JP2013538235A - 大環式プロリン由来hcvセリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキル;置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、S、またはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
XおよびYは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択される環式部分を形成し;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;および−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、S、またはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
[式中、X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、S、またはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、S、またはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
[式中、各Y1およびY2は、CR6およびNから独立に選択され、各Y3は、NR6、SおよびO
(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、S、またはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
[式中、各X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、S、またはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
[式中、
X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から選択され;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;ならびに
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合されるNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
R1’、R2’、R3’およびR4’は、それぞれ独立にR6であり、またはR1’およびR2’、R2’およびR3’、もしくはR3’およびR4’は、それぞれが結合される炭素原子と一緒になって、芳香族環、芳香族複素環、環式環または複素環を形成し;
または
各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;
R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]
いくつかの実施形態では、式I−VII中の
M1およびM2は、OおよびNR1(式中、R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;ならびに
(iv)O、SおよびNから独立に選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに選択される。)から選択され;
L1およびL2は、O、SおよびNから独立に選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンから独立に選択され;
Wは、非存在であり、または−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−および−C(O)N(Me)−から選択され;
XおよびYは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される環式部分を形成し;
X’は、Nおよび−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR1、SR1、−NHS(O)2−R2、−NH(SO2)NR3R4、NR3R4、CO2R1、COR1、CONR1R2、N(R1)COR2;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;ならびに
(iv)O、SおよびNから独立に選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)から選択され;
RおよびR’は、
(i)O、SおよびNから独立に選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;ならびに
(iv)水素;重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R3は、
(i)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール
(ii)ヘテロシクロアルキル;置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環から選択され;
R4およびR5は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iv)O、SおよびNから独立に選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環または置換複素環から独立に選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]を提供する。
以下に挙げるのは、本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義である。これらの定義は、特定の場合における別段の制限がない限り、個別にまたはより大きなグループの一部として、これらが本明細書および特許請求の範囲全体を通して用いられる用語に適用される。
「炭素環」という用語は、0個のヘテロ原子環原子を含有する、飽和の(例えば、「シクロアルキル」)、部分的に飽和した(例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」)または完全に不飽和の(例えば、「アリール」)環系を意味する。「環原子」または「環員(ring member)」は、1個または複数の環を形成するために一緒になって結合される原子である。炭素環基が、示された化学構造(式IA中のZなど)中で他の2つの要素を連結する二価の部分である場合、炭素環基は、任意の置換可能な2個の環原子によって他の2つの要素に結合させることができる。C4−C6炭素環は、4−6個の環原子である。
本発明の医薬組成物は、1種または複数の医薬として許容される担体と共に配合される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容される担体」という用語は、非毒性の、不活性の固形、半固形もしくは液体充填剤、賦形剤、封入材料または任意のタイプの補助的な配合物を意味する。医薬として許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂および坐剤ろうなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油などの油;グリコール;このようなプロピレングリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールならびにリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の相容性のある滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤および芳香剤であり、保存剤および酸化防止剤はまた、配合者の判断に従って組成物中で存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、腟内投与、腹腔内投与、(散剤、軟膏剤または液滴などによる)局所投与、頬側投与することができる、または経口もしくは鼻内スプレーとして投与することができる。
本発明の化合物の抑制量または用量は、約0.01mg/Kgから約500mg/Kg、あるいは約1から約50mg/Kgの範囲となり得る。抑制量または用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変わる。
以下のスキームおよび実施例の説明において用いられている略語は、次の通りである。
ACNは、アセトニトリルを表す;
BMEは、2−メルカプトエタノールを表す;
BOPは、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを表す;
CDIは、カルボニルジイミダゾールを表す;
CODは、シクロオクタジエンを表す;
DASTは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を表す;
DABCYLは、6−(N−4’−カルボキシ−4−(ジメチルアミノ)アゾベンゼン)−アミノヘキシル−1−O−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホラミダイトを表す;
DBUは、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エンを表す;
DCCは、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す;
DCMは、ジクロロメタンを表す;
DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを表す;
DIBAL−Hは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを表す;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを表す;
DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを表す;
DMEは、エチレングリコールジメチルエーテルを表す;
DMEMは、ダルベッコ変法イーグル培地を表す;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを表す;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを表す;
DSCは、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナートを表す;
DUPHOSは、
EDANSは、5−(2−アミノ−エチルアミノ)−ナフタレン−1−スルホン酸を表す;
EDCIまたはEDCは、1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を表す;
EtOAcは、酢酸エチルを表す;
EtOHは、エチルアルコールを表す;
HATUは、O(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを表す;
HClは、塩酸を表す;
Hoveyda’s Cat.は、ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(II)を表す;
Inは、インジウムを表す;
KHMDSはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである;
Msは、メシルを表す;
NMMは、N−4−メチルモルホリンを表す;
NMOは、N−4−メチルモルホリン−N−オキシドを表す;
PyBrOPは、ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを表す;
Phは、フェニルを表す;
RCMは、閉環メタセシスを表す;
RTは、逆転写を表す;
RT−PCRは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応を表す;
TBMEは、tert−ブチルメチルエーテルを表す;
TEAは、トリエチルアミンを表す;
TFAは、トリフルオロ酢酸を表す;
THFは、テトラヒドロフランを表す;
TLCは、薄層クロマトグラフィーを表す;
TPAP 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム;
TPPまたはPPh3は、トリフェニルホスフィンを表す;
tBOCまたはBocは、tert−ブチルオキシカルボニルを表す;
Xantphosは、4,5−ビス−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテンを表す;および
Zhan 1Bは、
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を例証する以下の合成スキームに関連してよりよく理解され、これらは例証として意図されているにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示された実施形態についての様々な変更および修正は、当業者に明らかであり、それらだけには限らないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体および/または方法に関するものを含めて、かかる変更および修正を、本発明の精神および添付した特許請求の範囲から逸脱することなく加えることができる。
各化合物の抗HCV活性は、FBS5%の存在下で、レプリコン中のルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより決定することができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子および細胞系において安定に維持されるレプリコンのための選択可能なマーカー遺伝子を、HCV IRESの代わりにポリオウイルスIRESの翻訳調節下に入れ、HuH−7細胞を用いてレプリコンの複製を助ける。
本出願は、2010年9月21日出願の米国特許仮出願第61/385,058号、2011年6月22日出願の米国特許仮出願第61/499,994号および2011年7月5日出願の米国特許仮出願第61/504,616号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願に記載の発明は、かかる発明がなされた日またはそれ以前に効力があった共同研究契約の当事者であるEnanta Pharmaceuticals,Inc.およびAbbott Laboratoriesによってまたはそれらの代わりに行われ、かかる発明は、本共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果としてなされた。
Claims (26)
- 式I
[式中、
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OまたはNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンおよび置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
XおよびYは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択される環式部分を形成し;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;および−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - 単独でのまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式II
[式中、X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキルまたは置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - 単独でのまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式IIIまたはIV
[式中、各Y1およびY2は、CR6、Nから独立に選択され、各Y3は、NR6、SおよびO
(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
L1およびL2は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキレン、−C2−C8アルケニレンまたは−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキレン、置換−C2−C8アルケニレンまたは置換−C2−C8アルキニレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルキレンまたは置換−C3−C12シクロアルキレン;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C3−C12シクロアルケニレンまたは置換−C3−C12シクロアルケニレンからそれぞれ独立に選択され;
Wは、非存在、−O−、−S−、−NH−、−N(Me)−、−C(O)NH−または−C(O)N(Me)−であり;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - 単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式V
[式中、X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
Aは、非存在、−(C=O)−、−S(O)2−、−C(=N−OR1)−または−C(=N−CN)−であり;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
X’は、Nまたは−C(R2)−(式中、R2は、
(i)水素、ハロゲン、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iii)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から選択される。)であり;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - 単独でまたは医薬として許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式VI
[式中、X1−X4は、−CR6およびN(各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;および
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される。)から独立に選択され;
または
M1およびM2は、OおよびNR1
(各R1は、
(i)水素;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニルからなる群から出現ごとに独立に選択される。)からそれぞれ独立に選択され;
各R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Gは、−OH、−NHS(O)2−R3、−NH(SO2)NR4R5およびNR4R5から選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - 式VII
[式中、
R1’、R2’、R3’およびR4’は、それぞれ独立にR6であり、またはR1’およびR2’、R2’およびR3’、もしくはR3’およびR4’は、それらが結合する炭素と一緒に組み合わされて、芳香族環または芳香族複素環または環式環または複素環を形成し;
または
各R6は、
(i)水素;ハロゲン;−NO2;−CN;またはN3;
(ii)−M−R3(式中、Mは、O、SまたはNHである。);
(iii)NR4R5;
(iv)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニルまたは置換−C3−C12シクロアルケニル;
(v)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;ならびに
(vi)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;
R3は、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル、O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;複素環;置換複素環;アリール;置換アリール;ヘテロアリール;および置換ヘテロアリールから独立に選択され;
各R4およびR5は、HおよびR3から独立に選択され、またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に組み合わされて、複素環を形成し;
RおよびR’は、
(i)O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1−C8アルキル、−C2−C8アルケニルまたは−C2−C8アルキニル;O、SまたはNから選択される0、1、2または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、置換−C1−C8アルキル、置換−C2−C8アルケニルまたは置換−C2−C8アルキニル;−C3−C12シクロアルキル、置換−C3−C12シクロアルキル;−C4−C12アルキルシクロアルキル、置換−C4−C12アルキルシクロアルキル;−C3−C12シクロアルケニル、置換−C3−C12シクロアルケニル;−C4−C12アルキルシクロアルケニルまたは置換−C4−C12アルキルシクロアルケニル;
(ii)アリール;置換アリール;ヘテロアリール;または置換ヘテロアリール;
(iii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;および
(iv)水素;または重水素からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R’’は、水素、メチル、エチルおよびアリルから選択される。]。 - (a)R1’、R2’、R3’およびR4’が、水素であり;(b)R1’およびR4’が水素であり;R2’およびR3’の一方が水素であり、もう一方が、ハロ、1個もしくは複数のハロで場合によって置換されているメチル、または1個もしくは複数のハロで場合によって置換されている−O−メチルから選択され;(c)R1’およびR2’、またはR2’およびR3’、またはR3’およびR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5−もしくは6−員炭素環または複素環(例えば、フェニル)を形成し、残りのR1’、R2’、R3’およびR4’が、水素である、請求項6に記載の化合物。
- (a)
(b)
(c)
(d)
(e)
R3’およびR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になってフェニルを形成し、R1’およびR2’が水素である、請求項6に記載の化合物。 - 医薬として許容される担体または賦形剤と組み合わせて、請求項1に記載の抑制量の化合物または医薬として許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
- の請求項16に記載の抑制量の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においてウイルス感染症を治療する方法。
- ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスである、請求項17に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、請求項16に記載の医薬組成物のC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量を供給するステップを含む方法。
- 追加の抗C型肝炎ウイルス剤を同時に投与するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 追加の抗C型肝炎ウイルス剤が、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 追加の抗C型肝炎ウイルス剤が、C型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはIRESの阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 別の抗HCV剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤または免疫モジュレーターをさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
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