JP6573550B2 - Ｈｃｖ阻害剤の結晶形 - Google Patents

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Description

本願は、２０１２年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／６７０，９０５号の優先権を主張し、この全内容が参照により本明細書中に援用される。
本発明は、化合物Ｉの結晶多形、これを含む組成物およびこれを使用して医薬組成物を調製する方法に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープで覆われたＨＣＶビリオンは、すべてが公知であるウイルス特異的タンパク質を単一の連続したオープンリーディングフレーム内にコードするプラス鎖のＲＮＡゲノムを含む。このオープンリーディングフレームは、およそ９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリプロテインをコードする。このポリプロテインは、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌を含む進行性の肝臓病変に関連する。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと併用されるペグインターフェロン−アルファで治療され得る。多くの使用者が副作用に苦しむように、有効性および耐容性には実質的な限界が残っており、身体からのウイルス排除も不十分であることが多い。ゆえに、ＨＣＶ感染を治療する新しい薬物が必要とされている。
本発明は、化合物Ｉの結晶形のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧおよびＨ形ならびにクラス２を特徴とする。
１つの態様において、本発明は、化合物Ｉの結晶形を特徴とし、前記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１８．７、１９．０および１９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
この態様の１つの実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１８．６６、１８．９６および１９．９４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
この態様の別の実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１７．３、１８．７、１９．０、１９．９、２１．９、２３．３、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
この態様のさらに別の実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１７．３５、１８．６６、１８．９６、１９．９４、２１．９０、２３．３１、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
なおも別の実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１４．９、１７．３、１７．９、１８．７、１９．０、１９．７、１９．９、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．４、２３．０、２３．３、２３．８、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
なおもさらに別の実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８０、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１４．８８、１７．３５、１７．９２、１８．６６、１８．９６、１９．６９、１９．９４、２０．４５、２０．８６、２１．４２、２１．９０、２２．４１、２２．９８、２３．３１、２３．８４、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。
さらに別の実施形態において、上記結晶形は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、図７に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
別の態様において、本発明は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）を含む組成物を特徴とする。
なおも別の態様において、本発明は、化合物Ｉ（またはこの医薬として許容される塩）を含む組成物を生成する方法を特徴とする。この方法は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）を溶媒に溶解する工程を含む。１つの実施形態において、この溶媒は、溶融されたコポビドンなどの溶融された親水性ポリマーである。別の実施形態において、この溶媒は、コポビドンなどの親水性ポリマーであり、化合物Ｉの結晶形は、溶融押出法を用いてこのポリマーに溶解される。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）を生成するための方法を特徴とする。この方法は、化合物Ｉを含む溶液に本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）の種晶を加える工程を含む。好ましくは、この種晶は、均質化デバイス（例えば、回転子−固定子）を使用して、本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）の種子結晶の存在下において化合物Ｉの溶液（例えば、化合物Ｉの過飽和溶液）から生成される。この種晶を生成するために、湿式粉砕法を使用してもよい。
本発明の他の特徴、目的および利点は、以下の詳細な説明において明らかになる。しかしながら、詳細な説明は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、限定ではなく単なる例証という目的で与えられるものであることが理解されるべきである。本発明の範囲内での様々な変更および改変は、詳細な説明から当業者に明らかになるだろう。
図面は、限定ではなく例証のために提供される。
化合物ＩのＡ形の計算された粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示しており；この計算は、分解された結晶構造に基づく。 化合物ＩのＢ形の計算されたＰＸＲＤパターンを表しており；この計算は、分解された結晶構造に基づく。 化合物ＩのＣ形の計算されたＰＸＲＤパターンを図示しており；この計算は、分解された結晶構造に基づく。 化合物ＩのＤ形の計算されたＰＸＲＤパターンを描いており；この計算は、分解された結晶構造に基づく。 化合物ＩのＥ形のＰＸＲＤパターンを示している。 化合物ＩのＦ形のＰＸＲＤパターンを示している。 化合物ＩのＧ形のＰＸＲＤパターンを図示している。 化合物ＩのＨ形のＰＸＲＤパターンを表している。
本発明は、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
Figure 0006573550
 （本明細書中において「化合物Ｉ」）の結晶多形を特徴とする。化合物Ｉは、強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。化合物Ｉの合成および製剤化は、米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号明細書および同第２０１１／０３１２９７３号明細書に記載されており、この両方の全体が、参照により本明細書中に援用される。
化合物Ｉなどの大分子の結晶構造は、通常、予測不可能である。化合物Ｉの幾つかの新規の結晶多形が、本発明に従って単離されたが、これらの単離の前に、これらの多形の存在は、予測されていなかったか、または予想されていなかった。驚いたことに、これらの新規の多形は、米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号明細書の実施例４９ｄに記載されている結晶性水和物と比べて、改善された加工性および収率を有し得、これらの比較的大きな粒径のおかげでより容易に精製され得ることも見出された。かなりの量の有機溶媒を欠くこともまた、これらの多形を、化合物Ｉを含む医薬組成物を生成する溶融押出法における使用に特に適するようにする。
１つの態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて、５．８、１０．７、１１．１、１１．８、１３．１、１３．５、１８．３、２０．２、２５．５および２６．７という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの結晶形（本明細書中以後、Ａ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、７０％、８４％、９０％、１００％、８８％、４４％、４０％、４９％および５７％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ａ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８２、１０．７３、１１．０５、１１．８４、１３．１１、１３．５４、１８．２９、２０．１９、２５．５５および２６．６６という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、７０％、８４％、９０％、１００％、８８％、４４％、４０％、４９％および５７％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ａ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、９．９、１０．７、１１．１、１１．３、１１．８、１２．７、１２．９、１３．１、１３．５、１４．１、１７．９、１８．３、１９．０、２０．２、２０．７、２４．６、２５．３、２５．５および２６．７という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、３０％、７０％、８４％、３３％、９０％、３８％、３３％、１００％、８８％、３３％、２９％、４４％、２９％、４０％、３７％、３１％、３４％、４９％および５７％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のさらに別の実施形態において、Ａ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８２、９．８９、１０．７３、１１．０５、１１．２７、１１．８４、１２．６９、１２．９３、１３．１１、１３．５４、１４．１４、１７．９０、１８．２９、１８．９７、２０．１９、２０．７５、２４．５８、２５．２６、２５．５５および２６．６６という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、３０％、７０％、８４％、３３％、９０％、３８％、３３％、１００％、８８％、３３％、２９％、４４％、２９％、４０％、３７％、３１％、３４％、４９％および５７％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ａ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、６．８、９．３、９．４、９．９、１０．７、１１．１、１１．３、１１．８、１２．４、１２．７、１２．９、１３．１、１３．５、１４．０、１４．１、１４．４、１４．８、１５．５、１５．９、１６．５、１６．６、１７．０、１７．２、１７．７、１７．９、１８．３、１９．０、１９．３、１９．５、１９．８、２０．２、２０．７、２１．３、２１．５、２１．８、２２．０、２２．２、２２．７、２３．０、２３．３、２３．８、２４．０、２４．６、２４．８、２５．０、２５．３、２５．５、２５．８、２６．７、２７．１および２９．８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、７％、１５％、２１％、３０％、７０％、８４％、３３％、９０％、１９％、３８％、３３％、１００％、８８％、２３％、３３％、１２％、１７％、１８％、１１％、１３％、１２％、９％、２３％、２８％、２９％、４４％、２９％、９％、２０％、２３％、４０％、３７％、１０％、２２％、９％、７％、１７％、８％、１６％、１２％、１８％、１７％、３１％、１０％、５％、３４％、４９％、１１％、５７％、２８％および２５％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ａ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８２、６．７７、９．２７、９．４０、９．８９、１０．７３、１１．０５、１１．２７、１１．８４、１２．３７、１２．６９、１２．９３、１３．１１、１３．５４、１３．９８、１４．１４、１４．３９、１４．８２、１５．５３、１５．８５、１６．４６、１６．６３、１７．０４、１７．２４、１７．６８、１７．９０、１８．２９、１８．９７、１９．２６、１９．４８、１９．８４、２０．１９、２０．７５、２１．３２、２１．５４、２１．８０、２２．０２、２２．２３、２２．７０、２２．９８、２３．２６、２３．８４、２３．９７、２４．５８、２４．７７、２４．９８、２５．２６、２５．５５、２５．８５、２６．６６、２７．１４および２９．８１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９２％、７％、１５％、２１％、３０％、７０％、８４％、３３％、９０％、１９％、３８％、３３％、１００％、８８％、２３％、３３％、１２％、１７％、１８％、１１％、１３％、１２％、９％、２３％、２８％、２９％、４４％、２９％、９％、２０％、２３％、４０％、３７％、１０％、２２％、９％、７％、１７％、８％、１６％、１２％、１８％、１７％、３１％、１０％、５％、３４％、４９％、１１％、５７％、２８％および２５％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ａ形は、図１に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ａ形は、表１に定義されているような結晶構造を有する。
Figure 0006573550
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ａ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約０個の水分子を含む。
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．６、１３．１、１３．４、１４．３、１４．７、１９．２、２２．３、２４．１、２５．３および２７．８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｂ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３９％、１００％、８８％、４９％、４１％、３４％、３０％、３６％、３４％および５０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｂ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．６２、１３．０６、１３．３５、１４．３１、１４．６７、１９．１７、２２．３４、２４．０８、２５．３５および２７．８５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３９％、１００％、８８％、４９％、４１％、３４％、３０％、３６％、３４％および５０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｂ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１０．９、１１．６、１３．１、１３．４、１３．８、１４．３、１４．７、１７．５、１７．６、１９．２、２０．０、２２．３、２４．１、２４．５、２５．３、２６．３、２７．８、２８．１および３１．３という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２３％、２２％、３９％、１００％、８８％、２３％、４９％、４１％、２７％、２２％、３４％、２０％、３０％、３６％、２１％、３４％、２０％、５０％、２０％および２３％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｂ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６９、１０．８８、１１．６２、１３．０６、１３．３５、１３．７９、１４．３１、１４．６７、１７．４７、１７．６２、１９．１７、１９．９７、２２．３４、２４．０８、２４．５１、２５．３５、２６．２７、２７．８５、２８．１５および３１．２９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２３％、２２％、３９％、１００％、８８％、２３％、４９％、４１％、２７％、２２％、３４％、２０％、３０％、３６％、２１％、３４％、２０％、５０％、２０％および２３％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｂ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１０．９、１１．６、１３．１、１３．４、１３．８、１４．３、１４．７、１５．４、１７．５、１７．６、１８．２、１９．２、１９．５、２０．０、２０．３、２０．５、２０．９、２１．７、２１．９、２２．３、２２．６、２３．３、２４．１、２４．３、２４．５、２５．３、２５．７、２５．９、２６．３、２７．４、２７．５、２７．８、２８．１および３１．３という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２３％、２２％、３９％、１００％、８８％、２３％、４９％、４１％、６％、２７％、２２％、７％、３４％、１４％、２０％、９％、１９％、９％、８％、１３％、３０％、１０％、１４％、３６％、１６％、２１％、３４％、１９％、６％、２０％、８％、６％、５０％、２０％および２３％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｂ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６９、１０．８８、１１．６２、１３．０６、１３．３５、１３．７９、１４．３１、１４．６７、１５．３９、１７．４７、１７．６２、１８．１８、１９．１７、１９．４７、１９．９７、２０．２９、２０．５１、２０．８７、２１．６９、２１．８６、２２．３４、２２．６４、２３．２６、２４．０８、２４．２５、２４．５１、２５．３５、２５．６６、２５．８９、２６．２７、２７．３５、２７．５５、２７．８５、２８．１５および３１．２９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２３％、２２％、３９％、１００％、８８％、２３％、４９％、４１％、６％、２７％、２２％、７％、３４％、１４％、２０％、９％、１９％、９％、８％、１３％、３０％、１０％、１４％、３６％、１６％、２１％、３４％、１９％、６％、２０％、８％、６％、５０％、２０％および２３％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｂ形は、図２に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｂ形は、表２に定義されているような結晶構造を有する。
Figure 0006573550
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｂ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約２個の水分子を含む。
さらに別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．２、１４．５、１９．１、２３．８、２５．１および２７．７という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｃ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３８％、１００％、５３％、６８％、４３％、３７％、３３％、３８％、３６％および５１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｃ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．５８、１２．９４、１３．１４、１３．３４、１４．２２、１４．５２、１９．０６、２３．８４、２５．１４および２７．６６という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３８％、１００％、５３％、６８％、４３％、３７％、３３％、３８％、３６％および５１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｃ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．８、１１．６、１２．９、１３．１、１３．３、１３．７、１４．２、１４．５、１７．４、１９．１、１９．２、１９．９、２０．４、２２．２、２３．８、２４．５、２５．１、２５．４、２６．０および２７．７という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２５％、３８％、１００％、５３％、６８％、２４％、４３％、３７％、２７％、３３％、２８％、２２％、２５％、２５％、３８％、２１％、３６％、２３％、２５％および５１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｃ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．８４、１１．５８、１２．９４、１３．１４、１３．３４、１３．７０、１４．２２、１４．５２、１７．４０、１９．０６、１９．１８、１９．８６、２０．４０、２２．１８、２３．８４、２４．４６、２５．１４、２５．４２、２６．０４および２７．６６という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２５％、３８％、１００％、５３％、６８％、２４％、４３％、３７％、２７％、３３％、２８％、２２％、２５％、２５％、３８％、２１％、３６％、２３％、２５％および５１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｃ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１０．８、１１．６、１２．９、１３．１、１３．３、１３．７、１４．２、１４．５、１５．３、１７．４、１７．６、１８．１、１９．１、１９．２、１９．３、１９．９、２０．２、２０．４、２０．８、２１．６、２１．８、２２．２、２２．６、２３．１、２３．３、２３．８、２４．１、２４．５、２５．１、２５．４、２５．８、２６．０、２７．１、２７．３、２７．７、２７．９および３１．１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１９％、２５％、３８％、１００％、５３％、６８％、２４％、４３％、３７％、７％、２７％、１８％、６％、３３％、２８％、１２％、２２％、１１％、２５％、９％、１０％、１６％、２５％、１０％、１６％、６％、３８％、１６％、２１％、３６％、２３％、５％、２５％、１１％、８％、５１％、１７％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｃ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６８、１０．８４、１１．５８、１２．９４、１３．１４、１３．３４、１３．７０、１４．２２、１４．５２、１５．２８、１７．４０、１７．６２、１８．０６、１９．０６、１９．１８、１９．３２、１９．８６、２０．２０、２０．４０、２０．８０、２１．５８、２１．７６、２２．１８、２２．６２、２３．１２、２３．２６、２３．８４、２４．１４、２４．４６、２５．１４、２５．４２、２５．７８、２６．０４、２７．１４、２７．２６、２７．６６、２７．９２および３１．１２という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１９％、２５％、３８％、１００％、５３％、６８％、２４％、４３％、３７％、７％、２７％、１８％、６％、３３％、２８％、１２％、２２％、１１％、２５％、９％、１０％、１６％、２５％、１０％、１６％、６％、３８％、１６％、２１％、３６％、２３％、５％、２５％、１１％、８％、５１％、１７％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｃ形は、図３に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｃ形は、表３に定義されているような結晶構造を有する。
Figure 0006573550
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｃ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約２．５個の水分子を含む。
さらに別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．６、１２．９、１３．１、１３．８、１４．５、１７．４、１９．０、１９．９、２４．８および２７．１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｄ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２１％、１００％、７０％、３４％、２３％、２７％、２８％、３６％、２１％および３４％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｄ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１１．５９、１２．９３、１３．０８、１３．８１、１４．５３、１７．４０、１８．９８、１９．９１、２４．７９および２７．１４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２１％、１００％、７０％、３４％、２３％、２７％、２８％、３６％、２１％および３４％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｄ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．４、１０．６、１１．６、１２．９、１３．１、１３．６、１３．８、１４．５、１７．４、１９．０、１９．９、２２．４、２３．６、２３．７、２４．８、２５．６、２６．０、２７．１、２７．８および３０．５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１７％、２０％、２１％、１００％、７０％、１６％、３４％、２３％、２７％、２８％、３６％、１４％、１２％、１６％、２１％、１５％、１８％、３４％、１５％および２０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｄ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．４１、１０．６３、１１．５９、１２．９３、１３．０８、１３．６１、１３．８１、１４．５３、１７．４０、１８．９８、１９．９１、２２．４０、２３．５８、２３．６９、２４．７９、２５．５９、２６．０４、２７．１４、２７．７７および３０．５０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１７％、２０％、２１％、１００％、７０％、１６％、３４％、２３％、２７％、２８％、３６％、１４％、１２％、１６％、２１％、１５％、１８％、３４％、１５％および２０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｄ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．４、１０．６、１１．６、１２．９、１３．１、１３．６、１３．８、１４．５、１５．１、１７．４、１８．０、１９．０、１９．５、１９．７、１９．９、２０．３、２０．８、２１．０、２１．３、２１．９、２２．４、２３．１、２３．６、２３．７、２３．８、２４．８、２５．６、２５．７、２６．０、２７．１、２７．８、２８．６、３０．５および３１．７という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１７％、２０％、２１％、１００％、７０％、１６％、３４％、２３％、６％、２７％、５％、２８％、９％、１０％、３６％、６％、６％、５％、１０％、１２％、１４％、９％、１２％、１６％、９％、２１％、１５％、７％、１８％、３４％、１５％、６％、２０％および６％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｄ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．４１、１０．６３、１１．５９、１２．９３、１３．０８、１３．６１、１３．８１、１４．５３、１５．１５、１７．４０、１８．０３、１８．９８、１９．５１、１９．６９、１９．９１、２０．３０、２０．８３、２１．０３、２１．３５、２１．８９、２２．４０、２３．１４、２３．５８、２３．６９、２３．８４、２４．７９、２５．５９、２５．７４、２６．０４、２７．１４、２７．７７、２８．６０、３０．５０および３１．６８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ１７％、２０％、２１％、１００％、７０％、１６％、３４％、２３％、６％、２７％、５％、２８％、９％、１０％、３６％、６％、６％、５％、１０％、１２％、１４％、９％、１２％、１６％、９％、２１％、１５％、７％、１８％、３４％、１５％、６％、２０％および６％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｄ形は、図４に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｄ形は、表４に定義されているような結晶構造を有する。
Figure 0006573550
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｄ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約２．７５個の水分子を含む。
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．３、１３．８、１４．５、１９．０および２３．４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｅ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、４９％、３６％、４０％および３５％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｅ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６０、１０．７４、１１．５５、１２．７５、１２．９５、１３．２７、１３．８２、１４．４９、１８．９６および２３．３９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、４９％、３６％、４０％および３５％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｅ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．３、１３．６、１３．８、１４．５、１７．３、１８．７、１９．０、２０．１、２３．４、２３．９、２４．５、２５．２、２５．６、２６．８および２７．３という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、２２％、４９％、３６％、２５％、２９％、４０％、２８％、３５％、２５％、２９％、２５％、２３％、２７％および２６％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｅ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６０、１０．７４、１１．５５、１２．７５、１２．９５、１３．２７、１３．５９、１３．８２、１４．４９、１７．３２、１８．６８、１８．９６、２０．１０、２３．３９、２３．８８、２４．４６、２５．１７、２５．５６、２６．８０および２７．２８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、２２％、４９％、３６％、２５％、２９％、４０％、２８％、３５％、２５％、２９％、２５％、２３％、２７％および２６％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｅ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．６、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．３、１３．６、１３．８、１４．５、１４．９、１７．３、１７．５、１７．９、１８．７、１９．０、１９．７、１９．９、２０．１、２０．６、２１．５、２２．０、２２．５、２２．９、２３．４、２３．９、２４．５、２５．２、２５．６、２６．０、２６．８、２７．３および３０．１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ６％、３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、２２％、４９％、３６％、７％、２５％、１７％、１１％、２９％、４０％、８％、１６％、２８％、１１％、１８％、２１％、１３％、１６％、３５％、２５％、２９％、２５％、２３％、５％、２７％、２６％および１２％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｅ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．７８、１０．６０、１０．７４、１１．５５、１２．７５、１２．９５、１３．２７、１３．５９、１３．８２、１４．４９、１４．９１、１７．３２、１７．５１、１７．９０、１８．６８、１８．９６、１９．７４、１９．９２、２０．１０、２０．５９、２１．５１、２１．９９、２２．４７、２２．９３、２３．３９、２３．８８、２４．４６、２５．１７、２５．５６、２５．９９、２６．８０、２７．２８および３０．１１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ６％、３５％、３５％、３９％、１００％、８２％、８５％、２２％、４９％、３６％、７％、２５％、１７％、１１％、２９％、４０％、８％、１６％、２８％、１１％、１８％、２１％、１３％、１６％、３５％、２５％、２９％、２５％、２３％、５％、２７％、２６％および１２％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｅ形は、図５に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｅ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約０個から約３個の水分子を含み、本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、ＧまたはＨ形）を１１％の相対湿度（ＲＨ）において平衡にすることによって形成され得る。
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１１．６、１２．７、１３．２、１３．６、１４．５、１７．４、１８．６、１９．０、１９．９および２６．６という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｆ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、３１％、３７％、４０％、４７％および３４％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｆ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６８、１１．５７、１２．７４、１３．１６、１３．６０、１４．４７、１７．３７、１８．６４、１８．９５、１９．９２および２６．５９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、３１％、３７％、４０％、４７％および３４％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｆ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．２、１３．６、１４．５、１７．４、１８．６、１９．０、１９．９、２１．４、２１．９、２２．４、２３．３、２４．３、２５．２、２５．５、２６．６、２７．２および２９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２５％、４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、３１％、３７％、４０％、４７％、２０％、２０％、２１％、２９％、３０％、２７％、２７％、３４％、２２％および２１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｆ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５２、１０．６８、１１．５７、１２．７４、１３．１６、１３．６０、１４．４７、１７．３７、１８．６４、１８．９５、１９．９２、２１．３９、２１．８８、２２．４１、２３．２８、２４．３０、２５．１９、２５．５４、２６．５９、２７．２２および２９．９１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２５％、４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、３１％、３７％、４０％、４７％、２０％、２０％、２１％、２９％、３０％、２７％、２７％、３４％、２２％および２１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｆ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．２、１３．６、１４．５、１４．９、１７．４、１７．９、１８．６、１９．０、１９．７、１９．９、２０．４、２０．８、２１．４、２１．９、２２．４、２３．０、２３．３、２３．５、２３．８、２４．３、２５．２、２５．５、２６．６、２７．２、２８．４および２９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９％、２５％、４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、８％、３１％、１１％、３７％、４０％、９％、４７％、１２％、１０％、２０％、２０％、２１％、１３％、２９％、６％、１４％、３０％、２７％、２７％、３４％、２２％、８％および２１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｆ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．７８、１０．５２、１０．６８、１１．５７、１２．７４、１３．１６、１３．６０、１４．４７、１４．８６、１７．３７、１７．９４、１８．６４、１８．９５、１９．７１、１９．９２、２０．４０、２０．７８、２１．３９、２１．８８、２２．４１、２３．００、２３．２８、２３．５２、２３．８１、２４．３０、２５．１９、２５．５４、２６．５９、２７．２２、２８．３９および２９．９１という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９％、２５％、４０％、３３％、１００％、９０％、５２％、３１％、８％、３１％、１１％、３７％、４０％、９％、４７％、１２％、１０％、２０％、２０％、２１％、１３％、２９％、６％、１４％、３０％、２７％、２７％、３４％、２２％、８％および２１％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｆ形は、図６に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｆ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約０個から約３個の水分子を含み、本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＧまたはＨ形）を３３％の相対湿度において平衡にすることによって形成され得る。
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１８．７、１９．０および１９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｇ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３２％、３８％および４２％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｇ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１８．６６、１８．９６および１９．９４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３２％、３８％および４２％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｇ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１７．３、１８．７、１９．０、１９．９、２１．９、２３．３、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３０％、３２％、３８％、４２％、１８％、２７％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｇ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１７．３５、１８．６６、１８．９６、１９．９４、２１．９０、２３．３１、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３０％、３２％、３８％、４２％、１８％、２７％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｇ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１４．９、１７．３、１７．９、１８．７、１９．０、１９．７、１９．９、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．４、２３．０、２３．３、２３．８、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ７％、２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、７％、３０％、９％、３２％、３８％、８％、４２％、９％、６％、１７％、１８％、１６％、１３％、２７％、１０％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｇ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８０、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１４．８８、１７．３５、１７．９２、１８．６６、１８．９６、１９．６９、１９．９４、２０．４５、２０．８６、２１．４２、２１．９０、２２．４１、２２．９８、２３．３１、２３．８４、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ７％、２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、７％、３０％、９％、３２％、３８％、８％、４２％、９％、６％、１７％、１８％、１６％、１３％、２７％、１０％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｇ形は、図７に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｇ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約０個から約３個の水分子を含み、本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＨ形）を４３％の相対湿度において平衡にすることによって形成され得る。
別の態様において、本発明は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１２．７、１３．１、１３．６、１７．４、１８．６、１９．０、１９．８、２３．３、２５．６および２６．５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、化合物Ｉの別の結晶形（本明細書中以後、Ｈ形）を特徴とする。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２９％、１００％、７０％、５３％、３２％、２４％、３０％、２７％、２７％、２４％および３０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、Ｈ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．６６、１２．７５、１３．０９、１３．５７、１７．３７、１８．６２、１８．９６、１９．８３、２３．２６、２５．５５および２６．５２という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２９％、１００％、７０％、５３％、３２％、２４％、３０％、２７％、２７％、２４％および３０％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｈ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．１、１３．６、１４．５、１７．４、１８．６、１９．０、１９．８、２１．３、２１．８、２２．４、２３．３、２４．２、２５．２、２５．６、２６．５、２７．２および２９．８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２０％、２９％、２２％、１００％、７０％、５３％、２３％、３２％、２４％、３０％、２７％、１５％、１４％、１４％、２７％、２１％、２１％、２４％、３０％、１８％および１９％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｈ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．４７、１０．６６、１１．５８、１２．７５、１３．０９、１３．５７、１４．４５、１７．３７、１８．６２、１８．９６、１９．８３、２１．３５、２１．８３、２２．４１、２３．２６、２４．２５、２５．２１、２５．５５、２６．５２、２７．２１および２９．８４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２０％、２９％、２２％、１００％、７０％、５３％、２３％、３２％、２４％、３０％、２７％、１５％、１４％、１４％、２７％、２１％、２１％、２４％、３０％、１８％および１９％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｈ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．１、１３．６、１４．５、１４．９、１７．４、１８．０、１８．６、１９．０、１９．４、１９．８、２０．４、２０．７、２１．３、２１．８、２２．４、２３．０、２３．３、２３．８、２４．２、２５．２、２５．６、２６．５、２７．２および２９．８という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９％、２０％、２９％、２２％、１００％、７０％、５３％、２３％、６％、３２％、７％、２４％、３０％、７％、２７％、９％、８％、１５％、１４％、１４％、１３％、２７％、１０％、２１％、２１％、２４％、３０％、１８％および１９％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｈ形は、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８０、１０．４７、１０．６６、１１．５８、１２．７５、１３．０９、１３．５７、１４．４５、１４．８６、１７．３７、１７．９６、１８．６２、１８．９６、１９．４０、１９．８３、２０．３６、２０．６９、２１．３５、２１．８３、２２．４１、２３．０３、２３．２６、２３．８１、２４．２５、２５．２１、２５．５５、２６．５２、２７．２１および２９．８４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ９％、２０％、２９％、２２％、１００％、７０％、５３％、２３％、６％、３２％、７％、２４％、３０％、７％、２７％、９％、８％、１５％、１４％、１４％、１３％、２７％、１０％、２１％、２１％、２４％、３０％、１８％および１９％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、Ｈ形は、図８に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本発明のこの態様はいかなる特定の理論または計算値にも拘束されるものではないが、Ｈ形は、典型的には、化合物Ｉの１分子あたり約０個から約３個の水分子を含み、本発明の結晶形（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ形）を７６％の相対湿度において平衡にすることによって形成され得る。
なおも別の態様において、本発明は、化合物Ｉの結晶形（本明細書中以後、クラス２）を特徴とし、ここで、この結晶形が、４３％の相対湿度において平衡に達するとき、これは、Ｇ形としてのＰＸＲＤパターンにおける特徴的なピークを有する。例えば、クラス２の結晶は、４３％の相対湿度において平衡に達した際、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１８．７、１９．０および１９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有し得る。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３２％、３８％および４２％という相対的な強度を有する。非限定的な例として、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ形は、化合物Ｉの結晶形のクラス２である。
本発明のこの態様の１つの実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１８．６６、１８．９６および１９．９４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３２％、３８％および４２％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１７．３、１８．７、１９．０、１９．９、２１．９、２３．３、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３０％、３２％、３８％、４２％、１８％、２７％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１７．３５、１８．６６、１８．９６、１９．９４、２１．９０、２３．３１、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、３０％、３２％、３８％、４２％、１８％、２７％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１４．９、１７．３、１７．９、１８．７、１９．０、１９．７、１９．９、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．４、２３．０、２３．３、２３．８、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２および３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ７％、２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、７％、３０％、９％、３２％、３８％、８％、４２％、９％、６％、１７％、１８％、１６％、１３％、２７％、１０％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様の別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８０、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１４．８８、１７．３５、１７．９２、１８．６６、１８．９６、１９．６９、１９．９４、２０．４５、２０．８６、２１．４２、２１．９０、２２．４１、２２．９８、２３．３１、２３．８４、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４および２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する。好ましくは、これらのピークは、このＰＸＲＤパターンにおける他のピークよりも高い強度を有する。また、好ましくは、これらのピークは、それぞれ７％、２４％、３６％、３４％、１００％、１０２％、７５％、３７％、３１％、７％、３０％、９％、３２％、３８％、８％、４２％、９％、６％、１７％、１８％、１６％、１３％、２７％、１０％、２６％、２４％、２４％、２７％、１８％および１８％という相対的な強度を有する。
本発明のこの態様のなおも別の実施形態において、化合物Ｉの結晶形のクラス２は、４３％の相対湿度において平衡に達した後、図７に示されているような特徴的なＰＸＲＤピークを有する。
本明細書中で使用されるとき、特定の相対湿度における平衡は、以下の方法によって達成され得る。結晶性固体を、内径が０．０３９５インチのポリイミドキャピラリー（一方の端は開口しており、他方は封鎖されている。）に詰める。このキャピラリーを、特定の相対湿度において３から４週間にわたって相対湿度（ＲＨ）チャンバー内で平衡にする。当業者が理解するように、１１％のＲＨは、塩化リチウム飽和溶液に対して平衡にすることによって得ることができ；３３％のＲＨは、塩化マグネシウム飽和溶液に対して平衡にすることによって得ることができ；４３％のＲＨは、炭酸カリウムに対して平衡にすることによって得ることができ；７６％のＲＨは、酢酸ナトリウムに対して平衡にすることによって得ることができる。３から４週間の平衡の後、キャピラリーの開口端を速やかに封鎖する。ＰＸＲＤデータは、キャピラリーを通る透過モードで収集することができ、これは、選択配向効果（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ）を最小にするために回転させることができる。ＩＮＥＬにおける捕捉時間は、典型的には、各サンプルに対して２時間である。
本明細書中で使用されるとき、ＰＸＲＤデータは、湾曲型位置敏感検出器および平行ビーム光学系を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して収集することができる。この回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて４０ｋＶおよび３０ｍＡにおいて操作される。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターは、１．５４１７８Åという波長を有する単色Ｃｕ−Ｋα線を提供する。この回折計は、１度の間隔で減衰直接ビームを使用して較正することができる。較正は、ケイ素粉末線位置対照基準（ｓｉｌｉｃｏｎ ｐｏｗｄｅｒ ｌｉｎｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いて確かめることができる。この装置は、Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用してコンピュータ制御でき、データは、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン６．５，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を使用して解析することができる。サンプルを、アルミニウムサンプルホルダー上にロードし、スライドガラスを用いて平らにすることができる。ＰＸＲＤピーク位置の測定値は、典型的には±０．２度２−シータ（°２θ）である。
別の態様において、本発明は、実質的に純粋な、上に記載された結晶形を特徴とする。本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に純粋な」は、所与の結晶形に関して使用されるとき、少なくとも９０％純粋な結晶形のことを指す。これは、この結晶形が、１０％超の他のいかなる形態の化合物Ｉも含まないことを意味する。より好ましくは、用語「実質的に純粋な」とは、少なくとも９５％純粋な化合物Ｉの結晶形のことを指す。これは、この化合物Ｉの結晶形が、５％超の他のいかなる形態の化合物Ｉも含まないことを意味する。なおもより好ましくは、用語「実質的に純粋な」とは、少なくとも９７％純粋な化合物Ｉの結晶形のことを指す。これは、この化合物Ｉの結晶形が、３％超の他のいかなる形態の化合物Ｉも含まないことを意味する。
１つの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＡ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＡ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＢ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＢ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＣ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＣ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＤ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＤ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＥ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＥ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＦ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＦ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＧ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＧ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物ＩのＨ形を特徴とする。上に記載されたいずれのＨ形も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な化合物Ｉのクラス２を特徴とする。上に記載されたいずれのクラス２も、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形またはクラス２）を使用して、化合物Ｉを含む組成物を生成する方法を特徴とする。この方法は、本発明の結晶形を溶媒に溶解する工程を含む。本明細書中の上に記載された任意の結晶形（例えば、本明細書中に記載される任意のクラス２または任意のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）が、本発明の方法において使用され得る。同様に、本明細書中に記載される任意のポリマーおよび界面活性物質またはこれらの任意の組み合わせが、本明細書中に記載される方法において使用され得る。
１つの実施形態において、溶媒は、エタノールまたはメタノールなどの揮発性溶媒である。下記に記載される親水性ポリマーまたは糖アルコールなどの好適な賦形剤もまた、溶媒に溶解され得る。次いで、このようにして生成された溶液は、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥または他の溶媒蒸発法によって、溶媒を除去するために乾燥され得、これにより、化合物Ｉおよび賦形剤を含む固体分散体が生成される。好ましくは、化合物Ｉは、この固体分散体において非晶質の形態である。より好ましくは、この固体分散体は、固溶体またはガラス溶液である。多くの場合、下記に記載される医薬として許容される界面活性物質もまた、溶媒除去の前にこの溶液に加えられ得；結果として、この実施形態に従って生成される固体分散体／固溶体／ガラス溶液は、医薬として許容される界面活性物質も含み得る。
別の実施形態において、溶媒は、溶融状態またはゴム状態の、下記に記載される親水性ポリマーまたは糖アルコールなどの賦形剤である。化合物Ｉの結晶形は、溶融されたまたはゴム状の賦形剤に溶解する。溶融されたまたはゴム状の賦形剤への化合物Ｉの結晶形の溶解および混合を促進するために、加熱を使用してもよい。好ましくは、化合物Ｉの結晶形を賦形剤に溶解および混合するために、溶融押出が使用される。このようにして生成された溶液または溶融物は、冷却され、固化することにより、化合物Ｉおよび賦形剤を含む固体分散体を形成し得る。好ましくは、化合物Ｉは、固体分散体において非晶質の形態である。より好ましくは、固体分散体は、固溶体またはガラス溶液である。この固体分散体、固溶体またはガラス溶液は、粉砕されるか、破砕されるか、または粒状化され得、次いで、他の添加物ありまたはなしで、錠剤または別の好適な固体剤形に圧縮され得る。この固体分散体、固溶体またはガラス溶液は、錠剤または別の好適な固体剤形に、そのまま成形され得るかまたは形成され得る。多くの場合、下記に記載される医薬として許容される界面活性物質が、固化の前にこの溶液または溶融物に加えられ得；結果として、この実施形態に従って生成された固体分散体／固溶体／ガラス溶液は、医薬として許容される界面活性物質も含み得る。
さらに別の実施形態では、加熱と揮発性溶媒の両方が、好適な賦形剤を含む溶液に化合物Ｉの結晶形を溶解するために用いられる。
本明細書中で使用されるとき、用語「固体分散体」は、少なくとも２種の成分を含む固体状態の系のこと（液体または気体の状態と対照的なものとして）を定義し、ここで、１つの成分は、他の成分の全体に分散されている。例えば、ある活性成分または活性成分の組み合わせが、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性物質を含むマトリックスに分散され得る。用語「固体分散体」は、別の相に分散されている小さい粒子の１つの相を有する系を包含する。このような固体分散体は、これらの成分の固体分散体の系が、化学的および物理的に均一であるかもしくは全体にわたって均質であるようになっているか、または（熱力学において定義されるとき）１相からなるとき、「固溶体」と呼ばれる。ガラス溶液は、溶質がガラス状溶媒に溶解されている固溶体である。
本発明の方法における使用に適した賦形剤の非限定的な例としては、数多くの親水性ポリマーが挙げられる。好ましくは、本発明の方法において使用される親水性ポリマーは、少なくとも５０℃、より好ましくは、少なくとも６０℃、非常に好ましくは、８０℃から１８０℃または１００℃から１５０℃を含むがこれらに限定されない、少なくとも８０℃のＴｇを有する。上に記載されたＴｇを有する親水性ポリマーは、力学的に安定であり、常温の範囲内において十分に温度安定である、固体分散体の調製を可能にすることができ、この固体分散体は、さらなる加工なしに剤形として使用することができるか、またはほんの少量の打錠助剤を用いて錠剤に圧縮されることができる。５０℃未満のＴｇを有する親水性ポリマーも使用してよい。
好ましくは、本発明において使用される親水性ポリマーは、水溶性である。本発明の固体組成物は、架橋ポリマーなどの難水溶性または不水溶性のポリマーも含み得る。本発明の固体組成物に含まれる親水性ポリマーは、好ましくは、２０℃において水溶液に２％（ｗ／ｖ）で溶解されたとき、１から５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、１から７００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは、５から１００ｍＰａ・ｓという見かけ粘度を有する。
本発明の方法における使用に適した親水性ポリマーとしては、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーもしくはコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーもしくはコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルとのコポリマー）；セルロースエステル類もしくはセルロースエーテル類、例えば、アルキルセルロース類（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびセルロースフタレート類またはセルローススクシネート類（例えば、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；高分子ポリアルキレンオキシド類、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；ポリアクリレート類またはポリメタクリレート類、例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）およびポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）；ポリアクリルアミド類；酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、および部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル（部分的にけん化された「ポリビニルアルコール」とも称される。）；ポリビニルアルコール；オリゴ糖類または多糖類、例えば、カラギナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム；ポリヒドロキシアルキルアクリレート類；ポリヒドロキシアルキル−メタクリレート類；メタクリル酸メチルとアクリル酸とのコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法における使用にとって好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ１０、Ｅｔｈｏｃｅｌ１４、Ｅｔｈｏｃｅｌ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７が挙げられる。
これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルとのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰではヒプロメロースとしても知られるＨＰＭＣ）、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５グレード（ＨＰＭＣ−Ｅ５）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の方法において使用される、医薬として許容される界面活性物質は、好ましくは、非イオン性界面活性物質である。より好ましくは、非イオン性界面活性物質は、２から２０のＨＬＢ値を有する。ＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．，ＥＮＣＹＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，５ｔｈ ｅｄ．，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は、数値を界面活性物質に起因すると考え、親油性物質には、より低いＨＬＢ値が与えられ、親水性物質には、より高いＨＬＢ値が与えられる。
本発明の方法における使用に適した、医薬として許容される界面活性物質の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロールもしくはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）またはオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、例えば、ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールとしても知られるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）もしくはポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）；またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）が挙げられる。好適な界面活性物質の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル類、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル類、例えば、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標））；スクロース脂肪酸エステル類、例えば、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；ソルビタン脂肪酸モノエステル類、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）またはソルビタンステアレートが挙げられる。他の好適な界面活性物質としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られる、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法における使用にとって好ましい界面活性物質の非限定的な例としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。
本明細書中で使用される、医薬として許容される界面活性物質は、医薬として許容される界面活性物質の混合物、例えば、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性物質と１０以上の（ｎｏ ｌｅｅｓ ｔｈａｎ）ＨＬＢ値を有する別の界面活性物質との組み合わせであり得る。
１つの実施形態において、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性物質が、本発明の方法において使用される。別の実施形態において、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性物質が、本発明の方法において使用される。さらに別の実施形態において、２つ以上の界面活性物質の混合物（例えば、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する１つの界面活性物質と１０未満のＨＬＢ値を有する別の界面活性物質との組み合わせ）が、本発明の方法において使用される。
１つの実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のクラス２、またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）、上に記載された親水性ポリマーおよび上に記載された界面活性物質を溶解して溶液（例えば、溶融物）を形成する工程を含む。この親水性ポリマーは、例えば、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖および多糖からなる群より選択され得る。非限定的な例として、上記親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムからなる群より選択される。好ましくは、上記親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ１０、Ｅｔｈｏｃｅｌ１４、Ｅｔｈｏｃｅｌ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７から選択される。より好ましくは、上記親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、１２から１００のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ Ｋ値を有するＰＶＰ、または１７から３０のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ Ｋ値を有するＰＶＰ）または３０から７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）と７０から３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）とのコポリマー（例えば、６０重量％ＶＰと４０重量％ＶＡとのコポリマー）から選択される。上記界面活性物質は、例えば、トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロールまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）またはオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群より選択され得る。非限定的な例として、上記界面活性物質は、ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロールとしても知られるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンステアレートからなる群より選択される。好ましくは、上記界面活性物質は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートから選択される。より好ましくは、上記界面活性物質は、ソルビタンモノラウレートまたはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される。
別の実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉの結晶形のクラス２またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）、上に記載された親水性ポリマーおよび上に記載された界面活性物質を溶解して溶液（例えば、溶融物）を形成する工程を含む。この親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、コポビドン）である。医薬として許容される界面活性物質は、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳまたはソルビタンモノラウレートであり得る。
本発明の溶融押出法は、典型的には、（１）本発明の結晶形（例えば、化合物Ｉのクラス２またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）、（２）上に記載された親水性ポリマー（または別の好適な結合剤）および（３）好ましくは、上に記載された界面活性物質から溶融物を調製する工程を含む。次いで、この溶融物を、これが固化するまで冷却し得る。最初に使用される化合物Ｉの結晶形は、溶融物が形成されると消失する。この溶融物は、他の添加物も含み得る。「溶融」は、１つの成分が他の成分の中に埋め込まれる、好ましくは、均一に埋め込まれるようになることが可能である、液体状態またはゴム状態への転移を意味する。多くの場合、ポリマー成分が溶融する性質であり、この溶融物に、化合物Ｉの結晶形および界面活性物質を含む他の成分が溶解し、これにより、溶液が形成される。溶融は、通常、このポリマーの軟化点より高く加熱することを必要とする。溶融物の調製は、種々の方法で行われ得る。成分の混合は、溶融物の形成の前、形成中または形成の後に行われ得る。例えば、成分をまず混合し、次いで溶融し得るか、または混合と融解を同時に行うことができる。溶融物はまた、化合物Ｉを効率的に分散させるために、均質化され得る。さらに、まずポリマーを溶融し、次いで化合物Ｉに混合し、均質化することが好都合であり得る。１つの例では、界面活性物質以外のすべての材料を混和して押出機に供給する一方で、界面活性物質を外部で溶融し、押し出し中に注ぎ込む。
別の例において、溶融物は、化合物Ｉおよび上に記載された親水性ポリマーを含み、溶融物の温度は、１００から１７０℃、好ましくは、１２０から１５０℃、非常に好ましくは、１３５から１４０℃の範囲内である。溶融物は、上に記載された医薬として許容される界面活性物質も含み得る。
なおも別の例において、溶融物は、化合物Ｉ、少なくとももう１つの抗ＨＣＶ剤（例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤もしくはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤との組み合わせ）および上に記載された親水性ポリマーを含む。溶融物は、上に記載された医薬として許容される界面活性物質も含み得る。
好ましくは、本明細書中に記載される溶融物は、リトナビルも含む。
溶融押出法を開始するために、化合物Ｉは、本発明の結晶形、例えば、クラス２またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形で使用される。本発明の結晶形は、まず、好適な液体溶媒、例えば、アルコール、脂肪族炭化水素、エステルまたは場合によっては液体二酸化炭素に溶解され得；この溶媒は、溶融物を調製する際に、除去、例えば、蒸発され得る。
様々な添加物、例えば、流動性調節剤（ｆｌｏｗ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）（例えば、コロイドシリカ）、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤または安定剤（例えば、酸化防止剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャーおよび微生物の攻撃に対する安定剤）も、溶融物に含められ得る。
溶融および／または混合は、この目的のための通例の装置において行われ得る。特に好適なものは、押出機または捏和機である。好適な押出機としては、シングルスクリュー押出機、インターメッシュスクリュー（ｉｎｔｅｒｍｅｓｈｉｎｇ ｓｃｒｅｗ）押出機またはマルチスクリュー押出機、好ましくは、同時回転し得るかまたは逆回転し得、場合により捏和ディスクを備え得るツインスクリュー押出機が挙げられる。使用温度は、押出機の種類または使用される押出機内の配置の種類によって決定され得ることが理解されるだろう。押出機内で成分を溶融するため、混合するためおよび溶解するために必要なエネルギーの一部は、発熱体によって提供され得る。しかしながら、押出機内での材料の摩擦および剪断もまた、かなりの量のエネルギーを混合物に提供し得、これらの成分の均一な溶融物の形成を助け得る。
溶融物は、希薄から糊状、粘稠性までの範囲に及び得る。押出物の成形は、表面上に相互にマッチするくぼみを有する２つの逆回転するローラーを備えるカレンダーによって、都合よく行われ得る。この押出物は、冷却され、固化し得る。この押出物はまた、固化の前（熱間切断）または固化の後（冷間切断）に切り分けられ得る。
固化した押し出し生成物は、さらに、顆粒に粉砕され得るか、破砕され得るか、または別途縮小され得る。固化した押出物、ならびに生成された各顆粒は、化合物Ｉの固体分散体、好ましくは、固溶体を、親水性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性物質を含むマトリックス内に含む。これらの顆粒が、いかなる界面活性物質も含まない場合、上に記載された医薬として許容される界面活性物質が、これらの顆粒に加えられ、混和され得る。押し出し生成物は、顆粒に粉砕される前または破砕される前に、他の活性成分（例えば、リトナビル）および／または添加物とも混和され得る。これらの顆粒はさらに、好適な固体経口剤形に加工され得る。
１つの例では、コポビドンおよび上に記載された界面活性物質が混合され、粒状化された後、アエロジルおよび本発明の化合物Ｉの結晶形（例えば、クラス２またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）が加えられる。この混合物は、リトナビルも含み得る。次いで、例えば５重量％の化合物Ｉを含み得るこの混合物は、粉砕される。次いで、この混合物は、押し出しに供され、このようにして生成された押出物は、カプセル剤または錠剤を生成するさらなる加工のために、粉砕され得、ふるいにかけられ得る。この例において使用される界面活性物質は、押し出し中の液体注入を通じても加えられ得る。
例えば噴霧乾燥を介した、溶媒蒸発のアプローチは、必要である場合に、より低い温度での加工が可能であるという利点を提供し、粉末特性をさらに改善するために、この方法に対して他の改変も可能にする。次いで、噴霧乾燥された粉末は、必要であればさらに製剤化され得、最終的な薬物生成物は、カプセル剤が望まれるか、錠剤が望まれるかまたは他の任意の固体剤形が望まれるかについて適応性がある。
例示的な噴霧乾燥法および噴霧乾燥装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，ＳＰＲＡＹ ＤＲＹＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，４ｔｈ ｅｄ．，１９８５）に記載されている。本発明に適した噴霧乾燥デバイスの非限定的な例としては、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．またはＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧおよびＳｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．が製造する噴霧乾燥機が挙げられる。噴霧乾燥法は、通常、液体混合物を小さい液滴に分割する工程、およびこれらの液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力が存在する容器（噴霧乾燥装置）内でこれらの液滴から溶媒を迅速に除去する工程を含む。微粒子化の手法は、例えば、二流体ノズルもしくは圧力ノズルまたはロータリーアトマイザーを伴う。溶媒を蒸発させるための強い推進力は、例えば、乾燥中の液滴の温度において噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を溶媒の蒸気圧より十分低く維持することによって提供され得る。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空で維持すること；（２）液体の液滴を温かい乾燥用気体（例えば、加熱された窒素）と混合すること；または（３）この両方によって達成され得る。
乾燥用気体の温度および流速ならびに噴霧乾燥機の設計は、液滴がこの装置の壁に届くまでに十分乾燥されるように選択することができる。これは、乾燥された液滴が、確実に、本質的に固体であること、微粉を形成することができること、装置の壁に貼り付かないことを助ける。噴霧乾燥された生成物は、この材料を手作業で、空気圧で、機械的に、または他の好適な手段によって、取り出すことによって回収され得る。好ましい乾燥レベルを達成するための実際の時間の長さは、液滴のサイズ、配合および噴霧乾燥機の操作に依存する。固化の後、固体粉末は、この固体粉末から溶媒をさらに蒸発させるために、さらなる時間（例えば、５から６０秒間）にわたって噴霧乾燥チャンバー内に留まり得る。固体分散体が乾燥器を出るときのこの固体分散体における最終的な溶媒含有率は、好ましくは、最終生成物の安定性を改善するのに十分に低いレベルである。例えば、噴霧乾燥された粉末の残留溶媒含有率は、２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、この残留溶媒含有率は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインに示されている限度内である。さらに、残留溶媒をなおもより低いレベルに低下させるために、噴霧乾燥された組成物をさらなる乾燥に供することが有用であり得る。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、流動層乾燥、赤外線乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥ならびにこれらおよび他の方法の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
上に記載された固体押出物のように、噴霧乾燥された生成物は、上に記載された親水性ポリマーを含むマトリックス中の化合物Ｉの固体分散体、好ましくは、固溶体、および場合により上に記載された医薬として許容される界面活性物質を含む。噴霧乾燥された生成物が、いかなる界面活性物質も含まない場合、さらに加工する前に、上に記載された医薬として許容される界面活性物質が、噴霧乾燥された生成物に加えられ、混和され得る。
噴霧乾燥機に供給する前に、本発明の化合物Ｉの結晶形（例えば、クラス２またはＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧもしくはＨ形）、上に記載された親水性ポリマー、ならびに他の随意の活性成分または賦形剤、例えば、上に記載された医薬として許容される界面活性物質が、溶媒に溶解され得る。好適な溶媒としては、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。この溶液は、噴霧乾燥機に供給される前に予熱され得る。多くの場合、リトナビルが、化合物Ｉの結晶形とともに溶解される。
溶融押出、噴霧乾燥または他の手法によって生成される固体分散体は、任意の好適な固体経口剤形に調製され得る。１つの実施形態において、溶融押出、噴霧乾燥または他の手法によって調製される固体分散体（例えば、押出物または噴霧乾燥された粉末）は、錠剤に圧縮され得る。この固体分散体は、そのまま圧縮され得るか、または圧縮の前に、顆粒もしくは粉末に粉砕され得るかもしくは破砕され得る。圧縮は、打錠機、例えば、２つの可動パンチの間の鋼製金型において行われ得る。固体組成物が、化合物Ｉおよび別の抗ＨＣＶ剤を含むとき、各個別の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、圧縮前に、場合により粉砕されたまたは破砕された固体分散体を混和することが可能である。化合物Ｉおよび別の抗ＨＣＶ剤はまた、同じ固体分散体として調製され、場合により、粉砕され、および／または他の添加物と混和され、次いで、錠剤に圧縮され得る。同様に、固体組成物が、化合物Ｉおよびリトナビルを含むとき、各個別の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、圧縮前に、場合により粉砕されたまたは破砕された固体分散体を混和することが可能である。化合物Ｉおよびリトナビルはまた、同じ固体分散体として調製され、場合により、粉砕され、および／または他の添加物と混和され、次いで、錠剤に圧縮され得る。
少なくとも１つの添加物、例えば、流動性調節剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤または可塑剤から選択されるものが、固体分散体を圧縮する際に使用され得る。これらの添加物は、圧縮の前に、破砕されたまたは粉砕された固体分散体と混合され得る。崩壊剤は、胃の中でこの圧縮物が迅速に崩壊するのを促進し、遊離した顆粒が互いから離れた状態を維持する。好適な崩壊剤の非限定的な例は、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムである。好適な充填剤（増量剤とも称される。）の非限定的な例は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、シリケート、特に、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモデンプンもしくはトウモロコシデンプン、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）またはポリビニルアルコールである。好適な流動性調節剤の非限定的な例としては、高度に分散されたシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌなどのコロイドシリカ）および動物性脂肪もしくは植物性脂肪または動物ろうもしくは植物ろうが挙げられる。好適な潤滑剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（例えば、１０００から６０００の分子量を有する。）、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
様々な他の添加物、例えば、染料、例えば、アゾ染料、有機顔料もしくは無機顔料、例えば、酸化アルミニウムもしくは二酸化チタン、または天然起源の色素；安定剤、例えば、酸化防止剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物の攻撃に対する安定剤もまた、本発明の方法に従って調製される固体組成物を調製する際に使用され得る。
１つの実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＡ形を使用する。上に記載された任意のＡ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＡ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＢ形を使用する。上に記載された任意のＢ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＢ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＣ形を使用する。上に記載された任意のＣ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＣ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＤ形を使用する。上に記載された任意のＤ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＤ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＥ形を使用する。上に記載された任意のＥ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＥ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＦ形を使用する。上に記載された任意のＦ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＦ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＧ形を使用する。上に記載された任意のＧ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＧ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物ＩのＨ形を使用する。上に記載された任意のＨ形が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるＨ形結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法は、実質的に純粋な化合物Ｉのクラス２を使用する。上に記載された化合物Ｉの任意のクラス２が、本発明の方法において使用され得る。例えば、使用されるクラス２結晶は、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％であり得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形を含む組成物を特徴とする。本明細書中に記載される任意の結晶形が、本発明の組成物に含められ得る。好ましくは、この結晶形は、実質的に純粋、例えば、少なくとも９０％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋、またはより好ましくは、少なくとも９７％純粋である。１つの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも５重量％の本発明の実質的に純粋な結晶形を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１０重量％の本発明の実質的に純粋な結晶形を含む。なおも別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも５重量％の本発明の１つ以上の結晶形を含む。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１０重量％の本発明の１つ以上の結晶形を含む。
［実施例１］
化合物Ｉのクラス２結晶形の調製
米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号明細書の実施例４９ｄに従って調製された化合物Ｉの結晶性水和物を、内部温度が４８℃のジャケット付き反応容器に加えた後、０．２の酢酸イソプロピル、０．４のイソプロパノールおよび０．２の水という容積分率比で予め混合しておいた溶媒混合物を加えた。得られたスラリーを、１時間以上にわたって４８℃で保持し、次いで、１０℃に冷却し、１２時間以上にわたって撹拌した。さらなる水を加えることにより、この溶媒組成物を０．２の酢酸イソプロピル、０．４のイソプロパノールおよび０．４の水という容積分率比にした。このスラリーを排出し、固体を濾過し、次いで、３２℃および５．３ｉｎＨｇの真空オーブンにおいて６０分間乾燥させた。固体を粉末Ｘ線回折によって解析したところ、この回折パターンは、米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号明細書の実施例４９ｄに記載されている結晶性水和物（本明細書中で「クラス１」）とは異なる結晶形であるクラス２の回折パターンと一致することが見出された。化合物Ｉのクラス２結晶形は、クラス１結晶形よりも有意に高い収率で生成され得る。
［実施例２］
化合物Ｉの結晶形Ｄの調製
４０ｍｇの化合物Ｉの結晶性クラス２を、０．２の酢酸イソプロピル、０．４のイソプロパノールおよび０．４の水という容積分率組成を有する１ｍｌの溶媒混合物に懸濁した。この溶液を６０℃に加熱することにより、透明の溶液を得て、次いで、撹拌しながら０．５℃／分の速度で２０℃まで冷却した。結晶を真空濾過によって単離し、単結晶構造決定のために使用した。この構造は、化合物Ｉの１モルあたり２．７５モルの水を含む化合物ＩのＤ形であることが見出された。
［実施例３］
化合物Ｉの結晶形Ｃの調製
２０ミクロン（ｄ５０）という公称寸法を有する、化合物Ｉの結晶性クラス２の種子結晶を、０．２の酢酸イソプロピル、０．４のイソプロパノールおよび０．４の水という容積分率組成を有する溶媒混合物に投入して、種晶床を得た。この種晶床を４０℃で撹拌した。化合物Ｉの濃縮溶液を酢酸イソプロピルにおいて調製した。０．５のイソプロパノールおよび０．５の水という容積分率組成を有する別個の沈殿用溶媒混合物も調製した。反応容器内の温度を４０℃で維持し、また０．２の酢酸イソプロピル、０．４のイソプロパノールおよび０．４の水という反応容器内の全容積分率溶媒組成を維持しつつ、この化合物Ｉ溶液と沈殿用溶媒混合物とを同時に種晶床に加えた。化合物Ｉ溶液および沈殿用溶媒混合物のすべてが種晶床に投入されたら、このスラリーを２０℃に冷却し、真空濾過を用いて濾過した。固体を濾過フラスコにおいて風乾した。より大きな結晶の１つを単結晶構造決定のために使用した。この構造は、化合物Ｉの１モルあたり２．５モルの水を含む化合物ＩのＣ形であることが見出された。
［実施例４］
化合物Ｉの結晶形Ａの調製
化合物ＩのＤ形結晶を、約９０時間にわたって乾燥剤の上で保管することにより、化合物Ｉの結晶形Ａが得られた。
［実施例５］
化合物Ｉの結晶形Ｂの調製
化合物ＩのＤ形結晶を、約２４時間にわたって乾燥剤の上で保管することにより、化合物Ｉの結晶形Ｂが得られた。
［実施例６］
化合物Ｉのクラス２結晶形の調製
０．２、０．３８および０．４２という容積分率の酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコールおよび水という組成の三成分溶媒混合物を調製した。適切な体積のこの溶媒に、化合物Ｉのクラス１結晶とクラス２結晶との混合物を加えることにより、およそ１０重量パーセントのスラリーを得た。このスラリーをシェーカーブロック上で６週間撹拌した。結晶形の変換の完了を促進するために、元の溶媒混合物を含むスラリーに対して断続的に希釈を行った。これらの結晶を遠心分離によって単離し、周囲条件下で一晩乾燥させ、単結晶構造決定のために解析した。この構造は、化合物Ｉの１モルあたり２．２５モルの水を含む結晶性クラス２と一致することが見出された。
［実施例７］
化合物Ｉのクラス２結晶形の調製
４０℃のジャケット付き反応容器に、０．２１の酢酸イソプロピル、０．３９のイソプロパノールおよび０．３９の水という容積分率比の溶媒混合物を加えた。この溶媒混合物を、外部の回転子−固定子デバイスによって均質化した。０．２８ｇ／ｇという濃度の酢酸イソプロピル中の化合物Ｉを含む溶液ならびに０．５のイソプロパノールおよび０．５の水という容積分率比の予め混合された二成分溶媒混合物を調製した。この化合物Ｉ／酢酸イソプロピル溶液を、そのまま均質化デバイス（先端部の速度は２３ｍ／ｓ）に加えた一方で、イソプロピルアルコール／水混合物を、ジャケット付き反応容器の表面下に加えた。ジャケット付き反応容器内の最終的な溶媒組成が、投入全体にわたって、０．２１の酢酸イソプロピル、０．３９のイソプロパノールおよび０．３９の水という容積分率比で維持されるように、これらの２つの溶液の添加の相対速度を調整した。初期量の化合物Ｉ／酢酸イソプロピル溶液を対応する量のイソプロパノール／水混合物とともに加えた後、クラス２種結晶（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｅｅｄｓ）を反応容器に加えた。次いで、別の量の化合物Ｉ／酢酸イソプロピル溶液を対応する量のイソプロパノール／水混合物とともに加えることにより、さらに種晶床を形成した。この時点において、内部温度を５５℃に上げ、均質化デバイスの先端速度を５ｍ／ｓまで低下させた。残りの化合物Ｉ／酢酸イソプロピル溶液を対応する量のイソプロパノール／水混合物とともに加えた。総添加時間は、およそ３．５時間だった。化合物Ｉ／酢酸イソプロピルの溶液とイソプロパノール／水の溶液との同時添加の完了時に、より多くのイソプロパノール水混合物を加えることにより、最終的な溶媒組成を、０．１８の酢酸イソプロピル、０．４１のイソプロパノールおよび０．４１の水という容積分率比に調整した。撹拌を停止し、スラリーを３０分間熟成させた。このスラリーを、５から１０℃／時の範囲の速度で２０℃に冷却し、次いで、濾過した。湿った固体を、０．２１の酢酸イソプロピル、０．３９のイソプロパノールおよび０．３９の水という容積分率比の３体積の三成分溶媒混合物で洗浄した。風乾させた後、これらの固体を５０℃および５０％の相対湿度のオーブンに入れた。固体を粉末Ｘ線回折によって解析したところ、この回折パターンは、クラス２結晶形と一致することが見出された。この方法を用いて単離された結晶性固体の粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒサイザーにおいてレーザー回折に基づく湿式法によって測定したとき、バッチ間で一貫していた。
本発明の前述の説明は、例証および説明を提供するものであって、網羅的であることまたは本発明を開示されたまさにそのものに限定することを意図していない。改変および変更が、上記の教示に照らして可能であるか、または本発明の実施から取得され得る。従って、本発明の範囲が特許請求の範囲およびこれらの等価物によって定義されることに注意する。

Claims (8)

  1. 化合物Ｉ
    Figure 0006573550
     を含む組成物を生成する方法であって、前記方法は、化合物Ｉの結晶を、溶融された親水性ポリマー溶媒に溶解する工程を含み、
    銅陽極管を用いて、１．５４１７８Åの波長で、前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて
    （ａ）１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１８．７、１９．０及び１９．９；又は
    （ｂ）１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１８．６６、１８．９６及び１９．９４
    という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、方法。
  2. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１８．７、１９．０及び１９．９という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１８．６６、１８．９６及び１９．９４という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１７．３、１８．７、１９．０、１９．９、２１．９、２３．３、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２及び３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の方法。
  5. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１７．３５、１８．６６、１８．９６、１９．９４、２１．９０、２３．３１、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４及び２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項３に記載の方法。
  6. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８、１０．５、１０．７、１１．６、１２．７、１３．０、１３．２、１３．７、１４．５、１４．９、１７．３、１７．９、１８．７、１９．０、１９．７、１９．９、２０．５、２０．９、２１．４、２１．９、２２．４、２３．０、２３．３、２３．８、２４．３、２５．２、２５．６、２６．６、２７．２及び３０．０という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の方法。
  7. 前記結晶が、ＰＸＲＤパターンにおいて、５．８０、１０．５４、１０．７０、１１．５７、１２．７５、１３．０２、１３．１８、１３．６６、１４．４７、１４．８８、１７．３５、１７．９２、１８．６６、１８．９６、１９．６９、１９．９４、２０．４５、２０．８６、２１．４２、２１．９０、２２．４１、２２．９８、２３．３１、２３．８４、２４．３４、２５．１９、２５．５６、２６．６４、２７．２４及び２９．９５という２シータ（°２θ）の値に特徴的なピークを有する、請求項３に記載の方法。
  8. 親水性ポリマーが、コポビドンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
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