CN105658219A - 用于治疗hcv的方法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗HCV的方法。

Description

用于治疗HCV的方法
相关申请
本申请要求2013年10月25日提交的美国临时专利申请号61/895,945的权益和优先权，其内容以其整体通过引用并入本文。
领域
本发明涉及泛基因型(pan-genotypic)的HCV抑制剂和使用其来治疗HCV感染的方法。
背景
丙型肝炎病毒(“HCV”)是属于黄病毒科中肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有正链RNA基因组，其在单一不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。可读框包含约9500个核苷酸，且编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为许多使用者饱受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不足的。因此，需要新药物来治疗HCV感染。
概述
令人惊讶地发现，化合物1(下文为“化合物1”)及其药学上可接受的盐是泛基因型HCV抑制剂。这些化合物有效抑制宽范围的HCV基因型和变体，诸如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
因此，本发明的第一方面的特征在于用于治疗HCV的方法。所述方法包括将有效量的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，而不管所述患者具有的具体HCV基因型。因此，患者优选在治疗前未进行基因分型，且治疗可以在不预先筛选患者的具体HCV基因型的情况下起始。
在本发明的该方面的一个实施方案中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在本发明的该方面的又另一个实施方案中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型4a或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2、3、4或6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2、3、4和6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2a、3a、4a或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者感染基因型2a、3a、4a和6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV剂组合或共同施用。所述另一种抗HCV剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCVNS5A抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在另一个实施方案中，患者被鉴定为需要用HCV蛋白酶抑制剂治疗(例如需要施用化合物1)。在另一个实施方案中，患者由于感染基因型2，诸如基因型2a或2b；基因型3，诸如基因型3a；基因型4，诸如基因型4a；基因型5，诸如基因型5a；或基因型6，诸如基因型6a中的任一种而被鉴定为需要用HCV蛋白酶抑制剂(例如化合物1)治疗。在另一个实施方案中，患者被鉴定为感染基因型2，诸如基因型2a或2b；基因型3，诸如基因型3a；基因型4，诸如基因型4a；基因型5，诸如基因型5a；或基因型6，诸如基因型6a中的任何一种或多种。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型4a或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2、3、4或6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2、3、4和6。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2a、3a、4a或6a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，特别地，患者被鉴定为感染基因型2a、3a、4a和6a。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优选持续少于24周，且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优选持续不超过12周(例如，治疗持续8、9、10、11或12周；优选地，治疗持续12周)，且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗可以包括或可以不包括向所述患者施用利巴韦林；例如，治疗可以包括向所述患者施用利巴韦林。
在第二方面，本发明的特征在于治疗HCV的方法。所述方法包括将有效量的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
在本发明的该方面的一个实施方案中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在本发明的该方面的又另一个实施方案中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在本发明的该方面的仍又一个实施方案中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV剂组合或共同施用。所述另一种抗HCV剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCVNS5A抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优选持续少于24周，且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗优选持续不超过12周(例如，治疗持续8、9、10、11或12周；优选地，治疗持续12周)，且不包括向所述患者施用干扰素。此类治疗可以，例如，包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂。对于另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，治疗可以包括向所述患者施用化合物1或其药学上可接受的盐，连同HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的任何方面以及本文下面描述的各个和每个实施方案和实例中，治疗可以包括或可以不包括向所述患者施用利巴韦林；例如，治疗包括向所述患者施用利巴韦林。
本发明的特征还在于化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗HCV患者，而不管所述患者具有的具体HCV基因型。此类用途说明于上述的本发明第一方面，包括本文下面描述的各个和每个实施方案和实例。
本发明的进一步特征在于化合物1或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染HCV基因型2、3、4、5或6的HCV患者。此类用途说明于上述的本发明第二方面，包括本文下面描述的各个和每个实施方案和实例。
对于本文变量的实施方案的描述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合。本文实施方案的描述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合。
本发明的其他特征、目标和优点在以下详述中是显而易见的。然而，应当理解，所述详述，尽管表明了本发明的优选实施方案，但只是通过举例说明而非限制性的方式给出。在本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从所述详述来看将变得显而易见。
详述
化合物1及其合成描述于美国专利申请公开号2012/0070416的实施例6中，其完整内容通过引用并入本文。
发现化合物1具有针对许多临床相关的HCV基因型(诸如HCV基因型1a、1b、2a、3a、4a和6a)的小于3nM的EC50值，和针对HCV基因型6a的小于1.0nM的EC50值。
本发明的特征在于化合物1或其药学上可接受的盐治疗如本文上述的HCV的用途。在本文所述的任何方法或用途中，可以将化合物1或其药学上可接受的盐配制在合适的液体或固体剂型中。优选地，将化合物1或其盐配制在固体组合物中，所述固体组合物包含无定形形式的化合物1(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的亲水性聚合物和任选的药学上可接受的表面活性剂。
形成无定形形式的化合物1(或其药学上可接受的盐)的一种非限制性方式是通过与聚合载体形成固体分散体。如本文所用，术语“固体分散体”定义了包含至少两种组分的固态的系统(与液态或气态相反)，其中一种组分分散在整个其他一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在基质中，所述基质包含或由下列构成(compriseof)：一种或多种药学上可接受的亲水性聚合物和一种或多种药学上可接受的表面活性剂。术语“固体分散体”涵盖具有一相分散在另一相中的小颗粒的系统。这些颗粒的大小经常小于400μm，诸如大小小于100、10或1μm。当组分的固体分散体使得该系统整个是化学上和物理上一致的或同质的(uniformorhomogenous)或由一个相组成(如热力学所定义)时，则此类固体分散体被称为“固体溶液(solidsolution)”。玻璃态溶液是其中溶质溶解于玻璃态溶剂中的固体溶液。
本文描述的任何方法可以采用固体组合物，其包含(1)无定形形式的化合物1(或其药学上可接受的盐)、(2)药学上可接受的亲水性聚合物和(3)药学上可接受的表面活性剂。化合物1(或其盐)和聚合物优选配制在固体分散体中。表面活性剂还可以配制在相同的固体分散体中；或者表面活性剂可以分别与固体分散体组合或混合。
本发明中采用的固体分散体优选为固体溶液，并且更优选为玻璃态溶液。
本发明中采用的固体分散体优选包含单相(以热力学定义)或由单相(以热力学定义)组成，其中将化合物1或化合物1和另一种抗HCV剂的组合分子分散在含有药学上可接受的亲水性聚合物的基质中。在此类情况下，使用差示扫描量热法(DSC)的固体分散体的热分析通常仅显示单一Tg，并且固体分散体不含有任何可检测的结晶化合物1，如通过X射线粉末衍射光谱法所测量。
本发明中采用的固体组合物可通过多种技术制备，所述技术诸如，但不限于，熔融挤出、喷雾干燥、共沉淀、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术，其中熔融挤出和喷雾干燥是优选的。熔融挤出方法通常包括制备包括一种或多种活性成分、一种或多种亲水性聚合物和优选一种或多种表面活性剂的熔融物和然后冷却熔融物直到其凝固的步骤。“熔融”意指转变成液态或橡胶状态，其中一种组分可能嵌入（优选均匀嵌入）其他一种或多种组分。在许多情况下，一种或多种聚合物组分将熔融，且包括一种或多种活性成分和一种或多种表面活性剂的其他组分将溶解在熔融物中，由此形成溶液。熔融通常涉及加热高于一种或多种聚合物的软化点。熔融物的制备可以各种方式发生。组分的混合可以在形成熔融物之前、期间或之后发生。例如，组分可以首先混合，然后熔融，或者同时混合和熔融。熔融物也可均化，以有效地分散一种或多种活性成分。此外，可以首先方便地将一种或多种聚合物熔融，然后混入且均化一种或多种活性成分。在一个实例中，将除了一种或多种表面活性剂的所有材料掺合且供给到挤出机中，同时将一种或多种表面活性剂在外部熔融且在挤出期间泵入。
为了开始熔融-挤出过程，一种或多种活性成分(例如，化合物1，或化合物1和至少另一种抗HCV剂的组合)可以其固体形式(诸如其各自的结晶形式)采用。一种或多种活性成分也可以作为合适液体溶剂(诸如醇、脂肪族烃、酯，或在一些情况下，液态二氧化碳)中的溶液或分散体使用。溶剂可以在制备熔融物后去除，例如蒸发。
各种添加剂也可以包括在熔融物中，例如，流动调节剂(例如，胶体二氧化硅)、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如，抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和针对微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在常规用于该目的的装置中发生。特别合适的是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是共旋转的或反向旋转的，并且任选配备捏合盘。应当理解的是，工作温度将由挤出机的种类或所使用的挤出机内的配置的类型确定。挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的能量的部分可以由加热元件提供。然而，挤出机中的材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供显著量的能量且辅助组分的均匀熔融物的形成。
熔融物的范围可以为从稀薄至糊状至粘性。挤出物的成形可以方便地通过具有两个反向旋转辊(在其表面上具有相互匹配的凹陷(depressions))的压延机(calendar)实施。挤出物可以冷却且允许固化。在固化之前(热切)或之后(冷切)，挤出物也可以切成片。
固化的挤出产物可以进一步研磨、磨碎或以其他方式减小成颗粒。固化的挤出物，以及产生的各颗粒，包含于基质中的一种或多种活性成分的固体分散体，优选固体溶液，所述基质包含或由下列构成：一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂。当颗粒不含任何表面活性剂时，上述药学上可接受的表面活性剂可以添加至颗粒且与颗粒掺合。挤出产物也可以与其他一种或多种活性成分和/或一种或多种添加剂掺合，然后研磨或磨碎成颗粒。颗粒可以进一步加工成合适的固体口服剂型。
经由喷雾干燥的溶剂蒸发的方法提供允许在较低温度下加工性的优势(如果需要)，并且允许对过程进行其他修改，以进一步改善粉末特性。喷雾干燥的粉末然后可以进一步配制(如果需要)，且最终药物产品就胶囊、片剂或任何其他固体剂型是否是期望的而言是灵活的。
示例性的喷雾干燥方法和喷雾干燥设备描述于K.Masters，SPRAYDRYINGHANDBOOK(HalsteadPress，NewYork，第4版，1985)中。适合于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由NiroInc.或GEAProcessEngineeringInc.，BuchiLabortechnikAG和SprayDryingSystems，Inc制造的喷雾干燥器。喷雾干燥方法通常涉及将液体混合物破裂成小液滴和在容器(喷雾干燥装置)中从液滴迅速去除溶剂，其中存在用于从液滴蒸发溶剂的强大驱动力。雾化技术包括，例如，双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。用于溶剂蒸发的强驱动力可以，例如，通过在喷雾干燥装置中将溶剂的分压在干燥液滴的温度下保持在远低于溶剂的蒸气压下而提供。这可以通过以下实现：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空；(2)将液滴与温暖的干燥气体(例如，加热的氮气)混合；或(3)两者。
可以选择干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计，使得液滴到它们到达装置壁时足够干燥。这有助于确保干燥的液滴基本上是固体，并且可以形成微细粉末，并且不粘附至装置壁。喷雾干燥的产物可以通过手动、气动、机械或通过其他合适的方式去除材料来收集。达到干燥的优选水平的实际时间长度取决于液滴的大小、制剂和喷雾干燥器操作。固化之后，固体粉末可以停留在喷雾干燥室额外时间(例如，5-60秒)，以进一步从固体粉末蒸发溶剂。在固体分散体离开干燥器时其中的最终溶剂含量优选在足够低的水平，以便改善最终产物的稳定性。例如，喷雾干燥的粉末的残留溶剂含量可以是小于2重量%。高度优选地，残留溶剂含量在国际协调会议(ICH)指南(InternationalConferenceonHarmonization(ICH)Guidelines)中记载的限值内。此外，使喷雾干燥的组合物经受进一步干燥以便将残留溶剂降低至甚至更低水平可以是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括，但不限于，流化床干燥、红外线干燥、滚筒式干燥、真空干燥以及这些和其他方法的组合。
如上述固体挤出物，喷雾干燥的产物含有于基质中的一种或多种活性成分的固体分散体，优选固体溶液，所述基质包含或由下列构成：一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂。当喷雾干燥的产物不含任何表面活性剂时，上述药学上可接受的表面活性剂可以在进一步处理之前添加至喷雾干燥的产物且与喷雾干燥的产物掺合。
在供入喷雾干燥器之前，一种或多种活性成分(例如，化合物1或化合物1和至少另一种抗HCV剂的组合)、一种或多种亲水性聚合物以及其他任选活性成分或赋形剂，诸如一种或多种药学上可接受的表面活性剂，可以溶解在溶剂中。合适的溶剂包括，但不限于，烷醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如，乙醇/水混合物)或其组合。溶液也可以在供入喷雾干燥器之前预热。
通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术生产的固体分散体可以制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施方案中，通过熔融挤出、喷雾干燥或其他技术制备的固体分散体可以压缩成片剂。固体分散体可以直接压缩，或者在压缩之前研磨或磨碎成颗粒或粉末。压缩可以在压片机，诸如在两个移动冲头之间的钢模中进行。当本发明的固体组合物包含化合物1和另一种抗HCV剂时，可分开制备各单独活性成分的固体分散体，然后在压实之前掺合任选研磨或磨碎的固体分散体。化合物1和其他一种或多种活性成分也可以在相同的固体分散体中制备，任选地与其他添加剂研磨和/或掺合，然后压缩成片剂。
至少一种选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或增塑剂的添加剂可用于压缩固体分散体。这些添加剂可以在压实之前与磨碎或研磨的固体分散体混合。各种其他添加剂也可用于制备本发明的固体组合物，例如染料诸如偶氮染料，有机或无机颜料诸如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂诸如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、针对微生物攻击的稳定剂。
在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以与另一种抗HCV剂组合施用于HCV患者。优选地，此类处理不包括在整个治疗方案中使用干扰素。治疗方案可以持续，例如但不限于，24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8周。优选地，治疗方案持续，例如但不限于，12周。治疗方案也可以持续少于12周，诸如11、10、9或8周。
在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，可以与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的合适的抗HCV剂包括，但不限于HCV聚合酶抑制剂(例如，核苷聚合酶抑制剂或非核苷聚合酶抑制剂)、其他HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCVNS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、亲环蛋白抑制剂、CD81抑制剂、内部核糖体进入位点抑制剂或其任何组合。例如，所述另一种抗HCV剂可以是HCV聚合酶抑制剂。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是HCVNS5A抑制剂。
在本文所述的任何方面、实施方案和实例中，所述另一种抗HCV剂还可以包括两种或更多种HCV抑制剂。例如，所述另一种抗HCV剂可以是HCV聚合酶抑制剂和另一种HCVNS5A抑制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是两种其他不同的HCV蛋白酶抑制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV剂可以是两种不同的HCV聚合酶抑制剂(例如，一种是核苷或核苷酸聚合酶抑制剂并且另一种是非核苷聚合酶抑制剂，或两者均是核苷或核苷酸聚合酶抑制剂，或两种均是非核苷聚合酶抑制剂)的组合。在又另一个实例中，所述另一种抗HCV剂可以是HCVNS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。在又另一个实例中，所述另一种抗HCV剂可以是HCVNS5A抑制剂和另一种HCV蛋白酶抑制剂的组合。在仍另一个实例中，所述另一种抗HCV剂可以是两种其他HCVNS5A抑制剂的组合。
在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的抗HCV剂的具体实例包括但不限于，PSI-7977(Pharmasset/Gilead)、PSI-7851(Pharmasset/Gilead)、PSI-938(Pharmasset/Gilead)、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728、GL60667、BMS-790052、BMS-791325、BMS-650032、BMS-824393、GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831(ArrowTherapeutics)、A-689(ArrowTherapeutics)、INX08189(Inhibitex)、AZD2836、特拉匹韦、博赛泼维、ITMN-191(Intermune/Roche)、BI-201335、VBY-376、VX-500(Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813(Vertex)、SCH900518(Schering-Plough)、TMC-435(Tibotec)、ITMN-191(Intermune，Roche)、MK-7009(Merck)、IDX-PI(Novartis)、BI-201335(BoehringerIngelheim)、R7128(Roche)、MK-3281(Merck)、MK-0608(Merck)、PF-868554(Pfizer)、PF-4878691(Pfizer)、IDX-184(Novartis)、IDX-375、PPI-461(Presidio)、BILB-1941(BoehringerIngelheim)、GS-9190(Gilead)、BMS-790052(BMS)、CTS-1027(Conatus)、GS-9620(Gilead)、PF-4878691(Pfizer)、RO5303253(Roche)、ALS-2200(AliosBioPharma/Vertex)、ALS-2158(AliosBioPharma/Vertex)、GSK62336805(GlaxoSmithKline)或其任何组合。
在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括ACH-1095(Achillion)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、AVL-181(Avila)、AVL-192(Avila)、BI-201335(BoehringerIngelheim)、BMS-650032(BMS)、博赛泼维、丹诺普韦、GS-9132(Gilead)、GS-9256(Gilead)、GS-9451(Gilead)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、IDX-320(Idenix)、MK-5172(Merck)、那拉匹韦、PHX-1766(Phenomix)、特拉匹韦、TMC-435(Tibotec)、vaniprevir、VBY708(Virobay)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-985(Vertex)或其任何组合。在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括ANA-598(Anadys)、BI-207127(BoehringerIngelheim)、BILB-1941(BoehringerIngelheim)、BMS-791325(BMS)、非利布韦、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS-9669(Gilead)、IDX-375(Idenix)、MK-3281(Merck)、tegobuvir、TMC-647055(Tibotec)、VCH-759(Vertex&ViraChem)、VCH-916(ViraChem)、VX-222(VCH-222)(Vertex&ViraChem)、VX-759(Vertex)、GS-6620(Gilead)、IDX-102(Idenix)、IDX-184(Idenix)、INX-189(Inhibitex)、MK-0608(Merck)、PSI-7977(Pharmasset/Gilead)、PSI-938(Pharmasset/Gilead)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、GSK625433(GlaxoSmithKline)、BCX-4678(BioCryst)、ALS-2200(AliosBioPharma/Vertex)、ALS-2158(AliosBioPharma/Vertex)或其任何组合。聚合酶抑制剂可以是核苷酸聚合酶抑制剂，诸如GS-6620(Gilead)、IDX-102(Idenix)、IDX-184(Idenix)、INX-189(Inhibitex)、MK-0608(Merck)、PSI-7977(Pharmasset/Gilead)、PSI-938(Pharmasset/Gilead)、RG7128(Roche)、TMC64912(Medivir)、ALS-2200(AliosBioPharma/Vertex)、ALS-2158(AliosBioPharma/Vertex)或其任何组合。聚合酶抑制剂还可以是非核苷聚合酶抑制剂，诸如ANA-598(Anadys)、BI-207127(BoehringerIngelheim)、BILB-1941(BoehringerIngelheim)、BMS-791325(BMS)、非利布韦、GL59728(Glaxo)、GL60667(Glaxo)、GS-9669(Gilead)、IDX-375(Idenix)、MK-3281(Merck)、tegobuvir、TMC-647055(Tibotec)、VCH-759(Vertex&ViraChem)、VCH-916(ViraChem)、VX-222(VCH-222)(Vertex&ViraChem)、VX-759(Vertex)或其任何组合。在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的NS5A抑制剂的非限制性实例包括GSK62336805(GlaxoSmithKline)、ACH-2928(Achillion)、ACH-3102(Achillion)、AZD2836(Astra-Zeneca)、AZD7295(Astra-Zeneca)、BMS-790052(BMS)、BMS-824393(BMS)、EDP-239(Enanta/Novartis)、GS-5885(Gilead)、IDX-719(Idenix)、MK-8742(Merck)、PPI-1301(Presidio)、PPI-461(Presidio)或其任何组合。在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的亲环蛋白抑制剂的非限制性实例包括alisporovir(Novartis&Debiopharm)、NM-811(Novartis)、SCY-635(Scynexis)或其任何组合。在本文所述的任何方面、实施方案或实例中适合用于与化合物1(或其药学上可接受的盐)组合的HCV进入抑制剂的非限制性实例包括ITX-4520(iTherx)、ITX-5061(iTherx)或其组合。
在本文所述的任何方面、实施方案或实例中，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以，例如但不限于，与所述另一种抗HCV剂同时施用。化合物1(或其药学上可接受的盐)还可以，例如但不限于，与所述另一种抗HCV剂相继施用。例如，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以在所述另一种抗HCV剂施用之前或之后立即施用。施用频率可以是相同的或不同的。例如，化合物1(或其药学上可接受的盐)和所述另一种抗HCV剂可以每天施用一次。对于另一个实例，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以每天施用一次，并且所述另一种抗HCV剂可以每天施用两次。
在本文所述的任何方面、实施方案或实例中，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以与所述另一种抗HCV剂共同配制为单一剂型。合适剂型的非限制性实例包括液体或固体剂型。优选地，所述剂型是固体剂型。更优选地，所述剂型是固体剂型，其中化合物1(或其药学上可接受的盐)是无定形形式，或高度优选地分子分散在包含药学上可接受的水溶性聚合物和药学上可接受的表面活性剂的基质中。所述另一种抗HCV剂也可以是无定形形式，或者分子分散在包含药学上可接受的水溶性聚合物和药学上可接受的表面活性剂的相同基质或不同基质中。所述另一种抗HCV剂也可以配制为一种或多种不同形式(例如，为结晶形式)。
作为非限制性替代方案，化合物1(或其药学上可接受的盐)和所述另一种抗HCV剂可以配制为不同的剂型。例如，化合物1(或其药学上可接受的盐)和所述另一种抗HCV剂可以配制为不同的各个固体剂型。
在本文所述的任何方面、实施方案或实例中，化合物1或其药学上可接受的盐可以以合适的量施用，诸如，例如，以约0.1mg/kg至约200mg/kg体重、或约0.25mg/kg至约100mg/kg体重、或约0.3mg/kg至约30mg/kg体重的剂量施用。作为另一个非限制性实例，化合物1(或其药学上可接受的盐)可以以约5mg至约300mg、或约25mg至约200mg、或约25mg至约50mg或其之间的量的总每日剂量施用。单一剂量组合物可以含有此类量或其约数以构成每日剂量。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和经受治疗的疾病的严重度。也将理解的是，待施用的化合物和组合物的总每日剂量将由主治医师在可靠的医学判断的范围内决定。
下表列出本文所述的任何方面、实施方案或实例中可以使用的化合物1(或其药学上可接受的盐)和另一种抗HCV剂的组合的非限制性实例。对于每一治疗，化合物1(或其药学上可接受的盐)和所述另一种抗HCV剂可以每天施用于HCV患者。每一治疗可以是不含干扰素的。利巴韦林的施用可以包括在每一方案中。然而，本发明考虑每一治疗方案可以不含干扰素和不含利巴韦林两者。此外，如果需要，干扰素和/或利巴韦林可以包括在每一治疗方案中。每一治疗方案还可以任选地包括向患者施用一种或多种其他抗HCV剂。每一治疗方案的持续时间可持续，例如但不限于，8-48周，这取决于患者的反应。在表1中描述的任何给定方案中，所述药物可以是，例如但不限于，共同配制为单一固体剂型。例如，方案中使用的所有药物可以共同配制为无定形形式或分子分散在包含药学上可接受的水溶性聚合物和任选的药学上可接受的表面活性剂的基质中；对于另一个实例，将化合物1配制为无定形形式或分子分散在包含药学上可接受的水溶性聚合物和任选的药学上可接受的表面活性剂的基质中，且其他药物是结晶形式且与无定形化合物1组合为单一固体剂型。对于又另一种情况，将化合物1配制为与其他药物的剂型不同的剂型。
表1.无干扰素的治疗方案的非限制性实例
(有或无利巴韦林)
应当理解的是，上述实施方案和以下实施例通过举例说明而非限制性的方式给出。本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从本说明书来看将变得显而易见。
实施例1.化合物1针对获自基因型1、2、3、4或6HCV感染的人的含有NS3基因的HCV复制子的抗病毒活性
每个化合物的抗HCV活性可通过测量在5%FBS存在下复制子中荧光素酶报告基因的活性来测定。将荧光素酶报告基因和选择标记基因(使复制子稳定保持于细胞系中)置于脊髓灰质炎病毒IRES而不是HCVIRES的翻译控制下，并且使用HuH-7细胞来支持复制子的复制。
本发明化合物的抑制活性可使用本领域已知的多种分析方法来评价。例如，可使用稳定的亚基因组复制子细胞系在细胞培养物中进行化合物表征，包括衍生自基因型1a-H77、1b-N和1b-Con1的那些，从UniversityofTexasMedicalBranch，Galveston，TX(1a-H77和1b-N)或者Apath，LLC，St.Louis，MO(1b-Con1)获得。可将插入来自感染基因型1a或1b的人分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子用于测量对一组来自天然分离物的靶蛋白的抑制活性。可将插入来自感染基因型3a、4或6的人分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子用于测量对该基因型的代表的抑制活性。基因型1a复制子构建体含有源自HCV的H77株(1a-H77)的NS3-NS5B编码区。该复制子也具有萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择标记。被FMDV2a蛋白酶分开的这两个编码区包含双顺反子型复制子构建体的第一顺反子和含有添加适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的NS3-NS5B编码区的第二顺反子。除了HCV5'UTR、3'UTR和NS3-NS5B编码区源自1b-Con1或1b-N株，并且对于1b-Con1，适应性突变是K1609E、K1846T和Y3005C，或者对于1b-N，适应性突变是A1098T、E1202G和S2204I外，1b-Con1和1b-N复制子构建体与1a-H77复制子相同。另外，1b-Con1复制子构建体在HCVIRES与荧光素酶基因之间含有脊髓灰质炎病毒IRES。可将复制子细胞系保持于含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)和200mg/mlG418(Invitrogen)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。
本发明化合物对HCV复制的抑制作用也可通过测量由瞬时表达于细胞中的不含有Neo选择标记的亚基因组复制子编码的荧光素酶报告基因的活性来测定。由1a-H77、1b-N和1b-Con-1复制子编码的适应性突变与上文所列相同。用于这些瞬时分析的1b-Con1复制子含有NS2-NS5B编码区而非NS3-5B编码区。这些复制子可编码如对于稳定的亚基因组复制子所述的靶NS3基因，或者其可编码使得对药物赋予不同程度敏感性的氨基酸变体。例如，变体可包括基因型1aNS3基因中的R155K、D168E或D168V；基因型1bNS3基因中的R155K或D168V；基因型3aNS3基因中的S138T、A166T或Q168R。例如，可通过电穿孔用复制子转染细胞并以每孔5000个细胞的密度接种至96孔板中的100μl含有5%FBS的DMEM中。将化合物稀释于二甲亚砜(DMSO)中以产生一系列八个半对数稀释的200x原液，随后可将其于含有5%FBS的培养基中进一步稀释100倍，并加入到已经含有100μl具有5%FBS的DMEM的细胞培养板中。3或4天孵育期后，可向每孔中加入30μl被动裂解缓冲液(Promega)，孵育15分钟，同时摇动以裂解细胞。可向每孔中加入荧光素溶液(100μl，Promega)，并且可用光度计测量荧光素酶活性。可计算每个化合物浓度下HCVRNA复制的抑制百分比，并且可使用拟合至4-参数逻辑斯谛方程的非线性回归曲线和GraphPadPrism4软件来计算EC50值。
化合物1的抗病毒效果在稳定复制子细胞中通过测量萤火虫荧光素酶的降低来测定。为了估计血浆蛋白对抗病毒活性的作用，该化合物在5%FBS存在进行测试。表2(0%人血浆)中的结果表明，化合物1针对基因型1a和1b复制子具有优异的效力，在5%FBS存在下平均EC50值范围为0.85至0.94nM，以及针对基因型2a、3a、4a和6a复制子具有优异的效力，在5%FBS存在下平均EC50值范围为0.86至2.8nM。表3(40%人血浆)中的结果表明，在5%FBS存在下，化合物1针对基因型1a和1b复制子具有优异的效力，平均EC50值范围为5至10nM。
化合物1抑制含有来自GT1a、1b、2a、3a、4a或6a的NS3基因的HCV稳定亚基因组复制子的复制，其中EC50值范围为0.85至2.8nM。值得注意的是，化合物1针对含有GT3a蛋白酶的复制子是有效力的，其中EC50值为1.6nM。化合物1保留其针对赋予针对其他HCV蛋白酶抑制剂(Pis)的抗性的在NS3氨基酸位置155和168处的常见GT1a和1b变体的活性。GT1a和1b亚基因组复制子细胞中的抗性集落选择研究将GT1a中的A156T和GT1b中的A156V鉴定为最常见变体，所述变体分别赋予对化合物1的1400倍和1800倍降低的敏感性。然而，这些变体的体外复制能力仅为其相应野生型复制子的1.5%和9.2%。在含有GT3aNS3蛋白酶的复制子中，化合物1在超过其EC50值≥100倍的浓度下选择非常少集落。在该选择后存活的集落含有单独的A156G、或与Y56H共选择的Q168R，其分别赋予对化合物1的1500倍或1100倍的敏感性损失。
表2.HCV亚基因组稳定复制子细胞培养测定中化合物1的抗病毒活性
a.0%人血浆测定含有5%胎牛血清
b.独立重复的数目
c.ND：未测定。
表3.HCV亚基因组稳定复制子细胞培养测定中化合物1的抗病毒活性
a.0%人血浆测定含有5%胎牛血清
b.独立重复的数目
c.ND：未测定。
本发明的前述描述提供了举例说明和描述，但并不意在穷举或将本发明限制到所公开的精确方案。改变和变化鉴于上述教导是可能的，或者可以从本发明的实施中获得。因此，应当指出，本发明的范围由权利要求及其等同方案所限定。

Claims (26)

1.治疗HCV的方法，所述方法包括将有效量的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，其中所述患者感染任何的基因型2、3、4或6并且所述患者未针对所述治疗进行基因分型。
2.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。
3.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。
4.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。
5.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。
6.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4和6。
7.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2a、3a、4a或6a。
8.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2a。
9.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型3a。
10.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型4a。
11.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型6a。
12.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2a、3a、4a和6a。
13.根据权利要求1-12之一的方法，其中所述化合物1或其盐与另一种抗HCV剂共同施用。
14.根据权利要求1-12之一的方法，其中所述化合物1与另一种HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂共同施用。
15.根据权利要求1-12之一的方法，其中所述化合物1与另一种HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂共同施用。
16.根据权利要求1-15之一的方法，其中所述治疗持续少于24周且不包括将干扰素施用于所述患者。
17.根据权利要求1-15之一的方法，其中所述治疗持续不超过12周且不包括将干扰素施用于所述患者。
18.根据权利要求1-15之一的方法，其中所述化合物1与另一种HCV蛋白酶抑制剂或另一种HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共同施用，并且其中所述治疗持续少于24周且不包括将干扰素施用于所述患者。
19.根据权利要求1-15之一的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共同施用，并且其中所述治疗持续不超过12周且不包括将干扰素施用于所述患者。
20.治疗HCV的方法，所述方法包括将有效量的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4或6。
21.权利要求20的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。
22.权利要求20的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。
23.权利要求20的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。
24.权利要求20的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。
25.根据权利要求20-24之一的方法，其中所述化合物1与另一种HCV蛋白酶抑制剂或另一种HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共同施用，并且其中所述治疗持续少于24周且不包括将干扰素施用于所述患者。
26.根据权利要求20-24之一的方法，其中所述化合物1与另一种HCV蛋白酶抑制剂或另一种HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共同施用，并且其中所述治疗持续不超过12周且不包括将干扰素施用于所述患者。
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