CN104829688B - 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：式I化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)NS3‑NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含上述化合物的药物组合物，其用于给予患有HCV感染的受试者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。

Description

大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂
有关申请
本申请是国际申请日为2011年9月20日的发明名称为“大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂”的PCT/US2011/052304号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180055762.6，并且其要求下列申请的优先权：2010年9月21日提交的美国临时申请号61/385,058，2011年6月22日提交的美国临时申请号61/499,994，以及2011年7月5日提交的美国临时申请号61/504,616。上述申请的整体教导并入本文作为参考。
联合研究协议
本申请中所述的发明是由联合研究协议的各方Enanta制药公司和Abbott实验室或以其名义完成，该协议在完成该发明当日或在此之前仍有效，且此类发明是作为在本联合研究协议范围内所采取活动的结果而完成。
技术领域
本发明涉及新颖的丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂化合物，使用其治疗HCV感染的方法以及制备此类化合物的方法。
背景技术
HCV为引起非甲型、非乙型肝炎的主要原因，在发达国家和发展中国家，HCV成为越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷病毒(HIV)人数的近5倍。由于有高百分率的罹患慢性感染的个体，HCV感染患者形成肝硬化、随后发展为肝细胞癌和晚期肝病的风险很高。在西方国家，HCV是肝细胞癌的最常见原因以及患者需要肝移植的原因。
在抗HCV疗法开发中存在相当多的障碍，包括但不限于病毒的持续性、病毒在宿主中复制时的遗传多样性、病毒形成耐药性突变体的高发生率、缺少可再现的感染培养体系以及HCV复制和发病机理的小动物模型。在多数情况下，鉴于温和病程的感染以及肝的复杂生物学特征，必须小心考虑是否使用抗病毒药，因为很可能产生很大的副作用。
目前对HCV感染只有两种已批准的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月疗程的静脉内干扰素-α(IFN-α)，而新批准的第二代治疗包括IFN-α和常用抗病毒核苷模拟物如利巴韦林联合治疗。这两种治疗方法都具有与干扰素相关的副作用且抗HCV感染的低效。由于目前存在的疗法耐受性较差且效力令人失望，因此仍需要发展治疗HCV感染的高效抗病毒药物。
在患者人群中，大部分个体是慢性感染和无症状的，预后不明，有效药物的副作用必须显著少于现有疗法的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是一种蛋白水解酶，其是加工病毒多蛋白以及由此引起的病毒复制所必须的。尽管存在大量HCV感染相关的病毒变异体，但是NS3蛋白酶活性位点仍然高度保存，由此使其抑制作用成为一种有吸引力的介入模式。最近用蛋白酶抑制剂对HIV的成功治疗支持了这样的观点：在抗HCV的斗争中，对NS3的抑制是一个关键靶标。
HCV是一种黄病毒科(flaviridae)型RNA病毒。HCV基因组被包膜，包含由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工为10个具有不同功能的简(discreet)肽。有三种结构蛋白，C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不稳定序列组成。有6种非结构蛋白。NS2是一种锌依赖性金属蛋白酶，在结合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括两种催化功能(使它与结合的NS2分开)：N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，它需要作为辅助因子的NS4A，和羧基末端的ATP酶-依赖性解螺旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的一种非共价紧密结合的辅助因子。
NS3/4A蛋白酶参与切割病毒多蛋白的四个位点。NS3-NS4A裂解是自身催化型顺式裂解。其余三种水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都是反式水解。NS3是一种结构上属于糜蛋白酶样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一种有效的酶。已经证实，NS4A蛋白的中心疏水区对于此增强作用是必须的。似乎NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必须的，以增强所有位点的蛋白水解效力。
开发抗病毒药物的一般策略是使病毒编码的酶(包括NS3)失活，而这些酶正是病毒复制所必须的。S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)总结了开发NS3蛋白酶抑制剂的现有成果。。
发明概述
一方面，本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA0000706653160000031
其中
A为不存在、-(C＝O)-、-S(O)2、-C(＝N-OR1)-或-C(＝N-CN)-；
Figure BDA0000706653160000032
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000033
是
Figure BDA0000706653160000034
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基；取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基的环状部分；
X′是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i)氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；和-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环炕基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12炕基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
在一个实施方案中，
Figure BDA0000706653160000041
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基。
在本发明的一个实施方案中，
Figure BDA0000706653160000042
选自(但不限于)由下列组成的环群组：
Figure BDA0000706653160000051
优选地，X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状部分：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，优选为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。最优选地，X和Y与其所连接的碳原子一起形成苯并环或取代的苯并环。
在另一实施方案中，本发明的特征为包含本发明化合物(例如式I)、或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在本发明的又一实施方案中，公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物(例如式I)、或其药学上可接受的盐、酯或前药与药学上可接受的载体或赋形剂。在本发明的再一实施方案中是用本发明所述化合物(例如式I)或所述药物组合物治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
本发明的其它特征、目标和优点在下文详细说明中明示。然而，应了解，尽管简述本发明的优选实施例，但仅出于说明目的给出详细说明而非限制本发明。本领域技术人员根据详细说明应明了本发明范围内的各种变化形式和修改形式。
发明的详细说明
本发明的第一实施方案是如上文所述的由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
本发明的另一实施方案是由式II表示的化合物：
Figure BDA0000706653160000052
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i)氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii)-M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii)NR4R5；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi)杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C＝O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR1)-或-C(＝N-CN)-；
Figure BDA0000706653160000061
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000062
是
Figure BDA0000706653160000063
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X′是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i)氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12炕基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢；氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、和NR4R5；且R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式III或IV代表的化合物：
Figure BDA0000706653160000081
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中各Y1和Y2独立地选自CR6和N，且各Y3独立地选自NR6、S和O；
各R6独立地选自：
(i)氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii)-M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii)NR4R5；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi)杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C＝O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR1)-或-C(＝N-CN)-；
Figure BDA0000706653160000082
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000083
是
Figure BDA0000706653160000084
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-、或-C(O)N(Me)-；
X′是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i)氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5，N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环炕基、取代的-C3-C12环炕基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12炕基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式V代表的化合物：
Figure BDA0000706653160000101
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i)氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii)-M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii)NR4R5；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi)杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C＝O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR1)-或-C(＝N-CN)-；
Figure BDA0000706653160000102
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000111
是
Figure BDA0000706653160000112
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
X′是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i)氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式VI代表的化合物：
Figure BDA0000706653160000121
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i)氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii)-M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii)NR4R5；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi)杂环烷基或取代的杂环烷基；
Figure BDA0000706653160000122
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000131
是
Figure BDA0000706653160000132
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；且
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的特征还为式VII化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药：
Figure BDA0000706653160000141
其中R1′、R2′、R3′和R4′各自独立地为R6，或者R1′和R2′、R2′和R3′、或R3′和R4′与其各自连接的碳原子一起形成芳香族、杂芳香族、环或杂环；
Figure BDA0000706653160000142
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure BDA0000706653160000143
是
Figure BDA0000706653160000144
其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
各R6独立地选自：
(i)氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii)-M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii)NR4R5；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基，
(v)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi)杂环烷基或取代的杂环烷基；
R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢；或氘；
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
在式I-VII化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0000706653160000151
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
在某些实施方案中，式I-VII中的
Figure BDA0000706653160000152
是C3-C12碳环或4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。例如，
Figure BDA0000706653160000153
可以是非芳香族C3-C6碳环或非芳香族4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基的取代基取代。更优选地，
Figure BDA0000706653160000154
是饱和C4-C6碳环或饱和4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。
在式I至VII化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0000706653160000155
选自：
Figure BDA0000706653160000156
特别优选地，
Figure BDA0000706653160000157
选自以下的组：
Figure BDA0000706653160000158
优选地，R1′、R2′、R3′和R4′是氢。也优选地，R1′和R4′是氢；且R2′和R3′之一是氢，和另一个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的甲基或任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基。也优选地，R1′和R2′、或R2′和R3′、或R3′和R4′与其所连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或杂环(例如苯基)，且R1′、R2′、R3′和R4′中其余的优选是氢。
优选地，R3是
Figure BDA0000706653160000161
优选地，R′是
Figure BDA0000706653160000162
更优选为
Figure BDA0000706653160000163
优选地，R是
Figure BDA0000706653160000164
更优选为
Figure BDA0000706653160000165
在一个实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0000706653160000166
是
Figure BDA0000706653160000167
R′是乙烯基
Figure BDA0000706653160000168
或二氟甲基
Figure BDA0000706653160000169
R3是
Figure BDA00007066531600001610
且R是
Figure BDA00007066531600001611
在另一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA00007066531600001612
是
Figure BDA00007066531600001613
R′是乙烯基
Figure BDA00007066531600001614
或二氟甲基
Figure BDA00007066531600001615
R3是
Figure BDA00007066531600001616
且R是
Figure BDA00007066531600001617
R3′是任选地被一个或多个卤素取代的-O-甲基，且R1′、R2′和R4′是氢。
在又一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA00007066531600001618
是
Figure BDA00007066531600001619
R′是乙烯基
Figure BDA00007066531600001620
或二氟甲基
Figure BDA00007066531600001621
R3是
Figure BDA00007066531600001622
且R是
Figure BDA00007066531600001623
且R1′、R2′、R3′和R4′是氢。
在另一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA00007066531600001624
是
Figure BDA00007066531600001625
R′是乙烯基
Figure BDA00007066531600001626
或二氟甲基
Figure BDA00007066531600001627
R3是
Figure BDA00007066531600001628
且R是
Figure BDA00007066531600001629
R3′是卤素(例如F)，且R1′、R2′和R4′是氢。
在又一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA00007066531600001630
是
Figure BDA00007066531600001631
R′是乙烯基
Figure BDA00007066531600001632
或二氟甲基
Figure BDA00007066531600001633
R3是
Figure BDA00007066531600001634
且R是
Figure BDA00007066531600001635
R3′和R4′与其所连接的碳原子一起形成苯基，且R1′和R2′是氢。
另一方面，本发明提供式VIII化合物：
Figure BDA0000706653160000171
其中
A不存在，或选自-(C＝O)-、-S(O)2-、-C(＝N-OR1)-和-C(＝N-CN)-；
Figure BDA0000706653160000172
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
M1和M2选自O和NR1；其中R1在每次出现时选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W不存在，或选自-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-和-C(O)N(Me)-；
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的环状部分；
X′选自N和-C(R2)-，其中R2选自：
(i)氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR1、SR1、-NHS(O)2-R2、-NH(SO2)NR3R4、NR3R4、CO2R1、COR1、CONR1R2、N(R1)COR2；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
R和R′各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、或取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、或取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、或取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv)氢；氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、和NR4R5；
R3选自：
(i)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii)杂环烷基；取代的杂环烷基；和
(iii)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；
R4和R5独立地选自：
(i)氢；
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii)杂环烷基或取代的杂环烷基；
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基或取代的杂环基；
并且
R″选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的代表性化合物包括(但不限于)以下式VIII的化合物(表1中的实施例1至实施例256)，其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、
Figure BDA0000706653160000191
R′和G列于表1中。
Figure BDA0000706653160000192
表1
Figure BDA0000706653160000193
Figure BDA0000706653160000201
Figure BDA0000706653160000211
Figure BDA0000706653160000221
Figure BDA0000706653160000231
Figure BDA0000706653160000241
Figure BDA0000706653160000251
Figure BDA0000706653160000261
Figure BDA0000706653160000271
Figure BDA0000706653160000281
Figure BDA0000706653160000291
Figure BDA0000706653160000301
Figure BDA0000706653160000311
Figure BDA0000706653160000321
Figure BDA0000706653160000331
Figure BDA0000706653160000341
Figure BDA0000706653160000351
Figure BDA0000706653160000361
Figure BDA0000706653160000371
Figure BDA0000706653160000381
Figure BDA0000706653160000391
Figure BDA0000706653160000401
Figure BDA0000706653160000411
Figure BDA0000706653160000421
Figure BDA0000706653160000431
Figure BDA0000706653160000441
Figure BDA0000706653160000442
本发明的代表性化合物也包括(但不限于)以下式IX的化合物(表2中的实施例257至实施例264)，其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、
Figure BDA0000706653160000451
R′和G列于表2中。
Figure BDA0000706653160000452
表2
Figure BDA0000706653160000453
Figure BDA0000706653160000461
本发明的代表性化合物也包括(但不限于)以下式X的化合物(表3中的实施例265至实施例272)，其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、
Figure BDA0000706653160000462
R′和G列于表3中。
Figure BDA0000706653160000463
表3
Figure BDA0000706653160000471
另外，本发明的代表性化合物也包括(但不限于)以下式XI的化合物(表4中的实施例273至实施例299)，其中对于各实施例，R、
Figure BDA0000706653160000472
R′和G列于表4中。
Figure BDA0000706653160000481
表4
Figure BDA0000706653160000482
Figure BDA0000706653160000491
Figure BDA0000706653160000501
Figure BDA0000706653160000511
本发明的特征还在于包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的特征为药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明的特征为用该药物组合物治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
另外，本发明的特征为使用本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗HCV感染的方法。该方法包括向需要其的HCV患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
优选地，该化合物是如上文所述的具有式VII的化合物。
出乎意料地发现，本发明化合物可显著抑制或阻止某些HCV基因型1和3变体(例如，基因型1a R155K、D168E或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或者基因型3aS138T、A166T或Q168R变体)。临床试验和复制子细胞试验已经鉴定出对许多已知蛋白酶抑制剂具有抗性的HCV变体。例如，R155K变体已显示赋予对特拉匹韦(telaprevir)和波普瑞韦(boceprevir)的低水平抗性，和赋予对BILN2061和丹诺普韦(danoprevir)(ITMN-191)的高水平抗性。参见Bartels等，THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 198：800-807(2008)。也参见Lu等，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，48：2260-2266(2004)；和Zhou等，THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，282：22619-22628(2007)。在R155K突变体出现后，在接受丹诺普韦治疗的患者中观察到病毒载量反弹，其通常表明治疗失败。参见www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_84.htm(第61届美国肝病研究协会年会，Boston，MA，2010年10月30日至11月3日)。同样，已报导在接受vaniprevir(MK-7009)治疗的患者中的病毒载量反弹。已在所述患者中检测到R155K或D168V变体，表明该变体对vaniprevir具有抗性或敏感性降低。参见www.natap.org/2009/EASL/EASL_27.htm(EASL第44届年会，2009年4月，哥本哈根，丹麦)。而且，已在一些未经治疗的患者中检测到含有R155K的HCV变体为主要准种。参见Salloum等，ANTIVIRAL RESEARCH，87：272-275(2010)。因此，由于对野生型以及变体具有显著提高的抑制活性，故本发明化合物能够有效且广谱治疗HCV感染。
一方面，本发明的特征为治疗HCV变体的方法。该方法包括向感染或携带该变体的患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。所述患者可以是未经治疗的患者或经历过治疗的患者。在一个实施方案中，根据本发明的这一方面接受治疗的患者携带有选自基因型1a R155K、D168E或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或基因型3aA166T或Q168R变体的变体。在另一实施方案中，所述患者携带有选自基因型1 R155K或D168V变体或基因型3 Q168R变体的HCV变体。例如，所述患者可携带选自基因型1a R155K或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或基因型3s Q168R变体的变体。在又一实施方案中，所述患者携带选自基因型1 R155K或D168V变体(例如，基因型1a R155K或D168V变体或基因型1b R155K或D168V变体)的变体。在一个实施方案中，所述患者携带基因型1 R155K变体(例如，基因型1a或1b R155K变体)。在另一实施方案中，所述患者携带基因型1 D168V变体(例如，基因型1a或1b D168V变体)。
根据本发明的这一方面治疗的患者可先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂的治疗方案但告以失败。先前治疗中所用的其它HCV蛋白酶抑制剂可选自(例如且不限于)特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、vaniprevir、那拉匹韦、TMC-435(Tibotec)、BILN 2061(Boehringer Ingelheim)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、BMS-650032(BMS)或其组合。
优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明的特征为治疗先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂的治疗方案的HCV患者的方法。该方法包括向所述患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。并非将本发明限制于任一特定理论，该经历过治疗的患者可携带抗性变体或倾向于HCV突变，并且因此对其他蛋白酶抑制剂(例如，特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、narlaprevir、那拉匹韦、TMC-435(Tibotec)、BILN 2061(Boehringer Ingelheim)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、BMS-650032(BMS)或其组合)具有较弱反应。优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298或299的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物可选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的特征为治疗感染基因型3HCV病毒的HCV患者的方法。该方法是基于以下出乎意料的发现：本发明化合物有效地抑制HCV基因型3病毒，包括某些变体(例如，A166T、Q168R或S138T变体)。该方法包括向所述患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298或299的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物可选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的特征也为本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HCV变体的药物中的用途。例如，所治疗患者可感染或携带选自基因型1a R155K、D168E或D168V变体，基因型1b R155K或D168V变体，或基因型3a A166T或Q168R变体的变体。另外，本发明的特征为本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗经历过治疗的HCV患者的药物中的用途，所述患者先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂(例如，特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、vaniprevir、那拉匹韦、TMC-435(Tibotec)、BILN 2061(Boehringer Ingelheim)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、BMS-650032(BMS)或其组合)的治疗但告以失败。此外，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染基因型3HCV(包括基因型3变体，例如基因型3s A166T、Q168R或S138T变体)的HCV患者的药物中的用途。
在本文所述方法中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可单独给药或与一种或多种其它抗HCV剂组合给药，例如HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素(cyclophilin)抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂或其任意组合。干扰素、利巴韦林或二者组合也可包括于治疗中。例如，本文所述方法可进一步包括向患者给予聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林。不同药剂可同时给药或序贯给药。治疗方案中每一药剂的服用频率可相同或不同。例如，本发明化合物可每天服用一次，而利巴韦林可每天服用两次。
本发明化合物可作为单独活性药剂给药，或者与一种或多种治疗或预防丙型肝炎感染或与HCV感染有关的症状的药剂组合给药。可与本发明的化合物或化合物组合联合给药的其它药剂包括用于由HCV感染引起的疾病的疗法，其通过直接或间接机制阻止HCV病毒复制。它们包括如下所述的药剂：例如，宿主免疫调节剂(例如，干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡聚核苷酸等等)、亲环素(例如，Debio 025)或抑制宿主细胞功能例如次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶的抗病毒化合物(例如，利巴韦林等等)。也包括调节免疫功能的细胞因子。也包括靶向抗HCV的包含HCV抗原或抗原佐剂组合的疫苗。也包括与宿主细胞成分相互作用以通过抑制HCV病毒复制中内部核糖体进入位点(IRES)引发的翻译步骤来阻断病毒蛋白合成或阻断病毒颗粒成熟的药剂，其与靶向膜蛋白的病毒孔蛋白(viroporin)家族(例如，HCV P7等等)的药剂一起释放。可与本发明化合物组合给药的其它药剂包括通过靶向参与病毒复制的病毒基因组蛋白来抑制HCV复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于其它HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，例如在WO0190121(A2)，或美国专利号6,348,587B1或WO0160315或WO0132153中描述的核苷型聚合酶抑制剂，或非核苷型抑制剂，例如EP 1162196A1或WO0204425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂；或者HCV蛋白酶抑制剂，例如，模拟肽型抑制剂(peptidomimetic type inhibitor)如BILN2061等等；或者HCV解旋酶抑制剂。
可与本发明化合物联合给药的其它药剂包括抑制共感染受试者的其它病毒复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于用于由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病的疗法或用于由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的疗法。
因此，本发明的一个方面涉及治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。宿主免疫调节剂的实例是(但不限于)干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述的第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或通过靶向病毒基因组蛋白来抑制HCV复制。
本发明的又一方面涉及治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包含向需要该治疗的患者共给药治疗或缓解HCV感染症状(包括肝硬化和肝脏发炎)的药剂或药剂组合与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。本发明的又一方面提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种治疗患者的由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。治疗患者的由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病的药剂可以是(例如但不限于)L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或替诺福韦或其任意组合。含RNA病毒的实例包括(但不限于)丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的另一方面提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种治疗患者的由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。含RNA病毒的实例包括(但不限于)丙型肝炎病毒(HCV)。另外，本发明提供本发明的化合物或化合物组合、或其治疗上可接受的盐形式、立体异构体、或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，以及一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合的药剂在制备用于治疗患者的由含RNA病毒尤其是丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。宿主免疫调节剂的实例是(但不限于)干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或通过靶向病毒基因组蛋白来抑制HCV复制。
当用于上文或其它治疗时，本发明的一种或多种化合物组合与一种或多种如上文所定义的药剂一起可以纯净形式或者，如果这种形式存在，以其药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐或其组合使用。或者，这种治疗剂组合可作为药物组合物给药，该药物组合物含有治疗有效量的目标化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐形式、前药、或前药的盐与一种或多种如上文所定义的药剂，以及药学上可接受的载体。该药物组合物通过使含RNA病毒(尤其是丙型肝炎病毒(HCV))与所述药物组合物接触而用于抑制所述病毒的复制。另外，该组合物可用于治疗或预防由含RNA病毒(尤其丙型肝炎病毒(HCV))引起的感染。
因此，本发明的又一方面涉及治疗或预防由含RNA病毒(尤其丙型肝炎病毒(HCV))引起的感染的方法，其包含向需要该治疗的患者给予包含本发明的化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，一种或多种如上文所定义的药剂，和药学上可接受的载体的药物组合物。
当作为组合给药时，可将治疗剂配制成在相同时间或在预定时间段内给予的独立组合物，或者所述治疗剂可作为单一的单位剂型给予。
预计可用于该联合治疗的抗病毒剂包括在哺乳动物中有效抑制病毒形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于在哺乳动物中干扰病毒形成和/或复制所需要的宿主或病毒机制的药剂。该药剂可选自另一抗HCV剂；HIV抑制剂；HAV抑制剂；和HBV抑制剂。
其它抗HCV剂包括有效减缓或预防丙型肝炎相关症状或疾病的进展的那些药剂。该药剂包括但不限于免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV生活周期中另一靶点的抑制剂及其它抗HCV剂，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、左旋韦林和viramidine。
免疫调节剂包括有效增强或强化哺乳动物免疫系统反应的那些药剂(化合物或生物制剂)。免疫调节剂包括(但不限于)次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂，例如VX-497(merimepodib，Vertex Pharmaceuticals)、I类干扰素、II类干扰素、交感(consensus)干扰素、缺乏唾液酸基的(asialo)-干扰素、聚乙二醇化干扰素和结合干扰素，包括但不限于与其它蛋白质(包括但不限于人白蛋白)结合的干扰素。I类干扰素是全部结合至I型受体的干扰素组，包括天然和合成产生的I类干扰素，而II类干扰素全部结合至II型受体。I类干扰素的实例包括(但不限于)[α]-、[β]-、[δ]-、[ω]-和[τ]-干扰素，而II类干扰素的实例包括(但不限于)[γ]-干扰素。
HCV NS3蛋白酶抑制剂包括有效抑制哺乳动物HCV NS3蛋白酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶抑制剂包括(但不限于)描述于下列专利中的那些化合物：WO99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700和WO 2006/007708(均属于Boehringer Ingelheim)，WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(均属于BMS)，WO2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(均属于Enanta)、WO2005/037214(Intermune)和WO 2005/051980(Schering)，以及称为VX-950、ITMN-191和SCH503034的候选药物。
HCV聚合酶抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。该抑制剂包括但不限于HCV NS5B聚合酶的非核苷和核苷抑制剂。HCV聚合酶抑制剂的实例包括但不限于描述于下列专利中的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388和WO 2006/007693(均属于Boehringer Ingelheim)WO 2005/049622(Japan Tobacco)、WO 2005/014543(JapanTobacco)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO 2004/087714(IRBM)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和WO 01/47883(JapanTobacco)，以及临床候选药物XTL-2125、HCV 796、R-1626和NM 283。
HCV生活周期中另一靶点的抑制剂包括有效抑制HCV形成和/或复制而不抑制HCVNS3蛋白酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。该药剂可干扰HCV形成和/或复制所需要的宿主或HCV病毒机制。HCV生活周期中另一靶点的抑制剂包括(但不限于)进入抑制剂、抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)的靶点的药剂以及干扰其它病毒靶点包括但不限于NS5A蛋白和NS4B蛋白功能的药剂。
可能出现患者可能共感染丙型肝炎病毒和一种或多种其它病毒(包括但不限于人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV))的情况。因此，本发明也涵盖通过共给药本发明的化合物与HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一种来治疗该共感染的联合疗法。
根据又一实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含HCV生活周期中其它靶点的抑制剂，所述的其它靶点包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶和内部核糖体进入位点(IRES)。
根据另一实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含另一抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗癌剂、或免疫调节剂、或其它治疗剂。
根据又一实施方案，本发明包括通过向所述受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药来治疗需要该治疗的受试者的病毒感染(例如但不限于丙型肝炎感染)的方法。
根据又一实施方案，本发明包括通过向所述受试者给予抗HCV病毒有效量或抑制量的本发明的药物组合物来治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
本发明的另一实施方案包括通过使生物样品与本发明化合物接触来处理生物样品的方法。
本发明的又一方面是使用任意本文所述的合成方式来制备任意本文所述的化合物的方法。
定义
下文列出的是用于描述本发明的各术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则当在整个本说明书和权利要求书中单独或作为更大基团的一部分使用该术语时，这些定义适用于该术语。
术语“病毒感染”是指将病毒引入至细胞或组织中，例如丙型肝炎病毒(HCV)。一般而言，病毒引入也与复制有关。病毒感染可通过使用(例如)酶免疫分析测量生物流体(例如血液)样品中的病毒抗体效价来测定。其它适宜的诊断方法包括基于分子的技术，例如RT-PCR、直接杂交捕获分析、基于核酸序列的扩增等等。病毒可感染器官(例如肝脏)并引起疾病(例如肝炎、肝硬化、慢性肝病和肝细胞癌)。
术语“抗癌剂”是指能够预防或抑制癌症进展的化合物或药物。该药剂的实例包括顺铂、放射菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、秋水仙碱、环抱菌素A、吩噻嗪或硫杂蒽类。
术语“抗真菌剂”应用于描述除根据本发明的3-AP、3-AMP或3-AP和3-AMP的前药以外可用于治疗真菌感染的化合物。本发明的抗真菌剂包括(例如)特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、灰黄霉素、nystatin、托萘酯(tolnafiate)、卡泊芬净、两性霉素B、脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物。
术语“抗细菌剂”是指由微生物产生以抑制其它微生物生长的天然存在抗生素和具有杀菌或抑菌活性的实验室合成或修饰的药剂，例如，β-内酰胺抗细菌剂、糖肽类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类和氨基糖苷类。一般而言，如果抗细菌剂具有抑菌性，则意味着该药剂基本上阻止细菌细胞生长(但并非杀死细菌)；若药剂具有杀菌性，则意味着该药剂杀死细菌细胞(并且在杀死细菌之前可阻止生长)。
术语“免疫调节剂”是指意欲改变受试者的体液或细胞免疫系统运转的任何物质。该免疫调节剂包括肥大细胞介导的炎症抑制剂、干扰素、白介素、前列腺素、类固醇、皮质类固醇、集落刺激因子、趋化因子等。
本文所用的术语“C1-C6烷基”或“C1-C8烷基”分别是指含有1到6个或1到8个碳原子的饱和的直链或支链烃基。C1-C6烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团；和C1-C8烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团。
本文所用的术语“C2-C6烯基”或“C2-C8烯基”分别表示通过从烃部分移除一个氢原子衍生的单价基团，其中所述的烃部分具有至少一个碳-碳双键并且含有2个至6个或2个至8个碳原子。烯基基团包括但不限于(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
本文所用的术语“C2-C6炔基”或“C2-C8炔基”分别表示通过从烃部分移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该烃部分具有至少一个碳-碳三键并且含有2个至6个或2个至8个碳原子。代表性的炔基包括但不限于(例如)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等等。
术语“碳环”是指含有零个杂原子环原子的饱和(例如“环烷基”)、部分饱和(例如，“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如，“芳基”)环体系。“环原子”或“环成员”是键合在一起形成一个或多个环的原子。当碳环基团是连接所描绘化学结构中的两个其它要素的二价部分(例如式IA中的Z)时，该碳环基团可通过任何两个可取代环原子连接至所述的两个其它要素。C4-C6碳环具有4个至6个环原子。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”或“C3-C12环烷基”分别表示通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该饱和碳环状环化合物具有3个至8个或3个至12个环原子。C3-C8环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；和C3-C12环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”或“C3-C12环烯基”分别表示通过从具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该碳环状环化合物具有3个至8个或3个至12个环原子。C3-C8环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等等；并且C3-C12环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等等。
本文所用的术语“芳基”是指具有1个或2个芳香族环的单环或二环碳环状环体系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等等。
本文所用的术语“芳基烷基”是指连接至芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括(但不限于)苄基、苯乙基等等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5个至10个环原子的单环、二环或三环芳香族基团或环，其中至少一个环原子选自S、O和N；其中环中所含的任一N或S可任选地被氧化。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等等。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指连接至杂芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括(但不限于)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
本文所用的术语“取代的”是指其上的1个、2个或3个或更多个氢原子独立地被下列取代基替代，所述取代基包括但不限于：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、被保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代、-卤代-C1-C12烷基、-卤代-C2-C12烯基、-卤代-C2-C12炔基、-卤代-C3-C12环烷基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12烯基、-O-C2-C12炔基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12烯基、-C(O)-C2-C12炔基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12烯基、-CONH-C2-C12炔基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12烯基、-OCO2-C2-C12炔基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12烯基、-OCONH-C2-C12炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12烯基、-NHC(O)-C2-C12炔基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12烯基、-NHCO2-C2-C12炔基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12烯基、-NHC(O)NH-C2-C12炔基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-G1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12烯基、-NHC(S)NH-C2-C12炔基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12烯基、-NHC(NH)-C2-C12炔基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-G1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12烯基、-C(NH)NH-C2-C12炔基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12烯基、-S(O)-C2-C12炔基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12烯基、-SO2NH-C2-C12炔基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12烯基、-NHSO2-C2-C12炔基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12烯基、-S-C2-C12炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或-L′-R′，其中L′是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，并且R′是芳基、杂芳基、杂环基、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。应了解，芳基、杂芳基、烷基等等可被进一步取代。在一些情形下，被取代部分的每一取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每一基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，本文所述的任意芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可被取代或未取代。
应了解，本文所述任一烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂肪族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂肪族基团”是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合并且任选地含有一个或多个不饱和单元(例如，双键和/或三键)的非芳香族部分。脂肪族基团可以是直链、支链或环状，并且优选地含有约1个到约24个碳原子、更通常约1个到约12个碳原子。例如，除脂肪族烃基以外，脂肪族基团包括(例如)聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。该脂肪族基团可进一步被取代。应了解，脂肪族基团可用于代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。
本文所用的术语“脂环族”表示通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团。实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。该脂环族基团可进一步被取代。
术语“杂环烷基”与“杂环基”可互换使用，并且是指非芳香族的3元、4元、5元、6元或7元环或二环或三环基团稠合系统，其中：(i)每个环含有1个到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5元环具有0至1个双键和每个6元环具有0个至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iv)氮杂原子可任选地被季铵化；(v)任一上述环可与苯环稠合，并且(vi)其余环原子是碳原子，其可任选地被氧代取代。代表性杂环烷基包括(但不限于)[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。该杂环基团可进一步被取代而得到取代的杂环基。
应了解，在本发明的各个实施方案中，取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基意指单价或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基将包括在以上定义内，并且适用于以合适的化合价提供本文中的化学式。
本文所用的术语“羟基活化基团”是指本领域已知可活化羟基以使其在合成过程期间(例如在取代或消除反应中)脱除的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括(但不限于)甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等等。
本文所用的术语“被活化的羟基”是指被如上文所定义的羟基活化基团活化的羟基，例如，该羟基活化基团包括甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
本文所用的术语“被保护的羟基”是指受如上文所定义的羟基保护基团保护的羟基，该羟基保护基团包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所述化合物含有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，该形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-、或者对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学异构体可自其相应光学活性前体通过上文所述程序来制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过这些技术的某种组合来实施，这些技术已为本领域技术人员所公知。关于拆分的更多细节可参见Jacques等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley&Sons；Sons，1981)。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意味着该化合物包括E和Z几何异构体。同样，也将包括所有的互变异构形式。除非文中说明，否则本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是出于方便的目的而选择，并且并非意欲指定具体构型；因此，本文任意表示为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或者二者任意比例的混合物。
本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如犬、猫、马、牛、猪、豚鼠等等。优选地，受试者是人类。当受试者是人类时，在本文该受试者可称为患者。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指由本发明方法所形成的化合物的那些盐，所述盐在可靠的医学判断范围内适用于接触人类或低等动物的组织而不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应等等，并与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域所公知的。
本文所用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知可在合成过程期间保护羟基免于不期望反应的不稳定化学部分。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基团概述于T.H.Greene和P.G.，S.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。羟基保护基团的实例包括苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、4-溴苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等等。用于本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细阐述了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)无毒酸加成盐，例如，氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐；或者通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括(但不限于)己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它药学上可接受的盐包括(如果适宜)使用抗衡离子(例如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1个至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所用的术语“氨基保护基团”是指本领域已知可在合成过程期间保护氨基免于不期望反应的不稳定化学部分。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的氨基保护基团。本领域已知的氨基保护基团概述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。氨基保护基团的实例包括(但不限于)叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基氧基羰基等等。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明方法所形成的化合物的酯，其在体内水解，并且包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括(例如)衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸的那些，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷二酸，其中每个烷基或烯基部分优选具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指由本发明方法所形成的化合物的那些前药，所述前药在可靠的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物的组织而不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应等等，并与合理的利益/风险比相称，并且对其预期用途而言有效，如果可能也指本发明化合物的两性离子形式。本文所用的“前药”表示在体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化成本发明化学式所描述的任一化合物的化合物。前药的各种形式是本领域已知的，例如下列文献中所论述的：Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编辑)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编辑)，Design and Application of Prodrugs，Textbookof Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal ofDrug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；Higuchi和Stella(编辑)，Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)；和Bernard Testa&Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry AndEnzymology，”John Wiley and Sons，Ltd.(2002)。
本文所用的术语“质子惰性溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即，不充当质子供体。实例包括但不限于烃，例如己烷和甲苯，例如卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等等；杂环化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；以及醚，例如乙醚、双-甲氧基甲基醚。该溶剂已为本领域技术人员所公知，并且个别溶剂或其混合物可优选用于特定化合物和反应条件，例如取决于如试剂稳定性、试剂反应性和优选温度范围的因素。质子惰性溶剂的更多论述可参见有机化学教材或专门著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版.，John A.riddick等编辑，第II卷，Techniques of Chemistry Series.John Wiley&Sons，NY，1986。
本文所用的术语“供质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指易于提供质子的溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等等。该溶剂已为本领域技术人员所公知，并且个别溶剂或其混合物可优选用于特定化合物和反应条件，例如取决于如试剂稳定性、试剂反应性和优选温度范围的因素。给质子溶剂的更多论述可参见有机化学教材或专门著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版.，John A.riddick等编辑，第II卷，Techniques of Chemistry Series.John Wiley&Sons，NY，1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅为可形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指化合物具有足以完成制造的稳定性并且在足够长的时间段内保持化合物完整性以用于本文详述的用途(例如向受试者治疗性或预防性给药)。
所合成化合物可从反应混合物分离得到并进一步通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进行纯化。此外，各合成步骤可以交替次序或依次实施以得到期望的化合物。另外，本文所描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅是出于阐释的目的，并且改变反应条件也会产生本发明期望的桥接大环产物。用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团的方法(保护和脱保护)包括(例如)阐述于下列文献中者：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；以及L.Paquette(编辑)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。
本发明化合物可经本文所描述的合成方式通过加入各种官能团加以修饰以增强选择性生物学性质。所述修饰包括提高向指定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服生物利用度、增加溶解性以允许注射给药、改变代谢和改变排泄速率的修饰。
药物组合物本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”意味着任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可用作药学上可接受的载体物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可油和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的可相容性润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配制人员的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。本发明药物组合物可经口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊或以口服或鼻用喷雾形式向人类及其它动物给药。
本发明药物组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器给药，优选由口服给药或由注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒性药学上可接受的载体、佐剂或溶媒。在某些情形下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以增强经配制化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、悬浮剂或乳剂，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，在可注射制剂中可使用脂肪酸如油酸。
可注射制剂可通过例如截留细菌的过滤器过滤或以无菌固体组合物的形式加入灭菌剂来灭菌，其可在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常期望从皮下或肌内注射来减缓药物吸收。这可通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来完成。药物吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶形。或者，可通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中来完成肠胃外给药形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质来控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库可注射制剂也可通过将药物包封于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此可在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马钤薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形下，剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在采用如乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量的聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可为具有一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可被包衣或包壳，如肠溶包衣、控释包衣和其它药物制剂领域众所周知的包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在正常实践中，这些剂型还可包含惰性稀释剂以外的其他物质，如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂，也可为任选以延迟方式仅在或优选在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也包含在本发明的范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常用的抛射剂如氯氟烃。
经皮贴剂具有以可控方式向身体递送化合物的额外优势。可通过将化合物溶于或分散于适当的介质中来制备这样的剂型。还可使用吸收促进剂来增加化合物透过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可为约0.01mg/Kg-约500mg/Kg，或为约1-约50mg/Kg。抑制量或剂量也可根据给药途径以及与其它药物共同使用的可能性而改变。
根据本发明的治疗方法，通过给予受试者抗丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物以能够达到期望结果必需的量和时间来治疗或预防受试者如人或低等哺乳动物的病毒感染。本发明的另外的方法为用抑制量的本发明化合物的组合物以达到期望结果必需的量和时间处理生物样品的方法。
本文所用术语本发明化合物的“抗丙型肝炎病毒有效量”是指足以降低生物样品或受试者中的病毒载量(如，导致病毒载量降低至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％)的化合物的量。在医学领域中大家都充分了解，本发明化合物的抗丙型肝炎病毒有效量应在可用于任何医学治疗的合理利益/风险比。
术语本发明化合物的“抑制量”是指足以降低生物样品或受试者中丙型肝炎病毒载量(如，导致病毒载量降低至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％)的量。应了解，给予受试者的本发明化合物的所述抑制量应在可用于由医师确定的任何医学治疗的合理利益/风险比。本文所用术语“生物样品”是指打算给予受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括但不限于血液及其组分如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官如肾脏、肝脏、心脏、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；或干细胞。因此，本发明的另一实施方案为通过将所述生物样品与抑制量的本发明化合物或本发明药物组合物接触来处理生物样品的方法。
在受试者疾病状态改善后，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。然后，剂量或给药频率或两者可随症状变化而降低至可保持疾病状态改善的水平，当症状减轻至希望水平时，应停止治疗。但是，在长期基础上，一旦疾病症状有任何复发，受试者可能需要间歇疗法。
但是，应了解，本发明化合物和组合物的总每日剂量应由主治医师在合理医学判断范围内确定。对任何特定患者的特定抑制剂量取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和日常饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄速度；治疗持续时间；与所用的特定化合物联用或同时给药的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。
以单次或分份剂量给予受试者的本发明化合物的总每日抑制剂量可为，如，0.01-50mg/kg体重，或更通常为0.1-25mg/kg体重的量。单次剂量组合物可包含构成每日剂量的所述量或其约数。通常，本发明的治疗方案包括以单次或多次剂量给予需要所述治疗的患者约10mg-约1000mg的本发明化合物/天。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常已知的意义一致。本文提到的所有的出版物、专利、公开的专利申请和其它参考文献都以其整体并入本文作为参考。
缩写
在下文的方案和实施例的说明中将使用下列缩写：
ACN：乙腈；
BME：2-巯基乙醇；
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CDI：羰基二咪唑；
COD：环辛二烯；
DAST：二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL：6-(N-4′-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N，N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU：1，8-二氮杂二环十一-7-烯；
DCC：N，N′-二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMAP：N，N-二甲基氨基吡啶；
DME：乙二醇二甲基醚；
DMEM：达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
DSC：N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
DUPHOS：
Figure BDA0000706653160000701
EDANS：5-(2-氨基-乙基氨基)萘-1-磺酸；
EDCI或EDC：1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HCl：盐酸；
Hoveyda′s Cat.：二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；
In：铟：
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；
Ms：甲磺酰基；
NMM：N-4-甲基吗啉；
NMO：N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP：溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；
Ph：苯基；
RCM：关环置换反应；
RT：逆转录；
RT-PCR：逆转录-聚合酶链反应；
TBME：叔丁基甲基醚；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃：
TLC：薄层色谱；
TPAP：四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3：三苯基膦；
tBOC或Boc：叔丁基氧基羰基；
Xantphos：4，5-双-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨；和
Zhan 1B：
Figure BDA0000706653160000711
合成方法
结合下列举例说明制备本发明化合物的方法的合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，其仅意欲作为举例说明和并非限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这种改变和改进是在不背离本发明的精神和附加权利要求书的范围而作出的，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法相关的改变和改进。
喹喔啉基大环化合物的制备例示在方案1中。在酸性条件下在室温下脱除喹喔啉衍生物1-1(参见方案2的制备)的Boc基团的保护(酸可选自但不限于HCl的二噁烷溶液或HCl的乙酸乙酯或TFA溶液。关于脱除Boc基团保护的更多细节参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006)得到胺1-2，使用肽偶联剂(偶联剂可选自但不限于HATU/DIPEA、DCC/DMAP，关于肽偶联剂的更多细节参见Christian A.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61，10827)使其与酸1-3偶联，获得二烯1-4。二烯1-4与钌基催化剂进行关环置换反应得到期望的大环烯烃1-5(关于环合置换反应的更多细节参见最近的综述：Grubbs等，Acc.Chem.Res.，1995，28，446；Shrock等，Tetrahedron 1999，55，8141；Furstner，A.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3012；Trnka等，Acc.Chem.Res.2001，34，18，和Hoveyda等，Chem.Eur.J.2001，7，945)。
方案1
Figure BDA0000706653160000721
其中R′、R、G和
Figure BDA0000706653160000722
如前文式I中所定义。
可用无机碱(例如但不限于LiOH、NaOH、KOH)使大环酯1-5水解成对应的酸1-6。使用酰胺偶联剂(偶联剂可选自但不限于HATU、DCC和HOBT，在有机碱例如但不限于DIEPA、TEA、DMAP存在下，关于酰胺形成的更多细节参见最近的综述：ChristianA.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61，10827)使所得酸1-6与胺1-7偶联，获得酰胺1-8或1-9。或者，酰胺1-8可由酸1-10制备，其从酯1-8的水解而合成得到。在有机碱(例如但不限于DBU)存在下，用CDI活化酸1-9并随后与磺酰胺1-11偶联，获得标题化合物1-8。
方案2
Figure BDA0000706653160000731
喹喔啉衍生物1-1的合成例示在方案2中。使用金属(例如但不限于In、Zn、Mg或Cr)使溴化物2-2与醛2-1偶联，获得羟基酯2-3，用氧化剂(例如但不限于TPAP/NMO)将其进一步氧化得到酮酯2-4。或者，酮酯2-4的合成可通过溴化物2-2的锂卤素交换随后与酯2-5偶联(此方法也可应用酰氯2-6或Weinreb酰胺2-7)以获得酮酯2-4来实现。又一替代方法是，用金属(例如但不限于In、Zn或Mg)处理溴化物2-2，和然后与酰氯2-6或酯2-5或Weinreb酰胺2-7反应，得到酮酯2-4。使酮酯2-4与二胺2-8缩合，获得喹喔啉2-9。使用氯化剂(例如但不限于POCl3)使羟基喹喔啉2-9转化成氯喹喔啉3-3，使其与可市面购得的N-Boc-反-4-羟基-L-脯氨酸2-11偶联并且随后酯化，得到喹喔啉衍生物1-1。或者，化合物1-1可由可市面购得的醇2-12与喹喔啉2-9发生Mitsunobu反应合成得到。关于Mitsunobu反应的更多细节参见O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28；D.L.Hughes，Org.React.1983，29，1；D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures Int.1996，28，127；和J.A.Dodge，S.A.Jones，Recent Res.Dev.Org.Chem.1997，1，273；K.C.Kumara Swamy等，Chem.Rev.2009，109，2551。
方案3
Figure BDA0000706653160000741
其中
Figure BDA0000706653160000742
如前文式I中所定义。
酸1-3的合成从外消旋二醇3-1酰化获得二乙酸酯3-2开始(关于羟基酰化参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006)。通过用酶(例如但不限于Amano脂肪酶)进行部分去乙酰化来完成二乙酸酯3-2的动力学拆分，得到单乙酸酯3-3(M.P.Schneider等，J.Chem.Soc，Chem.Commun.，1991，49；关于动力学拆分的更多信息参见：H.Pellissier，Tetrahedron，2008，64，1563)。烯丙基化单乙酸酯化合物3-3获得烯丙基醚3-4，用无机碱(例如但不限于LiOH、NaOH)使其水解，获得醇3-5。通过用COCl2处理醇3-5而氯甲酰化，接着与氨基酸3-6偶联以提供酸1-3。此外，烯丙基醚3-5也可在用NaH使光学纯二醇3-1去质子化后与烯丙基溴偶联获得。
方案4
Figure BDA0000706653160000751
其中R′和
Figure BDA0000706653160000752
如前文式I中所定义。
合成大环酯1-5的替代途径例示在方案4中。此中间体1-5有许多其它合成途径，一些前体显示于方案4中。例如，大环酯1-5可通过以下方式来获得：在酸4-1中形成酰胺键(关于酰胺键形成的更多细节参见最近的综述：Christian A.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61，10827)；在烯丙基Boc衍生物4-2中Pd催化分子内烯丙化(GuoqiangWang等，Org.Lett.，2004，6，4455)；Boc基团的脱保护(关于氨基甲酸酯的脱保护参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006)，随后在琥珀酰亚胺基碳酸酯4-3中形成氨基甲酸酯(J.V.Eycken，J.Org.Chem.，2007，72，5514)；在醇4-4中碱催化形成醚；以及在羟基喹喔啉4-5中进行Mitsunobu型成醚反应(关于Mitsunobu反应的更多细节参见O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28；D.L.Hughes，Org.React.1983，29，1；D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInt.1996，28，127；和J.A.Dodge，S.A.Jones，Recent Res.Dev.Org.Chem.1997，1，273；K.C.Kumara Swamy等，Chem.Rev.2009，109，2551)。
方案5
Figure BDA0000706653160000761
其中
Figure BDA0000706653160000762
如前文式I中所定义。
酸4-1的合成例示在方案5中。喹喔啉衍生物1-1与烯丙基醚3-5发生交叉置换反应产生醇5-1(关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11360；R.Raju等，Org.Lett.2006，8，2139；Y.Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45)。将此醇5-1用光气(或某种其它试剂，例如但不限于三光气、双光气、羰基二咪唑)处理，随后与氨基酸3-6在碱(例如但不限于LiOH或NaOH)存在下偶联。脱除酸5-2中的Boc保护基团获得酸4-1(关于氨基甲酸酯脱保护参见：T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006)。
方案6
Figure BDA0000706653160000763
其中R、R″和
Figure BDA0000706653160000764
如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物4-3的合成例示在方案6中。脱除酯5-1中的Boc保护基团(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley andSons，2006)获得对应的胺，用肽偶联剂(例如但不限于HATU，或DCC或BOP)使其与氨基酸6-1偶联(关于肽偶联的更多细节参见Christian A.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61，10827)获得醇6-2。用DSC/TEA处理使醇6-2中的羟基活化，获得琥珀酰亚胺基碳酸酯4-3(关于在氨基甲酸酯形成中DSC的应用参见J.V.Eycken，J.Org.Chem.，2007，72，5514)。
方案7
Figure BDA0000706653160000771
其中R、R″和
Figure BDA0000706653160000772
如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物4-2的合成例示在方案7中。脱除酯化合物1-1中的Boc保护基团(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley andSons，2006)获得对应的酸，用肽偶联剂(例如但不限于HATU，或DCC或BOP)使其与氨基酸6-1偶联(关于肽偶联的更多细节参见Christian A.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61，10827)，获得醇7-1。在酸性条件下除去化合物1-1中的Boc基团，并将所得胺在碱(例如，但不限于吡啶或DMAP)存在下用光气或其它试剂(例如但不限于三光气或双光气或羰基二咪唑)处理，获得异氰酸酯7-2。该异氰酸酯7-2在有机碱(例如，但不限于DBU)存在下与二醇7-3偶联，获得单醇7-4。在催化剂存在下烯7-4与被保护的二醇7-5发生交叉置换反应获得醇4-2(关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11360；R.Raju等，Org.Lett.2006，8，2139；Y.Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45)。
方案8
Figure BDA0000706653160000781
其中R、R″和
Figure BDA0000706653160000782
如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物4-4的合成例示在方案8中。将醇3-5用光气或其它试剂(例如但不限于三光气或双光气或羰基二咪唑)处理，和然后在碱(例如但不限于NaOH)存在下与胺8-1偶联，获得烯8-2，使其与喹喔啉基衍生物2-10发生交叉置换反应，获得叔丁基酯8-3(关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11360；R.Raju等，Org.Lett.2006，8，2139；Y.Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45)。在酸性条件下(酸选自但不限于HCl或TFA)脱除化合物8-3中的叔丁基的保护，并且随后使用肽偶联剂与胺8-4偶联(关于肽偶联的更多细节参见Christian A.G.N.Montalbetti等，Tetrahedron2005，61，10827)，获得喹喔啉基化合物4-4。
方案9
Figure BDA0000706653160000791
其中R和
Figure BDA0000706653160000792
如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物4-5的合成例示在方案9中。与合成中间体8-3类似，叔丁基酯8-2与喹喔啉基衍生物2-9的交叉置换反应获得叔丁基酯9-1。9-1中叔丁基的移除可在酸性条件下(HCl)实现，获得酸9-2，使用肽偶联剂(例如但不限于HATU/DIPEA)使其与胺9-3偶联，获得中间体4-5。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例仅意欲作为举例说明和并非限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这种改变和改进可不背离本发明的精神和附加权利要求书的范围而作出，包括(不限于)与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的改变和改进。
实施例1.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000793
Figure BDA0000706653160000794
步骤1a
Figure BDA0000706653160000801
向3-溴-3，3-二氟丙-1-烯2-2(5.61g，35.74mmol)和乙醛酸乙酯2-1(6.52ml，42.9mmol，50％甲苯溶液)的DMF(50ml)和水(50ml)溶液中加入铟粉。将所得混合物剧烈搅拌6小时，和然后用TBME稀释，将混合物过滤并用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得粗产物2-3(6.21g)。该物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
向粗3，3-二氟-2-羟基戊-4-烯酸乙酯2-3(4.9g，27.20mmol)的DCM(150ml)溶液中加入TPAP(240mg，0.68mmol)和NMO(11.03g，81.61mmol)。将悬浮液在室温下搅拌5小时，和然后用DCM稀释，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得粗酮酯2-4。该物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤1b
Figure BDA0000706653160000802
向粗3，3-二氟-2-氧代戊-4-烯酸乙酯2-4(由35.74mmol 3-溴-3，3-二氟丙-1-烯制备)的EtOH溶液(200ml)中加入邻-苯-1，2-二胺2-8(4.64g，42.89mmol)。将所得混合物加热至回流，保持14小时，然后冷却至室温，通过过滤收集固体，并用冷EtOH洗涤，干燥后得到喹喔啉2-9(2.81g)。真空浓缩滤液，残留物用快速色谱法在CombiFlash上用己烷到30％丙酮的己烷溶液进行纯化，获得另一部分喹喔啉2-9(0.43g)。MS(ESI)：m/z＝223.09[M+H]。
步骤1c
Figure BDA0000706653160000803
向3-(1，1-二氟烯丙基)喹喔啉-2-醇2-9(2.31g，10.40mmol)中加入POCl3(10.8ml)和DMF(1.1ml)，将所得混合物加热至65℃，保持2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后缓慢倾倒至冰中。分配后，将有机层用水、NaHCO3溶液和盐水洗涤，得到期望的产物2-10(2.45g)。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝241.01[M+H]。
步骤1d
Figure BDA0000706653160000811
在0℃下，向N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸2-11(2.404g，10.396mmol)的DMF(14ml)和THF(60ml)溶液中逐份加入t-BuONa(3.0g，31.189mmol)。将反应混合物升温至室温。搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，并加入2-氯-3-(1，1-二氟烯丙基)喹喔啉2-10(2.45g，～10.396mmol)并升温至室温。搅拌4小时后，在0℃下，用1N HCl淬灭反应混合物。将水层用EtOAc(3X)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。向残留物的DCM(50ml)和MeOH(10ml)溶液中加入TMSCHN2(10.4ml，20.792mmol，2.0M己烷溶液)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，获得期望的产物1-1(3.84g，82％)。MS(ESI)：m/z＝450.24[M+H]。
步骤1e
Figure BDA0000706653160000812
向(±)-环戊烷-1，2-二醇3-1a(10.02g，97.159mmol)的DCM(20ml)和吡啶(150ml)溶液中逐份加入乙酸酐(36.7ml，388.63mmol)和DMAP(593mg)。将所得溶液搅拌21小时，然后真空除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc中，和所得溶液用1N HCl、水、NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥有机层并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至15％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二乙酸酯3-2a(17.1g，94％)。
向二乙酸(±)-环戊烷-1，2-二基酯3-2a(17.0g，91.3mmol)的缓冲剂(pH＝7，140ml)悬浮液中加入Amano脂肪酶PS(来自Burkholderia cepacia，Aldrich，1.81g)。将所得混合物剧烈搅拌，并通过加料漏斗经18小时加入1N NaOH(65ml)以保持pH为7。将混合物用EtOAc和水稀释，过滤，水层用EtOAc萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得期望产物3-3a(4.6g，35％)。
在0℃下，向乙酸(1R，2R)-2-羟基环戊基酯3-3a(3.42g，23.715mmol)的DMF(80ml)溶液中加入NaH(1.04g，26.087mmol，60％矿物油分散液)。使所得混合物升温至室温并搅拌30分钟，将其冷却至0℃并加入烯丙基溴(2.2ml，26.087mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，在0℃用NH4Cl溶液淬灭。该混合物用EtOAc(3X)萃取，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。向残留物的MeOH(47ml)和THF(94ml)溶液中加入1N LiOH溶液(47.4ml，47.43mmol)。将混合物搅拌30分钟并用EtOAc(3X)萃取混合物，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至25％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得醇3-5a(1.36g，40％，HPLC测定ee值为95.8％)。
步骤1f
Figure BDA0000706653160000821
向(1R，2R)-2-(烯丙基氧基)环戊醇3-5a(2.20g，15.50mmol)的THF(150ml)溶液中加入光气溶液(16.3ml，30.9mmol，20％甲苯溶液)。将所得溶液搅拌14小时，真空浓缩。向残留物的二噁烷(50ml)中加入L-叔亮氨酸3-6a(2.237g，17.05mmol)的二噁烷(100ml)溶液和1N NaOH(18.6ml，18.6mmol)。将混合物搅拌5小时，并用1N HCl酸化。用EtOAc(3X)萃取该混合物，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得酸1-3a(4.32g)。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤1g
Figure BDA0000706653160000822
向喹喔啉衍生物1-1(3.02g，6.719mmol)的DCM(20ml)溶液中加入4N HCl(20ml，二噁烷溶液)。将所得溶液搅拌2小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DMF(67ml)溶液中加入酸1-3a(1.849ml，8.063mmol)、HATU(3.321g，8.735mmol)和DIPEA(2.33ml，13.438mmol)。将混合物搅拌3小时并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，并用1NHCl(2X)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯1-4a(2.48g，59％)。MS-ESI m/z 631.43(M+H)+。
步骤1h
Figure BDA0000706653160000831
在氮气氛围中，在110℃下向二烯1-4a(1.38g，2.188mmol)的甲苯溶液中加入Zhan1B催化剂(128mg，0.140mmol)，并将所得溶液在110℃下搅拌37小时。分两份加入Zhan 1B催化剂(70mgX2)，并且直到通过MS测定原料消失才终止反应。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至40％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃1-5a(0.768g，59％)。MS-ESI m/z 603.20(M+H)+。
步骤1i
Figure BDA0000706653160000832
向酯1-5a(1.38g，2.29mmol)的MeOH(23ml)和THF(46ml)溶液中加入LiOH溶液(22.9ml，1N)。将所得混合物搅拌16小时并用1N HCl淬灭。用DCM(3X)萃取混合物，并合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得酸1-6a。所述酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤1j
Figure BDA0000706653160000841
将酸1-6a(来自步骤1i的粗产物)溶解于DCM(70ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7a(702mg，2.404mmol)、HATU(1.045g，2.748mmol)和DIPEA(0.60ml，3.435mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物首先通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至50％EtOAc的己烷溶液纯化，然后由HPLC进一步纯化，获得标题化合物(1.126g，60％)。MS-ESI m/z 801.40 (M+H)+。
实施例2.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000842
Figure BDA0000706653160000843
步骤2a
Figure BDA0000706653160000844
将酸1-6a(19.5ml，0.0332mmol)溶于DCM(1.0ml)中，向该溶液中加入磺酰胺1-7b(13.2mg，0.0432mmol)、HATU(18.9mg，0.0498mmol)和DIPEA(11.5ul，0.0664mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 825.39(M+H)-。
实施例4.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000851
Figure BDA0000706653160000852
步骤4a
Figure BDA0000706653160000853
将酸1-6a(21mg，0.0356mmol)溶解于DCM(1.5ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7c(12.4mg，0.0463mmol)、HATU(17.6mg，0.0462mmol)和DIPEA(12.4ul，0.0712mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 803.25(M+H)-。
实施例5.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000854
Figure BDA0000706653160000855
步骤5a
Figure BDA0000706653160000856
将酸1-6a(19.5mg，0.0332mmol)溶解于DMF(0.5ml)和DCM(0.5ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7d(13.8mg，0.0465mmol)、HATU(18.9mg，0.0498mmol)和DIPEA(11.5ul，0.0664mmol)。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂，残留物通过HPLC进行纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 815.38(M+H)+。
实施例6.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000861
Figure BDA0000706653160000862
步骤6a
Figure BDA0000706653160000863
将酸1-6a(21mg，0.0356mmol)溶解于DCM(1.5ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7e(13.0mg，0.0463mmol)、HATU(17.6mg，0.0462mmol)和DIPEA(12.4ul，0.0712mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 839.41(M+H)-。
实施例8.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000864
Figure BDA0000706653160000865
步骤8a
Figure BDA0000706653160000866
将酸1-6a(19.5mg，0.0332mmol)溶解于DMF(0.5ml)和DCM(0.5ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7f(13.8mg，0.0465mmol)、HATU(18.9mg，0.0498mmol)和DIPEA(11.5ul，0.0664mmol)。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂，残留物通过HPLC进行纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 817.37(M+H)+。
实施例34.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000871
Figure BDA0000706653160000872
步骤34a
Figure BDA0000706653160000873
将化合物34a-1(2.0g，8.678mmol)、Pd/C(458mg，0.434mmol，含水量10％)和THF(100ml)的混合物在60PSI下氢化15小时，然后加入另一份Pd/C(458mg)，将混合物再搅拌20小时直至原料消失。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至60％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二醇34a-2(315mg，41％)。
在0℃下向二醇34a-2(400mg，4.545mmol)的DMF(8ml)溶液中加入NaH(200mg，5.0mmol，60％矿物油分散液)。使所得混合物升温至室温并搅拌40分钟，加入烯丙基溴(0.42ml，5.0mmol)。将混合物搅拌2小时，并用NH4Cl溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至25％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得醇34a-3(132mg)。
向醇34a-3(132mg，1.031mmol)、PPh3(810.9mg，3.092mmol)和4-硝基苯甲酸(586mg，3.505mmol)的THF(10ml)溶液中加入DIAD(0.61ml，3.092mmol)。将所得溶液搅拌11小时，然后真空除去溶剂。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至40％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，得到酯34a-4(161mg，56％)。
向醇34a-4(161mg，0.581mmol)的THF(4ml)和MeOH(2ml)溶液中加入LiOH(2ml，1N)。将混合物搅拌2.5小时并用EtOAc(3X)萃取混合物。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得醇34a-5(58mg)。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤34b
Figure BDA0000706653160000881
向(1R，2R)-2-(烯丙基氧基)环丁醇34a-5(58mg，0.453mmol)的THF(2ml)溶液中加入光气溶液(0.48ml，0.906mmol，20％甲苯溶液)。将所得溶液搅拌4小时，并真空浓缩。向残留物的二噁烷(5ml)溶液中加入L-叔亮氨酸3-6a(71mg，0.544mmol)和1N NaOH(0.59ml，0.59mmol)。将混合物搅拌14小时，并用1N HCl酸化。混合物用EtOAc(3X)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得酸1-3b(117mg)。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤34c
Figure BDA0000706653160000882
向喹喔啉衍生物1-1(224mg，0.498mmol)的DCM(2ml)溶液中加入HCl(3ml，4N的二噁烷溶液)。将所得溶液搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DCM(8ml)溶液中加入酸1-3b(120mg，0.453mmol)、HATU(258mg，0.680mmol)和DIPEA(0.17ml，0.996mmol)。将混合物搅拌3小时并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，并用1NHCl(2X)、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯1-4b(115mg)。MS-ESI m/z617.3(M+H)+。
步骤34d
Figure BDA0000706653160000891
在氮气氛围中，在110℃下向二烯1-4b(115mg，0.186mmol)的甲苯溶液中加入Zhan1B催化剂(14mg，0.0186mmol)，并将所得溶液在110℃下搅拌19小时。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃1-5b(38mg)。MS-ESI m/z 589.25(M+H)+。
步骤34e
Figure BDA0000706653160000892
向酯1-5b(38mg，0.0646mmol)的MeOH(1ml)和THF(2ml)溶液中加入LiOH溶液(1ml，1N)。将所得混合物搅拌14小时后用1N HCl淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取(3X)，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得酸1-6b。该酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS-ESI m/z 575.27(M+H)。
步骤34f
Figure BDA0000706653160000893
按照实施例2的制备中所述的程序(步骤2a)，使酸1-6b转化成实施例34的化合物。MS-ESI m/z 833.40(M+H)+。
实施例36.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000901
Figure BDA0000706653160000902
按照实施例4的制备中所述的程序(步骤4a)，使酸1-6b转化成实施例36的化合物。MS-ESI m/z 789.45(M+H)+。
实施例40.式VIII化合物，其中
Figure BDA0000706653160000903
Figure BDA0000706653160000904
按照实施例8的制备中所述的程序(步骤8a)，使酸1-6b转化成实施例40的化合物。MS-ESI m/z 803.47(M+H)+。
实施例265.式X化合物，其中
Figure BDA0000706653160000905
Figure BDA0000706653160000906
步骤265a
Figure BDA0000706653160000907
在0℃下向NaH(49mg，1.22mmol，于60％矿物油中)的THF悬浮液中加入2-1-1(0.1g，0.489mmol)的THF(1.5ml)溶液。在0℃下搅拌45分钟后，加入2-氯-3-(1，1-二氟烯丙基)喹喔啉2-10的THF(1ml)溶液，然后将反应混合物在60℃下加热3小时。冷却至0℃并在0℃下用2N HCl淬灭。水层用DCM(3X)萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。向残留物的MeOH(5ml)溶液中加入TMSCHN2(2ml，4mmol，2.0M的己烷溶液)，将所述溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩。通过快速色谱法用己烷至40％乙酸乙酯的己烷溶液对残留物进行纯化，获得期望的产物1-1-1(82mg，43％)。MS(ESI)：m/z＝464.21[M+H]。
步骤265b
Figure BDA0000706653160000911
向喹喔啉衍生物1-1-1(82mg，0.18mmol)的DCM(3ml)溶液中加入4N HCl(12ml，二噁烷溶液)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DCM(2ml)溶液中加入酸1-3a(69mg，0.23mmol)、HATU(133.8mg，0.352mmol)和DIPEA(122.6μL，0.704mmol)。将混合物稀释于DCM中并用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法用己烷至40％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯1-4-1(129.5mg，＞99％)。MS-ESI m/z 645.33(M+H)-。
步骤265c
Figure BDA0000706653160000912
在氮气氛围中，在110℃下向二烯1-4-1(110mg，0.17mmol)的甲苯溶液中加入Zhan1B催化剂(17.9mg，0.026mmol)，并将所得溶液在110℃下搅拌5小时。将所述混合物真空浓缩，并通过快速色谱法用己烷至40％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃1-5-1(38mg，36％)。MS-ESI m/z 617.32(M+H)+。
步骤265d
Figure BDA0000706653160000921
向酯1-5-1(38mg，0.062mmol)的MeOH(3mL)和THF(6mL)溶液中加入LiOH溶液(3ml，1N)。将所得混合物在0℃至室温下搅拌9小时，然后在0℃用1N HCl淬灭。用DCM(3X)萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得酸1-6-1。该酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤265e
Figure BDA0000706653160000922
将酸1-6-1(9.8mg，0.0166mmol)溶解于DCM(1.0ml)中，向此溶液中加入磺酰胺1-7a(6.2mg，0.0216mmol)、HATU(9.5mg，0.0216mmol)和DIPEA(5.8μL，0.0249mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50％EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物(2.0mg，20％)。MS-ESI m/z 815.30(M+H)+。
实施例266.式X化合物，其中
Figure BDA0000706653160000923
Figure BDA0000706653160000931
步骤266a
Figure BDA0000706653160000932
将酸1-6-1(来自步骤266d的粗产物)溶解于DCM(1ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7b(10.2mg，0.035mmol)、HATU(13.3mg，0.035mmol)和DIPEA(12.2μL，0.07mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50％EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物(3mg，30％)。MS-ESI m/z 839.38(M+H)+。
实施例268.式X化合物，其中
Figure BDA0000706653160000933
Figure BDA0000706653160000934
步骤268a
Figure BDA0000706653160000935
将酸1-6-1溶解于DCM(1ml)中，并向此溶液中加入磺酰胺1-7c(12.4mg，0.0463mmol)、HATU(17.6mg，0.0462mmol)和DIPEA(12.4uL，0.0712mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50％EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物(2.6mg，25％)。MS-ESI m/z 816.91(M+H)+。
实施例273.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000941
Figure BDA0000706653160000942
步骤273a
Figure BDA0000706653160000943
向3，3-二氟-2-氧代戊4-烯酸乙酯2-4(0.417g，2.34mmol)的EtOH(12ml)溶液中加入2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯胺2-8-1(0.54g，2.81mmol)。将所得混合物加热至回流，保持14小时，然后冷却至室温，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。除去溶剂，并且粗产物通过combiflash(12g硅胶，0-50％EA的己烷溶液)纯化，得到2-9-1(0.228g，0.745mmol，产率31.8％)和2-9-2(0.358g，1.169mmol，产率49.9％)。
步骤273b
Figure BDA0000706653160000944
室温下向2-9-2(0.228g，0.745mmol)、(2S，4S)-2-甲基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(0.219g，0.894mmol)和三苯基膦(0.293g，1.117mmol)的THF(3.72ml)溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.217ml，1.117mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物。粗产物通过combiflash(25g硅胶，0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1-1-1(0.320g，0.600mmol，产率81％)。MS-ESI，m/z＝534.45(M+1)+。
步骤273c
Figure BDA0000706653160000951
按照实施例1的制备中所述的程序(步骤1g)制备化合物1-4a-1。MS-ESI m/z715.3(M+H)-。
步骤273d
Figure BDA0000706653160000952
按照实施例1的制备中所述的程序(步骤1h)制备化合物1-5a-1。MS-ESI m/z687.4(M+H)-。
步骤273e
Figure BDA0000706653160000953
按照实施例1的制备中所述的程序(步骤1i)制备化合物1-6a-1。MS-ESI m/z673.3(M+H)+。
步骤273f
Figure BDA0000706653160000961
按照实施例1的制备中所述的程序(步骤1j)制备实施例273的化合物。MS-ESI m/z923.4(M+H)+。
实施例274.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000962
Figure BDA0000706653160000963
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例274的化合物。MS-ESI m/z 899.3(M+H)+。
实施例275.式Ⅺ化合物，其中
Figure BDA0000706653160000964
Figure BDA0000706653160000965
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例275的化合物。MS-ESI m/z 923.4(M+H)+。
实施例276.式Ⅺ化合物，其中
Figure BDA0000706653160000966
Figure BDA0000706653160000967
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例276的化合物。MS-ESI m/z 899.3(M+H)+。
实施例277.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000971
Figure BDA0000706653160000972
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例277的化合物。MS-ESI m/z 833.4(M+H)+。
实施例278.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000973
Figure BDA0000706653160000974
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例278的化合物。MS-ESI m/z831.4(M+H)+。
实施例279.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000975
Figure BDA0000706653160000976
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例279的化合物。MS-ESI m/z 855.4(M+H)+。
实施例280.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000977
Figure BDA0000706653160000978
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例280的化合物。MS-ESI m/z 847.4(M+H)+。
实施例281.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000979
Figure BDA0000706653160000981
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例281的化合物。MS-ESI m/z 845.4(M+H)+。
实施例282.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000982
Figure BDA0000706653160000983
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例282的化合物。MS-ESI m/z 869.4(M+H)+。
实施例283.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000984
Figure BDA0000706653160000985
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例283的化合物。MS-ESI m/z 906.3(M+H)+。
实施例284.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000986
Figure BDA0000706653160000987
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例284的化合物。MS-ESI m/z 883.4(M+H)+。
实施例285.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000988
Figure BDA0000706653160000989
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例285的化合物。MS-ESI m/z893.3(M+H)+。
实施例286.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000991
Figure BDA0000706653160000992
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例286的化合物。MS-ESI m/z 883.4(M+H)+。
实施例287.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000993
Figure BDA0000706653160000994
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例287的化合物。MS-ESI m/z 868.4(M+H)+。
实施例288.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000995
Figure BDA0000706653160000996
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例288的化合物。MS-ESI m/z 831.4(M+H)+。
实施例289.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160000997
Figure BDA0000706653160000998
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例289的化合物。MS-ESI m/z 845.4(M+H)+。
实施例290.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001001
Figure BDA0000706653160001002
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例290的化合物。MS-ESI m/z 889.4(M+H)+。
实施例291.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001003
Figure BDA0000706653160001004
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例291的化合物。MS-ESI m/z 865.4(M+H)+。
实施例292.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001005
Figure BDA0000706653160001006
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例292的化合物。MS-ESI m/z 889.4(M+H)+。
实施例293.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001007
Figure BDA0000706653160001008
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例293的化合物。MS-ESI m/z 865.4(M+H)+。
实施例294.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001011
Figure BDA0000706653160001012
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例294的化合物。MS-ESI m/z 833.4(M+H)+。
实施例295.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001013
Figure BDA0000706653160001014
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例295的化合物。MS-ESI m/z 833.4(M+H)+。
实施例296.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001015
Figure BDA0000706653160001016
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例296的化合物。MS-ESI m/z 857.3(M+H)+。
实施例297.式XI化合物，其中
Figure BDA0000706653160001017
Figure BDA0000706653160001018
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例297的化合物。MS-ESI m/z 843.3(M+H)+。
本发明化合物显示出对HCV NS3蛋白酶的强效抑制特性。下列实施例描述其中可测试本发明化合物抗HCV作用的试验。
实施例301.生物学试验
每个化合物的抗HCV活性可通过测量在5％FBS存在下复制子中荧光素酶报告基因的活性来测定。将使复制子稳定保持于细胞系中的荧光素酶报告基因和可选标记基因置于脊髓灰质炎病毒IRES而不是HCV IRES的翻译控制下，并且使用HuH-7细胞来支持复制子的复制。
本发明化合物的抑制活性可利用本领域已知的多种分析方法来评价。例如，可使用稳定的亚基因组复制子细胞系在细胞培养物中实施化合物表征，包括衍生自基因型1a-H77、1b-N和1b-Con1的那些，从University of Texas Medical Branch，Galveston，TX(1a-H77和1b-N)或者Apath，LLC，St.Louis，MO(1b-Con1)获得。使用插入来自感染基因型1a或1b的人类分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子可用于测量对一组来自天然分离物的靶蛋白的抑制活性。使用插入来自感染基因型3a、4或6的人类分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子可用于测量对该基因型的代表的抑制活性。基因型1a复制子构建体含有源自HCV的H77株(1a-H77)的NS3-NS5B编码区。该复制子也含有萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)可选标记物。被FMDV 2a蛋白酶分开的两个编码区包括双顺反子型复制子构建体的第一顺反子和含有NS3-NS5B编码区加上适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的第二顺反子。除了HCV 5′UTR、3′UTR和NS3-NS5B编码区源自1b-Con1或1b-N株，并且对于1b-Con1，适应性突变是K1609E、K1846T和Y3005C，或者对于1b-N适应性突变是A1098T、E1202G和S2204I外，1b-Con1和1b-N复制子构建体与1a-H77复制子相同。另外，1b-CoM复制子构建体在HCV IRES与荧光素酶基因之间含有脊髓灰质炎病毒IRES。可将复制子细胞系保持于含有10％(V/V)胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)和200mg/ml G418(Invitrogen)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。
本发明化合物对HCV复制的抑制作用也可通过测量由瞬时表达于细胞中的不含有Neo可选标记物的亚基因组复制子编码的荧光素酶报告基因的活性来测定。由1a-H77、1b-N和1b-Con-1复制子编码的适应性突变与上文所列相同。用于该瞬时分析的1b-Con-1复制子含有NS2-NS5B编码区而非NS3-5B编码区。所述的复制子可编码如对于稳定的亚基因组复制子所述的靶NS3基因，或者，其可编码使得对药物具有不同程度敏感性的氨基酸变体。例如，变体可包括基因型1a NS3基因中的R155K、D168E或D168V；基因型1b NS3基因中的R155K或D168V；基因型3a NS3基因中的S138T、A166T或Q168R。例如，可通过电穿孔用复制子转染细胞并以每孔5000个细胞的密度接种至96孔板中的100μl含有5％FBS的DMEM中。将化合物稀释于二甲亚砜(DMSO)中以产生一系列八次半对数稀释的200x原液，随后可将其于含有5％FBS的培养基中进一步稀释100倍，加入至已经含有100μl含有5％FBS的DMEM的细胞培养板中。孵育3天或4天时间后，可向每孔中加入30μl被动裂解缓冲液(Promega)，孵育15分钟，同时摇动以裂解细胞。可向每孔中加入荧光素溶液(100μl，Promega)，并且可用光度计测量荧光素酶活性。可计算每个化合物浓度下HCV RNA复制的抑制百分比，并且可利用拟合至4-参数逻辑斯谛方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC50值。
当使用基因型1a Huh-7稳定复制子试验进行测试时，实施例1、4、5、6、8、275、276、283、284、287、288、289、290、291、294、295、296和297的化合物显示小于1nM的EC50值；实施例2、36、40、65、89、90、273、274、280、285、292、293、298和299的化合物显示1至10nM的EC50值；并且实施例34的化合物显示10至100nM的EC50值。
当使用基因型1b Con1稳定复制子试验进行测试时，实施例275、276、283、290、294、295和296的化合物显示小于1nM的EC50值；并且实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、279、280、281、284、285、287、288、289、291、292、293、297、298和299的化合物显示1至10nM的EC50值。
当使用基因型1a野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例5、6、275、276、283、284、287、288、289、291、294、295和297的化合物显示小于0.1nM的EC50值；实施例1、2、4、8、277、280、281、282、285、286、292、293、296、298和299的化合物显示0.1至1nM的EC50值；并且实施例34、36和40的化合物显示1至10nM的EC50值。
当使用基因型1a R155K瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、8、275、276、281、283、284、287、288、289、291、294、295、296和297的化合物显示小于0.1nM的EC50值；实施例1、4、277、280、282、285、286、292、293和299的化合物显示0.1至1nM的EC50值；并且实施例34、40、36和298的化合物显示1至10nM的EC50值。
当使用基因型1a D168E瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6和8的化合物显示小于1nM的EC50值；并且实施例40、298和299的化合物显示1至100nM的EC50值。
当使用基因型1a D168V瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、276、281、287、288、289、291、292、295、296和297的化合物显示小于1nM的EC50值；实施例1、8、275、280、282、283、284和293的化合物显示1至10nM的EC50值；并且实施例4、36、40、277、285、286、298和299的化合物显示10nM至1μM的EC50值。
当使用基因型1b野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6、8、275、276、281、282、283、284、285、286、287、288、289、291、292、293、294、295、296和297的化合物显示小于1nM的EC50值；并且实施例34、36、40、277、280、298和299的化合物显示1至10nM的EC50值。
当使用基因型1b R155K瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6和8的化合物显示小于1nM的EC50值；并且实施例34、36、40、298和299的化合物显示1至10nM的EC50值。
当使用基因型1b D168V瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、5、6、275、276和282的化合物显示小于1nM的EC50值；并且实施例2、4、8、34、36、40、280、298和299的化合物显示1至100nM的EC50值。
当使用基因型3a野生型稳定复制子试验进行测试时，实施例1、2、5、6、275、276、280、287、288、289、290、291、294和296的化合物显示小于10nM的EC50值；实施例281、282、283、284、292、293、295和297的化合物显示10至100nM的EC50值；并且实施例273、274、277、278和279的化合物显示100nM至1μM的EC50值。
当使用基因型3a野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、275、276、280、283、289和291的化合物显示小于10nM的EC50值；实施例1、4、8、281、282、284、285和293的化合物显示10至100nM的EC50值；并且实施例65、90、277和286的化合物显示100nM至1μM的EC50值。
当使用基因型3a A166T瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5和6的化合物显示小于100nM的EC50值；并且实施例1、4和8的化合物显示100至500nM的EC50值。
当使用基因型3a Q168R瞬时复制子试验进行测试时，实施例5、6、275、276、280、281、282、283、289、291和293的化合物显示小于100nM的EC50值；并且实施例1、2、4、8、90、277、284、285和286的化合物显示100nM至1μM的EC50值。
当使用基因型3a S138T瞬时复制子试验进行测试时，实施例5和6的化合物显示小于100nM的EC50值；并且实施例1、2、4、8和65的化合物显示100nM至1μM的EC50值。
本发明的前述说明提供例示和说明，但并不意欲穷举或将本发明限制于公开的精确内容。根据上文的教导可作出改进和改变，或者从本发明的实践中获得改进和改变。因此，应注意，本发明的范围由权利要求书及其等价物来限定。
尽管本发明已经参照其优选的实施方案具体记载和描述，本领域技术人员应当理解，可以在形式和细节上作出各种变化而不背离附加权利要求书所涵盖的本发明的范围。

Claims (13)

1.式(VII)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗病毒感染的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为R6，或者R1'和R2'、或R3'和R4'与其连接的碳结合形成芳基环；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
是饱和的C4-C6环烷基；
各R6独立地选自：
(i) 氢；或卤素；
(ii) -M-R3a，其中M是O且R3a是C1-C8烷基或取代的-C1-C8烷基；和
(iv) 取代的-C1-C8烷基；
R3独立地选自-C3-C12环烷基和取代的-C3-C12环烷基；
R和R'各自独立地选自：
-C1-C8烷基、-C2-C8烯基和取代的-C1-C8烷基；
所述芳基是苯基；
其中所述取代的-C1-C8烷基或-C3-C12环烷基被选自下列的一个或多个取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、-CH3、被保护的氨基和烷氧基；和
其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒。
2.根据权利要求1的用途，其中
Figure 674435DEST_PATH_IMAGE002
选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
3.根据权利要求2的用途，其中
Figure 591575DEST_PATH_IMAGE002
选自
Figure DEST_PATH_IMAGE004
和
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
4.根据权利要求1的用途，其中(a) R1'、R2'、R3'和R4'是氢；(b) R1'和R4'是氢；且R2'和R3'中之一是氢，且另一个选自卤素、被一个或多个卤素取代的甲基或任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基；或(c) R1'和R2'、或R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成芳基，且R1'、R2'、R3'和R4'中其余是氢。
5.根据权利要求1的用途，其中R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
6.根据权利要求1的用途，其中R'是
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
7.根据权利要求1的用途，其中R是
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
8.根据权利要求1的用途，其中：
(a)
Figure 331884DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure DEST_PATH_IMAGE014
， R'是乙烯基（
Figure DEST_PATH_IMAGE015
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE016
），R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE017
，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE018
；
(b)
Figure 789410DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 603782DEST_PATH_IMAGE014
，R'是乙烯基（
Figure DEST_PATH_IMAGE019
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE020
），R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE021
，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE022
，R3'是任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基，且R1'、R2'和R4'是氢；
(c)
Figure 550878DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 817912DEST_PATH_IMAGE014
，R'是乙烯基（
Figure 79129DEST_PATH_IMAGE019
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE023
），R3是
Figure 748007DEST_PATH_IMAGE021
，且R是
Figure 741371DEST_PATH_IMAGE022
，且R1'、R2'、R3'和R4'是氢；
(d)
Figure 495701DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 295029DEST_PATH_IMAGE014
，R'是乙烯基（
Figure 818415DEST_PATH_IMAGE019
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE024
），R3是
Figure 248259DEST_PATH_IMAGE021
，且R是
Figure 489884DEST_PATH_IMAGE022
，R3'是卤素，且R1'、R2'和R4'是氢；或
(e)
Figure 765008DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 470796DEST_PATH_IMAGE014
，R'是乙烯基（
Figure 805962DEST_PATH_IMAGE019
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE025
），R3是
Figure 534884DEST_PATH_IMAGE017
，且R是
Figure 613698DEST_PATH_IMAGE022
，R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成苯基，且R1'和R2'是氢。
9.根据权利要求1的用途，其中所述化合物具有结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
10.根据权利要求1的用途，其中所述化合物具有结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
11.根据权利要求1的用途，其中所述药物与其它抗丙型肝炎病毒剂同时给予。
12.根据权利要求11的用途，其中所述其它抗丙型肝炎病毒剂选自：α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚烷胺。
13.根据权利要求11的用途，其中所述其它抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
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