CN109476644A - 奥比塔韦的结晶多晶型 - Google Patents

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CN109476644A CN201780036870.6A CN201780036870A CN109476644A CN 109476644 A CN109476644 A CN 109476644A CN 201780036870 A CN201780036870 A CN 201780036870A CN 109476644 A CN109476644 A CN 109476644A
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P.J.布拉克迈尔
C.C.加勒特
L.F.诺尔兹特雷姆
A.Y.谢赫
G.G.张
D.朱
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    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明的特征在于二甲基(2S，2′S)‑1，1，‑((2S，2′S)‑2，2，‑(4，4，‑((2S，5S)‑1‑(4‑叔丁基苯基)吡咯烷‑2，5‑二基)双(4，1‑亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷‑2，1‑二基))双(3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2，1‑二基)二氨基甲酸酯(即奥比塔韦、化合物(I))的结晶多晶型，其是有效的HCV NS5A抑制剂。在一个实施例中，化合物(I)的结晶形式在PXRD图中具有如图1‑11之一所示的特征峰。

Description

奥比塔韦的结晶多晶型
技术领域
本发明涉及奥比塔韦(ombitasvir)(本文也称为“化合物I”)的结晶多晶型、包含其的药物组合物以及使用其制备药物组合物的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中的肝炎病毒属(Hepacivirus)的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有正链RNA基因组，该正链RNA基因组在单一的、不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。该可读框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝脏病理(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，功效和耐受性仍然严重受限，并且从身体消除病毒通常是不充分的。因此，存在对于治疗HCV感染的新型药物的需要。
附图说明
提供附图，用于说明而不是进行限制。
图1显示了化合物I无水模式A的PXRD图。
图2描绘了化合物I无水模式B的PXRD图。
图3描述了化合物I无水模式C的PXRD图。
图4显示了化合物I无水模式D的PXRD图。
图5说明了化合物I水合模式A的PXRD图。
图6描绘了化合物I水合模式B(形式I)的计算PXRD图。
图7显示了化合物I甲醇/水混合溶剂合物的PXRD图。
图8描述了化合物I乙醇/水混合溶剂合物的计算PXRD图。
图9显示了化合物IL-苹果酸共晶体水合物的PXRD图。
图10描绘了化合物I水合模式C的PXRD图。
图11说明了化合物I甲醇溶剂合物的计算PXRD图。
具体实施方式
本发明的特征在于二甲基(2S，2’S)-1，1’-((2S，2’S)-2，2’-(4，4’-((2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5-二基)双(4，1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯(即奥比塔韦，下文称“化合物I”)的结晶多晶型。化合物I是有效的HCV NS5A抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2010/0317568中，其通过引用以其全部内容结合在此。
在一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在另一方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
尽管结晶形式是相同的，表1-11(即，表1-5、6A、6B、7、8A、8B、9、10、11A和11B)以及图1-11中每个峰的相对强度以及2θ值在某些条件下可能发生变化或移动。通过比较它们的PXRD图谱，本领域普通技术人员应该能够很容易地确定给定的结晶形式是否与图1-11或表1-11中之一所描述的相同的结晶形式。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09和18.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45和24.14的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08和15.67的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70和24.46的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13和15.34的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81和22.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56和19.06的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图6所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表6A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于如表6B中所定义的化合物I的结晶形式。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图8所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表8A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于如表8B中所定义的化合物I的结晶形式。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78和22.86的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86和23.04的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04和23.38的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31和25.80的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56和21.26的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86和22.70的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48和24.62的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图11所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表11A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于如表11B中所定义的化合物I的结晶形式。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00和23.02的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02和23.56的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
在又另一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02和23.56的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
如在此所使用的，PXRD数据可以使用装备有弯曲位置敏感检测器和平行光束光学器件的G3000衍射计(英特尔公司(InelCorp.)，阿尔特奈(Artenay)，法国)收集。该衍射仪在40kV和30mA下用铜阳极管(1.5kW细焦点)操作。入射光束锗单色器提供单色Cu-Kα辐射，其波长为使用衰减的直接光束以一度间隔校准衍射仪。使用硅粉末线位置参考标准(NIST 640c)检查校准。使用Symphonix软件(英特尔公司(Inel Corp.)，阿尔特奈(Artenay)，法国)对仪器进行计算机控制，并使用Jade软件(版本6.5，材料数据公司(Materials Data，Inc.)，利弗莫尔(Livermore)，加利福尼亚州(CA))分析数据。可以将样品加载到铝样品架上，并用载玻片抹平。PXRD峰位置测量通常为±0.2度2θ(°2θ)。
在另一方面，本发明的特征在于基本上纯的上述结晶形式。当参考给定结晶形式使用时，如在此所使用的术语“基本上纯的”是指至少约90％纯的结晶形式。这意味着，结晶形式不含有多于约10％的化合物I的任何其他形式。更优选地，术语“基本上纯的”是指至少约95％纯的化合物I的结晶形式。这意味着，化合物I的结晶形式不含有多于约5％的化合物I的任何其他形式。甚至更优选地，术语“基本上纯的”是指至少约97％纯的化合物I的结晶形式。这意味着，化合物I的结晶形式不含有多于约3％的化合物I的任何其他形式。
在一个方面，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09和18.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45和24.14的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08和15.67的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70和24.46的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13和15.34的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81和22.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56和19.06的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图6所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表6A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于如表6B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图8所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表8A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于如表8B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78和22.86的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86和23.04的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04和23.38的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31和25.80的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56和21.26的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86和22.70的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48和24.62的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如图11所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在如表11A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于如表11B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00和23.02的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02和23.56的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，本发明的特征在于化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02和23.56的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个方面，本发明的特征在于使用本发明的结晶形式以制造包含化合物I的组合物的方法。该方法包括将本发明的结晶形式溶解于溶剂中。
本文所述的任何结晶形式，包括本申请的任何方面、实施例或实例中描述的任何结晶形式，可用于本文所述的本发明的任何方法中。
在一个实施例中，该溶剂是挥发性溶剂，例如乙醇或甲醇。也可以将合适的赋形剂(例如下面描述的亲水聚合物或糖醇)溶解在溶剂中。这样产生的溶液可以例如经由喷雾干燥、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术来干燥以去除溶剂，从而产生包含化合物I和赋形剂的固体分散物。优选地，化合物I在固体分散物中处于无定形形式。更优选地，该固体分散物是固体溶液或玻璃溶液。在许多情况下，在去除溶剂之前，还可以在溶液中添加以下所述的药学上可接受的表面活性剂；并且因此，根据本实施例产生的固体分散物/固体溶液/玻璃溶液也包含表面活性剂。
在另一个实施例中，该溶剂是赋形剂(例如下面描述的亲水聚合物或糖醇)处于熔融态或橡胶态。将化合物I的结晶形式溶解于熔融或橡胶赋形剂中。加热可用于促进化合物I的结晶形式在熔融或橡胶赋形剂中的溶解和混合。优选地，熔融挤出用于化合物I的晶体形式在赋形剂中的溶解和混合。这样产生的溶液或熔融物可以冷却和凝固，以形成包含化合物I和赋形剂的固体分散物。优选地，化合物I在固体分散物中处于无定形形式。更优选地，该固体分散物是固体溶液或玻璃溶液。可研磨、磨碎或将固体分散物、固体溶液或玻璃溶液制成颗粒，然后压制成含有或不含有其他添加剂的片剂或其他合适的固体剂型。固体分散物、固体溶液或玻璃溶液也可以直接成型或配置成片剂或其他合适的固体剂型。在许多情况下，在凝固之前，还可以在溶液中或熔融物中添加以下所述的药学上可接受的表面活性剂；并且因此，根据本实施例产生的固体分散物/固体溶液/玻璃溶液也包含表面活性剂。
在又另一个实施例中，加热和挥发性溶剂都用于溶解包含合适的赋形剂的溶液中化合物I的结晶形式。
如在此所使用的术语“固体分散物”定义了在固态(相对于液态或气态)中包含至少两个成分的系统，其中一个成分分散在其他一种或多种成分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在由一种或多种药学上可接受的亲水聚合物和一种或多种药学上可接受的表面活性剂组成的基质中。术语“固体分散物”涵盖在另一相中具有分散的一种相的小颗粒的系统。当成分的固体分散物在化学和物理上是均匀的或均质的，或者由一个相(如热力学中所定义的)组成时，这种固体分散物称为“固体溶液”。玻璃溶液是溶质溶解在玻璃溶剂中的固体溶液。
适合在本发明的方法中使用的赋形剂的非限制性实例包括许多亲水聚合物。优选地，在本发明的方法中应用的亲水聚合物具有Tg为至少50℃，更优选地优选至少60℃，并且高度优选地至少80℃，包括但不限于从80℃值180℃，或从100℃至150℃。有机聚合物Tg值的测定方法描述于Physical Polymer Science[物理聚合物科学导论](第2版，由L.H.Sperling编辑，由约翰威立父子公司(John Wiley&Sons，Inc.)出版，1992)。Tg值可以计算为源自每个单独的单体的均聚物的Tg值的加权总和，即聚合物Tg＝∑Wi·Xi，其中Wi是单体i在有机聚合物的重量百分数，以及Xi是源自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可能来自聚合物手册(第2版，由J.Brandrup和E.H.Immergut编辑，由约翰威立父子公司(JohnWiley&Sons，Inc.)出版，1975)。如上所述Tg的亲水聚合物可能允许制备固体分散体，所述制备为机械稳定、普通温度范围内、温度足够稳定，使得该固体分散体可以用作剂型无需进一步加工或只需要少量的其他压片助剂被压实成片剂而用作剂型。也可以使用Tg低于50℃的亲水聚合物。
优选地，本发明中使用的亲水聚合物是水溶性的。本发明的固体组合物还可以包含难溶于水的或不溶于水的一种或多种聚合物(如交联聚合物)。包含在本发明的固体组合物中的亲水聚合物当在20℃以2％(w/v)溶解于水溶液中时，优选地具有1至5000mPa·s、以及更优选地1至700mPa·s、以及最优选地5至100mPa·s的表观粘度。
适合用于本发明的方法的亲水聚合物包括，但不限于N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，例如N-乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、或N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)的均聚物或共聚物；纤维素酯或纤维素醚，例如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，和纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如邻苯二甲酸乙酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)；高分子量聚环氧烯烃，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙脂共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丁基甲基丙烯酸酯/2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(羟烷基丙烯酸酯)、和聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖、和黄原胶；聚羟烷基丙烯酸酯；聚羟烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEG)；或其任何混合物。
优选用于本发明的方法的亲水聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMCE15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸琥珀酸酯(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMCAS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、和泊洛沙姆407。
其中，优选N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，例如N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。优选聚合物的非限制性实例是，按重量计60％的N-乙烯吡咯烷酮和按重量计40％的乙酸乙烯酯的共聚物。其他优选的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC，在USP中也称为羟丙甲纤维素)，例如E5级羟丙基甲基纤维素级(HPMC-E5)；和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。
在本发明的方法中使用的药学上可接受的表面活性剂优选是非离子表面活性剂。更优选地，非离子表面活性剂的HLB值为从2-20。HLB系统(Fiedler，H.B.，Encylopedia ofExcipients[赋形剂百科全书]，第5版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))将数值归因于表面活性剂，亲脂物质HLB值较低，而亲水物质HLB值较高。
适合用于本发明的药学上可接受的表面活性剂的非限制性实例方法的包括聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，例如，三蓖麻酸聚氧乙烯甘油或聚烃氧35蓖麻油(EL；BASF公司(BASFCorp.))或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯(如聚乙二醇40氢化蓖麻油(RH 40，也称为聚烃氧40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(RH 60))；或山梨糖醇聚氧乙烯的单脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯(40)或聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯(20))。合适的表面活性剂的其他非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯类，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基乙二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸；山梨糖醇脂肪酸单酯，例如山梨糖醇单月桂酸酯(20)、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯(40)、或山梨糖醇硬脂酸酯。其他合适的表面活性剂包括但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如124、188、237、388、或407(BASF Wyandotte公司)。
优选用于本发明的方法的表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸钠和山梨醇单月桂酸酯。
本文使用的药学上可接受的表面活性剂可以是药学上可接受的表面活性剂的混合物，例如具有低于10的HLB值的一种表面活性剂和具有不少于10的HLB值的另一种表面活性剂的组合。
在一个实施例中，本发明的方法中使用具有至少为10的HLB值的表面活性剂。在另一个实施例中，本发明的方法中使用具有低于10的HLB值的表面活性剂。在又另一个实施例中，本发明的方法中使用两种或多种表面活性剂的混合物(例如具有至少为10的HLB值的一种表面活性剂和具有低于10的HLB值的另一种表面活性剂的组合)。
在一个实施例中，本发明的方法包括溶解本发明的结晶形式、上述亲水聚合物和上述表面活性剂以形成溶液(例如，熔融物)。例如该亲水聚合物可以选自下组，该组由以下组成：N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚亚烷基氧化物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限制性实例，亲水聚合物选自下组，该组由以下组成：N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯氧化物、聚丙烯氧化物、乙烯氧化物和丙烯氧化物的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚(羟烷基丙烯酸酯)、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚醋酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。优选地，亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMCA15、HPMC乙酸琥珀酸酯(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P)50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel20、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG)400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407。更优选地，亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮的均聚物(例如，具有从12至100的Fikentscher K值的PVP或具有从17至30的Fikentscher K值的PVP)，或按重量计30％至70％的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和按重量计70％至30％的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如按重量计60％的VP和按重量计40％的VA的共聚物)。例如，表面活性剂可以选自下组，该组由以下组成：三蓖麻酸聚氧乙烯甘油或聚烃氧35蓖麻油(EL；BASF公司(BASF Corp.))或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、山梨糖醇聚氧乙烯的单脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚烷基乙二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇脂肪酸单酯。作为非限制性实例，表面活性剂选自下组，该组由以下组成：聚乙二醇40氢化蓖麻油(RH 40，也称为聚烃氧40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(RH 60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇的单脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇单油酸酯(80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯(60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯(40)或聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯(20))、聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸、山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯和山梨糖醇硬脂酸酯。优选地，表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、月桂基硫酸钠或山梨醇单月桂酸酯。更优选地，表面活性剂选自山梨醇单月桂酸酯或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在另一个实施例中，本发明的方法包括溶解本发明的结晶形式、上述亲水聚合物和上述表面活性剂以形成溶液(例如，熔融物)。亲水聚合物是N-乙烯吡咯烷酮(例如共聚维酮)的均聚物或共聚物。药学上可接受的表面活性剂可以是，例如，维生素E TPGS、或山梨醇单月桂酸酯。
本发明的熔融挤出方法通常包括：从(1)本发明的结晶形式、(2)上述亲水聚合物(或另一种合适的粘合剂)和(3)优选地上述表面活性剂制备熔融物。然后，可以冷却熔融物直至其凝固。最初使用的化合物I的结晶形式会在熔融物形成时消失。熔融物还可能包括其他添加剂。“熔融”意指转变成液态或橡胶态，其中一种组分可能嵌入，优选均匀地嵌入到一种或多种其他组分中。在许多情况下，聚合物组分熔融，并且包括一种或多种化合物I的结晶形式和表面活性剂的其他组分将溶解于熔融物中，从而形成溶液。熔融通常涉及在聚合物的软化点之上进行加热。熔融物的制备可以以各种方式发生。组分的混合可以在形成熔融物之前、之中或之后进行。例如，组分可以先混合然后熔融、或同时混合和熔融。也可以将熔融物均匀化，以便有效地分散化合物I。此外，首先熔融聚合物、然后混合进化合物I并进行均匀化可以是方便的。在一个实例中，将除了表面活性剂之外的所有材料共混并将其供料至挤出机中，而在挤出过程中，表面活性剂被外部熔融并泵入。
在另一个实例中，该熔融物包含化合物I和上述亲水聚合物，并且熔融温度的范围从100℃到170℃，优选地从120℃到150℃，并且高度优选地从135℃到140℃。该熔融物还可以包括上述药学上可接受的表面活性剂。
在仍另一个实例中，该熔融物包含化合物I和至少另一种抗-HCV试剂(例如，HCV聚合酶抑制剂、或NS5A抑制剂、或HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的组合)，以及上述亲水聚合物。该熔融物还可以包括上述药学上可接受的表面活性剂。
为了开始熔融挤出方法，应用处于本发明的结晶形式的化合物I，例如本申请的任何方面、实施例或实例中描述的任何结晶形式。也可以首先本发明的结晶形式溶解于合适的液体溶剂(如醇、脂肪族烃、酯或(在一些情况下)液体二氧化碳)中；溶剂可以在制备熔融物时被去除(例如，蒸发)。
熔融物中也可以包括各种添加剂，例如，流动调节剂(例如硅胶)、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和对抗微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在常规用于此目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括：单螺杆挤出机、相互啮合的螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是共旋转或反旋转的，并且任选地装配捏合盘。应该理解，工作温度将由挤出机的种类或所使用的挤出机内的构造的种类来确定。熔融、混合和溶解挤出机中的组分所需的部分能量可以由加热元件提供。然而，挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供大量能量，并有助于形成组分均匀的熔融物。
熔融物的范围可以从薄到糊状到粘稠。挤出物的成型可以通过具有两个反向旋转辊(在辊的表面有相互匹配的凹模(depression))的压光机方便地进行。可以将挤出物冷却并使其固化。也可以在凝固之前(热切割)或之后(冷切割)将挤出物切割成碎片。
可以将固化的挤出产品进一步研磨、磨碎或以其他方式减小成颗粒。固化的挤出物以及所产生的每个颗粒包含基质中的化合物I的固体分散物(优选固体溶液)，该基质由亲水聚合物和任选地药学上可接受的表面活性剂组成。当该颗粒不含有任何表面活性剂时，可以添加上述药学上可接受的表面活性剂至该颗粒或与该颗粒混合。挤出产品也可以在研磨或磨碎成颗粒之前与其他一种或多种活性成分(例如，利托那韦)和/或一种或多种添加剂共混。颗粒可以进一步加工成合适的固体口服剂型。
在一个实例中，混合共聚维酮和上述的表面活性剂并制成颗粒，然后添加aerosil和本发明的化合物I的结晶形式。该混合物还可以含有利托那韦。然后研磨该混合物，所述混合物可能含有按重量计例如5％的化合物I。然后使混合物经受挤出，并且如此产生的挤出物可被研磨和筛分以进行进一步加工，以制成胶囊剂或片剂。这个实例中使用的表面活性剂也可以通过在挤出过程中的液体给予来添加。
溶剂蒸发的方法(例如，经由喷雾干燥)提供了允许在较低温度具有加工性(如果需要的话)的优点，并且允许对该方法进行其他修改以进一步改善粉末性质。然后，可以将喷雾干燥的粉末进一步配制(如果需要的话)，并且最终的药物产品对于是否期望胶囊剂、片剂或任何其他固体剂型是灵活的。
示例性的喷雾干燥方法和喷雾干燥设备描述于：K.Masters，Spray DryingHandbook[喷雾干噪手册](Halstead Press[霍尔斯特德出版社]，纽约，第4版，1985)。适合用于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括：由尼罗公司(Niro Inc.)或基伊埃加工工程公司(GEA Process Engineering，Inc.)、步琪实验室技术公司(Buchi LabortechnikAG)和喷雾干燥系统公司(Spray Drying Systems，Inc)制造的喷雾干燥器。喷雾干燥过程通常涉及将液体混合物破碎成小液滴和在容器(喷雾干燥装置，其中该装置具有用于从液滴中蒸发溶剂的强驱动力)中从液滴快速地去除溶剂。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。例如，通过将喷雾干燥装置中的溶剂的分压保持在远低于干燥液滴温度下溶剂的蒸气压的范围内，可以提供用于溶剂蒸发的强大驱动力。这可以通过如下方式来完成(1)将喷雾干燥装置中的压力保持处于部分真空；(2)将液滴与温热的干燥气体(例如加热的氮气)混合；或(3)两者。
可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器的设计，使得当液滴到达装置壁时足够干燥。这有助于确保干燥的液滴基本上呈固体并且可以形成细粉末并且不粘附在装置壁上。喷雾干燥的产品可以通过手动、气动、机械或其他合适的方式去除材料来进行收集。达到优选的干燥程度的实际时间长度取决于液滴的尺寸、配制品、和喷雾干燥器的操作。在固化之后，固体粉末可以保持在喷雾干燥室中额外的时间(例如5秒-60秒)，以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。固体分散物在离开干燥器时的最终溶剂含量优选处于足够低的水平，以便提高最终产品的稳定性。例如，喷雾干燥的粉末的残余溶剂含量按重量计可以小于2％。高度优选地，该残余溶剂含量在国际协调会议(ICH)准则中规定的范围内。此外，使喷雾干燥的组合物经受进一步的干燥以将残余溶剂降低至甚至更低的水平可能是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于：流化床干燥、红外线干燥、滚筒干燥、真空干燥、以及这些方法和其他方法的组合。
与上述固体挤出物类似，喷雾干燥的产物含有基质中的化合物I的固体分散物(优选固体溶液)，该基质由上述亲水聚合物和任选的上述药学上可接受的表面活性剂组成。当喷雾干燥的产物不含有任何表面活性剂时，可以在进一步加工之前添加上述药学上可接受的表面活性剂至喷雾干燥的产物或与喷雾干燥的产物混合。
在进料到喷雾干燥器之前，可以将本发明的化合物I的结晶形式、上述亲水聚合物、以及其他任选的活性成分或赋形剂(例如上述药学上可接受的表面活性剂)溶解于溶剂中。合适的溶剂包括但不限于：链烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其组合。溶液也可以在进料到喷雾干燥器之前预先加热。在许多情况下，利托那韦与化合物I的结晶形式一起溶解。
通过熔融挤出，可以将喷雾干燥或其他技术生产的固体分散物制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施例中，可以将通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术(例如，挤出物或喷雾干燥粉末)制备的固体分散物压制成片剂。固体分散物可以直接压制、或者在压制之前研磨或磨碎成颗粒或粉末。压制可以在压片机中(例如在两个移动的冲头之间的钢模中)完成。当固体组合物包含化合物I和另一种抗-HCV剂时，可以分别制备每个独立有效成分的固体分散物，然后在压实之前混合任选地研磨或磨碎的固体分散物。化合物I和另一种抗-HCV剂也可以在相同的固体分散物中制备，任选地研磨和/或与其他添加剂混合，然后压缩成片剂。同样地，当固体组合物包含化合物I和利托那韦时，可以分别制备每个独立有效成分的固体分散物，然后在压实之前混合任选地研磨或磨碎的固体分散物。化合物I和利托那韦也可以在相同的固体分散物中制备，任选地研磨和/或与其他添加剂混合，然后压缩成片剂。
可以将例如选自流动调节剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或增塑剂的至少一种添加剂用于压制固体分散物。这些添加剂可以在压实之前与研磨或磨碎的固体分散物混合。崩解剂促进了胃内压制物(compact)的快速崩解，并使释放的颗粒相互分离。合适的崩解剂的非限制性实例是交联聚合物(如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠)。合适的填充剂(也称为膨胀剂)的非限制性实例是乳糖一水合物、磷酸氢钙、微晶纤维素(例如Avicell)、硅酸盐，具体是二氧化硅、氧化镁、滑石、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽糖醇或聚乙烯醇。合适的流动调节剂的非限制性实例包括：高度分散的二氧化硅(例如硅胶如Aerosil)和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇(例如，具有从1000至6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等。
多种其他添加剂也可用于制备根据本发明的方法的固体组合物，例如染料如偶氮染料、有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛、或天然来源的染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、对抗微生物攻击的稳定剂。
在一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表1所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、11.93、12.68、15.82、18.09和18.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.62、6.31、9.11、10.05、10.50、11.93、12.68、13.90、15.82、16.26、18.09、18.77、20.27、21.61、21.61、22.45和24.14的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表2所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、9.34、10.28、11.06、12.88、13.20、15.08和15.67的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.84、7.31、8.50、9.34、10.28、10.54、11.06、12.88、13.20、13.66、15.08、15.67、16.72、17.60、19.20、19.54、19.76、20.58、22.30、23.70和24.46的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表3所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.57、8.69、9.43、10.54、11.93、12.51、15.13和15.34的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.98、7.57、8.69、9.43、10.54、11.38、11.93、12.51、12.89、13.50、15.13、15.34、15.57、16.52、16.83、17.90、18.24、18.63、19.76、20.89、21.21、21.81和22.77的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表4所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、9.32、12.36、16.26、16.88、17.50、18.78和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.66、6.46、8.12、9.32、10.45、12.12、12.36、13.06、16.26、16.88、17.50、18.78、19.14、20.50、20.98、21.52和21.98的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表5所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、9.26、10.16、11.00、13.06、14.90、15.56和19.06的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、8.40、9.26、10.16、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、19.06、19.32、20.33、22.20、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在4.76、6.36、7.20、8.40、9.26、10.16、10.38、11.00、12.72、13.06、13.52、14.26、14.90、15.56、16.56、17.00、17.36、17.88、18.26、18.56、19.06、19.32、20.33、20.93、21.52、22.20、22.99、23.48和24.30的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图6所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表6A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用如表6B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.60、10.88、12.00、13.54、15.70、17.24、17.70和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、10.00、10.88、12.00、13.54、14.78、14.96、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.82、8.60、8.92、9.12、9.52、10.00、10.88、11.38、12.00、13.20、13.54、14.78、14.96、15.28、15.70、16.18、17.24、17.70、18.36、18.96、19.64、20.18、20.86和21.18的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表7所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、9.34、10.72、11.92、12.40、15.24、15.54和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.60、8.48、8.70、9.34、10.72、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.92、7.60、8.48、8.70、9.34、9.77、10.72、11.28、11.92、12.40、13.02、13.44、15.24、15.54、15.92、16.86、17.17、17.84、18.06、18.36、18.70、19.70和21.20的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图8所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表8A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用如表8B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.58、8.70、9.36、10.32、11.82、17.28、18.78和22.86的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.56、13.38、14.88、15.60、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、22.04、22.86和23.04的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.80、5.72、7.58、8.70、9.12、9.36、10.32、11.44、11.82、12.16、12.56、12.88、13.38、14.26、14.60、14.88、15.22、15.60、15.80、16.86、17.28、17.48、18.44、18.78、18.94、19.52、19.96、20.36、20.64、20.80、21.10、21.82、22.04、22.56、22.86、23.04和23.38的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表9所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在8.47、10.00、16.74、17.00、19.27、20.21、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、12.39、13.20、14.24、14.44、16.74、17.00、18.01、19.27、20.21、20.67、22.35和24.31的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在5.57、7.40、8.47、8.88、9.20、10.00、11.16、11.45、11.70、12.39、13.20、13.80、14.24、14.44、14.67、15.27、15.92、16.74、17.00、17.73、18.01、18.51、19.27、20.21、20.67、21.55、22.35、23.09、24.31和25.80的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表10所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、15.28、15.56和21.26的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、16.84、17.98、18.32、18.64、19.74、21.26、21.86和22.70的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在6.00、7.62、8.72、9.42、10.68、11.40、11.98、12.54、13.04、13.50、15.28、15.56、15.89、16.84、17.98、18.32、18.64、19.10、19.74、21.26、21.86、22.32、22.70、23.48和24.62的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如图11所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在如表11A所示的X射线粉末衍射(PXRD)图中在2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用如表11B中所定义的化合物I的结晶形式，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在7.50、8.68、10.36、11.28、14.92、15.06、19.00和23.02的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、10.36、11.28、11.48、14.26、14.92、15.06、16.86、17.28、19.00、19.38、19.92、20.80、23.02和23.56的20(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个实施例中，上述本发明的方法(包括任何方面、实施例、实例或优选中描述的任何方法)使用化合物I的结晶形式，其在X射线粉末衍射(PXRD)图中在3.74、7.50、8.42、8.68、9.46、10.36、11.28、11.48、12.08、14.26、14.40、14.92、15.06、16.72、16.86、17.28、17.84、18.32、19.00、19.38、19.92、20.80、22.62、23.02和23.56的2θ(°2θ)值处具有特征峰，并且其是基本上纯的。例如，该结晶形式可以是至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％。
在又另一个方面，本发明的特征在于包含本发明的化合物I的结晶形式的组合物。可以使用上述任何结晶形式(包括任何方面、实施例或实例中描述的任何结晶形式)以制造本发明的组合物。优选地，该结晶形式是基本上纯的，例如至少90％纯的，优选至少95％纯的，或更优选至少97％纯的。在一个实施例中，本发明的组合物包含按重量计至少5％的基本上纯的本发明的结晶形式。在另一个实施例中，本发明的组合物包含按重量计至少10％的基本上纯的本发明的结晶形式。在仍另一个实施例中，本发明的组合物包含按重量计至少5％的一种或多种本发明的结晶形式。在又另一个实施例中，本发明的组合物包含按重量计至少10％的一种或多种本发明的结晶形式。
实例1.化合物I无水模式A
在环境温度下将无定形化合物I固体悬浮于32w％EtOH在庚烷中的溶液中过夜。过滤该浆料并用偏振显微镜分析该固体。该固体展现部分结晶度。
在环境温度下将无定形化合物I固体悬浮于37w％EtOH在庚烷中的溶液中以达到其溶解度。过滤该浆料以去除过量的无定形固体，并且用上述制备的部分结晶的化合物I接种。使用真空过滤，在结晶之后在环境温度下将固体分离。
X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表分别显示于图1和表1中。
表1.化合物I无水模式A的PXRD峰列表
实例2.化合物I无水模式B
在低于30％的RH下，通过化合物I水合模式A的脱水确定化合物I无水模式B。X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表分别显示于图2和表2中。
表2.化合物I无水模式B的PXRD峰列表
实例3.化合物I无水模式C
在低于30％的RH下，通过化合物I水合模式B的脱水确定化合物I无水模式C。X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表分别显示于图3和表3中。
表3.化合物I无水模式C的PXRD峰列表
实例4.化合物I无水模式D
从包含EtOAc和环己烷的溶剂混合物中获得无水模式D。在环境温度下，将非晶态化合物I部分溶解于34w％EtOAc于环己烷中的溶液中并搅拌3周。通过真空过滤分离固体。X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表分别显示于图4和表4中。
表4：化合物I无水模式D的PXRD峰列表
实例5.化合物I水合模式A
从其甲醇/水溶剂合物通过在真空烘箱中在50℃过夜将溶剂去溶剂化制备化合物I水合模式A。将所得固体在环境条件平衡一小段时间，随后进行表征。X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表分别显示于图5和表5中。
表5.化合物I水合模式A的PXRD峰列表
实例6.化合物I水合模式B(形式I)
从其乙醇/水溶剂合物制备化合物I水合模式B(形式I)。将乙醇/水溶剂合物固体置于50℃下在真空下在约150mmHg的压力下过夜，同时用空气净化。将一盘水添加至真空烘箱中并在湿润大气下将固体放置于压力为120mmHg和50℃下过夜。将所得固体在环境下平衡一小段时间，随后进行表征。
将包含37mg/g溶剂、57.7w％EtOH于H2O中的溶液置于环境温度下无需搅拌持续约2个月。从结晶溶液中分离EtOH-H2O溶剂合物的单晶并在75％RH的湿润大气下置于压力约120mmHg和30℃下过夜以转换到水合物模式B。
使用单晶XRD分析了水合模式B(形式I)的晶体结构。从晶体结构测定和与相对强度相关联的峰列表中得到的实验X射线粉末衍射图和计算X射线粉末衍射图分别显示于图6和表6A中。结晶信息示于以下表6B中。晶体结构中每分子化合物I存在4.5H2O分子。
表6A.化合物I水合模式B(形式I)的计算PXRD峰列表
表6B.化合物I水合模式B(形式I)的结晶信息
实例7.化合物I甲醇/水混合溶剂合物
制备了包含约20mg的无定形化合物I固体于甲醇中的溶液的甲醇悬浮液，并在环境温度下平衡。经离心过滤后，在滤液中发生结晶。X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表可分别见于图7和表7中。
表7：化合物I甲醇/水混合溶剂合物的PXRD峰列表
实例8.化合物I乙醇/水混合溶剂合物
通过在1.09g的60wt％EtOH于H2O中的溶液中溶解49mg的无定形化合物I获得EtOH/H2O溶剂合物，并用无水模式A和溶解的EtOH溶剂合物在5℃下接种溶液。使用真空过滤，在结晶之后将固体分离。
将包含37mg/g溶剂、57.7w％EtOH于H2O中的澄清溶液置于环境温度下无需搅拌持续约2个月。从结晶溶液中分离出单晶，并使用液氮直接冷却。使用单晶XRD解析EtOH/H2O溶剂合物的晶体结构。从晶体结构测定和与相对强度相关联的峰列表中得到的实验X射线粉末衍射图和计算X射线粉末衍射图分别显示于图8和表8A中。结晶信息示于以下表8B中。晶格中每分子的化合物I存在2.5EtOH和2.5H2O分子。
表8A：化合物I乙醇/水混合溶剂合物的PXRD(计算)峰列表
表8B：化合物I乙醇/水混合溶剂合物的结晶信息
实例9.化合物IL-苹果酸共晶体水合物
将约30mg的化合物I亲本固体添加至L-苹果酸于IPA/水(15/85v/v)中的饱和溶液中。将悬浮液在环境温度下搅拌过夜。通过离心过滤收集所得固体。
将化合物I亲本(4168mg)和L-苹果酸(794mg)固体悬浮于5mL的IPA/水(15/85v/v)中。将悬浮液在环境温度下搅拌过夜。通过离心过滤收集所得固体。
X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表可分别见于图9和表9中。
表9：化合物IL-苹果酸共晶体水合物的PXRD峰列表
实例10.化合物I水合模式C
制备包含约10mg的化合物IL-苹果酸共晶体于水中的水性悬浮液。将悬浮液在环境温度下搅拌4天。通过离心过滤收集所得固体。
将包含EtOH/H2O混合溶剂合物的8g湿滤饼悬浮于80g纯水中，并在40℃和70-100mm汞柱下的恒定体积下蒸馏约4小时，直到所有乙醇被除去。将悬浮液冷却至20℃，并将固体通过真空过滤分离。
X射线粉末衍射图和含有相对强度的峰列表可分别见于图10和表10中。
表10：化合物I水合模式C的PXRD峰列表
实例11.化合物I甲醇溶剂合物
在50℃下，将化合物I(约100mg)固体悬浮于甲醇(1mL)约1小时。将悬浮液用注射器过滤并将上清液冷却至室温。24小时候观察单晶。
模拟X射线粉末衍射和含有相对强度的峰列表可分别见于图11和表11A中。结晶信息示可见于表11B中。
表11A：化合物I甲醇溶剂合物的PXRD(计算)峰列表
表11B：化合物I甲醇溶剂合物的结晶信息
本发明的前述说明提供了说明和描述，但不旨在将本发明穷举或限定到所披露的精确的情况。可根据以上教导进行修改或变化，或在本专利实践中获得修改或变化。因此，应注意本发明的范围由权利要求书和其等效内容来限定。

Claims (5)

1.一种化合物I的结晶形式，其中所述结晶形式在PXRD图中在如表1-11之一所描述的2θ值处具有特征峰，条件是所述结晶形式不是形式I。
2.一种化合物I的结晶形式，其中所述结晶形式在PXRD图中具有如图1-11之一所描述的特征峰，条件是所述结晶形式不是形式I。
3.一种化合物I的结晶形式，其中所述结晶形式在PXRD图中具有如说明书中所描述的特征峰，条件是所述结晶形式不是形式I。
4.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-3之一所述的结晶形式。
5.一种用于制造包含化合物I的药物组合物的方法，所述方法包括溶解根据权利要求1-3之一所述的结晶形式。
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