15%和20%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形D在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.41、10.63、11.59、12.93、13.08、13.61、13.81、14.53、17.40、18.98、19.91、22.40、23.58、23.69、24.79、25.59、26.04、27.14、27.77和30.50的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有17%、20%、21%、100%、70%、16%、34%、23%、27%、28%、36%、14%、12%、16%、21%、15%、18%、34%、15%和20%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形D在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.4、10.6、11.6、12.9、13.1、13.6、13.8、14.5、15.1、17.4、18.0、19.0、19.5、19.7、19.9、20.3、20.8、21.0、21.3、21.9、22.4、23.1、23.6、23.7、23.8、24.8、25.6、25.7、26.0、27.1、27.8、28.6、30.5和31.7的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有17%、20%、21%、100%、70%、16%、34%、23%、6%、27%、5%、28%、9%、10%、36%、6%、6%、5%、10%、12%、14%、9%、12%、16%、9%、21%、15%、7%、18%、34%、15%、6%、20%和6%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形D在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.41、10.63、11.59、12.93、13.08、13.61、13.81、14.53、15.15、17.40、18.03、18.98、19.51、19.69、19.91、20.30、20.83、21.03、21.35、21.89、22.40、23.14、23.58、23.69、23.84、24.79、25.59、25.74、26.04、27.14、27.77、28.60、30.50和31.68的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有17%、20%、21%、100%、70%、16%、34%、23%、6%、27%、5%、28%、9%、10%、36%、6%、6%、5%、10%、12%、14%、9%、12%、16%、9%、21%、15%、7%、18%、34%、15%、6%、20%和6%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形D具有如图4中所示的特征PXRD峰。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形D具有如表4中限定的晶体结构。

表4. 晶形D的晶体结构

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形D通常含有每分子化合物I大约2.75分子的水。

另一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形E），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.6、10.7、11.6、12.7、13.0、13.3、13.8、14.5、19.0和23.4的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有35%、35%、39%、100%、82%、85%、49%、36%、40%和35%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形E在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.60、10.74、11.55、12.75、12.95、13.27、13.82、14.49、18.96和23.39的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有35%、35%、39%、100%、82%、85%、49%、36%、40%和35%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形E在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.6、10.7、11.6、12.7、13.0、13.3、13.6、13.8、14.5、17.3、18.7、19.0、20.1、23.4、23.9、24.5、25.2、25.6、26.8和27.3的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有35%、35%、39%、100%、82%、85%、22%、49%、36%、25%、29%、40%、28%、35%、25%、29%、25%、23%、27%和26%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形E在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.60、10.74、11.55、12.75、12.95、13.27、13.59、13.82、14.49、17.32、18.68、18.96、20.10、23.39、23.88、24.46、25.17、25.56、26.80和27.28的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有35%、35%、39%、100%、82%、85%、22%、49%、36%、25%、29%、40%、28%、35%、25%、29%、25%、23%、27%和26%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形E在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.6、10.7、11.6、12.7、13.0、13.3、13.6、13.8、14.5、14.9、17.3、17.5、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.1、20.6、21.5、22.0、22.5、22.9、23.4、23.9、24.5、25.2、25.6、26.0、26.8、27.3和30.1的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有6%、35%、35%、39%、100%、82%、85%、22%、49%、36%、7%、25%、17%、11%、29%、40%、8%、16%、28%、11%、18%、21%、13%、16%、35%、25%、29%、25%、23%、5%、27%、26%和12%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形E在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.78、10.60、10.74、11.55、12.75、12.95、13.27、13.59、13.82、14.49、14.91、17.32、17.51、17.90、18.68、18.96、19.74、19.92、20.10、20.59、21.51、21.99、22.47、22.93、23.39、23.88、24.46、25.17、25.56、25.99、26.80、27.28和30.11的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有6%、35%、35%、39%、100%、82%、85%、22%、49%、36%、7%、25%、17%、11%、29%、40%、8%、16%、28%、11%、18%、21%、13%、16%、35%、25%、29%、25%、23%、5%、27%、26%和12%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形E具有如图5中所示的特征PXRD峰。

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形E通常含有每分子化合物I大约0至大约3分子的水并可通过在11%相对湿度（RH）下平衡本发明的一种晶形（例如晶形A、B、C、D、F、G或H）来形成。

另一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形F），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.2、13.6、14.5、17.4、18.6、19.0、19.9和26.6的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有40%、33%、100%、90%、52%、31%、31%、37%、40%、47%和34%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形F在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.68、11.57、12.74、13.16、13.60、14.47、17.37、18.64、18.95、19.92和26.59的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有40%、33%、100%、90%、52%、31%、31%、37%、40%、47%和34%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形F在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.2、13.6、14.5、17.4、18.6、19.0、19.9、21.4、21.9、22.4、23.3、24.3、25.2、25.5、26.6、27.2和29.9的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有25%、40%、33%、100%、90%、52%、31%、31%、37%、40%、47%、20%、20%、21%、29%、30%、27%、27%、34%、22%和21%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形F在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.52、10.68、11.57、12.74、13.16、13.60、14.47、17.37、18.64、18.95、19.92、21.39、21.88、22.41、23.28、24.30、25.19、25.54、26.59、27.22和29.91的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有25%、40%、33%、100%、90%、52%、31%、31%、37%、40%、47%、20%、20%、21%、29%、30%、27%、27%、34%、22%和21%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形F在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.2、13.6、14.5、14.9、17.4、17.9、18.6、19.0、19.7、19.9、20.4、20.8、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.5、23.8、24.3、25.2、25.5、26.6、27.2、28.4和29.9的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有9%、25%、40%、33%、100%、90%、52%、31%、8%、31%、11%、37%、40%、9%、47%、12%、10%、20%、20%、21%、13%、29%、6%、14%、30%、27%、27%、34%、22%、8%和21%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形F在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.78、10.52、10.68、11.57、12.74、13.16、13.60、14.47、14.86、17.37、17.94、18.64、18.95、19.71、19.92、20.40、20.78、21.39、21.88、22.41、23.00、23.28、23.52、23.81、24.30、25.19、25.54、26.59、27.22、28.39和29.91的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有9%、25%、40%、33%、100%、90%、52%、31%、8%、31%、11%、37%、40%、9%、47%、12%、10%、20%、20%、21%、13%、29%、6%、14%、30%、27%、27%、34%、22%、8%和21%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形F具有如图6中所示的特征PXRD峰。

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形F通常含有每分子化合物I大约0至大约3分子的水并可通过在33%相对湿度下平衡本发明的一种晶形（例如晶形A、B、C、D、E、G或H）来形成。

另一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形G），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、32%、38%和42%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形G在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、18.66、18.96和19.94的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、32%、38%和42%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形G在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、17.3、18.7、19.0、19.9、21.9、23.3、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、30%、32%、38%、42%、18%、27%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形G在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、17.35、18.66、18.96、19.94、21.90、23.31、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、30%、32%、38%、42%、18%、27%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形G在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、14.9、17.3、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.5、20.9、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.8、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有7%、24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、7%、30%、9%、32%、38%、8%、42%、9%、6%、17%、18%、16%、13%、27%、10%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形G在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、14.88、17.35、17.92、18.66、18.96、19.69、19.94、20.45、20.86、21.42、21.90、22.41、22.98、23.31、23.84、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有7%、24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、7%、30%、9%、32%、38%、8%、42%、9%、6%、17%、18%、16%、13%、27%、10%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形G具有如图7中所示的特征PXRD峰。

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形G通常含有每分子化合物I大约0至大约3分子的水并可通过在43%相对湿度下平衡本发明的一种晶形（例如晶形A、B、C、D、E、F或H）来形成。

另一方面，本发明提供化合物I的另一晶形（下文称作晶形H），其在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、12.7、13.1、13.6、17.4、18.6、19.0、19.8、23.3、25.6和26.5的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有29%、100%、70%、53%、32%、24%、30%、27%、27%、24%和30%的相对强度。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，晶形H在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.66、12.75、13.09、13.57、17.37、18.62、18.96、19.83、23.26、25.55和26.52的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有29%、100%、70%、53%、32%、24%、30%、27%、27%、24%和30%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形H在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.1、13.6、14.5、17.4、18.6、19.0、19.8、21.3、21.8、22.4、23.3、24.2、25.2、25.6、26.5、27.2和29.8的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有20%、29%、22%、100%、70%、53%、23%、32%、24%、30%、27%、15%、14%、14%、27%、21%、21%、24%、30%、18%和19%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形H在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.47、10.66、11.58、12.75、13.09、13.57、14.45、17.37、18.62、18.96、19.83、21.35、21.83、22.41、23.26、24.25、25.21、25.55、26.52、27.21和29.84的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有20%、29%、22%、100%、70%、53%、23%、32%、24%、30%、27%、15%、14%、14%、27%、21%、21%、24%、30%、18%和19%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形H在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.1、13.6、14.5、14.9、17.4、18.0、18.6、19.0、19.4、19.8、20.4、20.7、21.3、21.8、22.4、23.0、23.3、23.8、24.2、25.2、25.6、26.5、27.2和29.8的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有9%、20%、29%、22%、100%、70%、53%、23%、6%、32%、7%、24%、30%、7%、27%、9%、8%、15%、14%、14%、13%、27%、10%、21%、21%、24%、30%、18%和19%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，晶形H在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.47、10.66、11.58、12.75、13.09、13.57、14.45、14.86、17.37、17.96、18.62、18.96、19.40、19.83、20.36、20.69、21.35、21.83、22.41、23.03、23.26、23.81、24.25、25.21、25.55、26.52、27.21和29.84的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有9%、20%、29%、22%、100%、70%、53%、23%、6%、32%、7%、24%、30%、7%、27%、9%、8%、15%、14%、14%、13%、27%、10%、21%、21%、24%、30%、18%和19%的相对强度。

在本发明的这一方面的又一实施方案中，晶形H具有如图8中所示的特征PXRD峰。

不将本发明的这一方面局限于任何特定的理论或计算，但晶形H通常含有每分子化合物I大约0至大约3分子的水并可通过在76%相对湿度下平衡本发明的一种晶形（例如晶形A、B、C、D、E、F或G）来形成。

再一方面，本发明提供化合物I的一种晶形（下文称作种类2），其中当该晶形在43%相对湿度下平衡时，其在PXRD图谱中具有如晶形G的特征峰。例如，种类2的晶体在43%相对湿度下平衡后可以在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、32%、38%和42%的相对强度。作为非限制性实例，晶形A、B、C、D、E、F、G和H是化合物I的种类2晶形。

在本发明的这一方面的一个实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、18.66、18.96和19.94的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、32%、38%和42%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、17.3、18.7、19.0、19.9、21.9、23.3、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、30%、32%、38%、42%、18%、27%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、17.35、18.66、18.96、19.94、21.90、23.31、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、30%、32%、38%、42%、18%、27%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、14.9、17.3、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.5、20.9、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.8、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有7%、24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、7%、30%、9%、32%、38%、8%、42%、9%、6%、17%、18%、16%、13%、27%、10%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的另一实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、14.88、17.35、17.92、18.66、18.96、19.69、19.94、20.45、20.86、21.42、21.90、22.41、22.98、23.31、23.84、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。这些峰优选具有比该PXRD图谱中的其它峰更高的强度。这些峰还优选分别具有7%、24%、36%、34%、100%、102%、75%、37%、31%、7%、30%、9%、32%、38%、8%、42%、9%、6%、17%、18%、16%、13%、27%、10%、26%、24%、24%、27%、18%和18%的相对强度。

在本发明的这一方面的再一实施方案中，化合物I的种类2晶形在43%相对湿度下平衡后具有如图7中所示的特征PXRD峰。

如本文所用，可通过下列方法实现在特定相对湿度下的平衡。将结晶固体填充在0.0395英寸内径的聚酰亚胺毛细管（一端开放，另一端封闭）中。该毛细管在相对湿度（RH）室中在特定相对湿度下平衡3-4周。本领域普通技术人员会认识到，可通过相对氯化锂饱和溶液平衡获得11% RH；可通过相对氯化镁饱和溶液平衡获得33% RH；可通过相对碳酸钾平衡获得43% RH；并可通过相对乙酸钠平衡获得76% RH。在平衡3-4周后，快速密封毛细管的开放端。可以以透过毛细管的透射模式收集PXRD数据，可以旋转毛细管以使优先取向效应最小化。各样品在INEL上的采集时间通常是2小时。

如本文所用，可以使用配有弯曲位置敏感检测器和平行束光学器件的G3000衍射计（Inel Corp., Artenay, France）收集PXRD数据。该衍射计用铜阳极管（1.5 kW细焦点）在40 kV和30 mA下运行。入射光束锗单色仪提供具有1.54178 Å波长的单色Cu–K_α辐射。可以使用衰减直射光束以1度为间隔校准该衍射计。可以使用硅粉线位置参考标准（NIST 640c）检查校准。该仪器可以使用Symphonix软件（Inel Corp., Artenay, France）计算机控制并可以使用Jade软件（版本6.5，Materials Data, Inc., Livermore, CA）分析数据。可以将样品加载到铝样品支架上并用载玻片匀平。PXRD峰位置测量通常为±0.2度2-θ (° 2θ)。

另一方面，本发明提供基本纯的上述晶形。本文所用的术语“基本纯”在用于指示一种给定晶形时，是指至少90%纯的该晶形。这意味着该晶形不含有多于10%的化合物I的任何其它晶形。术语“基本纯”更优选是指至少95%纯的化合物I的一种晶形。这意味着化合物I的该晶形不含有多于5%的化合物I的任何其它晶形。术语“基本纯”再更优选是指至少97%纯的化合物I的一种晶形。这意味着化合物I的该晶形不含有多于3%的化合物I的任何其它晶形。

在一个实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形A。上述任何晶形A可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形B。上述任何晶形B可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形C。上述任何晶形C可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形D。上述任何晶形D可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形E。上述任何晶形E可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形F。上述任何晶形F可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形G。上述任何晶形G可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的晶形H。上述任何晶形H可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，本发明提供基本纯的化合物I的种类2。上述任何种类2可以基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

再一方面，本发明提供使用本发明的晶形（例如化合物I的晶形的晶形A、B、C、D、E、F、G或H或种类2）制备包含化合物I的组合物的方法。该方法包括将本发明的晶形溶解在溶剂中。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形（例如本文所述的任何种类2或任何晶形A、B、C、D、E、F、G或H）。同样地，在本文所述的方法中可以使用本文所述的任何聚合物和表面活性剂或它们的任何组合。

在一个实施方案中，该溶剂是挥发性溶剂，如乙醇或甲醇。也可以将合适的赋形剂，如下述亲水聚合物或糖醇溶解在该溶剂中。然后可以将由此制成的溶液干燥以除去溶剂，例如通过喷雾干燥、冻干或其它溶剂蒸发技术，由此产生包含化合物I和赋形剂的固体分散体。化合物I优选在该固体分散体中为非晶形。该固体分散体更优选是固溶体或玻璃溶液。在许多情况下，在除去溶剂之前还可以将下述可药用表面活性剂添加到该溶液中；因此，根据这一实施方案制成的固体分散体/固溶体/玻璃溶液还可包含可药用表面活性剂。

在另一实施方案中，该溶剂是赋形剂，如熔融或橡胶态的下述亲水聚合物或糖醇。化合物I的晶形溶解在该熔融或橡胶状赋形剂中。可以利用加热来促进化合物I的晶形溶解和混合在该熔融或橡胶状赋形剂中。优选利用熔体挤出将化合物I的晶形溶解和混合在该赋形剂中。可以将由此制成的溶液或熔体冷却和固化以形成包含化合物I和赋形剂的固体分散体。化合物I优选在该固体分散体中为非晶形。该固体分散体更优选是固溶体或玻璃溶液。可以将该固体分散体、固溶体或玻璃溶液碾磨、研磨或粒化，然后压缩成含有或不含其它添加剂的片剂或另一合适的固体剂型。该固体分散体、固溶体或玻璃溶液也可以直接成形或构造成片剂或另一合适的固体剂型。在许多情况下，在固化之前可以将下述可药用表面活性剂添加到该溶液或熔体中；因此，根据这一实施方案制成的固体分散体/固溶体/玻璃溶液还可包含可药用表面活性剂。

在再一实施方案中，利用加热和挥发性溶剂将化合物I的晶形溶解在包含合适的赋形剂的溶液中。

本文所用的术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态体系（而非液态或气态），其中一种组分散遍布在另一种或多种组分中。例如，可以将活性成分或活性成分的组合分散在由一种或多种可药用亲水聚合物和一种或多种可药用表面活性剂构成的基质中。术语“固体分散体”包括一个相的小粒子分散在另一相中的体系。当组分的固体分散体使得该体系在各处化学和物理一致或均匀或由一个相构成（如热力学中确定），这种固体分散体被称作“固溶体”。玻璃溶液是其中将溶质溶解在玻璃状溶剂中的固溶体。

适用于本发明的方法的赋形剂的非限制性实例包括许多亲水聚合物。本发明的方法中所用的亲水聚合物优选具有至少50℃，更优选至少60℃，非常优选至少80℃，包括，但不限于，80℃至180℃，或100℃至150℃的T_g。具有上述T_g的亲水聚合物能够制备机械稳定并在普通温度范围内足够温度稳定的固体分散体，以使该固体分散体不经进一步加工就可用作剂型或仅借助少量压片助剂压实成片剂。也可以使用具有低于50℃的T_g的亲水聚合物。

用于本发明的亲水聚合物优选是水溶性的。本发明的固体组合物还可包含水难溶或水不溶的一种或多种聚合物，如交联聚合物。当在20℃下以2% (w/v)溶解在水溶液中时，本发明的固体组合物中所含的亲水聚合物优选具有1至5000 mPa·s.，更优选1至700 mPa·s，最优选5至100 mPa·s的表观粘度。

适用于本发明的方法的亲水聚合物包括，但不限于，N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物（例如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物）；纤维素酯或纤维素醚，如烷基纤维素（例如甲基纤维素或乙基纤维素）、羟烷基纤维素（例如羟丙基纤维素）、羟烷基烷基纤维素（例如羟丙基甲基纤维素）和纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯（例如纤维素醋酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯）；高分子聚氧化烯烃，如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯（也称作部分皂化的“聚乙烯醇”）；聚乙烯醇；寡糖或多糖，如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；聚丙烯酸羟烷基酯；聚甲基丙烯酸羟烷基酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇（PEGs）；或它们的任何混合物。

用于本发明的方法的优选亲水聚合物的非限制性实例包括聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素（HPMC）E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC醋酸琥珀酸酯（AS）LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮（乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40）、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇（PEG）400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。

其中，N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物是优选的。优选聚合物的非限制性实例是60重量% N-乙烯基吡咯烷酮和40重量%乙酸乙烯酯的共聚物。其它优选的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素（HPMC，在USP中也称作hypromellose），如羟丙基甲基纤维素等级E5（HPMC-E5）；和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMC-AS）。

本发明的方法中所用的可药用表面活性剂优选是非离子表面活性剂。该非离子表面活性剂更优选具有2-20的HLB值。HLB系统（Fiedler, H.B., Encylopedia of Excipients, 第5版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)）为表面活性剂指定数值，亲脂物质具有较低HLB值，亲水物质具有较高HLB值。

适用于本发明的方法的可药用表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯（polyoxyl）35蓖麻油（Cremophor® EL；BASF Corp.），或聚氧乙烯甘油12-羟基硬脂酸酯，如聚乙二醇40氢化蓖麻油（Cremophor® RH 40，也称作聚氧乙烯 40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯）或聚乙二醇60氢化蓖麻油（Cremophor® RH 60）；或聚氧乙烯山梨糖醇酐的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯（Tween® 80）、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯（Tween® 60）、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯（Tween® 40）或聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯（Tween® 20）。合适的表面活性剂的其它非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯（Lauroglycol^®）；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸单酯，如山梨糖醇酐单月桂酸酯（Span^® 20）、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯（Span^® 40）或山梨糖醇酐硬脂酸酯。其它合适的表面活性剂包括，但不限于，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer® 124、Poloxamer® 188、Poloxamer® 237、Poloxamer® 388或Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.)。

用于本发明的方法的优选表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（维生素E TPGS）、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单月桂酸酯。

本文所用的可药用表面活性剂可以是可药用表面活性剂的混合物，如具有低于10的HLB值的表面活性剂和具有不小于10的HLB值的另一表面活性剂的组合。

在一个实施方案中，在本发明的方法中使用具有至少10的HLB值的表面活性剂。在另一实施方案中，在本发明的方法中使用具有低于10的HLB值的表面活性剂。在再一实施方案中，在本发明的方法中使用两种或更多种表面活性剂的混合物（例如具有至少10的HLB值的一种表面活性剂和具有低于10的HLB值的另一表面活性剂的组合）。

在一个实施方案中，本发明的方法包括溶解本发明的晶形（例如化合物I的种类2晶形或晶形A、B、C、D、E、F、G或H）、上述亲水聚合物和上述表面活性剂以形成溶液（例如熔体）。所述亲水聚合物可以例如选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚氧化烯烃、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限制性实例，该亲水聚合物选自N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素琥珀酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。该亲水聚合物优选选自聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素（HPMC）E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC醋酸琥珀酸酯（AS）LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮（乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40）、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇（PEG）400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。该亲水聚合物更优选选自乙烯基吡咯烷酮的均聚物（例如Fikentscher K值为12至100的PVP或Fikentscher K值为17至30的PVP）或30至70重量%的N-乙烯基吡咯烷酮（VP）和70至30重量%的乙酸乙烯酯（VA）的共聚物（例如60重量% VP和40重量% VA的共聚物）。所述表面活性剂可以例如选自聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油（Cremophor® EL；BASF Corp.）或聚氧乙烯甘油12-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸单酯。作为非限制性实例，该表面活性剂选自聚乙二醇40氢化蓖麻油（Cremophor® RH 40，也称作聚氧乙烯 40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯）、聚乙二醇60氢化蓖麻油（Cremophor® RH 60）、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐的单脂肪酸酯（例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯（Tween® 80）、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯（Tween® 60）、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯（Tween® 40）或聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯（Tween® 20））、聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯和山梨糖醇酐硬脂酸酯。该表面活性剂优选选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（维生素E TPGS）、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠或山梨糖醇酐单月桂酸酯。该表面活性剂更优选选自山梨糖醇酐单月桂酸酯或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

在另一实施方案中，本发明的方法包括溶解本发明的晶形（例如化合物I的种类2晶形或晶形A、B、C、D、E、F、G或H）、上述亲水聚合物和上述表面活性剂以形成溶液（例如熔体）。所述亲水聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物（例如共聚维酮）。所述可药用表面活性剂可以是例如维生素E TPGS或山梨糖醇酐单月桂酸酯。

本发明的熔体挤出法通常包括由(1) 本发明的晶形（例如化合物I的种类2或晶形A、B、C、D、E、F、G或H）、(2) 上述亲水聚合物（或另一合适的粘合剂）和(3) 优选上述表面活性剂制备熔体。然后可以冷却该熔体直至其固化。在形成熔体后，最初使用的化合物I的晶形会消失。该熔体还可包括其它添加剂。“熔融”是指过渡成液体或橡胶态，其中一种组分可以嵌入，优选均匀嵌入另一种或多种组分中。在许多情况下，聚合物组分熔融，包括化合物I的晶形和表面活性剂的其它组分溶解在该熔体中，由此形成溶液。熔融通常涉及在该聚合物的软化点以上加热。熔体的制备可以以各种方式进行。可以在形成熔体之前、之中或之后进行组分的混合。例如，可以首先混合组分，然后熔融，或同时混合和熔融。还可以均化该熔体以有效分散化合物I。此外，可以方便地首先熔融该聚合物，然后混入和均化化合物I。在一个实例中，掺合除表面活性剂外的所有物质并送入挤出机，同时在外部熔融表面活性剂并在挤出过程中泵入。

在另一实例中，该熔体包含化合物I和上述亲水聚合物，且熔体温度为100至170℃，优选120至150℃，非常优选135至140℃。该熔体还可包括上述可药用表面活性剂。

在再一实例中，该熔体包含化合物I、至少另一抗-HCV剂（例如HCV聚合酶抑制剂，或HCV NS5A抑制剂，或HCV聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂的组合）和上述亲水聚合物。该熔体还可包括上述可药用表面活性剂。

本文所述的熔体优选还包含利托那韦。

为了开始熔体挤出法，化合物I以本发明的晶形，例如种类2或晶形A、B、C、D、E、F、G或H使用。也可以首先将本发明的晶形溶解在合适的液体溶剂，如醇、脂族烃、酯或在一些情况下，液态二氧化碳中；在制备熔体时可以除去，例如蒸发该溶剂。

在该熔体中还可以包括各种添加剂，例如流动调节剂（例如胶体二氧化硅）、润滑剂、填料、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂（例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和抗微生物侵袭的稳定剂）。

熔融和/或混合可以在常规用于此用途的装置中进行。特别合适的装置是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以共转或反向旋转并任选配有捏合盘。要认识到，加工温度取决于挤出机的种类或所用挤出机内的构造类型。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的部分能量可以由加热元件提供。但是，材料在挤出机中的摩擦和剪切也可以为该混合物提供相当大量的能量并有助于形成组分的均匀熔体。

该熔体可以为稀的至糊状至粘稠。可以方便地由带有两个反向旋转辊（在它们表面上具有相互配合的凹槽）的压延机进行挤出物的成形。可以冷却该挤出物并使其固化。也可以在固化之前（热切割）或之后（冷切割）将该挤出物切成小片。

可以将固化的挤出产物进一步碾磨、研磨或以其它方式破碎成颗粒。固化的挤出物以及制成的各颗粒包含化合物I在由亲水聚合物和任选可药用表面活性剂构成的基质中的固体分散体，优选固溶体。如果该颗粒不含任何表面活性剂，可以加入上述可药用表面活性剂并与该颗粒掺合。也可以在碾磨或研磨成颗粒之前将该挤出产物与其它一种或多种活性成分（例如利托那韦）和/或一种或多种添加剂掺合。可以将该颗粒进一步加工成合适的固体口服剂型。

在一个实例中，将共聚维酮和上述表面活性剂混合并粒化，接着添加二氧化硅气凝胶（aerosil）和本发明的化合物I的晶形（例如种类2或晶形A、B、C、D、E、F、G或H）。该混合物还可含有利托那韦。然后碾磨可能含有例如5重量%化合物I的混合物。然后对该混合物施以挤出，并将由此制成的挤出物碾磨和筛分以进一步加工成胶囊或片剂。这一实例中所用的表面活性剂也可以在挤出过程中通过液体给料添加。

溶剂蒸发法（例如通过喷雾干燥）提供能在较低温度下加工（如果需要）的优点并允许对该方法作出其它修改以进一步改进粉末性质。如果需要，喷雾干燥的粉末然后可以进一步配制，并且考虑到需要胶囊、片剂还是任何其它固体剂型，最终药品是灵活的。

在K. Masters, Spray Drying Handbook (Halstead Press, New York, 4^th ed., 1985)中描述了示例性的喷雾干燥法和喷雾干燥设备。适用于本发明的喷雾干燥设备的非限制性实例包括Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG和Spray Drying Systems, Inc.制造的喷雾干燥器。喷雾干燥法通常包括使液体混合物破碎成小微滴并在具有从微滴中蒸发溶剂的强驱动力的容器（喷雾干燥装置）中从微滴中快速除去溶剂。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。可以例如通过使喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持远低于该溶剂在干燥微滴的温度下的蒸气压来提供溶剂蒸发的强驱动力。这可以通过如下实现：(1) 使喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空下；(2) 将液体微滴与温热干燥气体（例如加热的氮气）混合；或(3) 两者。

可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计以使微滴在其到达装置壁时足够干。这有助于确保干燥的微滴基本是固体并可形成细粉并且不粘着到装置壁上。可以通过手动、气动、机械或以其它合适的手段除去材料来收集喷雾干燥的产物。实现优选干燥程度的实际时长取决于微滴的尺寸、配方和喷雾干燥器运行。在固化后，该固体粉末可在喷雾干燥室中停留额外的时间（例如5-60秒）以从固体粉末中进一步蒸发溶剂。在其离开干燥器时该固体分散体中的最终溶剂含量优选在足够低的水平以改进最终产物的稳定性。例如，喷雾干燥粉末的残留溶剂含量可以小于2重量%。残留溶剂含量非常优选在International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines中设定的界限内。此外，对该喷雾干燥组合物施以进一步干燥以将残留溶剂降至更低水平可能是有益的。进一步降低溶剂含量的方法包括，但不限于，流化床干燥、红外干燥、滚筒干燥、真空干燥和这些与其它方法的组合。

类似于上述固体挤出物，该喷雾干燥产物含有化合物I在由上述亲水聚合物和任选上述可药用表面活性剂构成的基质中的固体分散体，优选固溶体。如果该喷雾干燥产物不含任何表面活性剂，可以在进一步加工之前加入上述可药用表面活性剂并与该喷雾干燥产物掺合。

在送入喷雾干燥器之前，可以将本发明的化合物I的晶形（例如种类2或晶形A、B、C、D、E、F、G或H）、上述亲水聚合物以及其它任选活性成分或赋形剂，如上述可药用表面活性剂，溶解在溶剂中。合适的溶剂包括，但不限于，链烷醇（例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物）、丙酮、丙酮/水、链烷醇/水混合物（例如乙醇/水混合物）或其组合。也可以在送入喷雾干燥器之前预热该溶液。在许多情况下，将利托那韦与化合物I的晶形一起溶解。

可以将通过熔体挤出、喷雾干燥或其它技术制成的固体分散体制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施方案中，可以将通过熔体挤出、喷雾干燥或其它技术制成的固体分散体（例如挤出物或喷雾干燥粉末）压缩成片剂。该固体分散体可以直接压缩，或在压缩前碾磨或研磨成颗粒或粉末。可以在压片机中，如在两个移动冲头之间的钢模中进行压缩。当固体组合物包含化合物I和另一抗-HCV剂时，可以分别制备各单一活性成分的固体分散体，然后在压实前掺合任选碾磨或研磨的固体分散体。化合物I和另一抗-HCV剂也可以制备在相同的固体分散体中，任选碾磨和/或与其它添加剂掺合，然后压缩成片剂。同样地，当固体组合物包含化合物I和利托那韦时，可以分别制备各单一活性成分的固体分散体，然后在压实前掺合任选碾磨或研磨的固体分散体。化合物I和利托那韦也可以制备在相同的固体分散体中，任选碾磨和/或与其它添加剂掺合，然后压缩成片剂。

在该固体分散体的压缩中可以使用至少一种添加剂，如选自流动调节剂、润滑剂、填料、崩解剂或增塑剂的添加剂。可以在压实前将这些添加剂与研磨或碾磨过的固体分散体混合。崩解剂促进压实体在胃中的快速崩解并使释放的颗粒保持互相分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物，如交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠（cross-linked sodium carboxymethylcellulose）或交联羧甲基纤维素钠（sodium croscarmellose）。合适的填料（也称作填充剂）的非限制性实例是一水合乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素（例如Avicell）、硅酸盐，特别是二氧化硅，氧化镁、滑石、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇（isomalt）或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括高分散二氧化硅（例如胶体二氧化硅，如Aerosil）和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇（例如具有1000至6000的分子量）、硬脂酸镁和硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠等。

在根据本发明的方法制备的固体组合物的制备中还可以使用各种其它添加剂，例如染料，如偶氮染料，有机或无机颜料，如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂，如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、抗微生物侵袭的稳定剂。

在一个实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形A。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形A。例如，所用的晶形A晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形B。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形B。例如，所用的晶形B晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形C。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形C。例如，所用的晶形C晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形D。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形D。例如，所用的晶形D晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形E。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形E。例如，所用的晶形E晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形F。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形F。例如，所用的晶形F晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形G。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形G。例如，所用的晶形G晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的晶形H。在本发明的方法中可以使用上述任何晶形H。例如，所用的晶形H晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

在另一实施方案中，上述本发明的方法使用基本纯的化合物I的种类2。在本发明的方法中可以使用上述化合物I的任何种类2。例如，所用的种类2晶体可以是至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%。

再一方面，本发明提供包含本发明的化合物I的晶形的组合物。在本发明的组合物中可包括本文所述的任何晶形。该晶形优选基本纯，如至少90%纯，优选至少95%纯，或更优选至少97%纯。在一个实施方案中，本发明的组合物包含至少5重量%的本发明的基本纯的晶形。在另一实施方案中，本发明的组合物包含至少10重量%的本发明的基本纯的晶形。在又一实施方案中，本发明的组合物包含至少5重量%的一种或多种本发明的晶形。在再一实施方案中，本发明的组合物包含至少10重量%的一种或多种本发明的晶形。

实施例1. 化合物I的种类2晶形的制备

将根据美国专利申请公开No. 2010/0144608的实施例49d制成的化合物I的结晶水合物添加到在48℃的内部温度下的夹套反应器中，接着添加体积分数比为0.2乙酸异丙酯、0.4异丙醇和0.2水的预混溶剂混合物。所得浆料在48℃下保持不少于1小时，然后冷却至10℃并搅拌不少于12小时。添加额外的水以使该溶剂组成变成0.2乙酸异丙酯、0.4异丙醇和0.4水的体积分数比。沥干该浆料，过滤固体，然后在真空炉中在32℃和5.3 inHg下干燥60分钟。通过粉末x-射线衍射分析固体并发现衍射图谱符合种类2的衍射图谱，其是与美国专利申请公开No. 2010/0144608的实施例49d中描述的结晶水合物（在本文中称作“种类1”）不同的晶形。可以以比种类1晶形明显更高的收率制备化合物I的种类2晶形。

实施例2. 化合物I的晶形D的制备

将40毫克的化合物I的结晶种类2悬浮在1毫升具有0.2乙酸异丙酯、0.4异丙醇和0.4水的体积分数组成的溶剂混合物中。将该溶液加热至60℃以制备清澈溶液，然后在搅拌下以0.5℃/分钟的速率冷却至20℃。通过真空过滤分离出晶体并用于单晶结构测定。发现该结构是化合物I的晶形D，其含有2.75摩尔水/摩尔化合物I。

实施例3. 化合物I的晶形C的制备

将标称尺寸为20微米（d₅₀）的化合物I的结晶种类2的晶种装入具有0.2乙酸异丙酯、0.4异丙醇和0.4水的体积分数组成的溶剂混合物中以产生晶种床。在40℃下搅拌该晶种床。在乙酸异丙酯中制备化合物I的浓缩溶液。还制备具有0.5异丙醇和0.5水的体积分数组成的单独的沉淀溶剂混合物。在使反应器中的温度保持在40℃且反应器中的总体体积分数溶剂组成为0.2乙酸异丙酯、0.4异丙醇和0.4水的同时将化合物I溶液和该沉淀溶剂混合物同时添加到晶种床中。一旦已将所有化合物I溶液和沉淀溶剂混合物装入晶种床中，将该浆料冷却至20℃并使用真空过滤法过滤。固体在过滤烧瓶上晾干。较大的晶体之一用于单晶结构测定。发现该结构是化合物I的晶形C，其含有2.5摩尔水/摩尔化合物I。

实施例4. 化合物I的晶形A的制备

将化合物I的晶形D晶体在干燥剂上储存大约90小时以制备化合物I的晶形A。

实施例5. 化合物I的晶形B的制备

将化合物I的晶形D晶体在干燥剂上储存大约24小时以制备化合物I的晶形B。

实施例6. 化合物I的种类2晶形的制备

制备组成为0.2、0.38和0.42体积分数的乙酸异丙酯、异丙醇和水的三元溶剂混合物。向适当体积的溶剂中加入化合物I的种类1和种类2晶体的混合物以生成大约10重量%浆料。该浆料在振动器块上搅拌6周。用原始溶剂混合物间断稀释该浆料以促进晶形转化完全。通过离心分离晶体，在环境条件下干燥整夜并分析用于单晶结构测定。发现该结构符合结晶种类2，其含有2.25摩尔水/摩尔化合物I。

实施例7. 化合物I的种类2晶形的制备

向40℃的夹套反应器中加入体积分数比为0.21乙酸异丙酯、0.39异丙醇和0.39水的溶剂混合物。借助外部转子-定子装置均化该溶剂混合物。制备在乙酸异丙酯中以0.28 g/g的浓度含有化合物I的溶液和体积分数比为0.5异丙醇和0.5水的预混二元溶剂混合物。将化合物I/乙酸异丙酯溶液直接添加到均化装置（梢速23 m/s）中，同时在表面下将异丙醇/水混合物添加到该夹套反应器中。调节这两种溶液的相对添加速率以使该夹套反应器中的最终溶剂组成在整个装料过程中保持在0.21乙酸异丙酯、0.39异丙醇和0.39水的体积分数比。在初始量的化合物I/乙酸异丙酯溶液与相应量的异丙醇/水混合物一起加入后，将种类2晶种添加到反应器中。然后添加另外量的化合物I/乙酸异丙酯溶液以及相应量的异丙醇/水混合物以进一步构建晶种床。此时将内部温度提高到55℃并将均化装置梢速降至5 m/s。加入剩余的化合物I/乙酸异丙酯溶液以及相应量的异丙醇/水混合物。总添加时间为大约3.5小时。在化合物I/乙酸异丙酯和异丙醇/水溶液的同时添加完成时，加入更多的异丙醇水混合物以将最终溶剂组成调节至0.18乙酸异丙酯、0.41异丙醇和0.41水的体积分数比。停止搅拌并将该浆料老化30分钟。将该浆料以5-10℃/小时的速率冷却至20℃，然后过滤。湿固体用3体积的体积分数比为0.21乙酸异丙酯、0.39异丙醇和0.39水的三元溶剂混合物洗涤。在晾干后，将该固体置于50℃和50%相对湿度的烘箱中。通过粉末x-射线衍射分析固体并发现衍射图谱符合种类2晶形。如在Malvern Master-分粒机上通过基于激光衍射的湿法测得，使用这种方法分离出的结晶固体的粒度分布在批次间一致。

本发明的上文的描述提供例示和说明，但无意穷举或无意将本发明局限于所公开的确切事项。根据上文的教导可作出修改和变动或从本发明的实践中可获知修改和变动。因此，要指出，由权利要求及其等同物确定本发明的范围。

Claims (12)

1.化合物I的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、18.7、19.0和19.9的特征峰。

2.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、18.66、18.96和19.94的特征峰。

3.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、17.3、18.7、19.0、19.9、21.9、23.3、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

4.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、17.35、18.66、18.96、19.94、21.90、23.31、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

5.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.8、10.5、10.7、11.6、12.7、13.0、13.2、13.7、14.5、14.9、17.3、17.9、18.7、19.0、19.7、19.9、20.5、20.9、21.4、21.9、22.4、23.0、23.3、23.8、24.3、25.2、25.6、26.6、27.2和30.0的特征峰。

6.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形在PXRD图谱中具有2θ（°2θ）值为5.80、10.54、10.70、11.57、12.75、13.02、13.18、13.66、14.47、14.88、17.35、17.92、18.66、18.96、19.69、19.94、20.45、20.86、21.42、21.90、22.41、22.98、23.31、23.84、24.34、25.19、25.56、26.64、27.24和29.95的特征峰。

7.权利要求1的晶形，其中在43%相对湿度下平衡后，所述晶形具有如图7中所示的特征PXRD峰。

8.包含权利要求1的晶形的组合物。

9.制备包含化合物I的组合物的方法，其包括将权利要求1的晶形溶解在溶剂中。

10.权利要求9的方法，其中所述溶剂是亲水聚合物，并且使用熔体挤出法将权利要求1的晶形溶解在所述聚合物中。

11.制备权利要求1的晶形的方法，其包括将所述晶形的晶种添加到包含化合物I的溶液中。

12.权利要求11的方法，其中使用均化装置和在所述晶形的晶种存在下由化合物I的过饱和溶液制备所述晶种。