CN104661662A - 治疗丙型肝炎的方法 - Google Patents
治疗丙型肝炎的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104661662A CN104661662A CN201380048626.3A CN201380048626A CN104661662A CN 104661662 A CN104661662 A CN 104661662A CN 201380048626 A CN201380048626 A CN 201380048626A CN 104661662 A CN104661662 A CN 104661662A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hcv
- genotype
- compound
- pharmacy
- described patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 229940122604 HCV protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 40
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 31
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 12
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 25
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 83
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 62
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 35
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 31
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 25
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 23
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 17
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N daclatasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=C(NC=2)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CN1 FKRSSPOQAMALKA-CUPIEXAXSA-N 0.000 description 9
- 229960005449 daclatasvir Drugs 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 9
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 8
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PPDBOQMNKNNODG-NTEUORMPSA-N (5E)-5-(4-chlorobenzylidene)-2,2-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentanol Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C)(C)CC\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 PPDBOQMNKNNODG-NTEUORMPSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N (7r)-14-cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-7,8-dihydro-6h-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CN1C2=CC(=CC=C22)C(O)=O)N(C)CCN(C)C)OC3=CC=CC=C3C1=C2C1CCCCC1 YQUCBFIQSJVCOR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 5
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-yl]methyl]-2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CN(CC=3N=NC(=CC=3)C=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=CC2=N1 XBEQSQDCBSKCHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 229940122806 Cyclophilin inhibitor Drugs 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- SLVAPEZTBDBAPI-GDLZYMKVSA-N filibuvir Chemical compound CCC1=NC(CC)=CC(CC[C@]2(OC(=O)C(CC3=NN4C(C)=CC(C)=NC4=N3)=C(O)C2)C2CCCC2)=C1 SLVAPEZTBDBAPI-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 4
- FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N s-[2-[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-(benzylamino)phosphoryl]oxyethyl] 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanethioate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O1)O)OP(=O)(OCCSC(=O)C(C)(CO)C)NCC1=CC=CC=C1 FGHMGRXAHIXTBM-TWFJNEQDSA-N 0.000 description 4
- DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N setrobuvir Chemical compound N1([C@H]2[C@@H]3CC[C@@H](C3)[C@H]2C(O)=C(C1=O)C=1NC2=CC=C(C=C2S(=O)(=O)N=1)NS(=O)(=O)C)CC1=CC=C(F)C=C1 DEKOYVOWOVJMPM-RLHIPHHXSA-N 0.000 description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 4
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N (e)-3-[4-[[1-[(3-cyclopentyl-1-methyl-2-pyridin-2-ylindole-6-carbonyl)amino]cyclobutanecarbonyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC=C(C(=O)NC3(CCC3)C(=O)NC=3C=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=3)C=C2N(C)C(C=2N=CC=CC=2)=C1C1CCCC1 JBSNALXXNTWUEC-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 3
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 2,2-dimethylpropyl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-naphthalen-1-yloxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(C)(C)C)OC[C@H]3O[C@H]([C@]([C@@H]3O)(C)O)N3C=4N=C(N)N=C(C=4N=C3)OC)=CC=CC2=C1 YFXGICNMLCGLHJ-RSKRLRQZSA-N 0.000 description 3
- MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(cyclopropanecarbonylamino)-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-n-[4-[(4-propylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCN1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=C(NC(=O)C3CC3)C=2)OC(F)(F)F)C=C1 MAQDQJWCSSCURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 9-[(2s,4ar,6r,7r,7ar)-7-fluoro-7-methyl-2-oxo-2-propan-2-yloxy-4,4a,6,7a-tetrahydrofuro[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl]-6-ethoxypurin-2-amine Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@@](=O)(OC(C)C)O[C@H]1[C@](F)(C)[C@@H]2N1C(N=C(N)N=C2OCC)=C2N=C1 PVRFQJIRERYGTQ-DSQUMVBZSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 3
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N beclabuvir Chemical compound C1([C@@H]2C[C@@]2(CN2C3=CC(=CC=C33)C(=O)NS(=O)(=O)N(C)C)C(=O)N4[C@@H]5CC[C@H]4CN(C)C5)=CC(OC)=CC=C1C2=C3C1CCCCC1 ZTTKEBYSXUCBSE-QDFUAKMASA-N 0.000 description 3
- 229950010541 beclabuvir Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M potassium;5-(cyclohexen-1-yl)-3-[(4-methoxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]thiophene-2-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC(OC)CCC1N(C1=C(SC(=C1)C=1CCCCC=1)C([O-])=O)C(=O)C1CCC(C)CC1 RYXIBQLRUHDYEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 102220227358 rs748198457 Human genes 0.000 description 3
- SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[(4-hydroxycyclohexyl)-(4-methylcyclohexanecarbonyl)amino]-5-phenylthiophene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC(C)CCC1C(=O)N(C1=C(SC(=C1)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1CCC(O)CC1 SSERCMQZZYTNBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 description 3
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPPWMBQIDFTBEQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=CC(=CC=3)N3N=CN=C3)C2=C1 UPPWMBQIDFTBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 2
- 229940122750 HCV entry inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 2
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N Sovaprevir Chemical compound C([C@H](C(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C=C2N=C(C=1)C=1C=CC=CC=1)OC)C(=O)N[C@]1([C@@H](C1)C=C)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)C(C)(C)C)C(=O)N1CCCCC1 MHFMTUBUVQZIRE-WINRQGAFSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 2
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 2
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 229960002118 asunaprevir Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229950011045 filibuvir Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940094335 peg-200 dilaurate Drugs 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229960002091 simeprevir Drugs 0.000 description 2
- JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N simeprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCN(C)C(=O)[C@H]1[C@H](C(N2)=O)C[C@H](C1)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)NS(=O)(=O)C1CC1 JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229950004886 tegobuvir Drugs 0.000 description 2
- UOBYJVFBFSLCTQ-UHFFFAOYSA-N tmc647055 Chemical compound C12=CC=C(C(NS(=O)(=O)N(C)CCOCCN(C)C3=O)=O)C=C2N2CC3=CC3=CC(OC)=CC=C3C2=C1C1CCCCC1 UOBYJVFBFSLCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 2
- HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N vaniprevir Chemical compound O=C([C@H]1C[C@@H]2OC(=O)N3CC=4C=CC=C(C=4C3)CCCCC(C)(C)COC(=O)N[C@@H](C(N1C2)=O)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C HPAPGONEMPZXMM-CMWVUSIZSA-N 0.000 description 2
- 229950000843 vaniprevir Drugs 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N (2r,4s,5r)-1-(4-tert-butyl-3-methoxybenzoyl)-4-(methoxymethyl)-2-(pyrazol-1-ylmethyl)-5-(1,3-thiazol-2-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@]1(C[C@@H]([C@@H](N1C(=O)C=1C=C(OC)C(=CC=1)C(C)(C)C)C=1SC=CN=1)COC)C(O)=O)N1C=CC=N1 HLQXYDHLDZTWDW-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- ROSNVSQTEGHUKU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-phenoxy)-benzenesulfonylmethyl]-tetrahydro-pyran-4-carboxylic acid hydroxyamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)CC1(C(=O)NO)CCOCC1 ROSNVSQTEGHUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 102220489853 ATP synthase subunit O, mitochondrial_L28I_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101100364969 Dictyostelium discoideum scai gene Proteins 0.000 description 1
- 102220542356 Endogenous retrovirus group K member 113 Pro protein_T24A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100364971 Mus musculus Scai gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000511 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 102220551077 Nucleolar protein 4-like_L31F_mutation Human genes 0.000 description 1
- YEPBUHWNLNKZBW-UEMKMYPFSA-N O=C([C@]12NC(=O)[C@H]3N(C(N(C)CCCC\C=C/[C@@H]1C2)=O)CC[C@@H](C3)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(F)(F)F)C)OC)NS(=O)(=O)C1(C)CC1 Chemical compound O=C([C@]12NC(=O)[C@H]3N(C(N(C)CCCC\C=C/[C@@H]1C2)=O)CC[C@@H](C3)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(F)(F)F)C)OC)NS(=O)(=O)C1(C)CC1 YEPBUHWNLNKZBW-UEMKMYPFSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102220531997 Protein MAL2_T58N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 102220365045 c.89T>A Human genes 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N deldeprevir Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N2[C@H](C(N[C@@]3(C[C@H]3\C=C/CCCCC1)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1)=O)C[C@H](C2)OC=1C2=CC=C(C(=C2N=C(C=1)C=1SC=C(N=1)C(C)C)C)OC)C(=O)N1CCCC(F)(F)C1 UDMJANYPQWEDFT-ZAWFUYGJSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N grazoprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1C[C@H]1CCCCCC1=NC3=CC=C(C=C3N=C1O2)OC)C(C)(C)C)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007603 infrared drying Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 1
- ATOLIHZIXHZSBA-BTSKBWHGSA-N methyl n-[(1r)-2-[(2s)-2-[5-[4-[6-[2-[(2s)-1-[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3h-benzimidazol-5-yl]thieno[3,2-b]thiophen-3-yl]phenyl]-1h-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC2=CC(C=3C=4SC=C(C=4SC=3)C=3C=CC(=CC=3)C=3N=C(NC=3)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](NC(=O)OC)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1 ATOLIHZIXHZSBA-BTSKBWHGSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N n-[5-tert-butyl-3-(methanesulfonamido)-2-methoxyphenyl]-2-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C(NS(C)(=O)=O)C(OC)=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 UUROSJLZNDSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N narlaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N1C[C@H]2[C@H](C2(C)C)[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C(=O)NC1(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CCCCC1 RICZEKWVNZFTNZ-LFGITCQGSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- LSYBRGMTRKJATA-IVEWBXRVSA-N odalasvir Chemical compound C1=C2NC([C@H]3N([C@H]4CCCC[C@H]4C3)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(C(CC1)=CC=2)=CC=2CCC2=CC=C1C=C2C1=CC=C(N=C(N2)[C@H]3N([C@H]4CCCC[C@H]4C3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)C2=C1 LSYBRGMTRKJATA-IVEWBXRVSA-N 0.000 description 1
- 239000012860 organic pigment Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IAAJYNJHSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 102220329476 rs1242495143 Human genes 0.000 description 1
- 102220142406 rs141137691 Human genes 0.000 description 1
- 102220212648 rs142116829 Human genes 0.000 description 1
- 102200011361 rs727502767 Human genes 0.000 description 1
- 102220082228 rs863224038 Human genes 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 1
- 101150012509 sub gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明描述了泛基因型HCV抑制剂。本发明还涉及使用这些抑制剂治疗HCV感染的方法。
Description
发明领域
本发明涉及泛基因型HCV抑制剂及使用所述抑制剂治疗HCV感染的方法。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。有包膜的HCV病毒粒子含有在单个、不间断的开放读码框中编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。所述开放读码框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与渐进性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α
(peginterferon-alpha)与利巴韦林组合进行治疗。在功效和耐受性方面仍有实质上的限制，因为许多使用者遭受到副作用，并且从体内的病毒清除通常是不充分的。因此，存在治疗HCV感染的新药的需要。
发明概述
惊讶地发现{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯(下文“化合物1”)及其药学可接受的盐是泛基因型HCV抑制剂。这些化合物有效抑制广泛多样的HCV基因型和变体，例如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
相应地，本发明的第一个方面特征在于用于治疗HCV的方法。该方法包括给HCV患者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，与患者具有的一种或多种特定HCV基因型无关。因此，所述患者优选在治疗前不进行基因分型，并且可以起始治疗而无需就特定HCV基因型对所述患者进行预筛选。
在本发明的这个方面的一个实施方案中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在本发明的这个方面的仍又另一个实施方案中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂组合或共施用。所述另一种抗HCV试剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选持续不超过12周(例如治疗持续8、9、10、11或12周；优选地，治疗持续12周)，并且不包括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗可以包括或不包括给所述患者施用利巴韦林；例如，所述治疗可以包括给所述患者施用利巴韦林。
在第二个方面，本发明的特征在于治疗HCV的方法。所述方法包括给HCV患者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
在本发明的这个方面的一个实施方案中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在本发明的这个方面的仍又另一个实施方案中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂组合或共施用。所述另一种抗HCV试剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2，例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3，例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4，例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5，例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6，例如基因型6a。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选持续不超过12周(例如治疗持续8、9、10、11或12周；优选地，治疗持续12周)，并且不包括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗可以包括或不包括给所述患者施用利巴韦林；例如，所述治疗包括给所述患者施用利巴韦林。
本发明的特征还在于化合物1或其药学可接受的盐，其用于治疗HCV患者，与患者具有的一种或多种特定HCV基因型无关。此类用途阐明在上文描述的本发明的第一个方面，包括其下所述的每一个实施方案和实例中。
本发明的特征进一步在于化合物1或其药学可接受的盐，其用于治疗感染HCV基因型2、3、4、5或6的HCV患者。此类用途阐明在上文描述的本发明的第二个方面，包括其下所述的每一个实施方案和实例中。
本发明的其他特征、目的和优点体现于在下文详述中。然而，应当理解虽然指示本发明的优选实施方案，但详述仅作为说明给出，而不是限制。根据详述，在本发明的范围内的多种变化和修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
化合物1，也称为{(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-(4-苯基哌啶-1-基)苯基]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基}氨基甲酸甲酯描述在美国专利申请公开号2011/0092415中，所述专利申请的完整内容通过引用并入本文。
发现化合物1具有针对含有NS5A的稳定亚基因组复制子小于10 pM的EC50值，NS5A来自广泛范围的临床相关HCV基因型，例如HCV基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a。在瞬时亚基因组复制子测定中，发现化合物1具有针对许多HCV变体小于5 pM的EC50值，所述HCV变体对其他NS5A抑制剂是抗性的，例如基因型2a T24A变体，基因型2b L28F和L31V变体，基因型3a M28T变体，基因型4a L28V和L30H变体，基因型5a L28I、L31F和L31V变体，以及基因型6a L31V、T58N和T58A变体。化合物1针对基因型3a Y93H变体的EC50是273 pM。根据下文所述的操作，EC50值在5%胎牛血清的存在下，但不存在人血浆的情况下测定的。
如上所述，本发明的特征在于化合物1或其药学可接受的盐用于治疗HCV的用途。在本文描述的任何方法或用途中，化合物1或其药学可接受的盐可以配制成合适的液体或固体剂型。优选地，将化合物1或其盐配制在固体组合物中，所述固体组合物包含无定形形式的化合物1 (或其药学可接受的盐)、药学可接受的亲水聚合物和任选的药学可接受的表面活性剂。
形成无定形形式的化合物1 (或其药学可接受的盐)的非限制性方法是通过用聚合载体形成固体分散体。如本文使用的，术语“固体分散体”限定包含至少两种组分的呈固态(与液态或气态相对)的系统，其中一种组分分散遍布其他一种或多种组分。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在基质中，所述基质包含一种或多种药学可接受的亲水聚合物和一种或多种药学可接受的表面活性剂。术语“固体分散体”包括具有分散在另一个相中的一个相的小颗粒的系统。这些颗粒通常尺寸小于400 μm，例如尺寸小于100、10或1 μm。当组分的固体分散体是这样的，从而使得系统在一个相到处都是化学和物理均匀或同质的或者由一个相组成(如热力学中定义的)时，此类固体分散体被称为“固体溶液”。玻璃态溶液是其中溶质溶解于玻璃态溶剂中的固体溶液。
本文描述的任何方法均可采用固体组合物，其包含(1)无定形形式的化合物1 (或其药学可接受的盐)，(2)药学可接受的亲水聚合物，和(3)药学可接受的表面活性剂。化合物1 (或其盐)和聚合物优选地配制在固体分散体中。表面活性剂也可以配制在相同的固体分散体中；或表面活性剂可以独立地与固体分散体组合或混合。
亲水聚合物可以，例如且不局限于，具有至少50℃、更优选至少60℃且高度优选至少80℃，包括但不限于80℃至180℃，或100℃至150℃的Tg。优选地，亲水聚合物是水溶性的。合适的亲水聚合物的非限制性实例包括但不限于N-乙烯内酰胺的均聚物或共聚物，例如N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纤维素酯或纤维素醚，例如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)和纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯(例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)；高分子聚环氧烷，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，以及部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称作部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；聚丙烯酸羟烷基酯；聚甲基丙烯酸-羟烷基酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEG)；或其任何混合物。
优选亲水聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP
K25、PVP K30、PVP
K90，羟丙基甲基纤维素(HPMC) E3、HPMC
E5、HPMC E6、HPMC
E15、HPMC K3、HPMC
A4、HPMC A15、乙酸HPMC琥珀酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC
AS LG、HPMC AS MG、HPMC
AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P)
50、HPMC P 55、Ethocel
4、Ethocel 7、Ethocel
10、Ethocel 14、Ethocel
20，聚维酮(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)，聚乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)
L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100，聚乙二醇(PEG)
400、PEG 600、PEG
1450、PEG 3350、PEG
4000、PEG 6000、PEG
8000，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
在这些中，优选N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，例如N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。优选聚合物的非限制性实例是按重量计60% N-乙烯吡咯烷酮和按重量计40%乙酸乙烯酯的共聚物。其他优选聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC，在USP中也称为羟丙甲纤维素)，例如羟丙基甲基纤维素级别E5 (HPMC-E5)；和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。
采用的药学可接受的表面活性剂可以是非离子型表面活性剂。优选地，所述表面活性剂具有2-20的HLB值。在本发明中采用的固体组合物还可以包括药学可接受的表面活性剂的混合物，其中至少一种表面活性剂具有至少10的HLB值，且至少另一种表面活性剂具有低于10的HLB值。
合适的药学可接受的表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯三聚蓖麻醇酸甘油酯或聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF
Corp.)或聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油酯例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH
40，也称为聚烃氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH
60)；或聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween®
80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween® 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween®
40)、或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween® 20)。合适的表面活性剂的其他非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol®)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸单酯，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span®
20)、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span®
40)、或脱水山梨糖醇硬脂酸酯。其他合适的表面活性剂包括但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙烯醇，例如Poloxamer®
124、Poloxamer® 188、Poloxamer® 237、Poloxamer®
388或Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.)。如上所述，表面活性剂的混合物可以用于本发明中采用的固体组合物中。
优选表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor
RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire
50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
在本发明中采用的固体分散体优选是固体溶液，且更优选玻璃态溶液。
在一个实施方案中，在本发明中采用的固体组合物包含无定形固体分散体或固体溶液，其包括化合物1 (或其药学可接受的盐)和药学可接受的亲水聚合物。所述固体组合物还包括药学可接受的表面活性剂，其优选地配制在无定形固体分散体或固体溶液中。所述亲水聚合物可以例如选自N-乙烯内酰胺的均聚物、N-乙烯内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限制性实例，所述亲水聚合物选自N-乙烯吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。优选地，所述亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
K17、PVP K25、PVP
K30、PVP K90，羟丙基甲基纤维素(HPMC)
E3、HPMC E5、HPMC
E6、HPMC E15、HPMC
K3、HPMC A4、HPMC
A15、乙酸HPMC琥珀酸酯(AS)
LF、HPMC AS MF、HPMC
AS HF、HPMC AS LG、HPMC
AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel
14、Ethocel 20，聚维酮(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)，聚乙酸乙烯酯，甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit)
L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100，聚乙二醇(PEG)
400、PEG 600、PEG
1450、PEG 3350、PEG
4000、PEG 6000、PEG
8000，泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、或泊洛沙姆407。更优选地，所述亲水聚合物选自乙烯吡咯烷酮的均聚物(例如具有12-100的Fikentscher K值的PVP，或具有17-30的Fikentscher K值的PVP)，或按重量计30 - 70% N-乙烯吡咯烷酮(VP)和按重量计70 - 30%乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如按重量计60%VP和按重量计40%VA的共聚物)。所述表面活性剂可以例如选自聚氧乙烯三聚蓖麻醇酸甘油酯或聚烃氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF
Corp.)或聚氧乙烯氧基硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯和脱水山梨糖醇脂肪酸单酯。作为非限制性实例，所述表面活性剂选自聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40，也称为聚烃氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Tween®
60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Tween® 40)、或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween®
20))，聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇硬脂酸酯。优选地，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor
RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire
50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。更优选地，所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
在本发明中采用的固体分散体优选包含单相(在热力学中定义)或由单相组成，在所述单相中化合物1或化合物1和另一种抗HCV试剂的组合以分子水平分散在含有一种或多种药学可接受的亲水聚合物的基质中。在此类情况下，使用示差扫描量热法(DSC)的固体分散体的热分析通常显示仅一个单个Tg，并且如通过X射线粉末衍射光谱法测量的，所述固体分散体不含任何可检测的结晶化合物1。
在本发明中采用的固体组合物可以通过多种技术进行制备，所述技术例如但不限于熔体挤出、喷雾干燥、共沉淀、冷冻干燥或其他溶剂蒸发技术，其中熔体挤出和喷雾干燥是优选的。熔体挤出过程通常包括下述步骤：制备包括一种或多种活性成分、一种或多种亲水聚合物和优选的一种或多种表面活性剂的熔体，并且随后冷却熔体直至它固化。“熔融”意指转变成液态或橡胶态，其中一种组分可被嵌入，优选同质地嵌入其他一种或多种组分中。在许多情况下，一种或多种聚合物组分将熔融，并且包括一种或多种活性成分和一种或多种表面活性剂的其他组分将溶解于熔体中，从而形成溶液。熔融通常涉及加热超过一种或多种聚合物的软化点。熔体的制备可以通过多种方式发生。组分的混合可以在熔体形成之前、期间或之后发生。例如，组分可以首先混合且随后熔融，或同时混合且熔融。熔体还可以同质化，以便有效分散一种或多种活性成分。另外，可以是方便地首先熔融一种或多种聚合物且随后混入且同质化一种或多种活性成分。在一个实例中，除了一种或多种表面活性剂外的所有材料均掺和且进料到挤出机内，而一种或多种表面活性剂外部熔融且在挤出期间泵入。
为了开始熔体挤出过程，一种或多种活性成分(例如化合物1、或化合物1和至少另一种抗HCV试剂的组合)可以以其固体形式例如其各自的结晶形式采用。所述一种或多种活性成分还可以作为在合适的液体溶剂中的溶液或分散体采用，所述溶剂例如醇、脂肪族烃、酯或在一些情况下，液态二氧化碳。所述溶剂可以在熔体制备后去除例如蒸发。
多种添加剂也可以包括在熔体中，例如流动调节剂(例如胶体二氧化硅)、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂或稳定剂(例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂和针对微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在为此目的定制的仪器中发生。特别合适的仪器是挤出机或捏合机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以同向旋转或反向旋转且任选配备捏合盘。应当理解工作温度可以由挤出机种类或使用的挤出机内的配置种类决定。在挤出机中熔融、混合且溶解组分所需的能量的一部分可以通过加热元件提供。然而，在挤出机中的材料摩擦和剪切也可以对混合物提供大量能量并且帮助形成组分的同质熔体。
熔体可以范围从稀薄的到糊状到粘稠的。挤出物的成形可以方便地通过压延机进行，所述压延机具有在其表面上具有相互匹配的凹陷的两个反向旋转辊。挤出物可以冷却且其允许固化。挤出物还可以在固化前(热切)或后(冷切)切成小片。
固化的挤出产物可以进一步磨碎、研磨或以其他方式变为颗粒。固化挤出物以及产生的每种颗粒包含在基质中的一种或多种活性成分的固体分散体，优选固体溶液，所述基质包含一种或多种亲水聚合物和任选的一种或多种药学可接受的表面活性剂。虽然颗粒不含任何表面活性剂，但上文描述的药学可接受的表面活性剂可以加入颗粒且与颗粒掺和。挤出产物还可以在磨碎或研磨成颗粒前与一种或多种其他活性成分和/或一种或多种添加剂掺和。可以将所述颗粒进一步加工成合适的固体口服剂型。
经由喷雾干燥的溶剂蒸发方法提供允许在需要时在低温下的加工性的优点，且允许对过程的其他修饰以便进一步改善粉末特性。喷雾干燥的粉末随后可以在需要时进一步配制，并且最终的药物产品对于需要胶囊、片剂还是任何其他固体剂型而言是弹性的。
示例性喷雾干燥过程和喷雾干燥设备在K. Masters，Spray
Drying Handbook (Halstead Press，New York，第4版，1985)中描述。适合于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由Niro Inc.或GEA
Process Engineering Inc.、Buchi
Labortechnik AG和Spray Drying
Systems，Inc.制造的喷雾干燥器。喷雾干燥过程一般涉及将液体混合物破碎成小滴，并且在容器(喷雾干燥仪器)中从小滴快速去除溶剂，在所述容器中对于从小滴中蒸发溶剂存在强驱动力。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴、或旋转雾化器。关于溶剂蒸发的强驱动力可以例如通过下述提供：使喷雾干燥仪器中的溶剂的部分压力维持充分低于在干燥小滴的温度下溶剂的蒸汽压。这可以通过下述完成：(1)使喷雾干燥仪器中的压力维持在部分真空下；(2)使液体小滴与温暖干燥气体(例如加热的氮气)混合；或(3) 以上两者。
干燥气体的温度和流速以及喷雾干燥器设计可以这样选择，从而使得小滴在它们到达仪器壁时足够干燥。这帮助确保干燥的小滴基本上是固体的，并且可以形成细粉且不粘住仪器壁。喷雾干燥的产物可以通过手动、气动、机械或通过其他合适方法取出材料进行收集。达到优选干燥水平的实际时间长度取决于小滴的大小、制剂和喷雾干燥器操作。在固化后，固体粉末可以在喷雾干燥室中停留另外的时间(例如5-60秒)，以从固体粉末中进一步蒸发溶剂。当固体分散体离开干燥器时，它的最终溶剂含量优选处于足够低的水平，以便改善最终产物的稳定性。例如，喷雾干燥粉末的残留溶剂含量可以是按重量计小于2%。高度优选地，残留溶剂含量在国际协调会议(International Conference on
Harmonization) (ICH)指南中所示的限制内。另外，对喷雾干燥的组合物实施进一步干燥以使残留溶剂降低至甚至更低水平可以是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于流化床干燥、红外干燥、转筒干燥、真空干燥以及这些及其他过程的组合。
如同上文描述的固体挤出物，喷雾干燥的产物含有在基质中的一种或多种活性成分的固体分散体，优选固体溶液，所述基质包含一种或多种亲水聚合物和任选的一种或多种药学可接受的表面活性剂。当喷雾干燥的产物不含任何表面活性剂时，可以在进一步加工前，将上文描述的药学可接受的表面活性剂加入喷雾干燥的产物且与喷雾干燥的产物掺和。
在进料到喷雾干燥器内之前，一种或多种活性成分(例如化合物1、或化合物1和至少另一种抗HCV试剂的组合)、一种或多种亲水聚合物、以及其他任选的活性成分或赋形剂例如一种或多种药学可接受的表面活性剂，可以溶解于溶剂中。合适的溶剂包括但不限于链烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、链烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其组合。所述溶液还可以在进料到喷雾干燥器之前进行预热。
通过熔体挤出、喷雾干燥或其他技术产生的固体分散体可以制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施方案中，通过熔体挤出、喷雾干燥或其他技术制备的固体分散体可以压缩成片剂。所述固体分散体可以直接压缩，或者在压缩前磨碎或研磨成颗粒或粉末。压缩可以在压片机中例如在两个移动冲头之间的钢模具中完成。当本发明的固体组合物包含化合物1和另一种抗HCV试剂时，可分离地制备每种单个活性成分的固体分散体，且随后在压实前掺和任选磨碎或研磨的固体分散体。化合物1和一种或多种其他活性成分还可以制备在相同固体分散体中，任选磨碎和/或与其他添加剂掺和，并且随后压缩成片剂。
选自流动调节剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或增塑剂的至少一种添加剂可以用于压缩固体分散体。这些添加剂可以在压实前与研磨或磨碎的固体分散体混合。多种其他添加剂还可以用于制备本发明的固体组合物，例如染料例如偶氮染料，有机或无机颜料例如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、针对微生物攻击的稳定剂。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以与另一种抗HCV试剂组合施用于HCV患者。优选地，此类治疗在治疗方案自始至终不包括干扰素的使用。所述治疗方案可以持续例如但不限于24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8周。优选地，所述治疗方案持续例如但不限于12周。所述治疗方案还可以持续小于12周，例如11、10、9或8周。
可以与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的合适抗HCV试剂包括但不限于HCV聚合酶抑制剂(例如核苷聚合酶抑制剂或非核苷聚合酶抑制剂)、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、HCV进入抑制剂、亲环素抑制剂、CD81抑制剂、内部核糖体进入位点抑制剂或其任何组合。例如，所述另一种抗HCV试剂可以是HCV聚合酶抑制剂。对于另一种情况，所述另一种抗HCV试剂可以是HCV蛋白酶抑制剂。
所述另一种抗HCV试剂也可以包括两种或更多种HCV抑制剂。例如，所述另一种抗HCV试剂可以是HCV聚合酶抑制剂和HCV蛋白酶抑制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV试剂可以是两种不同的HCV蛋白酶抑制剂的组合。对于另一种情况，所述另一种抗HCV试剂可以是两种不同的HCV聚合酶抑制剂的组合(例如一种是核苷或核苷酸聚合酶抑制剂，并且另一种是非核苷聚合酶抑制剂，或两者均为核苷或核苷酸聚合酶抑制剂；或两者均为非核苷聚合酶抑制剂)。在又另一个实例中，所述另一种抗HCV试剂可以是另一种HCV
NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。在又另一个实例中，所述另一种抗HCV试剂可以是另一种HCV NS5A抑制剂和HCV蛋白酶抑制剂的组合。在仍又另一个实例中，所述另一种抗HCV试剂可以是两种其他HCV
NS5A抑制剂的组合。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的抗HCV试剂的具体实例包括但不限于PSI-7977
(Pharmasset/Gilead)、PSI-7851
(Pharmasset/Gilead)、PSI-938
(Pharmasset/Gilead)、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728、GL60667、BMS-790052、BMS-791325、BMS-650032、BMS-824393、GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831 (Arrow
Therapeutics)、A-689 (Arrow Therapeutics)、INX08189 (Inhibitex)、AZD2836、替拉瑞韦、波普瑞韦、ITMN-191
(Intermune/Roche)、BI-201335、VBY-376、VX-500 (Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813 (Vertex)、SCH
900518 (Schering-Plough)、TMC-435
(Tibotec)、ITMN-191 (Intermune、Roche)、MK-7009 (Merck)、IDX-PI (Novartis)、BI-201335
(Boehringer Ingelheim)、R7128 (Roche)、MK-3281 (Merck)、MK-0608
(Merck)、PF-868554 (Pfizer)、PF-4878691 (Pfizer)、IDX-184
(Novartis)、IDX-375、PPI-461
(Presidio)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052
(BMS)、CTS-1027 (Conatus)、GS-9620 (Gilead)、PF-4878691
(Pfizer)、RO5303253 (Roche)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)、GSK62336805 (GlaxoSmithKline)或其任何组合。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例包括ACH-1095
(Achillion)、ACH-1625 (Achillion)、ACH-2684 (Achillion)、AVL-181
(Avila)、AVL-192 (Avila)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、BMS-650032 (BMS)、波普瑞韦、丹诺普韦、GS-9132
(Gilead)、GS-9256 (Gilead)、GS-9451 (Gilead)、IDX-136
(Idenix)、IDX-316 (Idenix)、IDX-320 (Idenix)、MK-5172
(Merck)、那拉匹韦、PHX-1766
(Phenomix)、替拉匹韦、TMC-435
(Tibotec)、vaniprevir、VBY708
(Virobay)、VX-500 (Vertex)、VX-813 (Vertex)、VX-985
(Vertex)或其任何组合。在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的HCV聚合酶抑制剂的非限制性实例包括ANA-598 (Anadys)、BI-207127
(Boehringer Ingelheim)、BILB-1941
(Boehringer Ingelheim)、BMS-791325 (BMS)、非利布韦、GL59728 (Glaxo)、GL60667
(Glaxo)、GS-9669 (Gilead)、IDX-375 (Idenix)、MK-3281
(Merck)、tegobuvir、TMC-647055
(Tibotec)、VCH-759 (Vertex & ViraChem)、VCH-916 (ViraChem)、VX-222
(VCH-222) (Vertex & ViraChem)、VX-759
(Vertex)、GS-6620 (Gilead)、IDX-102 (Idenix)、IDX-184
(Idenix)、INX-189 (Inhibitex)、MK-0608 (Merck)、PSI-7977
(Pharmasset/Gilead)、PSI-938
(Pharmasset/Gilead)、RG7128 (Roche)、TMC64912 (Medivir)、GSK625433
(GlaxoSmithKline)、BCX-4678
(BioCryst)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)或其任何组合。聚合酶抑制剂可以是核苷酸聚合酶抑制剂例如GS-6620
(Gilead)、IDX-102 (Idenix)、IDX-184 (Idenix)、INX-189
(Inhibitex)、MK-0608 (Merck)、PSI-7977 (Pharmasset/Gilead)、PSI-938 (Pharmasset/Gilead)、RG7128
(Roche)、TMC64912 (Medivir)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma /Vertex)或其任何组合。聚合酶抑制剂可以是非核苷聚合酶抑制剂例如ANA-598
(Anadys)、BI-207127 (Boehringer Ingelheim)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、BMS-791325 (BMS)、filibuvir、GL59728 (Glaxo)、GL60667
(Glaxo)、GS-9669 (Gilead)、IDX-375 (Idenix)、MK-3281
(Merck)、tegobuvir、TMC-647055
(Tibotec)、VCH-759 (Vertex & ViraChem)、VCH-916 (ViraChem)、VX-222
(VCH-222) (Vertex & ViraChem)、VX-759
(Vertex)或其任何组合。在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的NS5A抑制剂的非限制性实例包括GSK62336805 (GlaxoSmithKline)、ACH-2928 (Achillion)、ACH-3102
(Achillion)、AZD2836 (Astra-Zeneca)、AZD7295 (Astra-Zeneca)、BMS-790052
(BMS)、BMS-824393 (BMS)、EDP-239 (Enanta/Novartis)、GS-5885
(Gilead)、IDX-719 (Idenix)、MK-8742 (Merck)、PPI-1301
(Presidio)、PPI-461 (Presidio)或其任何组合。在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的亲环素抑制剂的非限制性实例包括alisporovir
(Novartis & Debiopharm)、NM-811
(Novartis)、SCY-635 (Scynexis)或其任何组合。在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，适合与化合物1 (或其药学可接受的盐)组合的HCV进入抑制剂的非限制性实例包括ITX-4520
(iTherx)、ITX-5061 (iTherx)或其任何组合。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以与所述另一种抗HCV试剂例如但不限于同时施用。化合物1 (或其药学可接受的盐)还可以与所述另一种抗HCV试剂例如但不限于序贯施用。例如，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以在所述另一种抗HCV试剂施用之前或之后立即施用。施用频率可以是相同或不同的。例如，化合物1 (或其药学可接受的盐)和所述另一种抗HCV试剂可以每天施用一次。对于另一个实例，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以每天施用一次，并且所述另一种抗HCV试剂可以每天施用两次。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以与所述另一种抗HCV试剂共配制在单一剂型中。合适剂型的非限制性实例包括液体或固体剂型。优选地，所述剂型是固体剂型。更优选地，所述剂型是固体剂型，其中化合物1 (或其药学可接受的盐)为无定形形式，或高度优选地，以分子水平分散在包含药学可接受的水溶性聚合物和药学可接受的表面活性剂的基质中。所述另一种抗HCV试剂也可以为无定形形式，或以分子水平分散在相同基质或不同基质中，所述不同基质包含药学可接受的水溶性聚合物和药学可接受的表面活性剂。所述另一种抗HCV试剂也可以以一种或多种不同形式(例如结晶形式)配制。
作为非限制性的可选方案，化合物1 (或其药学可接受的盐)和所述另一种抗HCV试剂可以配制在不同剂型中。例如，化合物1 (或其药学可接受的盐)和所述另一种抗HCV试剂可以配制在不同的各自固体剂型中。
在本文描述的任何方面、实施方案和实例中，化合物1或其药学可接受的盐可以以合适的量施用，例如约0.1
mg/kg至约200 mg/kg体重、或约0.25
mg/kg至约100 mg/kg、或约0.3
mg/kg至约30 mg/kg的剂量。作为另一个非限制性实例，化合物1 (或其药学可接受的盐)可以以约5 mg至约300 mg、或约25 mg至约200 mg、或约25 mg至约50 mg，或上述两者之间的量的日总剂量施用。单一剂量组合物可以含有这样的量或其次倍量(submultiples)，以构成日剂量。
然而，应当理解关于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和经历疗法的疾病的严重性。还应当理解待施用的化合物和组合物的日总剂量可由主治医师在合理医学判断的范围内决定。
下表列出了可以用于本文描述的任何方面、实施方案或实例中的化合物1 (或其药学可接受的盐)和另一种抗HCV试剂的组合的非限制性实例。对于每种治疗，化合物1 (或其药学可接受的盐)和所述另一种抗HCV试剂可以每天施用于HCV患者。每种治疗可以是无干扰素的。利巴韦林的施用可以包括在每种方案中。然而，本发明考虑每种治疗方案可以是无干扰素且无利巴韦林的。另外，在需要时，干扰素和/或利巴韦林可以包括在每种治疗方案中。每种治疗方案还可以任选包含给患者施用一种或多种其他抗HCV试剂。每种治疗方案的持续时间可以持续例如但不限于8-48周，取决于患者的应答。在表1中所述的任何给定方案中，药物可以例如但不限于共配制在单一固体剂型中。例如，在方案中使用的所有药物均可以无定形形式共配制，或以分子水平分散在包含药学可接受的水溶性聚合物和任选的药学可接受的表面活性剂的基质中；对于另一种情况，化合物1以无定形形式配制，或以分子水平分散在包含药学可接受的水溶性聚合物和任选的药学可接受的表面活性剂的基质中，并且其他药物为一种或多种结晶形式，并且与无定形化合物1组合在单一固体剂型中。对于又另一种情况，化合物1配制在与其他药物的剂型不同的剂型中。
应当理解上述实施方案和下述实施例作为说明给出，而不是限制。根据本说明书，在本发明的范围内的多种变化和修饰对于本领域技术人员将变得显而易见。
实施例1. 化合物1在HCV复制子细胞培养测定中的抗病毒活性
化合物1的抑制活性可以使用下述方案进行评估。两种基因型1稳定亚基因组复制子细胞系可以用于细胞培养中的化合物表征：一种衍生自基因型la-H77并且另一种衍生自基因型lb-Conl。复制子构建体可以是双顺反子亚基因组复制子。基因型la复制子构建体含有衍生自HCV的H77毒株(la-H77)的NS3-NS5B编码区。复制子还具有萤火虫萤光素酶报道基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择标记。由FMDV 2a蛋白酶分开的这两个编码区包含双顺反子复制子构建体的第一个顺反子，而第二个顺反子含有添加适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的NS3-NS5B编码区。lb-Conl复制子构建体与la-H77复制子相同，除了HCV 5'UTR、3'UTR和NS3-NS5B编码区衍生自lb-Conl毒株，并且适应性突变是K1609E、K1846T和Y3005C之外。另外，lb-Conl复制子构建体含有在HCV IRES和萤光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒IRES。复制子细胞系可以维持在达尔贝科改良的伊格尔培养基(DMEM)中，所述培养基含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素(Invitrogen)和200 mg/ml G418 (Invitrogen)。化合物1对HCV复制的抑制作用可以通过测量萤光素酶报道基因活性进行测定。例如，含复制子细胞可以以5000个细胞/孔的密度接种到96孔板内含有5% FBS的100 µl DMEM中。次日，化合物1可以在二甲基亚砜(DMSO)中稀释，以生成一系列八个半对数稀释的200x原液。系列稀释物随后可以在含有5%
FBS的培养基中进一步稀释100倍。将具有抑制剂的培养基加入已含有具有5%
FBS的100 µl DMEM的过夜细胞培养板中。细胞可以在组织培养温箱中温育三天，这之后可以将30 µ1被动裂解缓冲液(Promega)加入每个孔中，并且随后板伴随摇动温育30-45分钟，以裂解细胞。萤光素溶液(100 µ1，Promega)可以加入每个孔中，并且萤光素酶活性可以用Victor II光度计(Perkin-Elmer)进行测量。可以计算每个化合物浓度的HCV RNA复制的抑制百分比，并且可以使用对4参数逻辑方程拟合的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC50值。
化合物1抑制来自非基因型1 HCV的NS5A的能力可以根据下文进行评估。产生含有来自基因型2a、2b、3a、4a、5a或6a HCV的NS5A的一部分的多种稳定亚基因组1b-Con1复制子细胞系。复制子构建体含有在NS5A上游的NotI限制位点，和紧邻在NS5A氨基酸214后的BlpI限制位点。分离来自感染受试者的HCV RNA (参见Middleton等人，J Virol Methods 145:137-145(2007)和Tripathi等人，Antiviral Res
73:40-49(2007))，并且对RNA进行RT-PCR以生成编码HCV NS5A氨基酸1-214的DNA片段。在PCR片段掺入NotI和BlpI相容末端，并且将该片段连接到含有1b-Con1复制子的质粒内。通过将这些构建体引入Huh-7细胞内而生成含有这些嵌合复制子的稳定细胞系。化合物1对这些复制子中的HCV复制的抑制作用可以通过如上所述测量萤光素酶报道基因的活性进行测定。
使用上述测定或相似的基于细胞的复制子测定，化合物1显示针对具有来自基因型1-6的NS5A的HCV复制子复制的显著抑制活性(表2)。
实施例2. 与其他HCV抑制剂相比较，化合物1针对HCV非基因型1野生型和变体的抗病毒效力
对化合物1进行针对对其他NS5A抑制剂抗性的突变株的测试，所述其他NS5A抑制剂包括表3中所示的参考化合物。在1b-Con1背景下构建含有来自基因型2-6野生型的NS5A的瞬时复制嵌合复制子或含有在NS5A内的变体的复制子。这些复制子还含有萤火虫萤光素酶报道基因。使用Change-IT多定点突变诱变试剂盒(USB)，通过定点诱变引入变体。在通过序列分析证实诱变后，用ScaI限制性酶将质粒线性化。使用TranscriptAid T7高产率转录试剂盒(Fermentas)由质粒转录HCV亚基因组RNA。除了用15 μg模板RNA电穿孔3×106个细胞且用7.5×103个细胞/孔接种96孔板之外，如所述的(参见Middleton等人和Tripathi等人，同上)，经由电穿孔将RNA转染到Huh-7衍生的细胞系内。转染后四小时，收集来自一块板的孔用于萤光素酶测量。该板提供可翻译的输入RNA的量和因此转染效率的量度。向剩余板的孔中加入测试化合物在培养基(0.5% DMSO最终浓度)中的半对数系列稀释物，并且使板在37℃、5% CO2下在加湿温箱中温育4天。在该时期后，去除培养基并且用100 μl磷酸盐缓冲盐水/孔洗涤板。将萤光素溶液(50 μl，Promega)加入每个孔中，并且萤光素酶活性用Victor II光度计(Perkin-Elmer)进行测量。计算每个化合物浓度的HCV RNA复制的抑制百分比，并且使用对4参数逻辑方程拟合的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件计算EC50值。
使用上述测定或相似的基于细胞的复制子测定，化合物1显示针对含有非基因型1野生型NS5A以及具有抗性变体的NS5A的HCV复制子的复制的显著抑制活性(表3)。
* 参考化合物是。
本发明的前述说明书提供了举例说明和描述，但不是为了穷尽或使本发明限制于公开的精确方案。根据上文教导，进行修饰和变化是可能的，或可以由本发明的实践获得。因此，应当指出本发明的范围通过权利要求及其等同方案限定。
Claims (21)
1.一种用于HCV的治疗方法，其包括给HCV患者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，其中不对所述患者进行用于所述治疗的基因分型。
2.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。
3.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。
4.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。
5.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型5。
6.权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂共施用。
8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂共施用。
9.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂共施用。
10.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述治疗持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
11.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述治疗持续不超过12周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
12.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共施用，并且所述治疗持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
13.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共施用，并且所述治疗持续不超过12周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
14.一种用于HCV的治疗方法，其包括给HCV患者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
15.权利要求13的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。
16.权利要求13的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。
17.权利要求13的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。
18.权利要求13的方法，其中所述患者感染HCV基因型5。
19.权利要求13的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。
20.根据权利要求14-19中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共施用，并且所述治疗持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
21.根据权利要求14-19中任一项的方法，其中所述化合物1与HCV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合共施用，并且所述治疗持续不超过12周，并且不包括给所述患者施用干扰素。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261702566P | 2012-09-18 | 2012-09-18 | |
| US61/702566 | 2012-09-18 | ||
| PCT/US2013/060118 WO2014047046A1 (en) | 2012-09-18 | 2013-09-17 | Methods for treating hepatitis c |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104661662A true CN104661662A (zh) | 2015-05-27 |
Family
ID=49304327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380048626.3A Pending CN104661662A (zh) | 2012-09-18 | 2013-09-17 | 治疗丙型肝炎的方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140080869A1 (zh) |
| EP (1) | EP2897612A1 (zh) |
| JP (1) | JP2015528512A (zh) |
| CN (1) | CN104661662A (zh) |
| AU (1) | AU2013318309A1 (zh) |
| BR (1) | BR112015006056A2 (zh) |
| CA (1) | CA2884274A1 (zh) |
| MX (1) | MX2015003492A (zh) |
| TW (1) | TW201412312A (zh) |
| WO (1) | WO2014047046A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| CA2943054A1 (en) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv |
| AU2015240754B2 (en) * | 2014-04-02 | 2020-06-25 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| EP3237412A4 (en) * | 2014-12-22 | 2018-10-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Solid dispersion formulations of antiviral compounds |
| US20160375017A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Abbvie Inc. | Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV |
| JP6808660B2 (ja) * | 2015-07-08 | 2021-01-06 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ｈｃｖを処置するための方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110092415A1 (en) * | 2009-06-11 | 2011-04-21 | Abbott Labaoratories | Anti-Viral Compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8937150B2 (en) * | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
-
2013
- 2013-09-17 JP JP2015532141A patent/JP2015528512A/ja active Pending
- 2013-09-17 AU AU2013318309A patent/AU2013318309A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-17 US US14/029,324 patent/US20140080869A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-17 EP EP13773464.6A patent/EP2897612A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-17 CA CA2884274A patent/CA2884274A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-17 MX MX2015003492A patent/MX2015003492A/es unknown
- 2013-09-17 BR BR112015006056A patent/BR112015006056A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-17 WO PCT/US2013/060118 patent/WO2014047046A1/en active Application Filing
- 2013-09-17 CN CN201380048626.3A patent/CN104661662A/zh active Pending
- 2013-09-18 TW TW102133970A patent/TW201412312A/zh unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110092415A1 (en) * | 2009-06-11 | 2011-04-21 | Abbott Labaoratories | Anti-Viral Compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112015006056A2 (pt) | 2017-07-04 |
| AU2013318309A8 (en) | 2015-04-30 |
| MX2015003492A (es) | 2015-06-04 |
| EP2897612A1 (en) | 2015-07-29 |
| AU2013318309A1 (en) | 2015-04-02 |
| TW201412312A (zh) | 2014-04-01 |
| JP2015528512A (ja) | 2015-09-28 |
| US20140080869A1 (en) | 2014-03-20 |
| WO2014047046A1 (en) | 2014-03-27 |
| CA2884274A1 (en) | 2014-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6556884B2 (ja) | Ｃ型肝炎を治療するための方法 | |
| CN103209686B (zh) | 固体组合物 | |
| CN104010631A (zh) | 包含hcv抑制剂的固体组合物 | |
| CN104661662A (zh) | 治疗丙型肝炎的方法 | |
| US20150119400A1 (en) | Methods for treating hcv | |
| JP2015528513A (ja) | Ｃ型肝炎を治療するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150527 |