JP2021113192A - 結晶形 - Google Patents
結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021113192A JP2021113192A JP2021048244A JP2021048244A JP2021113192A JP 2021113192 A JP2021113192 A JP 2021113192A JP 2021048244 A JP2021048244 A JP 2021048244A JP 2021048244 A JP2021048244 A JP 2021048244A JP 2021113192 A JP2021113192 A JP 2021113192A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- purity
- pxrd
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 69
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 48
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 37
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 36
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 29
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 25
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 10
- 101150028517 hlb gene Proteins 0.000 description 10
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N nonoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 GSGDTSDELPUTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- YKCITHLCCWXGTN-UHFFFAOYSA-N 4-O-(3-hydroxypropyl) 1-O-methyl butanedioate Chemical compound C(CCC(=O)OC)(=O)OCCCO YKCITHLCCWXGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFKFHLTUCJZJO-OQUNMALSSA-N 2-[(2R)-2-[(2R,3R,4R)-3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC[C@@H](OCCO)[C@H]1OC[C@@H](OCCO)[C@H]1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-OQUNMALSSA-N 0.000 description 2
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 2
- 229940124683 HCV polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZGFIGTVHPIXJA-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC.OC FZGFIGTVHPIXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940094335 peg-200 dilaurate Drugs 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101800001295 Putative ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001006 Putative helicase Proteins 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;3-hydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCO.OC(=O)CCC(O)=O OUEIQRCITGKIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000007603 infrared drying Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【課題】ＨＣＶ感染を治療するための新しい薬物としての化合物の結晶多形体、前記多形体を含む医薬組成物、及び医薬組成物を製造するための前記多形体の使用方法を提供する。【解決手段】ＰＸＲＤパターンにおいて、特定の２θの値に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形を提供する。【選択図】図１
Description
本発明は、化合物Ｉの結晶多形体、前記多形体を含む医薬組成物、及び医薬組成物を製造するための前記多形体の使用方法に関する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はフラビウイルス科のヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、１つの連続したオープンリーディングフレーム中のすべての公知ウイルス特異的タンパク質をエンコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含んでいる。このオープンリーディングフレームは約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の１つの大きいポリタンパク質をエンコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、及び非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂからなる。
ＨＣＶ感染は肝硬変及び肝細胞癌を含めた進行性肝病変を伴っている。Ｃ型慢性肝炎はペグインターフェロン−αをリバビリンと一緒に用いて治療され得る。多くの使用者が有害事象を被るので有効性及び耐容性が依然として実質的に限定されており、身体からのウイルス排除はしばしば不完全である。従って、ＨＣＶ感染を治療するための新しい薬物が要望されている。
図面を限定することなく例示のために提示する。
本発明は、化合物Ｉ（
化合物Ｉの結晶形は、非限定的に挙げられる物性（例えば、結晶度、吸湿性、融点、または水和）、医薬特性（例えば、溶解度／溶解速度、安定性、または相容性）、及び結晶化特性（例えば、純度、収率、またはモルホロジー）を含めた化合物の物理化学特性をモジュレート／改善するために使用され得る。
１つの態様において、本発明は、図１に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表１ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
表１ａ、２ａ、３ａ及び４ａ、及び図１〜４中の各ピークの相対強度及び２θ値は、たとえ結晶形が同一でも、ある条件下で変化またはシフトし得る。当業者は、それらのＰＸＲＤデータを比較することにより所与の結晶形が図１〜４、または表１ａ、２ａ、３ａ及び４ａの１つに記載されているのと同一の結晶形であるかを容易に調べることができるべきである。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１１．１、１２．２、１４．５、１５、１５．９、１７．４、１７．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１９．６、１９．９、２１．１、２２．２、２２．７及び２３．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、８．９、９．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１８．１、１８．９、１９、１９．６、１９．９、２１．１、２１．８、２２．２、２２．７、２２．８、２３．２、２３．９、２４．６及び２５．１の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、図２に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表２ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、１０．９、１４．１、１４．３、１４．９、１５．５、１５．８、１７．５、２１．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、８．７、１０．９、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８．７、１９．７、２０．７、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．５及び２３．７の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．４、８．２、８．７、１０．１、１０．９、１２、１２．３、１３、１３．４、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．２、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８、１８．７、１９．４、１９．７、２０．２、２０．７、２０．９、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．１、２３．５、２３．７、２４．２、２５、２５．４、２６．５及び２６．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、図３に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表３ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表３ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１１．１、１４．４、１５、１５．８、１７．４、１７．７、２２．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１０．２、１１．１、１２．２、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．８、１９．８、２１、２２．２、２２．７、２３．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．６、８．４、８．８、９．８、１０．２、１１．１、１２．２、１２．４、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．１、１８．８、１９．５、１９．８、２０．７、２１、２１．７、２２．２、２２．７、２３．２、２３．８、２４．５、２５、２６．８及び２７．４の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、図４に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表４ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１１．２、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７．５及び１７．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２１．２及び２４の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
さらに別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、９．１、９．６、９．９、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１３．７、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２０．９、２１．２、２１．９、２２．４、２２．８、２３．３、２４、２４．６、２５．１、２５．６、２７及び２７．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形に関する。
本明細書中で使用されているＰＸＲＤデータは、カーブ位置センサー及び平行ビームオプティクスを備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．，フランス国アルトネ）を用いて集めることができる。回折計は銅陽極管（１．５ｋＷファインフォーカス）を用いて４０ｋＶ及び３０ｍＡで操作する。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターは１．５４１７８Åの波長を有する単色Ｃｕ−Ｋα放射線を与える。回折計は減衰直接ビームを用いて１度間隔で較正する。較正はケイ素粉末線位置参照基準（ＮＩＳＴ ６４０ｃ）を用いてチェックする。計器をＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．，フランス国アルトネ）を用いてコンピューターコントロールし、データをＪａｄｅソフトウェア（バージョン９．０，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州リバモア）を用いて分析する。サンプルをアルミニウムサンプルホルダーに充填し、ガラススライドと同じ高さにする。ＰＸＲＤピーク位置測定エラーは典型的には±０．２度２θ（°２θ）である。
別の態様において、本発明は、実質的に純粋である上記した結晶形に関する。本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋」は、所与の結晶形に関して使用されているとき少なくとも約９０％の純度を有する結晶形を指す。これは、該結晶形が化合物Ｉの他の形態を約１０％を超えて含有していないことを意味する。より好ましくは、用語「実質的に純粋」は、少なくとも約９５％の純度を有する化合物Ｉの結晶形を指す。これは、化合物Ｉの結晶形が化合物Ｉの他の形態を約５％を超えて含有していないことを意味する。さらにより好ましくは、用語「実質的に純粋」は、少なくとも約９７％の純度を有する結晶形を指す。これは、化合物Ｉの結晶形が化合物Ｉの他の形態を約３％を超えて含有していないことを意味する。
１つの実施形態では、本発明は、図１に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表１ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１１．１、１２．２、１４．５、１５、１５．９、１７．４、１７．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１９．６、１９．９、２１．１、２２．２、２２．７及び２３．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、８．９、９．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１８．１、１８．９、１９、１９．６、１９．９、２１．１、２１．８、２２．２、２２．７、２２．８、２３．２、２３．９、２４．６及び２５．１の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、図２に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表２ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、１０．９、１４．１、１４．３、１４．９、１５．５、１５．８、１７．５、２１．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、８．７、１０．９、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８．７、１９．７、２０．７、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．５及び２３．７の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．４、８．２、８．７、１０．１、１０．９、１２、１２．３、１３、１３．４、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．２、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８、１８．７、１９．４、１９．７、２０．２、２０．７、２０．９、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．１、２３．５、２３．７、２４．２、２５、２５．４、２６．５及び２６．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、図３に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表３ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１１．１、１４．４、１５、１５．８、１７．４、１７．７、２２．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１０．２、１１．１、１２．２、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．８、１９．８、２１、２２．２、２２．７、２３．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．６、８．４、８．８、９．８、１０．２、１１．１、１２．２、１２．４、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．１、１８．８、１９．５、１９．８、２０．７、２１、２１．７、２２．２、２２．７、２３．２、２３．８、２４．５、２５、２６．８及び２７．４及び３２．４５の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、図４に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表４ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１１．２、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７．５及び１７．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２１．２及び２４の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、９．１、９．６、９．９、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１３．７、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２０．９、２１．２、２１．９、２２．４、２２．８、２３．３、２４、２４．６、２５．１、２５．６、２７及び２７．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形に関する。例えば、結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の態様において、本発明は、化合物Ｉを含む組成物を作成するための本発明の結晶形の使用方法に関する。この方法は本発明の結晶形を溶媒中に溶解させることを含む。
本明細書中に記載されている本発明の方法において本明細書のいずれかの態様、実施形態または実施例に記載されている結晶形を含めた本明細書中に記載されている結晶形が使用され得る。
１つの実施形態では、溶媒は揮発性溶媒、例えばエタノールまたはメタノールである。適当な賦形剤、例えば下記する親水性ポリマーまたは糖アルコールを溶媒中に溶解させてもよい。次いで、こうして生じた溶液を例えば噴霧乾燥、凍結乾燥または他の溶媒蒸発技術により乾燥して溶媒を除去して、化合物Ｉ及び賦形剤を含む固体分散体を作成し得る。好ましくは、化合物Ｉは固体分散体中に非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体分散体は固溶体またはガラス状溶液である。多くの場合、溶媒を除去する前に下記する医薬的に許容され得る界面活性剤を溶液に添加し得る。その結果、この実施形態に従って作成される固体分散体／固溶体／ガラス状溶液は界面活性剤をも含む。
別の実施形態では、溶媒は溶融またはゴム状の賦形剤、例えば下記する親水性ポリマーまたは糖アルコールである。化合物Ｉの結晶形を溶融またはゴム状賦形剤中に溶解させる。化合物Ｉの結晶形の溶融またはゴム状賦形剤中への溶解及び混合を促進させるために加熱してもよい。化合物Ｉの結晶形を賦形剤中に溶解し、混合するために溶融押出しを使用することが好ましい。こうして生じた溶液または溶融物を冷却し、固化して、化合物Ｉ及び賦形剤を含む固体分散体を形成し得る。好ましくは、化合物Ｉは固体分散体中に非晶質形態で存在する。より好ましくは、固体分散体は固溶体またはガラス状溶液である。固体分散体、固溶体またはガラス状溶液を摩擦し、粉砕し、または顆粒化した後、場合により他の添加剤を含む錠剤または別の適当な固体投与形態に圧縮し得る。固体分散体、固溶体またはガラス状溶液を直接錠剤または別の適当な固体投与形態に成形または形成してもよい。多くの場合、固化する前に溶液または溶融物に下記する医薬的に許容され得る界面活性剤を添加し得る。その結果、この実施形態に従って作成される固体分散体／固溶体／ガラス状溶液は界面活性剤をも含む。
さらに別の実施形態では、加熱と揮発性溶媒の両方を使用して、化合物Ｉの結晶形を適当な賦形剤を含む溶液中に溶解させる。
本明細書中で使用されている用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分を含み、そのうちの１つの成分が他の１つ以上の成分の全体にわたって分散している固体状態（液体または気体状態とは対照的）の系を規定している。例えば、活性成分または活性成分の組合せを医薬的に許容され得る親水性ポリマー及び医薬的に許容され得る界面活性剤からなるマトリックス中に分散させ得る。用語「固体分散体」は１つの相の小粒子が別の相中に分散されてなる系を包含する。系が（熱力学的に規定される）１つの相の全体にわたって化学的・物理的に均一または均質であるか、または１つの相から構成されているような成分の固体分散体の場合には、その固体分散体は「固溶体」と称される。ガラス状溶液は、溶質がガラス状溶媒中に溶解している固溶体である。
本発明の方法において使用するために適している賦形剤の非限定例には、多数の親水性ポリマーが含まれる。本発明の方法において使用される親水性ポリマーは、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは少なくとも６０℃、非常に好ましくは少なくとも８０℃（例えば、非限定的に８０℃〜１８０℃、または１００℃〜１５０℃が挙げられる）のＴｇを有している。有機ポリマーのＴｇ値の測定方法は、ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ ＴＯ ＰＨＹＳＩＣＡＬ ＰＯＬＹＭＥＲ ＳＣＩＥＮＣＥ（第２版，Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９２発行）に記載されている。Ｔｇ値は、個別ポリマーの各々から誘導したホモポリマーのＴｇ値の加重合計として計算され得る。すなわち、ポリマーＴｇ＝ΣＷｉ・Ｘｉ（ここで、Ｗｉは有機ポリマー中のモノマーｉの重量％であり、Ｘｉはモノマーｉから誘導したホモポリマーのＴｇ値である）。ホモポリマーのＴｇ値はＰＯＬＹＭＥＲ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（第２版，Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ及びＥ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９７５発行）から採用し得る。上記したＴｇを有する親水性ポリマーにより、機械的に安定であり、通常の温度範囲内で十分温度安定性である固体分散体を作成することができ、この固体分散体は更に加工することなく投与形態として使用され得るか、またはほんの少量の錠剤化助剤を用いるだけで錠剤に圧縮され得る。５０℃以下のＴｇを有する親水性ポリマーを使用してもよい。
好ましくは、本発明で使用される親水性ポリマーは水溶性である。本発明の固体組成物は難水溶性または水不溶性ポリマー、例えば架橋ポリマーをも含み得る。本発明の固体組成物中に含まれる親水性ポリマーは、２０℃で２％（ｗ／ｖ）で水溶液中に溶解させたとき、好ましくは１〜５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有している。
本発明の方法において使用するために適している親水性ポリマーには、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー）；セルロースエステルまたはセルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例：メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例：ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例：ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、及びフタル酸またはコハク酸セルロース（例：酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；高分子量ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、例えばメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）及びポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルポリマー、例えば酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、及び部分水解ポリ酢酸ビニル（部分けん化「ポリビニルアルコール」とも称される）；ポリビニルアルコール；オリゴ糖または多糖、例えばカラゲナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガム；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキルメタクリレート；メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法において使用するための好ましい親水性ポリマーの非限定例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、エトセル４、エトセル７、エトセル１０、エトセル１４、エトセル２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー ６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（オイドラギット）Ｌ１００−５５、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８及びポロキサマー４０７が含まれる。
これらの中で、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー、例えばＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定例は６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーには、非限定的にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，米国薬局方でヒプロメロースとしても公知）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードＥ５（ＨＰＭＣ−Ｅ５）；及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）が含まれる。
本発明の方法において使用される医薬的に許容され得る界面活性剤は、好ましくはノニオン性界面活性剤である。より好ましくは、ノニオン性界面活性剤は２〜２０のＨＬＢ値を有する。ＨＬＢシステム（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．，ＥＮＣＹＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，第５版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は界面活性剤に対して数値を割り当て、親油性物質にはより低いＨＬＢ値が付与され、親水性物質にはより高いＨＬＢ値が付与されている。
本発明の方法において使用するために適している医薬的に許容され得る界面活性剤の非限定例には、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートまたはポリオキシ３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ； ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えばポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（ポリオキシ４０硬化ヒマシ油としても公知のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ ４０、またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート）、またはポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ ６０）；またはポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）２０）のようなポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステルが含まれる。適当な界面活性剤の他の非限定例には、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えばポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばプロピレングリコールモノラウレート（Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（Ｒ））；スクロース脂肪酸エステル、例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えばソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（Ｒ）２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（Ｒ）４０）またはソルビタンステアレートが含まれる。他の適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても公知のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、またはポリオキシエチレンポリプロピレングリコール、例えばＰｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）３８８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（Ｒ）４０７（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法において使用するための好ましい界面活性剤の非限定例には、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノラウレートが含まれる。
本発明において使用される医薬的に許容され得る界面活性剤は医薬的に許容され得る界面活性剤の混合物、例えば１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤と１０以上のＨＬＢ値を有する別の界面活性剤の組合せであり得る。
１つの実施形態では、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤を本発明の方法において使用する。別の実施形態では、１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤を本発明の方法において使用する。さらに別の実施形態では、２つ以上の界面活性剤の混合物（例えば、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤と１０未満のＨＬＢ値を有する別の界面活性剤の組合せ）を本発明の方法において使用する。
１つの実施形態では、本発明の方法は、本発明の結晶形、上記した親水性ポリマー及び上記した界面活性剤を溶解して、溶液（例えば、溶融物）を形成することを含む。親水性ポリマーは、例えばＮ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖及び多糖からなる群から選択され得る。非限定例として、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分水解ポリ酢酸ビニル、カラゲナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、エトセル４、エトセル７、エトセル１０、エトセル１４、エトセル２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー ６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（オイドラギット）Ｌ１００−５５、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、１２〜１００のフィケンチャーＫ値を有するＰＶＰ、または１７〜３０のフィケンチャーＫ値を有するＰＶＰ）、または３０〜７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）と７０〜３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）のコポリマー（例えば、６０重量％ ＶＰと４０重量％ ＶＡのコポリマー）から選択される。界面活性剤は、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択され得る。非限定例として、界面活性剤は、ポリエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（ポリオキシ４０硬化ヒマシ油としても公知のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ ４０、またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート）、ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｒ）ＲＨ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンステアレートからなる群から選択される。好ましくは、界面活性剤はポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートから選択される。より好ましくは、界面活性剤はソルビタンモノラウレートまたはＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートから選択される。
別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の結晶形、上記した親水性ポリマー及び上記した界面活性剤を溶解して、溶液（例えば、溶融物）を形成することを含む。親水性ポリマーはＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、コポビドン）である。医薬的に許容され得る界面活性剤は、例えばビタミンＥ ＴＰＧＳ、またはソルビタンモノラウレートであり得る。
本発明の溶融押出し方法は、典型的には（１）本発明の結晶形、（２）上記した親水性ポリマー（または、別の適当な結合剤）、及び（３）好ましくは上記した界面活性剤から溶融物を作成することを含む。次いで、溶融物を固化するまで冷却し得る。最初に使用した化合物Ｉの結晶形は溶融物の形成時に消失する。溶融物が他の添加剤を含んでいてもよい。「溶融」は、１つの成分が他の１つ以上の成分中に埋め込まれ得、好ましくは均一に埋め込まれ得る液体またはゴム状態への転移を意味する。多くの場合、ポリマー成分は溶融し、化合物Ｉの結晶形及び界面活性剤を含めた他の成分は溶融物中に溶解して、溶液が形成される。溶融は通常ポリマーの軟化点以上に加熱することを含む。溶融物の作成は各種方法で行い得る。溶融物の形成の前、その間またはその後に、成分の混合を行い得る。例えば、成分をまず混合した後、溶融するか、または混合と溶融を同時に行い得る。化合物Ｉを効率的に分散させるために溶融物をホモジナイズさせてもよい。加えて、まずポリマーを溶融した後、化合物Ｉを混合し、ホモジナイズすることが便利であり得る。１つの例では、界面活性剤を除くすべての材料を混合し、押出機に供給し、界面活性剤は外部で溶融し、押出し中に圧入する。
別の例では、溶融物は化合物Ｉ及び上記した親水性ポリマーを含み、溶融温度は１００〜１７０℃、好ましくは１２０〜１５０℃、非常に好ましくは１３５〜１４０℃である。溶融物に上記した医薬的に許容され得る界面活性剤を含めてもよい。
さらに別の例では、溶融物は化合物Ｉ、少なくとも別の抗ＨＣＶ剤（例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とＮＳ５Ａ阻害剤の組合せ）、及び上記した親水性ポリマーを含む。溶融物に上記した医薬的に許容され得る界面活性剤を含めてもよい。
溶融押出し方法を始めるために、化合物Ｉは本発明の結晶形、例えば本明細書の態様、実施形態または実施例に記載されている結晶形で使用する。本発明の結晶形をまず適当な液体溶媒、例えばアルコール、脂肪族炭化水素、エステル、または場合により液体二酸化炭素中に溶解させ得る。溶媒は溶融物の作成時に除去、例えば蒸発され得る。
溶融物中に各種添加剤、例えば流量調整剤（例えば、コロイドシリカ）、滑沢剤、フィラー、崩壊剤、可塑剤、着色剤、または安定剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、及び微生物の攻撃に対する安定剤）をも配合し得る。
溶融及び／または混合はこの目的のために慣用されている装置中で行い得る。特に適当な装置は押出機またはニーダーである。適当な押出機には、一軸スクリュー押出機、かみ合い型スクリュー押出機、または多軸スクリュー押出機、好ましくは同方向または逆方向に回転し得、場合によりニーディングディスクを備え得る二軸スクリュー押出機が含まれる。操作温度は押出機の種類、または使用する押出機内の構成の種類により決定され得ると理解される。押出機中で成分を溶融、混合及び溶解させるために必要なエネルギーの一部は加熱素子により与えられ得る。しかしながら、押出機中の材料の摩擦及び剪断によっても混合物に対して大量のエネルギーが与えられ、成分の均質溶融物の形成が助けられ得る。
溶融物は低粘性、ペースト状から粘性の範囲であり得る。押出物の成形は通常その表面上に相互に整合する窪みを有する２つの逆回転ローラーを備えたカレンダーにより実施し得る。押出物を冷却し、固化し得る。固化前（ホットカット）また固化後（コールドカット）に押出物をピースに切断してもよい。
固化した押出生成物は更に摩砕、粉砕、または他の方法で顆粒に縮小され得る。固化した押出生成物及び生じた各顆粒は、親水性ポリマー及び場合により医薬的に許容され得る界面活性剤からなるマトリックス中の化合物Ｉの固体分散体、好ましくは固溶体からなる。顆粒が界面活性剤を含んでいない場合には、上記した医薬的に許容され得る界面活性剤を顆粒に添加し、混合し得る。顆粒に摩砕または粉砕する前に、押出生成物を他の活性成分（例えば、リトナビル）及び／または添加剤と混合してもよい。顆粒を更に適当な固体経口投与形態に加工してもよい。
１つの例では、コポビドン及び上記した界面活性剤を混合し、顆粒化した後、アエロジル及び本発明の化合物Ｉの結晶形を添加する。混合物はリトナビルをも含み得る。次いで、例えば５重量％の化合物Ｉを含有し得る混合物を摩砕する。次いで、混合物を押出しにかけ、こうして生じた押出物をカプセル剤または錠剤を作成するための追加加工のために摩砕し、篩い分けし得る。この例で使用する界面活性剤を押出中に液体投入を介して添加してもよい。
例えば噴霧乾燥による溶媒蒸発の方法は、所要により低温で加工することができる利点を与え、粉末特性を更に改善するために方法に他の改変を加えることができる。次いで、噴霧乾燥粉末を所要により更に処理し得、最終薬物生成物はカプセル剤、錠剤または他の固体投与形態が所望されるかに関して自由である。
噴霧乾燥方法及び噴霧乾燥装置の例は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，ＳＰＲＡＹ ＤＲＹＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，第４版，１９８５）に記載されている。本発明のために適当な噴霧乾燥デバイスの非限定例には、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．、またはＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ及びＳｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．製の噴霧乾燥機が含まれる。噴霧乾燥方法は通常、液滴からの溶媒の蒸発のために強い推進力がある容器（噴霧乾燥装置）において液体混合物を小さい液滴に分割し、その液滴から溶媒を急速に除去することを含む。噴霧化技術には、例えば二流体または圧力ノズルまたはロータリーアトマイザーが含まれる。溶媒蒸発のための強い推進力は、例えば噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を乾燥液滴の温度での溶媒の蒸発圧よりもはるか下に維持することにより与えられ得る。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空下に維持する；（２）液滴を温乾燥ガス（例えば、加熱窒素）と混合する；または（３）その両方によりなされ得る。
乾燥ガスの温度及び流速、並びに噴霧乾燥機の設計は、装置の壁に達するまでに液滴が十分に乾燥するように選択され得る。これにより、乾燥液滴が本質的に固体であり、微粉末を形成し得、装置の壁に粘着しないことが確保される。噴霧乾燥生成物は、材料を手動、空気圧を用いて、機械を用いて、または他の適当な手段により取り除くことにより集められ得る。好ましい乾燥レベルを得るための実際の時間は液滴の大きさ、処方及び噴霧乾燥機の操作に依存する。固化後、固体粉末から溶媒を更に蒸発させるために該固体粉末を噴霧乾燥チャンバ中に追加時間（例えば、５〜６０秒間）滞留させてもよい。乾燥機を出た固体分散体中の最終溶媒含有量が最終生成物の安定性が改善されるように十分に低レベルであることが好ましい。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒含量は２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、残留溶媒含量は規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに記載されている限度の範囲内である。加えて、残留溶媒を更に低レベルに低下させるために噴霧乾燥組成物を更に乾燥することも有用であり得る。溶媒レベルを更に低下させるための方法には、流動床乾燥、赤外乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、及びこれらの組合せ、並びに他の方法が含まれるが、これらに限定されない。
上記した固体押出物のように、噴霧乾燥生成物は上記した親水性ポリマー及び場合により上記した医薬的に許容され得る界面活性剤からなるマトリックス中の化合物Ｉの固体分散体、好ましくは固溶体を含有している。噴霧乾燥生成物が界面活性剤を含有していない場合には、更に加工する前に上記した医薬的に許容され得る界面活性剤を噴霧乾燥生成物に添加し、混合し得る。
噴霧乾燥機に供給する前に、本発明の化合物Ｉの結晶形、上記した親水性ポリマー、及び他の任意の活性成分または賦形剤、例えば上記した医薬的に許容され得る界面活性剤を溶媒中に溶解させ得る。適当な溶媒には、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはその混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）、またはその組合せが含まれるが、これらに限定されない。噴霧乾燥機に供給する前に、溶液を予め加熱してもよい。多くの場合、リトナビルを化合物Ｉの結晶形と一緒に溶解させる。
溶融押出し、噴霧乾燥または他の手法により作成した固体分散体は適当な固体経口投与形態に作成され得る。１つの実施形態では、溶融押出し、噴霧乾燥または他の手法により作成した固体分散体（例えば、押出物または噴霧乾燥粉末）が錠剤に圧縮され得る。固体分散体を直接圧縮しても、また圧縮前に顆粒または粉末に摩砕または粉砕してもよい。圧縮は２つの可動パンチ間のスチールダイのような錠剤プレスを用いてなし得る。固体組成物が化合物Ｉ及び別の抗ＨＣＶ剤を含んでいる場合には、個々の活性成分の固体分散体を別々に作成し、場合により摩砕または粉砕した固体分散体を混合した後、圧縮することができる。化合物Ｉ及び別の抗ＨＣＶ剤を同一の固体分散体で作成し、場合により摩砕し、及び／または他の添加剤と混合した後、錠剤に圧縮してもよい。また、固体組成物が化合物Ｉ及びリトナビルを含んでいる場合には、個々の活性成分の固体分散体を別々に作成し、次いで場合により固体分散体を摩砕または粉砕した後、圧縮してもよい。化合物Ｉ及びリトナビルを同一の固体分散体で作成し、場合により摩砕し、及び／または他の添加剤と混合した後、錠剤に圧縮してもよい。
流量調整剤、滑沢剤、フィラー、崩壊剤または可塑剤から選択されるような少なくとも１つの添加剤を固体分散体の圧縮時に使用し得る。これらの添加剤を圧縮前に粉砕または摩砕した固体分散体と混合し得る。崩壊剤は圧縮物の胃での急速崩壊を促進し、遊離した顆粒を相互に分離して保つ。適当な崩壊剤の非限定例は、架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムである。適当なフィラー（増量剤とも称される）の非限定例はラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース（例えば、アビセル）、シリケート、特に二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモまたはトウモロコシ澱粉、イソマルトまたはポリビニルアルコールである。適当な流量調整剤の非限定例には、高分散性シリカ（例えば、アエロジルのようなコロイド状シリカ）、及び動物性または植物性油脂が含まれる。適当な滑沢剤の非限定例には、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００の分子量を有するもの）、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が含まれる。
本発明の方法に従って固体組成物を製造する際に各種の他の添加剤、例えばアゾ染料のような染料、酸化アルミニウムまたは二酸化チタンのように有機または無機顔料、または天然起源の染料；安定剤、例えば光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物攻撃に対する安定剤も使用し得る。
１つの実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、図１に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表１ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１１．１、１２．２、１４．５、１５、１５．９、１７．４、１７．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１９．６、１９．９、２１．１、２２．２、２２．７及び２３．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、８．９、９．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１８．１、１８．９、１９、１９．６、１９．９、２１．１、２１．８、２２．２、２２．７、２２．８、２３．２、２３．９、２４．６及び２５．１の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、図２に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表２ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、１０．９、１４．１、１４．３、１４．９、１５．５、１５．８、１７．５、２１．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．２、８．７、１０．９、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８．７、１９．７、２０．７、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．５及び２３．７の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．４、８．２、８．７、１０．１、１０．９、１２、１２．３、１３、１３．４、１４．１、１４．３、１４．６、１４．９、１５．２、１５．５、１５．８、１７．３、１７．５、１８、１８．７、１９．４、１９．７、２０．２、２０．７、２０．９、２１．４、２１．８、２２．２、２２．８、２３．１、２３．５、２３．７、２４．２、２５、２５．４、２６．５及び２６．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、図３に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表３ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１１．１、１４．４、１５、１５．８、１７．４、１７．７、２２．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、８．８、１０．２、１１．１、１２．２、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．８、１９．８、２１、２２．２、２２．７、２３．２及び２３．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．６、８．４、８．８、９．８、１０．２、１１．１、１２．２、１２．４、１３．２、１３．６、１４．４、１５、１５．４、１５．８、１７．４、１７．７、１８．１、１８．８、１９．５、１９．８、２０．７、２１、２１．７、２２．２、２２．７、２３．２、２３．８、２４．５、２５、２６．８及び２７．４の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、図４に示すように粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて表４ａに示す２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１１．２、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７．５及び１７．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて８．４、９．１、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２１．２及び２４の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
別の実施形態では、（いずれかの態様、実施形態、実施例または好みに記載されている方法を含めた）上記した本発明の方法は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおいて６．７、８．４、９．１、９．６、９．９、１０．２、１１．２、１２．３、１３．３、１３．７、１４．５、１５．１、１５．６、１６、１６．３、１７、１７．５、１７．９、１８．２、１９、１９．４、２０、２０．９、２１．２、２１．９、２２．４、２２．８、２３．３、２４、２４．６、２５．１、２５．６、２７及び２７．８の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有し、実質的に純粋である化合物Ｉの結晶形を使用する。例えば、使用する結晶形は少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形を含む組成物に関する。本発明の組成物を作成するために（いずれかの態様、実施形態または実施例に記載されている結晶形を含めた）本明細書中に記載されている結晶形が使用され得る。好ましくは、結晶形は実質的に純粋であり、例えば少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９７％の純度を有し得る。１つの実施形態では、本発明の組成物は少なくとも５重量％の本発明の実質的に純粋な結晶形を含む。別の実施形態では、本発明の組成物は少なくとも１０重量％の本発明の実質的に純粋な結晶形を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は少なくとも５重量％の１つ以上の本発明の結晶形を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は少なくとも１０重量％の１つ以上の本発明の結晶形を含む。
［実施例１］
結晶形Ｉ（水和物）の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温（ＲＴ）に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で加湿窒素（約３０〜９０％の相対湿度）オーブンを用いて５０℃で乾燥した。
結晶形Ｉ（水和物）の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温（ＲＴ）に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で加湿窒素（約３０〜９０％の相対湿度）オーブンを用いて５０℃で乾燥した。
こうして製造した結晶形の粉末Ｘ線回折パターン及びＰＸＲＤピークの相対強度をそれぞれ図１及び表１ａに示す。結晶形の結晶プロフィールを表１ｂに要約する。
［実施例２］
化合物Ｉトリメタノール溶媒和物の製造
化合物Ｉ（５３２ｍｇ）を約５５℃でＭｅＯＨ（７．６７ｇ）中に溶解させた。生じた溶液を室温まで放冷した。溶液から結晶が形成し、生成物を濾過により単離した。
化合物Ｉトリメタノール溶媒和物の製造
化合物Ｉ（５３２ｍｇ）を約５５℃でＭｅＯＨ（７．６７ｇ）中に溶解させた。生じた溶液を室温まで放冷した。溶液から結晶が形成し、生成物を濾過により単離した。
こうして製造した結晶形の粉末Ｘ線回折パターン及びＰＸＲＤピークの相対強度をそれぞれ図２及び表２ａに示す。結晶形の結晶プロフィールを表２ｂに要約する。
［実施例３］
化合物Ｉジメタノール一水和物の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。
化合物Ｉジメタノール一水和物の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。
こうして製造した結晶形の粉末Ｘ線回折パターン及びＰＸＲＤピークの相対強度をそれぞれ図３及び表３ａに示す。結晶形の結晶プロフィールを表３ｂに要約する。
［実施例４］
化合物Ｉの脱溶媒和物の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で乾燥窒素をパージしながら５０℃で乾燥した。
化合物Ｉの脱溶媒和物の製造
粗な化合物Ｉ及びメタノール（１２容量）を反応器に装入し、５５±１０℃に加熱して、固体を溶解した。この溶液に＞５０℃の温度を維持する速度で水（１２容量）を添加した。生成物を約１０℃／時で室温に冷却し、ＲＴで３０分間混合した。生成物を濾過により単離し、ウェットケーキを１：２（ｖ／ｖ）メタノール：水（２容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で乾燥窒素をパージしながら５０℃で乾燥した。
こうして製造した結晶形の粉末Ｘ線回折パターン及びＰＸＲＤピークの相対強度をそれぞれ図４及び表４ａに示す。結晶形の結晶プロフィールを表４ｂに要約する。
本発明の前述の記載は例示及び説明を提供するが、網羅的であるとも、本発明を開示されているまさにそのものに限定するとも意図するものではない。修飾及び改変は上記教示にてらして可能であり、または本発明の実施から習得し得る。よって、本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等物により規定されることに留意されたい。
Claims (8)
- ＰＸＲＤパターンにおいて表１ａ、２ａ、３ａ及び４ａのいずれか１つに記載されている２θの値に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- 図１〜４のいずれか１つに記載されているようにＰＸＲＤパターンにおいて特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- ＰＸＲＤパターンにおいて明細書中に記載されている特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- ＰＸＲＤパターンにおいて８．４、８．９、１１．１、１２．２、１４．５、１５、１５．９、１７．４、１７．８及び２２．２の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- ＰＸＲＤパターンにおいて８．４、８．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１９．６、１９．９、２１．１、２２．２、２２．７及び２３．９の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- ＰＸＲＤパターンにおいて６．７、８．４、８．９、９．９、１０．２、１１．１、１２．２、１２．５、１３．２、１３．７、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１７．４、１７．８、１８．１、１８．９、１９、１９．６、１９．９、２１．１、２１．８、２２．２、２２．７、２２．８、２３．２、２３．９、２４．６及び２５．１の２θの値（°２θ）に特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載されている結晶形を含む組成物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載されている結晶形を溶解させることを含む化合物Ｉを含む医薬組成物の作成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023064709A JP2023089125A (ja) | 2014-06-06 | 2023-04-12 | 結晶形 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462008786P | 2014-06-06 | 2014-06-06 | |
| US62/008,786 | 2014-06-06 | ||
| JP2016571301A JP2017518319A (ja) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | 結晶形 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016571301A Division JP2017518319A (ja) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | 結晶形 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023064709A Division JP2023089125A (ja) | 2014-06-06 | 2023-04-12 | 結晶形 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021113192A true JP2021113192A (ja) | 2021-08-05 |
Family
ID=54767417
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016571301A Pending JP2017518319A (ja) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | 結晶形 |
| JP2021048244A Pending JP2021113192A (ja) | 2014-06-06 | 2021-03-23 | 結晶形 |
| JP2023064709A Pending JP2023089125A (ja) | 2014-06-06 | 2023-04-12 | 結晶形 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016571301A Pending JP2017518319A (ja) | 2014-06-06 | 2015-06-05 | 結晶形 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023064709A Pending JP2023089125A (ja) | 2014-06-06 | 2023-04-12 | 結晶形 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9321807B2 (ja) |
| EP (2) | EP3151850A4 (ja) |
| JP (3) | JP2017518319A (ja) |
| CN (1) | CN106413736A (ja) |
| AU (2) | AU2015269306B2 (ja) |
| CA (1) | CA2948902C (ja) |
| MX (1) | MX2016016127A (ja) |
| WO (1) | WO2015188045A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106413736A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-02-15 | 艾伯维公司 | 晶型 |
| WO2021137256A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic forms of glecaprevir |
| GB202113944D0 (en) * | 2021-09-29 | 2021-11-10 | Univ Liverpool | Injectable formulations |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087741A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline phases of a potent hcv inhibitor |
| JP2009522351A (ja) * | 2006-01-02 | 2009-06-11 | サムヤン ジェネックス コーポレイション | 無定形、無水結晶形または水和結晶形ドセタキセルの製造方法 |
| JP2013503176A (ja) * | 2009-08-27 | 2013-01-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法 |
| WO2013028465A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a hcv protease inhibitor |
| JP2013538235A (ja) * | 2010-09-21 | 2013-10-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2014011840A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an hcv inhibitor |
| WO2015061742A2 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Abbvie, Inc. | Methods for treating hcv |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5604234A (en) | 1991-09-05 | 1997-02-18 | Abbott Laboratories | Substituted thiol macrolactam immunomodulators |
| EP2540349B1 (en) * | 2008-07-22 | 2014-02-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions comprising a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor |
| CN106413736A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-02-15 | 艾伯维公司 | 晶型 |
-
2015
- 2015-06-05 CN CN201580029787.7A patent/CN106413736A/zh active Pending
- 2015-06-05 JP JP2016571301A patent/JP2017518319A/ja active Pending
- 2015-06-05 EP EP15803592.3A patent/EP3151850A4/en not_active Withdrawn
- 2015-06-05 AU AU2015269306A patent/AU2015269306B2/en active Active
- 2015-06-05 WO PCT/US2015/034371 patent/WO2015188045A1/en active Application Filing
- 2015-06-05 CA CA2948902A patent/CA2948902C/en active Active
- 2015-06-05 US US14/731,765 patent/US9321807B2/en active Active
- 2015-06-05 MX MX2016016127A patent/MX2016016127A/es active IP Right Grant
- 2015-06-05 EP EP24151934.7A patent/EP4403223A3/en active Pending
-
2016
- 2016-04-11 US US15/095,474 patent/US9561181B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-23 AU AU2020239679A patent/AU2020239679A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-23 JP JP2021048244A patent/JP2021113192A/ja active Pending
-
2023
- 2023-04-12 JP JP2023064709A patent/JP2023089125A/ja active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004087741A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline phases of a potent hcv inhibitor |
| JP2009522351A (ja) * | 2006-01-02 | 2009-06-11 | サムヤン ジェネックス コーポレイション | 無定形、無水結晶形または水和結晶形ドセタキセルの製造方法 |
| JP2013503176A (ja) * | 2009-08-27 | 2013-01-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスのプロテアーゼ阻害薬の調製方法 |
| JP2013538235A (ja) * | 2010-09-21 | 2013-10-10 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環式プロリン由来ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤 |
| WO2013028465A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a hcv protease inhibitor |
| WO2014011840A1 (en) * | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie Inc. | Crystalline forms of an hcv inhibitor |
| WO2015061742A2 (en) * | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Abbvie, Inc. | Methods for treating hcv |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第５６８号, JPN6022015991, 2001, ISSN: 0004947963 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2016016127A (es) | 2017-02-23 |
| EP3151850A4 (en) | 2017-11-29 |
| US9321807B2 (en) | 2016-04-26 |
| AU2020239679A1 (en) | 2020-10-15 |
| CN106413736A (zh) | 2017-02-15 |
| US20160220487A1 (en) | 2016-08-04 |
| US9561181B2 (en) | 2017-02-07 |
| CA2948902A1 (en) | 2015-12-10 |
| AU2015269306A1 (en) | 2016-12-22 |
| WO2015188045A1 (en) | 2015-12-10 |
| US20150353600A1 (en) | 2015-12-10 |
| AU2015269306B2 (en) | 2020-06-25 |
| JP2023089125A (ja) | 2023-06-27 |
| EP4403223A2 (en) | 2024-07-24 |
| CA2948902C (en) | 2022-11-22 |
| EP3151850A1 (en) | 2017-04-12 |
| EP4403223A3 (en) | 2024-10-09 |
| JP2017518319A (ja) | 2017-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021113192A (ja) | 結晶形 | |
| EA021570B1 (ru) | Твердые композиции для лечения инфекции hcv (варианты) | |
| JP2018070631A (ja) | Ｈｃｖ阻害剤の結晶形 | |
| JP2022133438A (ja) | 結晶形 | |
| US20150175612A1 (en) | Crystal forms | |
| US20190202812A1 (en) | Crystal Forms | |
| BR112016027366B1 (pt) | Processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende um composto que é um potente inibidor da protease do vírus da hepatite c | |
| US20150141351A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210421 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220426 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220720 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20221220 |