KR102637828B1 - Hcv의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 고형 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 고형 약제학적 조성물은 (1) 100 mg의 화합물 1, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제1 층; 및 (2) 40 mg의 화합물 2, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제2 층을 포함한다.

Description

HCV의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물
본 발명은 항-HCV 화합물을 포함하는 고형 약제학적 조성물 및 HCV 감염을 치료하기 위해서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 플라비비리대(Flaviviridae) 과에서 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 외피보유(enveloped) HCV 비리온은 모든 공지된 바이러스-특이적인 단백질을 단일의 연속된 개방 판독 프레임으로 암호화하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유한다. 개방 판독 프레임은 대략 9500개의 뉴클레오티드를 포함하고, 약 3000개의 아미노산의 큰 단일 폴리단백질을 암호화한다. 폴리단백질은 코어 단백질, 외피(envelope) 단백질 E1 및 E2, 막 결합 단백질 p7 및 비-구조 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다.
만성 HCV 감염은 간경변 및 간세포 암종을 비롯한, 진행형 간 병리학과 연관된다. 만성 C형 간염은 리바비린과 조합하여 페기인터페론-알파로 치료될 수 있다. 다수의 사용자가 부작용을 겪고 있고, 신체로부터의 바이러스 제거가 자주 불완전하다는 점에서 효능 및 내약성에 실질적인 한계가 남아 있다. 따라서, HCV 감염을 치료하기 위한 새로운 약물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 HCV를 치료하는 데 유용한 고형 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 이러한 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 비정질(amorphous) 고형 분산물 중에 제형화된, (화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(2) 비정질 고형 분산물 중에 제형화된, (화합물 2) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화합물 1은 강력한 HCV 프로테아제 저해제이고, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2012/0070416호에 기술되어 있다. 화합물 2는 강력한 NS5A 저해제이고, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 출원 공개 제2012/0220562호에 기술되어 있다.
일 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 상이한 비정질 고형 분산물 중에 별개로 제형화한다. 이어서, 이들 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하여, 화합물 1 및 화합물 2 둘 모두를 함유하는 고형 약제학적 조성물을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 상이한 비정질 고형 분산물 중에 별개로 제형화한다. 화합물 1을 포함하는 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 이어서 정제의 제1 층으로 압착하고; 화합물 2를 포함하는 고형 분산물을 마찬가지로 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 동일한 정제의 제2 층으로 압착한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 상이한 비정질 고형 분산물 중에 별개로 제형화한다. 화합물 1을 포함하는 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 이어서 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 5 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고형 분산물을 마찬가지로 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 5 mm 이하의 크기이다. 이어서, 화합물 1을 함유하는 미니-정제를 화합물 2를 함유하는 미니-정제와 혼합하여, 화합물 1 및 화합물 2에 대한 목적하는 투여를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 상이한 비정질 고형 분산물 중에 별개로 제형화한다. 화합물 1을 포함하는 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 이어서 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 3 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고형 분산물을 마찬가지로 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 3 mm 이하의 크기이다. 이어서, 화합물 1을 함유하는 미니-정제를 화합물 2를 함유하는 미니-정제와 혼합하여, 화합물 1 및 화합물 2에 대한 목적하는 투여를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 상이한 비정질 고형 분산물 중에 별개로 제형화한다. 화합물 1을 포함하는 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 이어서 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 2 mm 이하의 크기이다. 화합물 2를 포함하는 고형 분산물을 마찬가지로 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고 미니-정제로 압착하고, 각각의 미니-정제는 2 mm 이하의 크기이다. 이어서, 화합물 1을 함유하는 미니-정제를 화합물 2를 함유하는 미니-정제와 혼합하여, 화합물 1 및 화합물 2에 대한 목적하는 투여를 제공한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 동일한 비정질 고형 분산물 중에 제형화한다. 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하여, 화합물 1 및 화합물 2 둘 모두를 함유하는 고형 약제학적 투여형을 제공한다.
추가로 또 다른 구현예에서, 화합물 1 및 화합물 2를 동일한 비정질 고형 분산물 중에 제형화한다. 고형 분산물을 다른 부형제와 함께 밀링 및/또는 혼합하고, 이어서 정제로 압착한다.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 제1 비정질 고형 분산물 중에 제형화된, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(여기서, 제1 비정질 고형 분산물은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함함); 및
(2) 제2 비정질 고형 분산물 중에 제형화된, 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(여기서, 제2 비정질 고형 분산물은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함함).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 제1 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 층(여기서, 제1 비정질 고형 분산물은 (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함함); 및
(2) 제2 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 층(여기서, 제2 비정질 고형 분산물은 (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함함).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 40 mg의 화합물 2.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 40 mg의 화합물 2.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 100 mg의 화합물 1; 및
(2) 코포비돈, 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 추가로 포함하는 비정질 고형 분산물 중에 제형화된 40 mg의 화합물 2.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 100 mg의 화합물 1, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제1 층; 및
(2) 40 mg의 화합물 2, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제2 층.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 100 mg의 화합물 1, 뿐만 아니라 코포비돈 및 비타민 E TPGS(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제1 층; 및
(2) 40 mg의 화합물 2, 뿐만 아니라 코포비돈 및 비타민 E TPGS(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제2 층.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 정제이다:
(1) 100 mg의 화합물 1, 뿐만 아니라 코포비돈 및 비타민 E TPGS(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제1 층; 및
(2) 40 mg의 화합물 2, 뿐만 아니라 코포비돈, 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(이들 모두는 비정질 고형 분산물 중에 제형화됨)를 포함하는 제2 층.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제; 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제; 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제; 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제.
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 5 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 3 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
추가의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
(1) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 1, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제1 유형의 미니-정제(여기서, 제1 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 1의 총량은 100 mg임); 및
(2) 각각 2 mm 이하의 크기이고, (i) 화합물 2, (ii) 코포비돈 및 (iii) 비타민 E TPGS 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 비정질 고형 분산물을 포함하는 제2 유형의 미니-정제(여기서, 제2 유형의 미니-정제 중에 포함된 화합물 2의 총량은 40 mg임).
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 1의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 10 중량% 내지 40 중량% 범위이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 1의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 15 중량% 내지 30 중량% 범위이다. 매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 1의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 20 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 2의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 5 중량% 내지 20 중량% 범위이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 2의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 10 중량%이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 1의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 15 중량% 내지 30 중량% 범위이다. 그리고, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 2의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 5 중량% 내지 15 중량% 범위이다.
매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 1의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 20 중량%이다. 그리고, 비정질 고형 분산물 중의 화합물 2의 총 중량은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서 10 중량%이다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서, 50 중량% 내지 80 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서, 5 중량% 내지 15 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물은 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서, 60 중량% 내지 80 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 비정질 고형 분산물의 총 중량에 대해서, 10 중량%의 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 적어도 50℃의 Tg를 가질 수 있고, 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 적어도 80℃의 Tg를 갖고; 보다 바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 적어도 100℃의 Tg 를 갖는다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 80℃ 내지 180℃, 또는 100℃ 내지 150℃의 Tg를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 수용성이다. 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 또한 수용성이 저조하거나 수불용성인 중합체, 예컨대 가교-결합된 중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 고형 약제학적 조성물 중에 포함된 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 20℃에서 수용액 중에 2 %(w/v)로 용해되는 경우 바람직하게는 1 내지 5000 mPa·s, 보다 바람직하게는 1 내지 700 mPa·s, 가장 바람직하게는 5 내지 100 mPa·s의 겉보기 점도를 갖는다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 N-비닐 락탐의 단일중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 친수성 중합체의 비제한적인 예는 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토만난, 잔탄 검, 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 중합체는 코포비돈이다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있다. 10 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 적합한 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(크레모포(Cremophor)® EL; 바스프 코프.(BASF Corp.)) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예컨대 폴리에틸렌글리콜 40 수소화된 피마자유(크레모포® RH 40, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 또는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트라고도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화된 피마자유(크레모포® RH 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈(Tween)® 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈® 40) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈® 20), 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예를 들어, 라우로글리콜), 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔니테이트, 소르비탄 스테아레이트, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS)이거나, 이를 포함한다.
또한 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 화합물 2를 포함하는 비정질 고형 분산물에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 조합물이거나, 이를 포함한다.
매우 바람직하게는, 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체는 코포비돈이고, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제는 비타민 E TPGS이거나, 이를 포함한다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 비정질 고형 분산물은 바람직하게는 화합물 1 또는 화합물 2가 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 함유하는 매트릭스 중에 비정질형으로 분산된 단상(열역학에서 정의됨)을 포함하거나, 이것으로 이루어진다. 시차 주사 열량 측정법(DSC)을 사용한 비정질 고형 분산물의 열 분석은 전형적으로 단지 하나의 단일 Tg를 나타내고, 비정질 고형 분산물은 전형적으로 X-선 분말 회절 분광학에 의해서 측정되는 경우 어떤 검출 가능한 결정질 화합물도 함유하지 않는다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 정제일 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 미니-정제의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 다른 적합한 투여형, 예컨대 캡슐, 드라제(dragee), 과립, 또는 분말로 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 HCV를 치료하기 위해서 음식과 함께 HCV 환자에게 투여된다. 음식과의 투여는 본 발명의 고형 약제학적 조성물을 사용하여 전달되는 경우 환자에서 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률을 상당히 개선시킬 수 있다.
본 발명의 고형 약제학적 조성물은 또 다른 항-HCV 작용제, 예를 들어, HCV 헬리카제 저해제, HCV 중합효소 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV NS5A 저해제, CD81 저해제, 시클로필린 저해제, 또는 내부 리보솜 유입점(IRES) 저해제로부터 선택된 작용제를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커(Japanese sinker)를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들(paddle))를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%가 3시간 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 3시간 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 적어도 90%가 3시간 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 90%가 3시간 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커(Japanese sinker)를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 적어도 80%가 100분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80%가 100분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 적어도 40%가 50분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 50%가 50분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 적어도 10%가 25분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 20%가 25분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 80 내지 100%가 3시간 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 80 내지 100%가 3시간 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 90 내지 100%가 3시간 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 적어도 90 내지 100%가 3시간 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커(Japanese sinker)를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 80% 내지 100%가 100분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 85% 내지 100%가 100분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 40 내지 60%가 50분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 50 내지 80%가 50분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 10 내지 30%가 25분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 20 내지 40%가 25분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
본 명세서에 기술되거나 고려되는 바와 같은, 본 발명의 임의의 조성물(예를 들어, 실시예 1 및 실시예 2에 기술된 조성물)은 바람직하게는 하기 시험관내 방출 프로파일을 갖는다: 37℃에서 75 RPM으로 작동하는 재패니즈 싱커를 갖는 표준 USP 용해 장치 2(패들)를 사용하여 용해 매질 1000 mL 중에 용해시키는 경우, 조성물 중의 화합물 1의 10 내지 30%가 25분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 20 내지 40%가 25분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 1의 40 내지 60%가 50분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 50 내지 80%가 50분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 1의 80 내지 100%가 100분 이내에 방출되고, 조성물 중의 화합물 2의 85 내지 100%가 100분 이내에 방출되고, 여기서 용해 매질은 1% 폴리소르베이트 80을 함유한 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 고형 약제학적 조성물의 제조 공정을 특징으로 한다. 공정은 (1) 관심 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 용융물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 용융물을 고화시키는 단계를 포함한다. 고화된 용융물은 본 명세서에 기술되거나 고려된 임의의 비정질 고형 분산물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "관심 화합물"은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다. 공정은 고화된 용융물을 밀링하고, 그 후 밀링된 생성물을 1종 이상의 다른 부형제 또는 성분과 함께 압착하여(예를 들어, 밀링된 생성물과 1종 이상의 다른 부형제 또는 성분을 블렌딩하고, 이어서 블렌드 혼합물을 압착하여) 정제, 미니-정제, 또는 정제 중의 층을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이들 다른 부형제 또는 성분은 예를 들어, 착색제, 착향료, 윤활제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 필름-코팅이 또한 이렇게 제조된 정제 또는 미니-정제에 추가될 수 있다.
일 구현예에서, 용융물은 150 내지 180℃의 온도에서 형성된다. 또 다른 구현예에서, 용융물은 150 내지 170℃의 온도에서 형성된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 용융물은 150 내지 160℃의 온도에서 형성된다. 추가의 또 다른 구현예에서, 용융물은 160 내지 170℃의 온도에서 형성된다.
본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에 기술되거나 고려된 임의의 비정질 고형 분산물을 비롯한, 본 명세서에 기술되거나 고려된 임의의 비정질 고형 분산물은 본 명세서에 기술되거나 고려된 임의의 공정에 따라서 제조될 수 있다.
추가로 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 공정에 따라서 제조된 고형 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 본 명세서에 기술되거나 고려된 임의의 공정을 사용하여 관심 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체, 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제를 포함하는 고형 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 HCV 감염을 치료하기 위해서 본 발명의 고형 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다. 방법은 본 발명의 고형 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비정질 고형 분산물은 다양한 기술, 예컨대, 비제한적으로, 용융-압출, 분무-건조, 공-침전, 동결 건조 또는 다른 용매 증발 기술에 의해서 제조될 수 있고, 용융-압출 및 분무-건조가 바람직하다. 용융-압출 공정은 전형적으로 활성 성분(들), 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)를 포함하는 용융물을 제조하는 단계, 이어서 용융물 단위를 고화될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 한 구성성분을 나머지 구성성분 또는 구성성분들 중에 내장시키는 것, 바람직하게는 균질하게 내장시키는 것을 가능하게 하는 액체 또는 고무 상태로의 전이를 의미한다. 많은 경우에서, 중합체 구성성분(들)은 용융할 것이고, 활성 성분(들) 및 계면활성제(들)를 비롯한 나머지 구성성분은 용융물 중에서 용해하여, 용액을 형성할 것이다. 용융은 통상적으로 중합체(들)의 연화점을 초과하게 가열하는 것을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 구성성분의 혼합은 용융물의 형성 전에, 형성 중에, 또는 형성 후에 수행될 수 있다. 예를 들어, 구성성분을 먼저 혼합하고, 이어서 용융시킬 수 있거나 동시에 혼합 및 용융시킬 수 있다. 용융물은 또한 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위해서 균질화될 수 있다. 또한, 먼저 중합체(들)를 용융시키고, 이어서 활성 성분(들) 중에 혼합하고, 균질화시키는 것이 편리할 수 있다. 일례에서, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)를 외부에서 용융시키고, 압출 동안 내부로 펌핑하면서, 계면활성제(들)를 제외한 모든 물질을 블렌딩하고, 압출기에 공급한다.
용융-압출 공정을 시작하기 위해서, 활성 성분(들)(예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2)은 이의 고체 형태, 예컨대 이의 각각의 결정질 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분(들)은 적절한 액체 용매, 예컨대 알콜, 지방족 탄화수소, 에스테르 또는 일부 경우에는 액체 이산화탄소 중의 용액 또는 분산액으로서 사용될 수 있다. 용매는 용융물의 제조 시, 제거, 예를 들어 증발될 수 있다.
다양한 첨가제, 예를 들어, 유동 조절제(예를 들어, 콜로이드성 실리카), 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 착색제 또는 안정화제(예를 들어, 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 포집제, 및 미생물 공격에 대한 안정화제)가 또한 용융물 중에 포함될 수 있다.
용융 및/또는 혼합은 이러한 목적에 통상적인 장치에서 수행될 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 혼련기이다. 적합한 압출기는 단축 압출기, 인터메싱 축 압출기(intermeshing screw extruder) 또는 다축 압출기, 바람직하게는 이축 압출기를 포함하며, 이것은 동회전 또는 역회전될 수 있고, 임의로 혼련 디스크가 장치될 수 있다. 작동 온도는 압출기의 유형 또는 사용되는 압출기 내의 구성의 유형에 의해서 결정될 것이라는 것이 인지될 것이다. 압출기 내에서 구성성분을 용융, 혼합 및 용해시키는 데 필요한 에너지의 일부는 가열 부재에 의해서 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 내에서의 물질의 마찰 및 전단이 또한 상당한 양의 에너지를 혼합물에 제공하여, 구성성분의 균질한 용융물의 형성을 도울 수 있다.
용융물은 묽은 것에서 페이스트, 점성인 것까지의 범위일 수 있다. 압출물의 형상화는 표면 상에 서로 짝지워진 침강부를 갖는 2개의 역-회전 롤러를 사용하여 캘린더에 의해서 편리하게 수행될 수 있다. 압출물을 냉각시키고, 고화시킬 수 있다. 고화 전에(고온-절단) 또는 고화 후에(저온-절단) 압출물을 또한 조각으로 절단할 수 있다.
고화된 압출 생성물을 과립으로 추가로 밀링, 분쇄, 또는 달리 축소시킬 수 있다. 고화된 압출물, 뿐만 아니라 제조된 각각의 과립은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)로 구성된 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고형 분산물, 바람직하게는 고용체(solid solution)를 포함한다. 과립으로 밀링 또는 분쇄하기 전에 압출 생성물을 또한 다른 활성 성분(들) 및/또는 첨가제(들)와 블렌딩할 수 있다. 과립을 적합한 고형의 경구 투여형으로 추가로 가공할 수 있다.
일례에서, 코포비돈 및 1종 이상의 계면활성제(예를 들어, 비타민 E TPGS)를 혼합 및 과립화하고, 그 후 에어로실 및 관심 화합물을 첨가한다. 혼합물을 밀링하고, 이어서 압출시킨다. 이렇게 제조된 압출물을 밀링하고, 추가 가공을 위해서 체질하여 캡슐 또는 정제 또는 미니-정제를 제조할 수 있다. 이러한 예에서 사용되는 계면활성제(들)는 압출 동안 액체 투여를 통해서 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 화합물 1은 155 내지 180℃의 온도에서 용융 압출되고, 화합물 2는 150 내지 195℃의 온도에서 용융 압출된다. 이들 경우에, 화합물 2는 또한 150 내지 222℃ 미만의 온도에서 용융 압출될 수 있다.
허용 가능한 비정질 화합물 2 압출물의 생성은 어려운 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 압출에 사용되는 결정질 화합물 2의 입자 크기 분포(PSD)가 압출물 외관에 상당한 영향을 주는 것으로 밝혀졌는데: 입자가 클수록 잔류 결정도를 갖는 탁한 압출물을 수득할 위험이 더 크다. 따라서, 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 15 ㎛ 이하의 중간 입자 크기(D50)를 갖는 입자로 밀링한다. 보다 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 10 ㎛ 이하의 중간 입자 크기(D50)를 갖는 입자로 밀링한다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 9 ㎛ 이하의 중간 입자 크기를 갖는 입자로 밀링한다.
또한, 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 100 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다. 보다 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 80 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 60 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다.
바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 15 ㎛ 이하의 D50 및 100 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다. 보다 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 10 ㎛ 이하의 D50 및 80 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다. 매우 바람직하게는, 화합물 1 및 화합물 2가 정제 중의 별개의 층으로서 포함되는 본 발명의 임의의 양태, 구현예, 실시예, 바람직한 것 및 조성물에서, 용융 압출 이전에, 결정질 화합물 2를 9 ㎛ 이하의 D50 및 60 ㎛ 이하의 D90을 갖는 입자로 밀링한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입자 크기는 마스터사이저(Mastersizer)와 함께 레이저 회절에 의해서 측정된다. D90은 입자의 90%가 그 입자 크기 미만으로 존재하는 입자 크기를 지칭한다.
분무-건조를 통한, 용매 증발의 접근법은, 필요할 경우, 더 낮은 온도에서의 가공을 가능하게 하는 이점을 제공하고, 분말 특성을 추가로 개선시키기 위해서 공정에서 다른 변형을 가능하게 한다. 이어서, 분무-건조된 분말을, 필요할 경우 추가로 제형화할 수 있고, 최종 약물 제품은 캡슐, 정제, 미니-정제 또는 임의의 다른 고형의 투여형 중 어느 것이 바람직한지의 여부에 대해서 유연하다.
예시적인 분무-건조 공정 및 분무-건조 장비는 문헌[K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985)]에 기술되어 있다. 본 발명에 적합한 분무-건조 장치의 비제한적인 예는 니로 인크.(Niro Inc.) 또는 지이에이 프로세스 엔지니어링 인크.(GEA Process Engineering Inc.), 부키 래보테크닉 아게(Buchi Labortechnik AG), 및 스프레이 드라잉 시스템즈, 인크.(Spray Drying Systems, Inc.)에 의해서 제조된 분무 건조기를 포함한다. 분무-건조 공정은 일반적으로 액체 혼합물을 작은 소적으로 분할하는 단계 및 용기(분무 건조 장치)(여기서 소적으로부터의 용매의 증발을 위한 강한 구동력이 존재함) 중에서 소적으로부터 용매를 신속하게 제거하는 단계를 포함한다. 미립화 기술은 예를 들어, 2-유체 또는 압력 노즐, 또는 회전식 미립화기를 포함한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 예를 들어, 분무 건조 장치에서 용매의 분압을 건조 소적의 온도에서 용매의 증기압보다 상당히 낮게 유지시킴으로써 제공될 수 있다. 이는 (1) 분무 건조 장치 내의 압력을 부분적인 진공으로 유지시키거나; (2) 액체 소적을 따뜻한 건조 기체(예를 들어, 가열된 질소)와 혼합하거나; (3) 둘 모두에 의해서 성취될 수 있다.
건조 기체의 온도 및 유량, 뿐만 아니라 분무 건조기 설계는 소적이 장치의 벽에 도달하는 시기에 충분히 건조되도록 선택될 수 있다. 이는 건조된 소적이 본질적으로 고체이고, 미세한 분말을 형성할 수 있고, 장치 벽에 부착되지 않는 것을 보장하는 것을 돕는다. 물질을 수동으로, 공압식으로, 기계식으로 또는 다른 적합한 수단에 의해서 제거함으로써 분무-건조된 생성물을 수집할 수 있다. 바람직한 건조 수준을 달성하기 위한 실제 시간 길이는 소적의 크기, 제형 및 분무 건조기 작동에 좌우된다. 고화 후에, 고형 분말을 추가 시간(예를 들어, 5 내지 60초) 동안 분무 건조 챔버에 유지시켜서 고형 분말로부터 용매를 추가로 증발시킬 수 있다. 고형 분산물 중의 최종 용매 함량은 그것이 건조기를 빠져나갈 때 바람직하게는 최종 생성물의 안정성을 증가시키도록 충분히 낮은 수준이다. 예를 들어, 분무-건조된 분말의 잔류하는 용매 함량은 2 중량% 미만일 수 있다. 매우 바람직하게는, 잔류하는 용매 함량은 의약품 국제 조화 회의(International Conference on Harmonization: ICH) 가이드라인에 언급된 한계치 이내이다. 또한, 분무-건조된 조성물을 추가로 건조시켜, 잔류하는 용매를 훨씬 더 낮은 수준으로 감소시키는 것이 유용할 수 있다. 용매 수준을 더 감소시키는 방법은 유동층 건조, 적외선 건조, 텀블 건조, 진공 건조 및 이들의 조합 및 다른 공정을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기에 기술된 고형 압출물과 마찬가지로, 분무 건조된 생성물은 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)로 구성된 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고형 분산물, 바람직하게는 고용체를 함유한다.
분무 건조기에 공급하기 전에, 활성 성분(들)(예를 들어, 화합물 1 또는 화합물 2), 약제학적으로 허용 가능한 친수성 중합체(들), 뿐만 아니라 다른 부형제, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제(들)를 용매 중에 용해시킬 수 있다. 적합한 용매는 알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물), 아세톤, 아세톤/물, 알칸올/물 혼합물(예를 들어, 에탄올/물 혼합물), 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용액을 또한 분무 건조기에 공급하기 전에 예열할 수 있다.
용융-압출, 분무-건조 또는 다른 기술에 의해서 제조된 고형 분산물을 임의의 적합한 고형의 경구 투여형으로 제조할 수 있다. 일 구현예에서, 용융-압출, 분무-건조 또는 다른 기술에 의해서 제조된 고형 분산물(예를 들어, 압출물 또는 분무-건조된 분말)을 정제 또는 미니-정제로 압착할 수 있다. 고형 분산물을 직접 압착하거나, 압착 전에 과립 또는 분말로 밀링 또는 분쇄할 수 있다. 압착은 타정기에서, 예컨대 2개의 이동식 펀치 사이의 강철 다이에서 수행될 수 있다.
유동 조절제, 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 또는 가소제로부터 선택된 적어도 1종의 첨가제를 고형 분산물을 압착시키는 데 사용할 수 있다. 이들 첨가제를 콤팩팅(compacting) 전에 분쇄 또는 밀링된 고형 분산물과 혼합할 수 있다. 붕해제는 위에서 콤팩트의 신속한 붕해를 촉진시키고, 해방된 과립을 서로와 분리시켜서 유지시킨다. 적합한 붕해제의 비제한적인 예는 가교-결합된 중합체, 예컨대 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교-결합된 소듐 카르복시 메틸셀룰로스 또는 소듐 크로스카르멜로스이다. 적합한 충전제(벌킹제라고도 지칭됨)의 비제한적인 예는 락토스 일수화물, 칼슘 히드로겐포스페이트, 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(Avicell)), 실리케이트, 특히 이산화규소, 산화마그네슘, 탈크, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트, 또는 폴리비닐 알콜이다. 적합한 유동 조절제의 비제한적인 예는 고도로 분산된 실리카(예를 들어, 콜로이드성 실리카, 예컨대 에어로실), 및 동물 또는 식물 지방 또는 왁스를 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 1000 내지 6000의 분자량을 가짐), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
다양한 다른 첨가제 또는 성분, 예를 들어 염료, 예컨대 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예컨대 산화알루미늄 또는 이산화티타늄, 또는 자연 기원의 염료; 안정화제, 예컨대 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 포집제, 미생물 공격에 대한 안정화제; 또는 다른 활성 약제학적 성분이 또한 본 발명의 고형 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
고형의 투여형의 섭취를 용이하게 하기 위해서, 투여형을 적절한 형상으로 제공하는 것이 이롭다. 따라서 편안하게 삼킬 수 있는 큰 정제는 바람직하게는 구형 형상이 아니라 타원형이다.
정제 상의 필름 코트가 삼키는 것을 추가로 용이하게 한다. 필름 코트는 또한 맛을 개선시키고, 고급스러운 외관을 제공한다. 필름 코트는 통상적으로 중합체 필름-형성 물질, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체에 더하여, 필름-코트는 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트, 및 임의로 안료, 예를 들어 이산화티타늄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이산화티타늄은 불투명화제로서 사용될 수 있고/있거나 산화철은 착색제로서 사용될 수 있다. 필름-코팅은 또한 충전제, 예를 들어, 락토스를 포함할 수 있다. 필름-코팅은 또한 항-접착제로서 탈크를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름 코트는 본 발명의 약제학적 조성물의 5 중량% 미만을 차지한다. 더 많은 양의 필름 코팅이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 모든 미니-정제는 또한 필름 코팅될 수 있다. 바람직하게는, 필름 코트는 각각의 미니-정제의 30 중량% 이하를 차지한다. 보다 바람직하게는, 필름 코트는 각각의 미니-정제의 10 내지 20 중량%를 차지한다.
본 발명은 또한 예상치 못하게 본 명세서에 기술된 미니-정제에 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양의 약물을 함유하는 보통 정제의 생체이용률과 유사한 적절한 생체이용률을 제공하기 위해서는, 미니-정제가 음식과 함께 투여될 필요가 있다는 것을 발견하였다. 인간 임상 시험은 음식이 미니 정제 및 고형 분산물 형태 중에 제형화된 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률을 상당히 증가시킬 수 있다는 것을 나타내었다. 예를 들어, 음식이 없으면, 200 mg의 화합물 1을 함유하는 미니-정제는 미니-정제에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양의 화합물 1을 함유하는 2개의 보통 정제에 의해서 제공된 것보다 41% 더 낮은 AUC를 제공하였다. 비교로, 음식과 함께 투여되는 경우, 미니-정제는 보통 정제에 의해서 제공된 것보다 단지 5% 낮은 AUC를 제공하였다. 마찬가지로, 음식 없이 투여되는 경우, 120 mg의 화합물 2를 함유하는 미니-정제는 미니-정제에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양의 화합물 2를 함유하는 3개의 보통 정제에 의해서 제공된 것보다 28% 더 낮은 AUC를 제공하였지만; 음식과 함께 투여되는 경우, 미니-정제는 보통 정제에 의해서 제공된 것보다 6% 더 높은 AUC를 제공하였다. 보통 정제의 참조 AUC 전부는 공복(fasting) 조건 하에서 측정하였다.
따라서, 본 발명은 HCV 감염의 치료 방법을 특징으로 하며, 여기서 방법은 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 음식과 함께, 미니-정제를 함유하는 본 발명의 고형 약제학적 조성물을 투여하여, 고형 약제학적 조성물에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양의 화합물 1을 포함하는 보통 정제에 의해서 제공된 화합물 1 AUC에 대한, 고형 약제학적 조성물에 의해서 제공된 화합물 1 AUC의 비가 0.8 내지 1.25이고, 고형 약제학적 조성물에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양의 화합물 2를 포함하는 보통 정제에 의해서 제공된 화합물 2 AUC에 대한, 고형 약제학적 조성물에 의해서 제공된 화합물 2 AUC의 비가 0.8 내지 1.25인 단계를 포함한다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 보통 정제의 모든 AUC는 보통 정제가 공복 조건 하에서 투여된 경우 측정된다. 미니-정제를 함유하는 본 명세서에 기술된 임의의 조성물이 이들 방법에서 사용될 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 HCV 감염의 치료 방법을 특징으로 하며, 여기서 방법은 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 음식과 함께, 미니-정제를 함유하는 본 발명의 고형 약제학적 조성물을 투여하여, 고형 약제학적 조성물에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양(예를 들어, 100 mg)의 화합물 1을 포함하는 보통 정제에 의해서 제공된 화합물 1 AUC에 대한, 고형 약제학적 조성물에 의해서 제공된 화합물 1 AUC의 비가 0.8 내지 1.25이고, 고형 약제학적 조성물에서와 동일한 고형 분산물 제형 중에 동일한 양(예를 들어, 40 mg)의 화합물 2를 포함하는 보통 정제에 의해서 제공된 화합물 2 AUC에 대한, 고형 약제학적 조성물에 의해서 제공된 화합물 2 AUC의 비가 0.8 내지 1.25인 단계를 포함한다. 모든 AUC는 인간 AUC이고, 보통 정제의 모든 AUC는 보통 정제가 공복 조건 하에서 투여된 경우 측정된다. 미니-정제를 함유하는 본 명세서에 기술된 임의의 조성물이 이들 방법에서 사용될 수 있다. 환자는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염될 수 있다.
상기에 기술된 구현예 및 하기 실시예는 제한이 아니라 예시의 방식으로 제공된다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 범주 내의 다양한 변경 및 개질이 본 설명으로부터 관련 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1. 이중층 필름 코팅된 정제
100 mg의 화합물 1 및 40 mg의 화합물 2를 이중층 필름-코팅된 정제로 제조한다. 이중층 필름-코팅된 정제의 조성을 하기 표 1a 또는 표 1b에 나타낸다. 정제 코어는 2개의 층으로 이루어지는데, 각각은 각각 화합물 1을 포함하는 압출 중간체(표 2), 및 화합물 2를 포함하는 압출 중간체(표 3)를 기재로 한다. 압착된 정제를 비-기능성 코팅으로서 히프로멜로스를 기재로 하는 코팅 제형으로 필름-코팅한다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 2]
[표 3]
실시예 2. 미니-정제
화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 미니-정제를 각각 실시예 1의 표 2 및 표 3에 기술된 압출물을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 1 미니-정제의 제조는 하기 단계를 포함할 수 있다: 화합물 1 압출물(예를 들어, 실시예 1의 표 2에 기술된 것)을 밀링하고, 이어서 크로스카르멜로스, 콜로이드성 이산화규소 및 소듐 스테아릴푸마레이트와 함께 블렌딩하고, 그 후 19 폴드(fold) 2 mm 타정기(tableting tooling)를 사용하여, KORSCH XL 100 회전식 압착기로 타정함.
화합물 2 미니-정제의 제조는 하기 단계를 포함할 수 있다: 화합물 2 압출물(예를 들어, 실시예 1의 표 3에 기술된 것)을 밀링하고, 이어서 콜로이드성 이산화규소 및 소듐 스테아릴푸마레이트와 함께 블렌딩하고, 그 후 19 폴드 2 mm 타정기를 사용하여, KORSCH XL 100 회전식 압착기로 타정함.
실시예 3. 화합물 1/화합물 2 이중층 정제에 대한 생체이용률 및 음식의 효과
단계 1, 단일-용량, 4-기간, 무작위, 완전 교차 임상 시험을 수행하여 화합물 1/화합물 2 필름-코팅된 이중층 정제의 생체이용률 및 음식 효과를 측정하였다. 표 1b에 기술된 정제를 요법 A, 요법 B 및 요법 C에서 사용하였고, 화합물 1 또는 화합물 2를 함유하는 개별 정제를 요법 D에서 사용하였다.
대상체는 각각의 기간의 1일에 화합물 1/화합물 2의 단일 용량을 섭취하였다. 투여 사이에 4일의 약효세척(washout)이 존재하였다.
i. 요법 A 및 요법 D: 연구 약물을 공복 조건 하에서 섭취하였음.
ii. 요법 B: 저지방 아침식사(지방으로부터 약 30% 칼로리)를 시작한 지 대략 30분 후에 연구 약물을 섭취하였음.
iii. 요법 C: 고지방 아침식사(지방으로부터 50% 칼로리)를 시작한 지 대략 30분 후에 연구 약물을 섭취하였음.
연구 설계를 표 4a 및 표 4b에 요약한다. 요법 A, 요법 B 및 요법 C의 경우, 단일 용량은 표 1b의 3개의 정제로 이루어졌는데, 각각의 정제는 100 mg/40 mg의 화합물 1/화합물 2를 함유한다. 요법 D의 경우, 단일 용량은 화합물 1의 3개의 정제(이들 각각은 100 mg의 화합물 1를 함유함), 뿐만 아니라 화합물 2의 3개의 정제(이들 각각은 40 mg의 화합물 2를 함유함)를 함유하였다.
[표 4a]
[표 4b]
표 5a는 이들 연구에서 화합물 1의 약동학 프로파일, 뿐만 아니라 화합물 1의 생체이용률에 대한 음식 효과를 나타낸다. 표 5b는 화합물 2의 약동학 프로파일, 뿐만 아니라 화합물 2의 생체이용률에 대한 음식 효과를 나타낸다.
[표 5a]
[표 5b]
상기 연구는 음식과의 투여가 화합물 1 및 화합물 2 둘 모두의 생체이용률을 상당히 개선시켰고, 이러한 개선은 음식 중의 지방 함량에 관련하여 달성되었음을 나타내었다. 필름-코팅된 이중층 정제와 코팅되지 않은 이중층 정제를 비교한 추가 연구는 필름-코팅이 공동-제형화된 화합물 1 및 화합물 2의 생체이용률에 대해서 최소한의 영향을 주었음을 추가로 나타내었다.
실시예 4. 화합물 1/화합물 2 미니-정제의 생체이용률
14명의 대상체가 본 연구에 참여하였고, 그들에게 미니-정제 중에 공동-제형화된 화합물 1/화합물 2를 투여하였다. 본 연구 설계를 표 6a 및 표 6b에 요약한다. 한명의 대상체가 기간 2(요법 G)의 투여 동안 (총 100 내지 150개의 미니-정제 중에서) 4개의 미니-정제를 쏟아서, 분석으로부터 배제하였다. 미니-정제는 실시예 2에 기술된 것과 유사한 공정에 따라서 제조하였다.
[표 6a]
[표 6b]
표 7a는 이들 연구에서 화합물 1의 약동학 프로파일, 뿐만 아니라 화합물 1의 생체이용률에 대한 음식 효과를 나타낸다. 표 7b는 화합물 2의 약동학 프로파일, 뿐만 아니라 화합물 2의 생체이용률에 대한 음식 효과를 나타낸다.
[표 7a]
[표 7b]
상기 연구는 공동-제형화된 미니-정제로 전달되는 경우 음식과의 투여가 화합물 1 및 화합물 2 둘 모두의 생체이용률을 상당히 증가시켰음을 나타내었다.
본 발명의 상기 설명은 예시 및 설명을 제공하지만, 철저한 것으로 의도되지 않거나, 본 발명을 개시된 정확한 것으로 제한하고자 함이 아니다. 개질 및 변형은 상기 교시에 비추어 가능하거나 본 발명의 실시로부터 획득될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 청구범위 및 이의 등가물에 의해서 정의되는 것이 주목된다.

Claims (27)

  1. 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 고형의 경구 약제학적 투여 제형(solid oral pharmaceutical dosage formulation)으로서,
    상기 제1 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    100 mg의 화합물 1
    [화합물 1]

    을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제1 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제2 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    40 mg의 화합물 2
    [화합물 2]


    를 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제2 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제형은, 상기 제1 조성물을 포함하는 제1 층 및 상기 제2 조성물을 포함하는 제2 층을 포함하는 정제이고;
    상기 정제 3개를 비-공복 상태의(non-fasted) 건강한 성인(adult humans) 집단에게 투여하였을 때 화합물 1에 대해 평균 Cmax 값이 약 333 ng/mL 내지 약 1113 ng/mL로 나타나는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 조성물이 화합물 1을 포함하는 제1 비정질(amorphous) 고형 분산물을 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 조성물이 화합물 2를 포함하는 제2 비정질 고형 분산물을 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  4. 제2항에 있어서, 상기 제1 비정질 고형 분산물이 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 제1 비정질 고형 분산물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  6. 제4항에 있어서, 상기 제1 비정질 고형 분산물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  7. 제3항에 있어서, 상기 제2 비정질 고형 분산물이 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  8. 제3항에 있어서, 상기 제2 비정질 고형 분산물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제2 비정질 고형 분산물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  10. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체가 코포비돈을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  11. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체가 코포비돈을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 제1 조성물이 화합물 1, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는 제1 비정질 고형 분산물을 포함하고;
    상기 제2 조성물이 화합물 2, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는 제2 비정질 고형 분산물을 포함하는,
    고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체가 코포비돈을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 제1 비정질 고형 분산물이 화합물 1, 코포비돈을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하고;
    상기 제2 비정질 고형 분산물이 화합물 2, 코포비돈을 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS) 및 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는,
    고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  16. 제1항에 있어서, 제1 조성물이 10 중량% 내지 40 중량%의 화합물 1을 포함하고, 제2 조성물이 5 중량% 내지 20 중량%의 화합물 2를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  17. 제1항에 있어서, 제1 조성물이 15 중량% 내지 30 중량%의 화합물 1을 포함하고, 제2 조성물이 5 중량% 내지 15 중량%의 화합물 2를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  18. 제13항에 있어서, 상기 제1 비정질 고형 분산물이 15 중량% 내지 30 중량%의 화합물 1을 포함하고, 상기 제2 비정질 고형 분산물이 5 중량% 내지 15 중량%의 화합물 2를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  19. 제15항에 있어서, 상기 제1 비정질 고형 분산물이 15 중량% 내지 30 중량%의 화합물 1을 포함하고, 상기 제2 비정질 고형 분산물이 5 중량% 내지 15 중량%의 화합물 2를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제1 층이 붕해제를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 붕해제가 소듐 크로스카르멜로스를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제1 층 및 제2 층이 윤활제(lubricant)를 추가로 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  24. 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 고형의 경구 약제학적 투여 제형으로서,
    상기 제1 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    100 mg의 화합물 1
    [화합물 1]

    을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제1 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제2 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    40 mg의 화합물 2
    [화합물 2]


    를 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제2 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제형은, 상기 제1 조성물을 포함하는 제1 층 및 상기 제2 조성물을 포함하는 제2 층을 포함하는 정제이고;
    상기 정제 3개를 비-공복 상태의(non-fasted) 건강한 성인 집단에게 투여하였을 때 화합물 1에 대해 평균 AUC 값이 약 1099 ng·h/mL 내지 약 3680 ng·h/mL로 나타나는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  25. 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 고형의 경구 약제학적 투여 제형으로서,
    상기 제1 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    100 mg의 화합물 1
    [화합물 1]

    을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제1 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제2 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    40 mg의 화합물 2
    [화합물 2]

    를 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제2 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제형은, 상기 제1 조성물을 포함하는 제1 층 및 상기 제2 조성물을 포함하는 제2 층을 포함하는 정제이고;
    상기 정제 3개를 공복 상태의 건강한 성인 집단에게 투여하였을 때 화합물 1에 대해 평균 Cmax 값이 약 85 ng/mL 내지 약 684 ng/mL로 나타나는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  26. 제1 조성물 및 제2 조성물을 포함하는 고형의 경구 약제학적 투여 제형으로서,
    상기 제1 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    100 mg의 화합물 1
    [화합물 1]

    을 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제1 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제2 조성물은
    50 중량% 내지 80 중량%의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체 및
    40 mg의 화합물 2
    [화합물 2]

    를 포함하고, 상기 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 중합체의 중량%는 상기 제2 조성물의 총 중량에 대한 것이고;
    상기 제형은, 상기 제1 조성물을 포함하는 제1 층 및 상기 제2 조성물을 포함하는 제2 층을 포함하는 정제이고;
    상기 정제 3개를 공복 상태의 건강한 성인 집단에게 투여하였을 때 화합물 1에 대해 평균 AUC 값이 약 429 ng·h/mL 내지 약 2431 ng·h/mL로 나타나는, 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
  27. a. i. 20%(w/w) (100mg) 화합물 1
    ,
    ii. 69%(w/w) 코포비돈,
    iii. 10%(w/w) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS), 및
    iv. 1%(w/w) 콜로이드성 이산화규소
    를 포함하는, 화합물 1 20%(w/w) 압출 과립화물 500 mg;
    b. i. 10%(w/w) (40mg) 화합물 2

    ii. 79%(w/w) 코포비돈,
    iii. 8%(w/w) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트(비타민 E TPGS),
    iv. 2%(w/w) 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및
    v. 1%(w/w) 콜로이드성 이산화규소
    를 포함하는, 화합물 2 10%(w/w) 압출 과립화물 400 mg;
    c. 26.3 mg 소듐 크로스카르멜로스;
    d. 4.7 mg 콜로이드성 이산화규소;
    e. 4.7 mg 소듐 스테아릴 푸마레이트; 및
    f. 28.1 mg HPMC 코팅
    을 포함하는 고형의 경구 정제 약제학적 투여 제형에 대한 생물학적 등가물(bioequivalent)인 고형의 경구 약제학적 투여 제형.
KR1020187002329A 2015-06-26 2016-06-24 Hcv의 치료를 위한 고형 약제학적 조성물 KR102637828B1 (ko)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
SG10202002900YA (en) * 2015-07-17 2020-05-28 Abbvie Inc Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
GB202113944D0 (en) * 2021-09-29 2021-11-10 Univ Liverpool Injectable formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014152514A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Combination of two antivirals for treating hepatitis c

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
ES2300188B1 (es) * 2006-05-24 2009-05-01 Ferrer Internacional, S.A. Comprimido bicapa para la prevencion de los accidentes cardiovasculares.
US9394279B2 (en) * 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN103819459B (zh) * 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8716454B2 (en) * 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
ES2689107T3 (es) * 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
SI2618831T1 (sl) * 2010-09-21 2016-06-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Makrociklični inhibitorji proteaze HCV na osnovi prolina
PT2897611T (pt) * 2012-09-18 2019-11-27 Abbvie Inc Métodos para tratamento da hepatite c

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014152514A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Combination of two antivirals for treating hepatitis c

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