JP2019514896A - オムビタスビルの結晶性多形体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、強力なHCV NS5A阻害剤である、ジメチル(2S,2’S)−1,1,−((2S,2’S)−2,2,−(4,4,−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1,−ジイル)ジカルバメート、すなわちオムビタスビル、化合物(I)の結晶性多形体を特徴とする。一実施形態において、化合物(I)の結晶性形態は、図1〜11の1つに示されている通りのPXRDパターンにおける特徴的なピークを有する。
Description
本発明は、オムビタスビル(本明細書において「化合物I」とも称される。)の結晶性多形体、それを含む医薬組成物、及び医薬組成物を調製するためにそれを使用する方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、フラビウイルス科(Flaviviridae family)におけるヘパシウイルス属(Hepacivirus genus)に属するRNAウイルスである。エンベロープHCVビリオンは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームにおいて全ての公知のウイルス特異的タンパク質をコード化するプラス鎖RNAゲノムを含有する。オープンリーディングフレームは、およそ9500ヌクレオチドを含み、約3000アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコード化する。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質E1及びE2、膜結合タンパク質p7、並びに非構造タンパク質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5Bを含む。
HCV感染症は、肝硬変及び肝細胞癌を含めて、進行性肝臓病態を伴う。C型慢性肝炎は、リバビリンとの組合せにおけるペグインタ−フェロン−アルファで処置することができる。効力及び耐容性に対する実質的な限界が、副作用を患う多くの使用者として残り、身体からのウイルス排除は、しばしば適切でない。そのため、HCV感染を処置するための新たな薬物の必要がある。
図面は、限定ではなく例示のために提供されている。
本発明は、ジメチル(2S,2’S)−1,1’−((2S,2’S)−2,2’−(4,4’−((2S,5S)−1−(4−tert−ブチルフェニル)ピロリジン−2,5−ジイル)ビス(4,1−フェニレン))ビス(アザンジイル)ビス(オキソメチレン)ビス(ピロリジン−2,1−ジイル))ビス(3−メチル−1−オキソブタン−2,1−ジイル)ジカルバメート(
一態様において、本発明は、図1に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
別の態様において、本発明は、表1に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
表1〜11(すなわち、表1〜5、6A、6B、7、8A、8B、9、10、11A及び11B)並びに図1〜11における各ピークの相対強度並びに2シータ値は、ある特定の条件下で変化又はシフトし得るが、結晶性形態は同じである。当業者は、所与の結晶性形態が、図1〜11又は表1〜11の1つに記載されたのと同じ結晶性形態であるかどうかを、それらのPXRDプロファイルを比較することによって容易に決定することができるはずである。
なお別の態様において、本発明は、4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09及び18.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45及び24.14の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図2に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表2に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08及び15.67の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70及び24.46の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図3に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表3に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13及び15.34の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81及び22.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図4に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表4に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図5に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表5に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56及び19.06の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図6に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表6Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表6Bに定義されている通りの化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図7に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表7に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図8に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表8Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表8Bに定義されている通りの化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78及び22.86の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86及び23.04の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04及び23.38の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図9に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表9に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31及び25.80の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図10に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表10に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56及び21.26の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86及び22.70の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48及び24.62の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、図11に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表11Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、表11Bに定義されている通りの化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00及び23.02の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
なお別の態様において、本発明は、3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有する化合物Iの結晶性形態を特徴とする。
本明細書で使用される場合、PXRDデータは、曲線位置感受性検出器及び平行ビーム光学系が備えられているG3000回折計(Inel Corp.、Artenay、France)を使用して収集することができる。該回折計は、40kV及び30mAで銅陽極チューブ(1.5kWの微小焦点)を用いて作動される。入射ビームゲルマニウム単色光分光器は、1.54178Åの波長を有する単色Cu−Kα放射を提供する。該回折計は、1度間隔で減衰直接ビームを使用して較正される。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準(NIST 640c)を使用してチェックされる。該機器は、Symphonixソフトウェア(Inel Corp.、Artenay、France)を使用してコンピューター制御され、データは、Jadeソフトウェア(バージョン6.5、Materials Data、Inc.、Livermore、CA)を使用して分析される。試料は、アルミニウム試料ホルダー上に載せ、スライドガラスで平らにすることができる。PXRDピーク位置測定は、典型的に±0.2°2シータ(°2θ)である。
別の態様において、本発明は、実質的に純粋である上に記載された結晶性形態を特徴とする。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」という用語は、所与の結晶性形態への言及において使用される場合、少なくとも約90%純粋である結晶性形態を指す。これは、結晶性形態が、化合物Iの任意の他の形態を約10%超えて含有しないことを意味する。より好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも約95%純粋である化合物Iの結晶性形態を指す。これは、化合物Iの結晶性形態が、化合物Iの任意の他の形態を約5%超えて含有しないことを意味する。いっそう好ましくは、「実質的に純粋」という用語は、少なくとも約97%純粋である化合物Iの結晶性形態を指す。これは、化合物Iの結晶性形態が、化合物Iの任意の他の形態を約3%超えて含有しないことを意味する。
一実施形態において、本発明は、図1に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
別の実施形態において、本発明は、表1に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09及び18.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45及び24.14の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図2に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表2に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08及び15.67の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70及び24.46の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図3に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表3に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13及び15.34の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81及び22.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図4に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表4に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図5に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表5に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56及び19.06の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図6に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表6Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表6Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図7に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表7に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図8に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表8Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表8Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78及び22.86の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86及び23.04の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04及び23.38の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図9に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表9に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31及び25.80の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図10に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表10に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56及び21.26の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86及び22.70の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48及び24.62の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、図11に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表11Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、表11Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00及び23.02の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、本発明は、3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を特徴とする。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の態様において、本発明は、化合物Iを含む組成物を作製するために本発明の結晶性形態を使用する方法を特徴とする。該方法は、溶媒中で本発明の結晶性形態を溶解させることを含む。
本明細書に記載された任意の結晶性形態は、この出願の任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態を含めて、本明細書に記載された本発明の任意の方法において使用することができる。
一実施形態において、溶媒は、エタノール又はメタノールのような揮発性溶媒である。下に記載された親水性ポリマー、又は糖アルコールのような適当な賦形剤も、溶媒中に溶解させることができる。こうして生成された溶液は、次いで、スプレー乾燥、凍結乾燥又は他の溶媒蒸発化技法のようなものを介して乾燥させることで、溶媒を除去し、それによって、化合物I及び賦形剤を含む固体分散体を作り出すことができる。好ましくは、化合物Iは、固体分散体において非晶質形態である。より好ましくは、固体分散体は、固溶体又はガラス状溶液であり得る。多くの場合、下に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、溶媒除去より前に溶液に添加することもでき;結果として、この実施形態によって生成された固体分散体/固溶体/ガラス溶液は、界面活性剤も含む。
別の実施形態において、溶媒は、溶融状態又はゴム状態における、下に記載された親水性ポリマー、又は糖アルコールのような賦形剤である。化合物Iの結晶性形態は、溶融賦形剤又はゴム状賦形剤中で溶解する。加熱が使用されることで、溶融賦形剤又はゴム状賦形剤中で化合物Iの結晶性形態の溶解及び混合を容易にすることができる。好ましくは、溶融押出しが使用されることで、賦形剤中に化合物Iの結晶性形態を溶解及び混合する。こうして生成された溶液又は溶融物は、冷却固化されることで、化合物I及び賦形剤を含む固体分散体を形成することができる。好ましくは、化合物Iは、固体分散体において非晶質形態である。より好ましくは、固体分散体は、固溶体又はガラス状溶液である。固体分散体、固溶体又はガラス状溶液は、製粉、粉砕又は顆粒化し、次いで、他の添加剤の有無における錠剤又は別の適当な固体剤形に圧縮することができる。固体分散体、固溶体又はガラス状溶液は、錠剤又は別の適当な固体剤形に直接形状化又は構成することもできる。多くの場合、下に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、固化より前に溶液又は溶融物に添加することができ;結果として、この実施形態によって生成された固体分散体/固溶体/ガラス状溶液は、界面活性剤も含む。
なお別の実施形態において、加熱及び揮発性溶媒の両方が使用されることで、適当な賦形剤を含む溶液中に化合物Iの結晶性形態を溶解する。
本明細書で使用される場合、「固体分散体」という用語は、少なくとも2種の構成成分を含む固体状態(液体状態又は気体状態の対語として)における系を定義し、ここで、1つの構成成分は、他の構成成分の全体にわたって分散されている。たとえば、活性成分又は活性成分の組合せは、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に分散することができる。「固体分散体」という用語は、別の相中に分散された1つの相の小粒子を有する系を包含する。該構成成分の固体分散体は、系が全体にわたって化学的及び物理的に均一又は均質であるとともに1つの相からなる(熱力学に定義されている通り)ものである場合、こうした固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。ガラス状溶液は、溶質がガラス状溶媒中に溶解されている固溶体である。
本発明の方法における使用に適当な賦形剤の非限定的な例としては、多数の親水性ポリマーが挙げられる。好ましくは、本発明の方法において用いられる親水性ポリマーは、少なくとも50℃、より好ましくは少なくとも60℃、大いに好ましくは、以下に限定されないが80℃〜180℃又は100℃〜150℃を含めて少なくとも80℃のTgを有する。有機ポリマーのTg値を決定するための方法は、INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(John Wiley&Sons、Inc.によって出版された、L.H.Sperlingによる第2版、1992)に記載されている。Tg値は、個々のモノマーの各々から誘導されたホモポリマーについてのTg値の加重和として算出することができ、すなわち、ポリマーTg=ΣWi・Xiであり、ここで、Wiは、有機ポリマー中のモノマーiの重量パーセントであり、Xiは、モノマーiから誘導されたホモポリマーについてのTg値である。ホモポリマーについてのTg値は、POLYMER HANDBOOK(John Wiley&Sons、Inc.によって出版された、J.Brandrup及びE.H.Immergut編集者による第2版、1975)から引き出すことができる。上に記載された通りのTgを有する親水性ポリマーは、機械的に安定であるとともに常温範囲内で十分に温度安定である固体分散体の調製を可能にすることができるので、固体分散体は、さらに加工することなく剤形として使用することができるか、又はごく少量の錠剤化助剤で錠剤にコンパクト化することができる。50℃未満のTgを有する親水性ポリマーも使用することができる。
好ましくは、本発明において用いられる親水性ポリマーは水溶性である。本発明の固体組成物は、架橋ポリマーのような、難水溶性又は水不溶性のポリマーを含むこともできる。本発明の固体組成物に含まれる親水性ポリマーは、好ましくは、2%(w/v)で水溶液中に20℃で溶解させた場合、1〜5000mPa・s.の、より好ましくは1〜700mPa・sの、最も好ましくは5〜100mPa・sの見かけ粘度を有する。
本発明の方法における使用に適当な親水性ポリマーとしては、以下に限定されないが、N−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー(たとえば、ポリビニルピロリドン(PVP)、又はN−ビニルピロリドン及び酢酸ビニル若しくはプロピオン酸ビニルのコポリマー)のような、N−ビニルラクタムのホモポリマー又はコポリマー;アルキルセルロース(たとえば、メチルセルロース又はエチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、及びセルロースフタレート又はセルローススクシネート(たとえば、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート)のような、セルロースエステル又はセルロースエーテル;ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーのような、高分子のポリアルキレンオキシド;メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート/2−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、及びポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)のような、ポリアクリレート又はポリメタクリレート;ポリアクリルアミド;酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、並びに部分加水分解ポリ酢酸ビニル(部分ケン化「ポリビニルアルコール」とも称される。)のような、酢酸ビニルポリマー;ポリビニルアルコール;カラギーナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガムのような、オリゴ糖類又は多糖類;ポリヒドロキシアルキルアクリレート;ポリヒドロキシアルキル−メタクリレート;メチルメタクリレート及びアクリル酸のコポリマー;ポリエチレングリコール(PEG);又はこれらの任意の混合物が挙げられる。
本発明の方法における使用のための好ましい親水性ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMCアセテートスクシネート(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMCフタレート(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、コポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー60/40)、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート/メタクリル酸コポリマー(Eudragit)L100−55、Eudragit L100、Eudragit S100、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、及びポロキサマー407が挙げられる。
これらのうち、N−ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーのような、N−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、60重量%のN−ビニルピロリドン及び40重量%の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーとしては、限定せずに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードE5(HPMC−E5)のようなヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、USPにおいてヒプロメロースとしても知られている。);及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC−AS)が挙げられる。
本発明の方法において用いられる薬学的に許容される界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。より好ましくは、非イオン性界面活性剤は2〜20のHLB値を有する。HLBシステム(Fiedler、H.B.、ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS、第5版、Aulendorf:ECV−Editio−Cantor−Verlag(2002))は、数値を界面活性剤に帰し、親油性物質は、より低いHLB値を受け、親水性物質は、より高いHLB値を受ける。
本発明の方法における使用に適当である薬学的に許容される界面活性剤の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油派生物、たとえばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート若しくはポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASF Corp.)、又はポリエチレングリコール40水添ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40、ポリオキシル40水添ヒマシ油又はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている。)若しくはポリエチレングリコール60水添ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 60)のようなポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート;又はポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween(登録商標)40)若しくはポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20)のような、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステルが挙げられる。適当な界面活性剤の他の非限定的な例としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、たとえばポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル;ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、たとえばPEG−200モノラウレート、PEG−200ジラウレート、PEG−300ジラウレート、PEG−400ジラウレート、PEG−300ジステアレート、PEG−300ジオレエート;アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、たとえばプロピレングリコールモノラウレート(Lauroglycol(登録商標));スクロース脂肪酸エステル、たとえばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート;ソルビタンモノラウレート(Span(登録商標)20)、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート(Span(登録商標)40)又はステアリン酸ソルビタンのような、ソルビタン脂肪酸モノエステルが挙げられる。他の適当な界面活性剤としては、以下に限定されないが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られているエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、又はPoloxamer(登録商標)124、Poloxamer(登録商標)188、Poloxamer(登録商標)237、Poloxamer(登録商標)388若しくはPoloxamer(登録商標)407(BASF Wyandotte Corp.)のようなポリオキシエチレンポリプロピレングリコールが挙げられる。
本発明の方法における使用のための好ましい界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。
薬学的に許容される界面活性剤は、本発明で使用される場合、10未満のHLB値を有する界面活性剤及び10以上のHLB値を有する別の界面活性剤の組合せのような、薬学的に許容される界面活性剤の混合物であってよい。
一実施形態において、少なくとも10のHLB値を有する界面活性剤が、本発明の方法において使用される。別の実施形態において、10未満のHLB値を有する界面活性剤が、本発明の方法において使用される。なお別の実施形態において、2種以上の界面活性剤の混合物(たとえば、少なくとも10のHLB値を有する1種の界面活性剤及び10未満のHLB値を有する別の界面活性剤の組合せ)が、本発明の方法において使用される。
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、及び上に記載された界面活性剤を溶解させることで溶液(たとえば、溶融物)を形成することを含む。親水性ポリマーは、たとえば、N−ビニルラクタムのホモポリマー、N−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖及び多糖類からなる群から選択することができる。非限定的な例として、親水性ポリマーは、N−ビニルピロリドンのホモポリマー、N−ビニルピロリドンのコポリマー、N−ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、N−ビニルピロリドン及びプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート/2−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、並びにキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMCアセテートスクシネート(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMCフタレート(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、コポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー60/40)、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート/メタクリル酸コポリマー(Eudragit)L100−55、Eudragit L100、Eudragit S100、ポリエチレングリコール(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338又はポロキサマー407から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー(たとえば、12〜100のFikentscher K値を有するPVP、又は17〜30のFikentscher K値を有するPVP)、又は30〜70重量%のN−ビニルピロリドン(VP)及び70〜30重量%の酢酸ビニル(VA)(たとえば、60重量%のVP及び40重量%のVAのコポリマー)のコポリマーから選択される。界面活性剤は、たとえば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL;BASF Corp.)又はポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、及びソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択することができる。限定されない例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール40水添ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40、ポリオキシル40水添ヒマシ油又はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている。)、ポリエチレングリコール60水添ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル(たとえばポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート(Tween(登録商標)60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween(登録商標)40)、又はポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(Tween(登録商標)20))、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、PEG−200モノラウレート、PEG−200ジラウレート、PEG−300ジラウレート、PEG−400ジラウレート、PEG−300ジステアレート、PEG−300ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンステアレートからなる群から選択される。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS)、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、又はソルビタンモノラウレートから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート又はD−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートから選択される。
別の実施形態において、本発明の方法は、本発明の結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、及び上に記載された界面活性剤を溶解させることで溶液(たとえば、溶融物)を形成することを含む。親水性ポリマーは、N−ビニルピロリドンのホモポリマー又はコポリマー(たとえば、コポビドン)である。薬学的に許容される界面活性剤は、たとえば、ビタミンE TPGS又はソルビタンモノラウレートであり得る。
本発明の溶融押出し方法は、(1)本発明の結晶性形態、(2)上に記載された親水性ポリマー(又は別の適当なバインダー)、及び(3)好ましくは、上に記載された界面活性剤から溶融物を調製することを典型的に含む。溶融物は次いで、固化するまで冷却することができる。初期に使用された化合物Iの結晶性形態は、溶融物の形成で消失する。溶融物は、他の添加剤も含むことができる。「溶融」は、1つの構成成分が他の構成成分中に包埋される、好ましくは均質に包埋されることが可能である液体状態又はゴム状態への転移を意味する。多くの場合、該ポリマー構成成分は溶融し、化合物Iの結晶性形態及び界面活性剤を含めた他の構成成分は溶融物中に溶解し、それによって溶液を形成する。溶融は、ポリマーの軟化点を超える加熱を通常伴う。溶融物の調製は様々なやり方で行うことができる。構成成分の混合は、溶融物の形成の前、最中又は後に行うことができる。たとえば、構成成分は、最初に混合及び次いで溶融することができる、又は同時に混合及び溶融することができる。溶融物が均質化されることで、効果的に化合物Iを分散することもできる。加えて、最初にポリマーを溶融し、次いで化合物Iを混合及び均質化することが好都合であり得る。1つの例において、界面活性剤を除く全ての材料はブレンドされ、押出機中に送給され、一方、界面活性剤は外部で溶融され、押出し中にポンプ注入される。
別の例において、溶融物は、化合物I及び上に記載された親水性ポリマーを含み、溶融温度は、100℃〜170℃、好ましくは120℃〜150℃、大いに好ましくは135℃〜140℃の範囲である。溶融物は、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤も含むことができる。
また別の例において、溶融物は、化合物I、少なくとも別の抗HCV剤(たとえば、HCVポリメラーゼ阻害剤若しくはNS5A阻害剤、又はHCVポリメラーゼ阻害剤及びNS5A阻害剤の組合せ)、及び上に記載された親水性ポリマーを含む。溶融物は、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤も含むことができる。
溶融押出し方法を開始するため、化合物Iは、本発明の結晶性形態、たとえば、この出願の任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態で用いられる。本発明の結晶性形態は、アルコール、脂肪族炭化水素、エステル、又は一部の場合において、液体二酸化炭素のような、適当な液体溶媒中に最初に溶解させることもでき;溶媒は、溶融物の調製で除去、たとえば蒸発させることができる。
様々な添加剤、たとえば、流量調節剤(たとえば、コロイド状シリカ)、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色料又は安定剤(たとえば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、及び微生物の攻撃に対する安定剤)も溶融物中に含むことができる。
溶融及び/又は混合は、通例この目的のための器具において行うことができる。特に適当なものは押出機又はニーダーである。適当な押出機としては、一軸スクリュー押出機、噛合スクリュー押出機又は多軸スクリュー押出機、好ましくは、共回転又は逆方向回転することができるとともに任意選択的にニーディングディスクを備えることができる二軸スクリュー押出機が挙げられる。使用温度が、押出機の種類又は使用される押出機内の構成の種類によって決定されることは理解されよう。押出機において構成成分を溶融、混合及び溶解するために必要とされるエネルギーの一部は、加熱要素によって提供され得る。しかしながら、押出機における材料の摩擦及び剪断も、構成成分の均質溶融物の形成において混合物及び助剤に実質量のエネルギーを提供することができる。
該溶融物は、薄状からペースト状から粘稠を範囲とすることができる。押出物の形状化は、好都合には、表面上に相互にマッチするくぼみを有する2つの逆回転ローラーを有する光沢機によって実施することができる。押出物は、冷却し、固化させておくことができる。押出物は、固化前(ホットカット)又は固化後(コールドカット)のいずれかで小片に切断することもできる。
固化押出し生成物はさらに、顆粒に製粉、粉砕又はそうでなければ粉状化することができる。固化押出物、並びに生成された各顆粒は、親水性ポリマー及び任意選択的に薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に化合物Iの固体分散体、好ましくは固溶体を含む。顆粒が任意の界面活性剤を含有しない場合、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、該顆粒に添加及びブレンドすることができる。押出し生成物は、顆粒に製粉又は粉砕される前に、他の活性成分(たとえば、リトナビル)及び/又は添加剤とブレンドすることもできる。顆粒は、適当な固体経口剤形にさらに加工することができる。
1つの例において、コポビドン及び上に記載された界面活性剤は、混合及び顆粒化され、その後、アエロジル及び本発明の化合物Iの結晶性形態の添加が続く。該混合物は、リトナビルを含有することもできる。たとえば5重量%の化合物Iを含有することができる混合物は、次いで製粉される。混合物は次いで押出しを受け、こうして生成された押出物は、カプセル又は錠剤を作製するためのさらなる加工のために製粉及び篩い分けすることができる。この例において用いられる界面活性剤は、液体投与を介して押出し中に添加することもできる。
たとえばスプレー乾燥を介する溶媒蒸発の手法は、必要とされるならば、より低い温度で加工性を可能にするという利点を提供し、粉末特性をさらに改善するために該方法への他の修飾を可能にする。スプレー乾燥粉末は次いで、必要とされるならば、さらに製剤化することができ、最終の薬物生成物は、カプセル、錠剤又は任意の他の固体剤形が望ましいかどうかに関して可撓性である。
例証的なスプレー乾燥方法及びスプレー乾燥装置は、K. Masters、SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press、New York、第4版、1985)に記載されている。本発明に適当であるスプレー乾燥器の非限定的な例としては、Niro Inc.又はGEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG、及びSpray Drying Systems、Inc.によって製造されたスプレー乾燥機が挙げられる。スプレー乾燥方法は、液体混合物を小さい液滴に分解すること、及び液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある場合に容器(スプレー乾燥器具)中の液滴から溶媒を速やかに除去することを一般に伴う。噴霧技法としては、たとえば、二流体ノズル若しくは圧力ノズル又は回転アトマイザーが挙げられる。溶媒蒸発のための強い駆動力は、たとえば、スプレー乾燥器具において溶媒の蒸気圧超未満にて、乾燥する液滴の温度で溶媒の分圧を維持することによって提供することができる。これは、(1)スプレー乾燥器具において部分真空で圧力を維持すること;(2)液体液滴を温かい乾燥用ガス(たとえば、加熱窒素)と混合すること;又は(3)両方のいずれかによって達成することができる。
乾燥用ガスの温度及び流量、並びにスプレー乾燥機設計は、液滴が器具の壁に達する時までに十分乾燥するように選択することができる。これは、乾燥液滴が本質的に固体であり、微粉末を形成することができ、器具壁に張り付かないのを確実にすることに役立つ。スプレー乾燥生成物は、手動で、空気圧で、機械的に又は他の適当な手段によって、材料を除去することによって回収することができる。乾燥度の好ましいレベルを達成するための実際の時間長さは、液滴のサイズ、製剤、及びスプレー乾燥機動作に依存する。固化に続いて、固体粉末は、追加の時間(たとえば、5〜60秒)の間スプレー乾燥用チャンバーに留まることで、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させることができる。乾燥機を出る時の固体分散体中の最終の溶媒含有量は、好ましくは、最終生成物の安定性を改善するように十分に低いレベルである。たとえば、スプレー乾燥粉末の残留の溶媒含有量は、2重量%未満であり得る。大いに好ましくは、残留の溶媒含有量は、International Conference on Harmonization(ICH)Guidelinesにおいて説明されている限度内である。加えて、スプレー乾燥組成物にさらなる乾燥を受けさせることで、残留の溶媒をずっと低いレベルに低下させることが有用であり得る。溶媒レベルをさらに低下させる方法としては、以下に限定されないが、流動床乾燥、赤外乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、並びにこれらの及び他の方法の組合せが挙げられる。
上に記載された固体押出物のように、スプレー乾燥生成物は、上に記載された親水性ポリマー、及び任意選択的に上に記載された薬学的に許容される界面活性剤から構成されたマトリックス中に化合物Iの固体分散体、好ましくは固溶体を含有する。スプレー乾燥生成物が任意の界面活性剤を含有しない場合、上に記載された薬学的に許容される界面活性剤は、さらなる加工の前にスプレー乾燥生成物に添加及びブレンドすることができる。
スプレー乾燥機に送給する前に、本発明の化合物Iの結晶性形態、上に記載された親水性ポリマー、並びに上に記載された薬学的に許容される界面活性剤のような他の任意選択の活性成分又は賦形剤は、溶媒中に溶解させることができる。適当な溶媒としては、以下に限定されないが、アルカノール(たとえば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール又はこれらの混合物)、アセトン、アセトン/水、アルカノール/水混合物(たとえば、エタノール/水混合物)、又はこれらの組合せが挙げられる。該溶液は、スプレー乾燥機に送給される前に予備加熱することもできる。多くの場合、リトナビルが、化合物Iの結晶性形態と一緒に溶解される。
溶融押出し、スプレー乾燥又は他の技法によって生成された固体分散体は、任意の適当な固体経口剤形に調製することができる。一実施形態において、溶融押出し、スプレー乾燥又は他の技法によって調製された固体分散体(たとえば、押出物又はスプレー乾燥粉末)は、錠剤に圧縮することができる。固体分散体は、直接圧縮又は圧縮前に顆粒若しくは粉末に製粉若しくは粉砕のいずれかをすることができる。圧縮は、2つの可動パンチ間の鋼金型のような錠剤プレスにおいて行うことができる。固体組成物が化合物I及び別の抗HCV剤を含む場合、各個々の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、任意選択的に製粉又は粉砕された固体分散体ブレンドした後に、コンパクト化することが可能である。化合物I及び別の抗HCV剤は、同じ固体分散体中で調製し、任意選択的に他の添加剤とともに製粉及び/又はブレンドし、次いで、錠剤に圧縮することもできる。同様に、固体組成物が化合物I及びリトナビルを含む場合、各個々の活性成分の固体分散体を別々に調製し、次いで、任意選択的に製粉又は粉砕された固体分散体をブレンドした後にコンパクト化することが可能である。化合物I及びリトナビルは、同じ固体分散体中で調製し、任意選択的に他の添加剤とともに製粉及び/又はブレンドし、次いで、錠剤に圧縮することもできる。
流量調節剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤又は可塑剤から選択されるもののような、少なくとも1種の添加剤が、固体分散体を圧縮することに使用され得る。これらの添加剤は、粉砕又は製粉された固体分散体と混合した後に、コンパクト化することができる。崩壊剤は、胃におけるコンパクトの急速な崩壊を促進し、放出顆粒を互いに別々にしておく。適当な崩壊剤の非限定的な例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムのような架橋ポリマーである。適当な充填剤(バルキング剤とも称される。)の非限定的な例は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース(たとえば、Avicell)、シリケート、特に二酸化珪素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモスターチ若しくはコーンスターチ、イソマルト、又はポリビニルアルコールである。適当な流量調節剤の非限定的な例としては、高度に分散されたシリカ(たとえば、アエロジルのようなコロイド状シリカ)、及び動物性若しくは植物性の脂肪又はワックスが挙げられる。適当な滑沢剤の非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(たとえば、1000〜6000の分子量を有する。)、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、並びにフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
様々な他の添加剤、たとえばアゾ染料のような染料、酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンのような有機顔料若しくは無機顔料、又は天然起源の染料;抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャーのような安定剤、微生物の攻撃に対する安定剤も、本発明の方法に従って調製された固体組成物を調製することに使用され得る。
一実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図1に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表1に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09及び18.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45及び24.14の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図2に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表2に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08及び15.67の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70及び24.46の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図3に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表3に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13及び15.34の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81及び22.77の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図4に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表4に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52及び21.98の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図5に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表5に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56及び19.06の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48及び24.30の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図6に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表6Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表6Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86及び21.18の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図7に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表7に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70及び21.20の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図8に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表8Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表8Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78及び22.86の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86及び23.04の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04及び23.38の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図9に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表9に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35及び24.31の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31及び25.80の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図10に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表10に示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56及び21.26の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86及び22.70の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48及び24.62の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、図11に示されている通りの粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表11Aに示されている通りの2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、表11Bに定義されている通りであるとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00及び23.02の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の実施形態において、上に記載された本発明の方法(任意の態様、実施形態、実施例又は優先に記載された任意の方法を含める。)は、3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02及び23.56の2シータ(°2θ)値で粉末X線回折(PXRD)パターンにおける特徴的なピークを有するとともに実質的に純粋である化合物Iの結晶性形態を使用する。たとえば、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋であり得る。
なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物Iの結晶性形態を含む組成物を特徴とする。本明細書に記載された任意の結晶性形態(任意の態様、実施形態又は実施例に記載された任意の結晶性形態を含める。)が使用されることで、本発明の組成物を作製することができる。好ましくは、該結晶性形態は、少なくとも90%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋、又はより好ましくは少なくとも97%純粋のように、実質的に純粋である。一実施形態において、本発明の組成物は、本発明の実質的に純粋な結晶性形態を少なくとも5重量%含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の実質的に純粋な結晶性形態を少なくとも10重量%含む。また別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の1つ以上の結晶性形態を少なくとも5重量%含む。なお別の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の1つ以上の結晶性形態を少なくとも10重量%含む。
[実施例1] 化合物I無水物パターンA
非晶質化合物I固体をヘプタン中32w%のEtOH中に周囲温度で終夜懸濁させた。スラリーを濾過し、固体を偏光顕微鏡法によって分析した。固体は部分結晶化度を呈した。
非晶質化合物I固体をヘプタン中32w%のEtOH中に周囲温度で終夜懸濁させた。スラリーを濾過し、固体を偏光顕微鏡法によって分析した。固体は部分結晶化度を呈した。
非晶質化合物I固体をヘプタン中37w%のEtOH中に周囲温度で懸濁させることで、それの溶解度に達した。スラリーを濾過することで過剰の非晶質固体を除去し、上記で調製された部分結晶性化合物Iを播種した。真空濾過を使用して周囲温度で結晶化した後に、固体を単離した。
粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図1及び表1にそれぞれ示されている。
[実施例2] 化合物I無水物パターンB
化合物I、無水物パターンBを、30%未満のRHでの化合物I水和物パターンAの脱水によって同定した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図2及び表2にそれぞれ示されている。
化合物I、無水物パターンBを、30%未満のRHでの化合物I水和物パターンAの脱水によって同定した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図2及び表2にそれぞれ示されている。
[実施例3] 化合物I無水物パターンC
化合物I、無水物パターンCを、30%未満のRHでの化合物I水和物パターンBの脱水によって同定した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図3及び表3にそれぞれ示されている。
化合物I、無水物パターンCを、30%未満のRHでの化合物I水和物パターンBの脱水によって同定した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図3及び表3にそれぞれ示されている。
[実施例4] 化合物I無水物パターンD
EtOAc及びシクロヘキサンを含む溶媒混合物から、無水物パターンDを得た。非晶質化合物Iをシクロヘキサン中34w%のEtOAc中に周囲温度で部分溶解させ、3週間かき混ぜた。固体を真空濾過によって単離した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図4及び表4にそれぞれに示されている。
EtOAc及びシクロヘキサンを含む溶媒混合物から、無水物パターンDを得た。非晶質化合物Iをシクロヘキサン中34w%のEtOAc中に周囲温度で部分溶解させ、3週間かき混ぜた。固体を真空濾過によって単離した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図4及び表4にそれぞれに示されている。
[実施例5] 化合物I水和物パターンA
化合物I水和物パターンAを、それのメタノール/水溶媒和物から、真空オーブン中にて50℃で終夜、溶媒和物を脱溶媒和することによって調製した。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間環境条件で平衡化した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図5及び表5にそれぞれ示されている。
化合物I水和物パターンAを、それのメタノール/水溶媒和物から、真空オーブン中にて50℃で終夜、溶媒和物を脱溶媒和することによって調製した。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間環境条件で平衡化した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図5及び表5にそれぞれ示されている。
[実施例6] 化合物I水和物パターンB(形態I)
化合物I水和物パターンB(形態I)を、それのエタノール/水溶媒和物から調製した。エタノール/水溶媒和物固体を、空気でパージしながら、50℃で終夜真空下におよそ150mmHgの圧力で置いた。水のトレーを真空オーブンに加え、固体を加湿雰囲気中に120mmHgの圧力及び50℃で終夜置いた。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間周囲条件で平衡化した。
化合物I水和物パターンB(形態I)を、それのエタノール/水溶媒和物から調製した。エタノール/水溶媒和物固体を、空気でパージしながら、50℃で終夜真空下におよそ150mmHgの圧力で置いた。水のトレーを真空オーブンに加え、固体を加湿雰囲気中に120mmHgの圧力及び50℃で終夜置いた。結果として得られた固体を、特徴付けより前に短い時間期間の間周囲条件で平衡化した。
37mg/gの溶媒、H2O中57.7w%のEtOHを含む溶液を、およそ2カ月かき混ぜることなく周囲温度で放置した。EtOH−H2O溶媒和物の単結晶を結晶化溶液から単離し、75% RHの加湿雰囲気中におよそ120mmHgの圧力及び30℃で終夜置くことで、水和物パターンBに変換させた。
単結晶XRDを使用して、水和物パターンB(形態I)の結晶構造を解析した。結晶構造決定からの実験粉末X線回折パターン及び算出粉末X線回折パターン並びに関連のピーク一覧表は相対強度とともに、図6及び表6Aにそれぞれ示されている。結晶学的情報は表6Bに示されている。化合物Iの1分子当たり4.5のH2O分子が結晶構造中に存在する。
[実施例7] 化合物Iメタノール/水ミックス溶媒和物
メタノール中に約20mgの非晶質化合物I固体を含むメタノール懸濁液を調製し、周囲温度で平衡化した。遠心分離機濾過で濾液中に結晶化が発生した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図7、及び表7でそれぞれ見ることができる。
メタノール中に約20mgの非晶質化合物I固体を含むメタノール懸濁液を調製し、周囲温度で平衡化した。遠心分離機濾過で濾液中に結晶化が発生した。粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図7、及び表7でそれぞれ見ることができる。
[実施例8] 化合物Iエタノール/水ミックス溶媒和物
49mgの非晶質化合物I固体をH2O中60wt%のEtOH 1.09g中に溶解させ、溶液に無水物パターンAを播種することによって、EtOH/H2O溶媒和物が得られ、EtOH溶媒和物を5℃で脱溶媒和した。結晶化後に真空濾過を使用して、固体を単離した。
49mgの非晶質化合物I固体をH2O中60wt%のEtOH 1.09g中に溶解させ、溶液に無水物パターンAを播種することによって、EtOH/H2O溶媒和物が得られ、EtOH溶媒和物を5℃で脱溶媒和した。結晶化後に真空濾過を使用して、固体を単離した。
37mg/gの溶媒、H2O中57.7w%のEtOHを含む清澄な溶液を、およそ2カ月の間かき混ぜることなく周囲温度で放置した。単結晶を結晶化溶液から単離し、液体窒素を使用して直接冷却した。単結晶XRDを使用して、EtOH/H2O溶媒和物の結晶構造を解像した。結晶構造決定からの実験粉末X線回折パターン及び算出粉末X線回折パターン並びに関連のピーク一覧表は相対強度とともに、図8及び表8Aにそれぞれ示されている。結晶学的情報は、表8Bに示されている。化合物Iの1分子当たり2.5のEtOH分子及び2.5のH2O分子が、結晶格子中に存在する。
[実施例9] 化合物I L−リンゴ酸共結晶水和物
約30mgの化合物I親固体を、IPA/水(15/85v/v)中のL−リンゴ酸飽和溶液に添加した。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
約30mgの化合物I親固体を、IPA/水(15/85v/v)中のL−リンゴ酸飽和溶液に添加した。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
化合物I親(4168mg)及びL−リンゴ酸(794mg)固体を5mLのIPA/水(15/85v/v)中に懸濁させた。懸濁液を周囲温度で終夜撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図9及び表9でそれぞれ見ることができる。
[実施例10] 化合物I水和物パターンC
水中の化合物I L−リンゴ酸共結晶を約10mg含む水性懸濁液を調製した。懸濁液を周囲温度で4日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
水中の化合物I L−リンゴ酸共結晶を約10mg含む水性懸濁液を調製した。懸濁液を周囲温度で4日間撹拌した。結果として得られた固体を遠心分離機濾過によって回収した。
EtOH/H2Oミックス溶媒和物を含む湿ったフィルターケーキ8gを、80gの純水中に懸濁させ、全てのエタノールが除去されるまで一定体積にて40℃及び70〜100mmHgでおよそ4時間の間蒸留した。懸濁液を20℃に冷却し、固体を真空濾過によって単離した。
粉末X線回折パターン及びピーク一覧表は相対強度とともに、図10及び表10でそれぞれ見ることができる。
[実施例11] 化合物Iメタノール溶媒和物
化合物I(約100mg)固体をメタノール(1mL)中に50℃で約1時間の間懸濁させた。懸濁液をシリンジ濾過し、上澄みを室温に冷却した。単結晶が24時間後に観察された。
化合物I(約100mg)固体をメタノール(1mL)中に50℃で約1時間の間懸濁させた。懸濁液をシリンジ濾過し、上澄みを室温に冷却した。単結晶が24時間後に観察された。
シミュレーションされた粉末X線回折及びピーク一覧表は相対強度とともに、図11及び表11Aでそれぞれ見ることができる。結晶学的情報は、表11Bで見ることができる。
本発明の前述の説明は例示及び記載を提供しているが、網羅的であると意図されない、又は開示されている正確なものに本発明を限定すると意図されない。修飾及び変動は、上記の教示に照らして可能であるか、又は本発明の実施から獲得することができる。したがって、本発明の特許請求の範囲は、請求項及びそれらの等価物によって定義されることが認められる。
Claims (5)
- 化合物Iの結晶性形態であって、表1〜11の1つに記載された通りの2シータ値でPXRDパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Iでないという条件である、結晶性形態。
- 図1〜11の1つに記載された通りのPXRDパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Iでないという条件である、化合物Iの結晶性形態。
- 本明細書に記載された通りのPXRDパターンにおける特徴的なピークを有し、ただし、形態Iでないという条件である、化合物Iの結晶性形態。
- 請求項1〜3の一項に記載の結晶性形態を含む、組成物。
- 請求項1〜3の一項に記載の結晶性形態を溶解させることを含む、化合物Iを含む医薬組成物を作製するための方法。
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