MXPA06005683A - Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe compuestos despeptidizados novedosos que tienen actividad inhibidora de la proteasa del HVC, asi como composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos y metodos de uso de los mismos para tratar trastornos asociados con la proteasa del HCV.

Description

enfermedad hepática inducida por virus, tal como el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la hepatitis delta (HDV), el citomegalovirus (C V) y el virus de Epstein-Barr (EBV), así como de otras formas de enfermedad hepática tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa de HCV necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral; (véase, por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 5,712,145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el término amino hasta el término carboxi, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del HCV y posee dos dominios diferentes: (a) un dominio de serina proteasa que consiste de aproximadamente 200 de los aminoácidos N terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el término C de la proteína. La proteasa NS3 se considera un miembro de la familia de las quimiotripsinas debido a las similitudes en la secuencia proteica, la estructura tridimensional global y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas similares a las quimiotripsinas son la elastasa, el factor Xa, la trombina, la tripsina, la plasmina, la urocinasa, la tPA y la PSA. La serina proteasa NS3 del HCV es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es de este modo responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha convertido a la serina proteasa NS3 del HCV en un objetivo atractivo para la quimioterapia antiviral. Los compuestos inventivos pueden inhibir tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV). Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la actividad de serina proteasa de NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a ocurre intramolecularmente (es decir, en forma cis) mientras que los otros sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir, en forma trans). El análisis de los sitios naturales de escisión para la proteasa del HCV reveló la presencia de cisteína en P1 y serina en P1' y que estos residuos se conservan estrictamente en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1 '. La sustitución Cys-»Thr en NS3/NS4a se postula para explicar el requerimiento del procesamiento en cis en lugar de trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci (EUA) 91 :888-892, Failla et al. (1996) Folding & Design 1 :35-42. El sitio de escisión de NS3/NS4a es también más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Viral. 68:7525-7533. También se ha descubierto que se requieren residuos ácidos en la región corriente arriba del sitio de escisión para una escisión eficiente. Véase, por ejemplo, Komoda et al. (1994) J. Viral. 68:7351-7357.

Se ha reportado que los inhibidores de proteasa de HCV incluyen antioxidantes (véase, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14181 ), ciertos péptidos y análogos de péptidos (véase, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/17679, Landro et ai. (1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido eglina c de 70 aminoácidos (Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-1 468, afinidad de inhibidores seleccionados de inhibidores humanos de tripsina secretora pancreática (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Viral. 71 :7461-7469), cVHE2 (un fragmento "camelizado" de anticuerpo de dominio variable) (Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614), y a1-antiquimiotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28). Se ha descrito recientemente una ribozima diseñada para destruir selectivamente el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorId Today 9(217): 4 (10 de Noviembre de 1998)). También se hace referencia a las Publicaciones de PCT No. WO 98/17679, publicada el 30 de Abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de Febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). Se ha vinculado al HCV con la cirrosis hepática y la inducción del carcinoma hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen la infección por HCV, actualmente es deficiente. La infección por HCV es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por HCV. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia de menos del 50% a los cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. Los pacientes que se les diagnosticó carcinoma hepatocelular localizado resecable poseen una tasa de supervivencia a los cinco años del 10-30%, mientras que aquéllos con carcinoma hepatocelular localizado no resecable poseen una tasa de supervivencia a los cinco años menor del 1 %. Se hace referencia a WO 00/59929 (US 6,608,027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.; publicada el 12 de Octubre de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula: Se hace referencia a A. Marchetti et al, Synlett, S1 , 1000-1002 (1999), que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3 del HCV. Un compuesto que se describe en la misma posee la fórmula: También se hace referencia a W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, que describe la preparación de ciertas a-cetoamidas, -cetoésteres y a-dicetonas que contienen grupos funcionales alilo y etilo. También se hace referencia a WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula: donde los diversos elementos se definen en la misma. Un compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de Febrero de 2000) que describe derivados peptídicos de fórmula: donde los varios elementos se definen en la misma, compuesto ilustrativo de esa serie es: También se hace referencia a U.S. 6,608,027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) que describe inhibidores de la proteasa NS3 del tipo: en donde las varias porciones se definen en la misma. Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112. Estas terapias adolecen de una baja tasa de respuesta sostenida y efectos secundarios frecuentes. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl.

J. Med. 336:347. Actualmente, no hay vacuna disponible para la infección por HCV. También se hace referencia adicional a WO 01/74768 (Cesionario: Vértex Pharmaceuticals Inc) publicada el 11 de Octubre del 2001 , que describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula general (R se define en la misma) como inhibidores de la serina proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C: Un compuesto específico descrito en la patente mencionada anteriormente WO 01/74768 tiene la siguiente fórmula: Las Publicaciones de PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 2/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ; y la solicitud de patente pendiente de E.U.A. pendiente, No. de Serie 10/052,386, presentada el 18 de Enero del 2002, describen varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en la presente como referencia de las mismas. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por HCV. Existe la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para el tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de las serina proteasas, en especial la serina proteasa NS3/NS4a del HCV, utilizando los compuestos que se proporcionan en la presente. Existe la necesidad de métodos para modular el procesamiento del polipéptido del HCV utilizando los compuestos proporcionados en la presente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En sus muchas modalidades, la presente invención proporciona una clase novedosa de inhibidores de la proteasa del HCV, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, y métodos para el tratamiento y prevención de HCV o el alivio de los síntomas de la hepatitis C usando uno o más de tales compuestos o una o más de tales formulaciones. También se proporcionan métodos para modular la interacción de un polipéptido de HCV con la proteasa del HCV. Entre los compuestos proporcionados en la presente, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa NS3/NS4a del HCV. La presente invención describe compuestos que tienen la estructura general mostrada en la Fórmula estructural 1 , la Fórmula estructural 2 o la Fórmula estructural 3: Fórmula 1 Fórmula 3 o una sal, soivato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o O en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,' hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; Pi se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo; P3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o de manera alterna R4 y R5 juntos, forman parte de un anillo cíclico de 5- a 7- miembros, de manera que la porción R x4x RN5H_S está X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1 a 3, y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las porciones R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. Cada uno de los compuestos representados por las Fórmulas 1 , 2 y 3, por sí mismo o en combinación con uno o más compuestos seleccionados de los compuestos de Fórmula , 2 y 3 y/o con otros agentes adecuados descritos en la presente, pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como por ejemplo, HCV, VIH (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), evitar el HCV, o aliviar uno o más síntomas de la hepatitis C. Tal modulación, tratamiento, prevención o alivio puede hacerse con los compuestos inventivos, así como con las composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. Sin estar limitados por la teoría, se cree que la proteasa del HCV puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos inventivos pueden inhibir tal proteasa. Pueden modular también el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, los compuestos despeptidizados de la presente invención están representados por las Fórmulas estructurales 1 , 2 ó 3, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las varias porciones son como se definió anteriormente. En otra modalidad, M es NH u O. En otra modalidad, n es 0-3. En otra modalidad, R es OR6 o NR6R7, en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente dei grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilamino y cicloalquilalquilo. En otra modalidad, P1 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, P3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde m es 0 a 3 y q es 1 a 3.

En otra modalidad, R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: en donde q es 1 a 3, o R4 y R5 forman parte de un anillo de 5 ó 6 miembros como se indicó anteriormente. En una modalidad adicional, M es NH. En una modalidad adicional, n es 0 o 1. En una modalidad adicional, R1 es OH, NH2 o N(H)(alquilo). En una modalidad adicional, P-i es ciclopropilalquilo, ciclobutilalquilo, n-propilo, n-butilo, 1 ,1-difluoroetilo, 1 ,1-difluoropropilo o 1 ,1 ,1-trifluoropropilo. En una modalidad adicional, P3 es t-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo o indanilo. En una modalidad adicional, R4 y R5 son los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de t-butilo, ciclobutilo o fenilo, o R4 y R5 juntos forman un anillo de 6 miembros como se indicó anteriormente. Aún otra modalidad de la invención describe compuestos en el Cuadro 1 como que pertenecen a la Fórmula 1 : CUADRO 1 ?? 20 21 22 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 30 31 32 33 ?? ?? ?? ?? ?? ?? 40 Aún otra modalidad de la invención describe compuestos Cuadro 2 como que pertenecen a la Fórmula 2: 42 Aún otra modalidad de la invención describe compuestos Cuadro 3 como que pertenecen a la Fórmula 3: CUADRO 3 ?? ?? ?? 50 Como se utilizó anteriormente, y a través de la descripción, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tienen ios siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alqu¡lo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y de manera más preferida, aproximadamente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a la cadena lineal de alquinilo. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o muiticíclico que comprende aproximadamente de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de manera preferida aproximadamente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son según se definió en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o muiticíclico que comprende aproximadamente de 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, de manera preferida aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió en la presente. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de la raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, se encuentra presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, piracinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piracinilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, im¡dazo[2,1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinilinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinilinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triacinilo, benzotiazolilo y lo similar. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y lo similar. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son como se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son como se describió anteriormente. Los alquilarnos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la porción original es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de manera preferida aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y lo similar, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, ¡ndanilo, tetrahidronaftilo y lo similar. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere el flúor, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema anular" significa un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, YiY2N-alquil-, YiY2NC(0)-, y -S02NYiY2, en los cuales Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" también puede significar una ola porción que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal porción son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y lo similar, que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico saturado que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, de manera preferida aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, fósforo o azufre, solo o en combinación. No hay presentes átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente se encuentra presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y lo similar; tales protecciones también son consideradas parte de la invención. El heterociclilo se puede sustituir opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definió en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos monocíclicos de heterociclilo incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y lo similar. Se debe observar que en sistemas anulares que contienen heteroátomos de esta presente invención no hay grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, al igual que no hay grupos N o S en el átomo de carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: H no hay -OH unidos directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También se debe observar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de la presente invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el aiquinilo y al alquilo son como se describió anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un aiquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace a la porción original es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados alquinilalquilo incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describieron anteriormente. Los heteroaralquiios preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la porción original es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-aiquilo- en el cual el alquilo es como se definió anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxieti!o. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en los cuales los diversos grupos son como se describieron anteriormente.

El enlace a la porción original se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción original es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la porción original es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftaIenmetoxi. El enlace a la porción original es a través de oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la porción original es a través del azufre.

"Ariltio" significa un grupo arii-S- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la porción original es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la porción original es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonüo y etoxicarbonilo. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxícarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción original es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción original es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02}-. El enlace a la porción original es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución genere un compuesto estable. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Se entiende por "compuesto estable" o "estructura estable" un compuesto que es lo suficientemente resistente como para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido opcionalmente" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "aislado" o "forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se aisla de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de que se obtuvo de un procedimiento o procedimientos de purificación que se describieron en la presente o conocidos por los expertos en la técnica, en una pureza suficiente para que puedan ser caracterizados mediante técnicas analíticas estándar descritas en la presente o conocidas por los expertos. También se debe observar que se supone que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros en la presente posee la cantidad suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para evitar las reacciones laterales indeseadas en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán los grupos protectores adecuados, así como por la referencia a libros de texto estándar, tales como por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organíc Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2) más de una vez en cada constituyente o en las Fórmulas 1 , 2 ó 3, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Como se emplea en la presente, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de ía combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También se consideran en la presente los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, al administrarlo a un sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona una discusión de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., Asociación Farmacéutica Americana (American Pharmaceutical Association) y Pergamon Press, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física comprende grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo la unión por puente de hidrógeno. En ciertos casos, se podrá aislar el solvato, por ejemplo, cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en la red del cristal del sólido cristalino. "Solvato" comprende tanto fase solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", pretenden describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las CDK y así producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 en la presente incluye la referencia a sus sales, salvo que se indique lo contrario. El término "sales", como se emplea en la presente, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 contiene tanto una porción básica, tal como, de manera no exclusiva, piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, de manera no exclusiva, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sales" como se emplea en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también sean útiles otras sales. Se pueden formar sales de los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición con ácidos ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y lo similar. Además, se discuten ácidos que en general son considerados adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Administración de Alimentos y Fármacos (Food & Drug Administration), Washington, D.C. en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan como referencia a la misma. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil sulfates (por ejemplo, sulfates de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas de tales sales ácidas y sales básicas deben ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención.

Los ésíeres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxílico, obtenidos de los grupos hidroxi, en los cuales la porción que no es de carbonilo de la porción del ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido opcionalmente con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C-M O alcoxi de C1-4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono, di o trifosfonato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol de C1.20 o un derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacil de (C-6-24) glicerol. Los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). En la presente, se consideran todas dichas formas tautoméricas como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, al igual que las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquéllos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de la presente invención, como lo son los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, según lo definido por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Se entenderá que la utilidad de los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 para las aplicaciones terapéuticas discutidas en la presente, es aplicable para cada compuesto por sí mismo o a la combinación o combinaciones de uno o más compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3, con uno o más compuestos seleccionados de Fórmula 1 , o de la Fórmula 2 o de la Fórmula 3, como se ilustra, por ejemplo, en el siguiente párrafo inmediato. Lo mismo se aplica a las composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto o compuestos y métodos de tratamiento que involucran tal compuesto o compuestos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular; los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 pueden ser inhibidores de la proteasa del HCV, cada compuesto por sí mismo o con uno o más compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 puede combinarse con uno o más compuestos seleccionados de la Fórmula 1 , o de la Fórmula 2 o de la Fórmula 3. Los compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como por ejemplo, HCV, VIH (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), evitar el HCV, o aliviar uno o más síntomas de la hepatitis C. Los compuestos de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 pueden utilizarse para fabricar un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa del HCV, por ejemplo, el método comprende llevar en contacto íntimo un compuesto de las Fórmulas 1 , 2 ó 3 con un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o compuestos inventivos como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas, en general, comprenden adicionalmente al menos un diluyente portador, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (referido colectivamente en la presente como materiales portadores). Debido a su actividad inhibidora del HCV, tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados.

En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos inventivos como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los componentes activos se administrarán de manera típica en combinación con materiales portadores adecuados seleccionados de manera adecuada con relación a la forma de administración pretendida, es decir tabletas, cápsulas orales (ya sea rellenas con sólido, rellenas con semisólido o rellenas con líquido), polvos para reconstitución, geles orales, elíxires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y lo similar y de manera consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de tabletas o cápsulas, el componente del fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte no tóxico, oral, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y lo similar. Además, también se puede incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados, cuando se desee o sea necesario. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por aproximadamente de 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, se pueden mencionar para el uso en estas formas de dosificación, el ácido bórico, benzoato sódico, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y lo similar. También se pueden incluir agentes edulcorantes y saborizantes y conservadores, cuando sea adecuado. A continuación se tratan en mayor detalle algunos de los términos que se indicaron anteriormente, a saber desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y lo similar. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la velocidad de liberación controlada de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad inhibitoria de HCV, y lo similar. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen tabletas en capas que contienen capas de velocidades variables de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y en forma de tableta o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas impregnadas o porosas encapsuladas. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en polvo, que pueden estar combinados con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. Para la preparación de supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de giicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao y se dispersa el ingrediente activo de manera homogénea en la misma mediante agitación o mezclado similar. Luego, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por consiguiente solidificar. También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a transformarse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida, ya sea para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito, como es convencional en la técnica para estos propósitos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intranasal o subcutánea.

Los compuestos de la Invención también pueden comprender preparaciones que se encuentran en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de preparación, en general, se puede variar o ajustar de aproximadamente 1.0 miligramo a aproximadamente 1 ,000 miligramos, de manera preferida de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 950 miligramos, de manera más preferida de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada se puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la condición que se somete a tratamiento. Tales técnicas son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. En general, la forma de dosificación oral de seres humanos que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico que atiende. Un régimen de dosificación diario que se recomienda, en general, para la administración oral puede variar de aproximadamente 1.0 miligramo a aproximadamente 1,000 miligramos por día, en dosis únicas o divididas. A continuación, se describen algunos términos útiles: Cápsula - se refiere a un recipiente o envoltura especial hecho de metilcelulosa, alcoholes poiivinílicos o gelatinas o almidón desnaturalizados para retener o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura se hacen típicamente de mezclas de gelatinas de piel y hueso porcino con resistencia de gel relativamente alta. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de tientes, agentes opacantes, plastificantes y conservadores. Tableta - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta se puede preparar mediante la compresión de mezclas o granulaciones que se obtienen mediante granulación en húmedo, granulación en seco o mediante compactación. Gel oral - se refiere a ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz hidrofílica semisólida. El polvo para reconstitución se refiere a mezclas de polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente constituyen la mayor porción de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, de manera preferida de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, de manera más preferida de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, aún de manera más preferida de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegrante - se refiere a materiales agregados a la composición para ayudar a separarla (desintegrarla) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetilalmldón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, de manera más preferida de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso. Aglutinante - se refiere a sustancias que aglutinan o "adhieren" los polvos entre sí y los hacen cohesivos mediante la formación de gránulos, sirviendo por consiguiente como "adhesivo" de la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza de cohesión que ya se encuentra disponible en el diluyente o el agente de carga. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de calcio y amonio; materiales celulósicos, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, de manera más preferida de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, aún de manera más preferida de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que la tableta, gránulos, etc. después de comprimidos se liberen del molde o matriz reduciendo la fricción o el desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión elevado; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. En general, los lubricantes se agregan en el último paso antes de la compresión, ya que deben encontrarse presentes en las superficies de los gránulos y entre éstos y las partes de la prensa de las tabletas. La proporción de lubricante en la composición puede varias de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, de manera preferida de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, de manera más preferida de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5% en peso.

Deslizante - material que evita la aglomeración y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total, de manera preferida de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma de dosificación. Tales excipientes incluyen tintes grado alimenticio y tintes grado alimenticio, adsorbidos en un adsorbente adecuado, tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad de agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, de manera preferida de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y medida en que el ingrediente del fármaco activo o la porción terapéutica es absorbido en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada en comparación con un estándar o control. Se conocen métodos convencionales para preparar tabletas. Tales métodos incluyen métodos en secos tales como compresión directa y compresión de la granulación producida mediante compactación, o métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. También son conocidos métodos convencionales para preparar otras formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y lo similar.

Otra modalidad de la invención describe el uso de los compuestos inventivos o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y lo similar. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto inventivo o la composición farmacéutica a un paciente que padece tal enfermedad o enfermedades y que necesita tal tratamiento. En aún otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden emplear para el tratamiento del HCV en seres humanos a modo de monoterapia o a modo de terapia combinada (por ejemplo, combinación doble, combinación triple, etc.), tal como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de tales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pensilvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachussets), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetiio (de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tales como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados PEG-interferón alfa) y similares. Los "conjugados PEG-interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los conjugados ilustrativos de PEG-interferón alfa incluyen el interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, vendido bajo el nombre comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, vendido bajo el nombre comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alfa™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso definido por la determinación de una secuencia de consenso de interferones alfa naturales (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California). Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente en necesidad de tai administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden, tal como por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, juntos, simultáneamente y lo similar. Las cantidades de los varios ingredientes activos en tal terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (diferentes cantidades de dosificación) o cantidades iguales (mismas cantidades de dosificación). Así, para propósitos de ilustración, un compuesto de Fórmula I y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación sencilla (por ejemplo, una cápsula, tableta y lo similar). Un ejemplo comercial de tal unidad de dosificación sencilla que contiene cantidades fijas de dos diferentes compuestos es VYTORIN® (disponible de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). Como se expuso anteriormente, la invención incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y también otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. Por consiguiente, como podrá apreciar un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos descritos en la presente. Los compuestos se pueden preparar mediante varias técnicas conocidas en el campo. Los procedimientos ilustrativos se exponen en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención, la cual se define en las reivindicaciones anexas. Serán evidentes rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas para aquellos expertos en la técnica. Se debe entender que aunque los siguientes esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos compuestos representativos de la invención, la sustitución adecuada de cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales dará lugar a la formación de los compuestos deseados basados en dicha sustitución. Tales variaciones se consideran dentro del alcance de la invención.

Para los procedimientos descritos a continuación, se emplean las siguientes abreviaturas: AcOH: ácido acético ADDP: 1 ,1 '-(azodicarbobil)dipiperidina Boc significa t-butiloxi o ter-butiloxicarbonilo lBu, TBu o Bu1: ter-butilo Cbz: Benciloxicarbonilo Bop: Benzotriazol-1 -il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato Bn o Bzl: Bencilo Bz: Benzoilo Chg: Ciclohexilglicina Cp: Ciclopentildienilo DCM significa diclorometano; DCC: 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida DEAD: Azodicarboxilato de dietilo DMAP: 4-N,N-dimetilam¡nopiridina DMF significa ?/,/V-dimetilformamida; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; - EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; EtOAc significa acetato de etilo; Et20: Eter dietílico; " HATU significa 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio; HOOBt: 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3W)-ona; HOBt: N-hidroxibenzotriazol; iBoc: isobutoxicarbonilo; ¡Pr: isopropilo; KHMDS significa hexametil disililamida de potasio; LiHMDS significa hexametildisilazida; MS significa espectrometría de masas; nBuLi significa n-butil litio; NMM significa N-metil morfolina; RMN significa resonancia magnética nuclear; Phg: Fenilglicina; Ph: Fenilo; Pd/C significa catalizador de paladio sobre carbón mineral; PyBrOP: hexafluorofosfato de bromo-ír/s-pirrolidinfosfonio; TBuNCO significa isocianato de t-butilo; TEMPO: 2,2,6,6-tetramet¡l-1 -piperidiniloxi; THF significa tetrahidrofurano; THP significa tetrahidrofurano; TMSI significa yoduro de trimetil sililo; T3N significa trietilamina; Ts: p-toluensulfonilo. Muchos de los intermediarios y/o ejemplos preparativos en los siguientes procedimientos sintéticos han sido descritos en WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ; y solicitud pendiente de patente de E.U.A. No. de Serie 10/052,386, presentada el 18 de Enero de 2002. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en la presente como referencia a las mismas.

Esquemas Preparativos Generales y Procedimientos para los Ejemplos Preparativos EJEMPLO PREPARATIVO 1 Paso A: la Ib Una solución del compuesto 1 a protegido con Boc (Tsantrizos et al. US 6,608,027 B1 (Boehringer ingelheim, Canadá), 2.2 g, 3.166 mmoles) en HCI (solución 4 M en 50 ml_ de dioxano) y CH2CI2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. La desaparición de la material prima se sigue mediante TLC (acetona/hexanos 1 :1 ). La mezcla de reacción gelatinosa se concentró in vacuo y se secó para proporcionar 1 b, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Paso B: Una solución de la amida 1 b (18 g, 64.67 mmoles) en tolueno (200 mL) se trató con BH3.DMS (solución 2 M en THF, 65 mL, 130 mmoles) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se trató cuidadosamente con NaOH acuoso (2 M) y se extrajo con CH2CI2 (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaHCO3 saturado acuoso (3x300 mL), salmuera (300 mL), se secaron ( gSO4) y se purificaron mediante cromatografía (SiO2, metanol amoniacal (7M)/CH2CI2 1 :20) para proporcionar 1c (3.5 g) como un aceite incoloro.

Paso C: Una solución de la amina 1c (900 mg, 3.40 mmoles) en CH2CI2 a 0°C se trató con NMM (511 mg, 5.10 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (585 mg, 5.10 mmoles) y se agitó a 0°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (300 mL) y se lavó con un exceso de HCI acuoso ( , 500 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (S1O2, Hex/EtOAc 1 :9-^1 : 1 ) para proporcionar la metilsulfonamida 1d (1.00 g).

Paso D: id l e Una solución de la metansulfonamida 1d (1.0 g, 2.9 mmoles) en metanol (30 mL) se trató con paladio (200 mg, 10% en peso/C) y se hidrogenó a 0.0421 kgf/cm2 (60 psi) durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se utilizó directamente en una reacción adicional sin purificación adicional. Una solución de la amina desprotegida en CH2CI2 (10 mL), NaHC03 saturado acuoso (10 mL) a 0°C se trató con fosgeno (5 mL, solución al 15% en tolueno) y se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso frío. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se diluyó además con 10 mL de tolueno, se concentró la capa de cloruro de metileno y se utilizó como una solución de 1 e en tolueno.

Paso E: Una solución de la amina 1 b en cloruro de metileno se trató con N M y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de ¡socianato 1e en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron con (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar 1f.

Paso F: Una solución del éster 1f en CH3OH, THF y agua se trató con NaOH acuoso (1 M, 1 equivalente) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción es seguida mediante TLC y la desaparición de la materia prima a la línea basal es un indicador de la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para proporcionar la sal de sodio de 1g.

Paso G: Una solución de la sal de sodio de 1g en THF seco se enfrió a 0°C y se trató con ??ß? y cloroformiato de isobutilo. La reacción se agitó a 0°C durante 1.25 horas y se trató con diazometano y se agitó a 0°C durante 1 hora y a ta durante (sic). La mezcla de reacción se extinguió con ácido acético y se tomó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, salmuera y se secó (MgS04). Se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar la diazo cetona, la cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación. Una solución del compuesto diazo en THF se enfrió a 0°C y se trató con HBr acuoso (48%) y se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó extensamente con NaHC03 acuoso, salmuera y se secó (MgS04). La solución de acetato de etilo se filtró y se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía para proporcionar 1 h.

Paso H: Una solución de la bromocetona 1 h en 2-proponol se trató con isopropiltio urea y se calentó a 75°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía para proporcionar 1 i.

Paso Una solución del éster metílico 1 i en THF, H20 y metanol se trató con hidrato de LiOH y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC (C~|8, CH3CN/H2O 10/90 — >100/0) para aislar el ácido puro 1.

EJEMPLO PREPARATIVO 2 2 Paso A: Una solución del compuesto 2a protegido con Boc (WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim, Canadá) en HCl (solución 4 M en dioxano) y CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. La desaparición de la materia prima es seguida mediante TLC (acetona/hexanos 1 :1 ). La mezcla de reacción gelatinosa se concentró in vacuo y se secó para proporcionar 2b, que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Paso B: Una solución de la amida 2c (18 g, 64.67 mmoles) en tolueno (200 mL) se trató con BH3.DMS (solución 2 M en THF, 65 mL, 130 mmoles) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se trató cuidadosamente con NaOH acuoso (2 M) y se extrajo con CH2CI2 (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaHCO3 saturado acuoso (3x300 mL), salmuera (300 mL), se secaron (MgSO4) y se purificaron mediante cromatografía (S¡O2, metanol amoniacal (7 )/CH2CI2 1 :20) para proporcionar 2d (3.5 g) como un aceite incoloro.

Paso C: Una solución de 2d (900 mg, 3.40 mmoles) en CH2CI2 a 0°C se trató con NMM (51 1 mg, 5.10 mmoles) y cloruro de tiofensulfoniio (928 mg, 5.10 mmoles) y se agitó a 0°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (300 mL) y se lavó con un exceso de HCI acuoso (1 M, 500 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (Si02, Hex/EtOAc 1 :9 :1 ) para proporcionar 2e.

Paso D: Una solución del compuesto 2e protegido con Cbz (1.00 g, 2.118 mmoles) se trató con TFA (30 mL) y sulfuro de dimetilo (7.78 mL) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con NaOH acuoso (100 mL). La amina se extrajo con cloruro de metíleno (2x 00 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron in vacuo para proporcionar la amina desprotegida utilizada directamente en la siguiente reacción. Una solución de la amina desprotegida en CH2CI2 (10 mL), NaHC03 saturado acuoso (10 mL) a 0°C se trató con fosgeno (5 mL, solución al 15% en tolueno) y se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso frío. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se diluyó además con 10 mL de tolueno, se concentró la capa de cloruro de metíleno y se utilizó como una solución de 2f.

Paso E: Una solución de la amina 2b en CH2CI2 se trató con N y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de isocianato 2f en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con ( gS04), se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía para proporcionar 2g.

Paso F: Una solución del éster metílico 2g en THF, H20, y metanol se trató con monohidrato de LiOH y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante HPLC (Cis, CH3CN/H20 10/90 -H 00/0) para aislar el ácido puro 2.

EJEMPLO PREPARATIVO 3 •3 Paso A: CH3 Se agregó gota a gota, la bis(trimetilsililamida) de potasio (KHMDS), (200ml de una solución 0.5M en tolueno) a una solución agitada de ciciohexancarboxilato de metilo 3a (11.1 g; 78 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200ml), a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando la adición se terminó, la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 0.5 horas adicionales, antes de la adición del éter bencilclorometílico (18.6 mi; 134 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y se agregó agua (100 mi). El tratamiento acuoso proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc; hexanos (1 :10) como diluyente para proporcionar el éter bencílico, el cual se utilizó en el siguiente paso (14.98 g). Una suspensión negra de Pd al 10%/C (0.5 g) y el éter crudo mencionado anteriormente (4.1 g) en metanol (80 mi), se expuso a una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el sólido se lavó completamente con metanol. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc; hexanos (1 :5) para proporcionar el alcohol primario 3b.

Paso B: Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.31 mi) seguido por trietilamina (0.75 mi) a una solución agitada del alcohol primario (3b; 0.62 g) t 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con HCI 1 M, NaHCO3 saturado acuoso, agua, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo (mesilato 3c; 0.74 g), se obtuvo como un aceite amarillo, el cual se utilizó en pasos posteriores sin purificación.

Paso C: tB u COOCH3 3c 3d Se agregó tiolato de ter-butilo sódico (2 equivalentes) a una solución de DMF del mesilato y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. El tratamiento acuoso y la purificación del producto de reacción crudo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc; hexanos (1 :20) proporcionó el sulfuro 3d.

Paso D: Una solución del sulfuro 3d en agua:metanol (1 :1 ) se trató con oxone® y se agitó a temperatura ambiente. La oxidación se siguió mediante TLC y la terminación de la oxidación de la mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (Si02) para proporcionar 3e.

Paso E: Se disolvió hidróxido de potasio (0.25g) en una mezcla de agua (1 mi) y etanol (5ml) y se agregó al éster metílico (3e) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la reacción se dividió entre EtOAc y HCI acuoso diluido. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y concentró para proporcionar el intermediario crudo del ácido carboxílico 3f, utilizado sin purificación. Una solución del ácido 3f (1.5 g, 5.71 mmoles) en tolueno (30 mL) se trató con DPPA (1.57 g, 5.71 mmoles) y Et3N (577 mg, 5.71 mmoles) y se agitó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCÜ3 saturado (100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (2x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuosos (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron ( gS04), se filtraron, se concentraron in vacuo, y se utilizaron como una solución 0.2 M de isocianato 3g en tolueno. La síntesis de los aminoácidos protegidos 3h y 3i puede llevarse a cabo utilizando el procedimiento de Myers1 et al. ((1) A. G. Myers et al, J. Org. Chem, (1996), 61, 813. (2) A. G. Myers et al, . Org. Chem, (1999), 64, 3322. (3) A. G. Myers et al, Org, Syntheses (1998), 76, 57. (4) A. G. Myers eí al, J. Amer. Chem. Soc, (1995), 117, 8488). 3h Paso F: Una solución de la amina 3j en THF se trató con LiCI anhidro durante 0.5 horas y se agitó hasta que la mezcla de reacción se volvió homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución de THF de LiHMDS durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas y se trató con 4-bromobuteno y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se disolvió en HCI 1 M acuoso y se concentró in vacuo para eliminar el THF. La capa principalmente acuosa se diluyó además con HCI 3 M acuoso (300 mL) y se extrajo con éter (2x200 mL). La capa acuosa se basificó a pH 14 utilizando NaOH acuoso (50%) y se extrajo con CH2CI2 (3x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron, se concentraron in vacuo para proporcionar 3k crudo que se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso G: Una solución de 3k en NaOH acuoso (1 M, 1 equivalente) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se extrajo con CH2CI2 (3x100 mL). La capa acuosa se trató con dioxano, seguido por NaHC03 y bicarbonato de di-ter-butilo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con éter y la capa acuosa se acidificó a pH~2 con HCI acuoso y se extrajo con CH2CI2 (2x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con (MgS04), se filtraron, se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido 31.

Paso H: H Una solución de 31 en etanol se satura con HCI anhidro a 0°C y se dejó reposar durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se utilizó tal cual en los siguientes pasos.

Nota: Puede adaptarse una síntesis similar para la síntesis del aminoácido 3h.

Paso I: Una solución del ácido 3h y la amina 3m en CH2CI2 (30 mL), DMF (30 mL) a 0°C, se trató con HATU y NMM y se agitó durante la noche a 0°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con HCI acuoso (1 M), NaHC03 acuoso (1 M). Las capas orgánicas se secaron con MgS04l se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía (Si02), para proporcionar 3n.

Paso J: Una solución del éster 3n en THF, H20 y MeOH se trató con LiOH- H20 y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para eliminar el THF y el MeOH. La capa principalmente acuosa se acidificó con HCI acuoso y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron, se concentraron in vacuo y se utilizaron tal cual. Una solución del ácido obtenido de la hidrólisis de 3n, segmento de amina 3i en DMF, CH2CI2, a 0°C se trató con HATU y NMM y se agitó a 0°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con HCI acuoso. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 saturado acuoso, salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3o.

Paso K: Una solución del dieno 3o en tolueno seco (concentración 0.05 M) se trató con catalizador de Grubbs [(Cy)3RuCl2=CHC6H5, 15% en mol) y se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (S¡02l) para proporcionar 3p como una mezcla de isómeros E/Z.

Paso L: Una solución del compuesto 3p en CH2CI2 se trató con trifenilfosfina y un derivado de quinoiina (WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim, Canadá) y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató con DIAD y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía para obtener 3q que se utilizó sin reacciones adicionales.

Paso M: Una solución del compuesto 3q protegido con Boc en HCI (solución 4 M en dioxano) y CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró in vacuo. La desaparición de la materia prima es seguida mediante TLC. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se secó para proporcionar 3r que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Paso N: Una solución de la amina 3r en cloruro de metileno se trató con NMM y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de isocianato 3g en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 mL) y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron con (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía para proporcionar 3s.

Paso O: La conversión de 3s a 3 puede lograrse siguiendo los pasos F, G, H e I expuestos en el Ejemplo Preparativo 1. La presente invención se relaciona con nuevos inhibidores de la proteasa del HCV. Esta utilidad puede manifestarse en su capacidad para inhibir la serina proteasa NS2/NS4a del HCV. Un procedimiento general para tal demostración se ilustra por el siguiente ensayo in vitro.

Ensayo para la Actividad Inhibidora de la Proteasa del HCV Ensayo Espectrofotométrico: Se realizaron ensayos epectrofotométricos para la serina proteasa del HCV sobre los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang et al., Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. El ensayo basado en la proteólisis de los sustratos con grupos éster cromogénicos es adecuado para la verificación continua de la actividad de la proteasa NS3 del HCV. Los sustratos se derivaron del lado P de la secuencia de unión NS5A-NS5B (Ac-DTE DWX( N va ), en la cual X = A o P) cuyos grupos carboxilo C terminales se esterificaron con uno de cuatro alcoholes cromóforos diferentes (3 ó 4-nitrofenoI, 7-hidroxi-4-metil-cumarina o 4-fenilazofenol). A continuación se ilustra la síntesis, caracterización y aplicación de estos sustratos de ésteres espectrofotométricos novedosos para la exploración de alta definición y la evaluación cinética detallada de los inhibidores de la proteasa NS3 del HCV.

Materiales y Métodos Materiales: Se obtuvieron reactivos químicos para los amortiguadores relacionados con los ensayos de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis de péptidos fueron de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizaron manualmente o en un sintetizador modelo 431 A automatizado ABI (de Applied Biosystems). El espectrómetro UV/VIS modelo LAMBDA 12 fue de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y se obtuvieron placas UV de 96 pozos de Corning (Corning, New York). El bloque de precalentamiento fue de USA Scientific (Ocala, Florida) y el agitador de placas de 96 pozos fue de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Se obtuvo un lector de placas de microtitulación Spectramax Plus con monocrómetro de Molecular Devices (Sunnyvale, California).

Preparación de la enzima: La proteasa heterodimérica recombinante NS3/NS4A del HCV (hebra 1a) se preparó utilizando los procedimientos publicados previamente (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401 ). Las concentraciones de proteína se determinaron por el método del tinte Biorad empleando estándares de proteasa de HCV recombinante cuantificados previamente por análisis de aminoácidos. Antes de comenzar el ensayo, el amortiguador de almacenamiento de la enzima (fosfato de sodio 50 mM, pH 8.0, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de maltósido de laurilo y DTT 10 mM) se intercambió por el amortiguador de ensayo (MOPS 25 mM, pH 6.5, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de maltósido de laurilo, EDTA 5 µ? y DTT5 µ?), empleando una columna preempacada Biorad Bio-Spin P-6. Síntesis y Purificación del Sustrato: La síntesis de los sustratos se realizó según lo reportado por R. Zhang et al., (ibid.) y se inició mediante anclaje de Fmoc-Nva-OH a una resina de cloruro de 2-clorotritilo usando un protocolo estándar (K. Barios et al., Int. J. Pept. Proteln Res., 37 (1991), 513-520). Posteriormente los péptidos se montaron, empleando la química de Fmoc, ya sea manualmente o en un sintetizador automático de péptidos ??? modelo 431. Los fragmentos de péptido N acetilados y totalmente protegidos se escindieron de la resina ya sea con ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 minutos, o mediante ácido trifluoroacético (TFA) al 2% en DCM durante 10 minutos. El filtrado combinado y el lavado de DCM se evaporaron azeotropicamente (o se extrajeron repetidamente mediante solución acuosa de Na2C03) para eliminar el ácido empleado en la escisión. La fase de DCM se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Los sustratos con grupo éster se montaron utilizando procedimientos estándar de acoplamiento ácido-alcohol (K. Holmber et al., Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Los fragmentos de péptido se disolvieron en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a lo cual se agregó 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 equivalente) de ácido para-toluensulfónico (pTSA). Se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 equivalentes) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se verificó mediante HPLC y se descubrió que se terminaba después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. La piridina usada como solvente se evaporó al vacío y además se eliminó mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El éster del péptido se desprotegió con TFA al 95% en DCM durante dos horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para eliminar el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purificó mediante HPLC en fase reversa sobre una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global a continuación de la purificación con HPLC fue de aproximadamente el 20-30%. La masa molecular se confirmó mediante espectroscopia de masas con ionización por electrorrocío. Los sustratos se conservaron en forma de polvo seco bajo desecación.

Espectros de Sustratos y Productos: Los espectros de los sustratos y los correspondientes productos cromóforos se obtuvieron en el amortiguador de ensayo de pH 6.5. Los coeficientes de extinción se determinaron a la longitud de onda de los picos óptimos en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) usando múltiples diluciones. La longitud de onda óptima del pico se definió como aquella longitud de onda que produce la máxima diferencia de fraccionamiento en absorbancia entre sustrato y producto (DO del producto - DO del sustrato )/DO del sustrato). Ensayo de Proteasa: se realizaron ensayos de proteasa de HCV a 30°C usando 200 µ? de mezcla de reacción en una placa de microtitulación de 96 pozos. Se optimizaron las condiciones del amortiguador de ensayo (MOPS 25 mM, pH 6.5, NaCI 300 mM, glicerol al 10%, maltósido de laurilo al 0.05%, EDTA 5 µ? y DTT 5 µ?) para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Típicamente, se colocaron en pozos 150 µ? de mezclas de amortiguador, sustrato e inhibitor (concentración final de DMSO <4% volumen/volumen) y se dejaron preincubar a 30°C durante aproximadamente 3 minutos. Luego se usaron cincuenta µ? de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en amortiguador de ensayo para iniciar la reacción (200 pl de volumen final). Se verificaron las placas durante la extensión del ensayo (60 minutos) para detectar el cambio de absorbancia a la longitud de onda adecuada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando un lector de placas de microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocrómetro (se pueden obtener resultados aceptables con lectores que utilizan filtros de corte). La escisión proteolítica de la unión éster entre el Nva y el cromóforo se verificó a la longitud de onda adecuada contra un blanco sin enzima como control de hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos del sustrato se realizó en un intervalo de concentración de sustrato de 30 veces (-6-200 pm). Las velocidades iniciales se determinaron usando una regresión lineal y se obtuvieron las constantes cinéticas ajusfando los datos a la ecuación de Michaelis-Menten usando un análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1 , K. Raner). Las cantidades de recambio ( cat) se calcularon suponiendo que le enzima se encontraba totalmente activa. Evaluación de Inhibidores e Inactivadores: Se determinaron experimentalmente las constantes de inhibición (K¡) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTE DWA( N va)-0 H y Ac-DTEDWP(Nva)-OH a concentraciones fijas de enzima y sustrato graficando vo vj vs. concentración del inhibidor ([l]o) de acuerdo con la ecuación reordenada de Michaelis-Menten para la cinética de inhibición competitiva: v0/v¡ = 1 + [l]o/(K¡ (1 + [S]0/Km)), donde v0 es la velocidad inicial no inhibida, v¡ es la velocidad inicial en presencia de un inhibidor a cualquier concentración dada del inhibidor ([l]o), y [S]o es la concentración del sustrato utilizada. Los datos resultantes se ajustaron usando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(Kj(1+[S]o/Km), se empleó para calcular el valor de K¡.

Aunque la presente invención se ha descrito en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones u otras variaciones de la misma serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones pretenden caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (62)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la estructura general mostrada

Fórmula 1 :

Fórmula 1 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en H donde, M es O, N(H), o CH2; n es 0-4; R1 es -OR6, -NR6R7 o ^? ; en 0 R" donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y aiquilamino; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o de manera alterna R4 y R5 juntos, forman parte de un anillo cíclico de 5- a 7- miembros, de manera que la porción representada por 5l ¡l en donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1 a 3, y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las porciones R pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, diaiquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M es NH u O. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 ó 1.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es OR6 o NR6R7, en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilamino y cicloalquiloalquilo.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: en donde q es 1 a 3, o R4 y R5 forman parte de un anillo de 5 ó 6 miembros, de manera que la porción donde k es 0 a 1.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque M es NH.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque n es 0.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es OH, NH2 o N(H)(alquilo).

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: H, t-butilo, ciclobutilo o fenilo, o R4 y R5 juntos forman un anillo de 6 miembros, H

NH— ^ -« !lJ ^-de manera que la porción ' 4 d5 * está representada por , en R R donde k es 1. 10. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 115 116 117 118 119 120 121 i22 ??? ??? o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11.- Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la Fórmula 2:

Fórmula 2 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en y R pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclllo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; Pi se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo; P3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo y cicloalquilo fusionado con arilo; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o de manera alterna R4 y R5 juntos, forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 X H-miembros, de manera que la porción R4 :^R5 e está representada por

H ' {Í)^f ?? ^°?<^? ^ eS ^ 3 ^ ^ S9'eCC'°na ^6' 9ruP° ^ue cons's1:e de: en donde p es 1 a 2, q es 1 a 3, y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las porciones R pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque M es NH u O.

13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R1 es OR6 o NR6R7, en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilamino y cicloalquilalquilo.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque P1 se selecciona del grupo que consiste de:

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque P3 se selecciona del grupo que consiste de: en donde m es 0 a 3 y q es 1 a 3.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: en donde q es 1 a 3, o R y R forman parte de un anillo de 5 ó 6 miembros, de manera que la porción R X^—- RNSH esta representada por xjS . en donde k es 0 a 1.

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque M es NH.

18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R es OH, NH2 o N(H)(alquilo).

19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque P1 es ciclopropilalquilo, ciclobutilalquilo, n-propilo, n-butilo, 1 ,1-difluoroetilo, 1 ,1-difluoropropilo o 1 ,1 ,1-trifluoropropilo.

20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque P3 es t-butilo, ciclobutilo, ciciohexilo o indanilo.

21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: H, t-butilo, ciclobutilo o fenilo, o R4 y R5 juntos forman un anillo de 6 miembros, , en

22. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 130 131 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

23.- Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la Fórmula 3: Fórmula 3 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, M es O, N(H), o CH: ; en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se se ecc ona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxilo, amino, arilamino y alquilamino; R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo y cicloalquilo; o de manera alterna R4 y R5 juntos, forman parte de un anillo cíclico de 5 a 7 miembros, de manera que la porción , en donde k es 0 a 2; X se selecciona del grupo que consiste de: en donde p es 1 a 2, q es 1 a 3, y P2 es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, dialquilamino, alquilamino, arilamino o cicloalquilamino; y R3 se selecciona del grupo que consiste de: arilo, heterociclilo, heteroarilo, en donde Y es O, S o NH, y Z es CH o N, y las porciones R8 pueden ser iguales o diferentes, cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, amino, arilamino, alquilamino, dialquilamino, halo, alquiltio, ariltio y alquiloxi.

24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque M es NH u O.

25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque n es 0 ó .

26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R1 es OR6 o NR6R7, en donde R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquilamino y cicloalquilalquilo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: en donde q es 1 a 3, o R4 y R5 forman parte de un anillo de 5 ó 6 miembros, de manera que la porción > en donde k es 0 a 1.

28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque M es NH.

29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque n es 0 ó .

30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 es OH, NH2 o N(H)(alquilo).

31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: H, t-butilo, ciclobutilo o fenilo, o R4 y R5 juntos forman un anillo de 6 miembros, de manera que la porción R4 " R5 está representada por , en donde k es 1.

32. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ??? ??? ??? 140 141 i42 i43 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

33.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

34. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el HCV.

35. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

36. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un ¡nterferón o un interferón pegilado.

37. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el agente antiviral es ribavirina y el ¡nterferón es a-interferón o un interferón pegilado.

38. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV.

39. - El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde dicho medicamento está formulado para administración subcutánea.

40. - Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV, la composición está caracterizada además porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 10, y un portador farmacéuticamente aceptable.

41. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

42. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un interferón o un ¡nterferón pegilado.

43. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

44. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, para uso en el tratamiento de trastornos asociados con el HCV.

45. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

46. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un interferón o un interferón pegilado.

47. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque el agente antiviral es ribavirina y el ¡nterferón es a-interferón o un interferón pegilado.

48. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , para preparar un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV.

49. - El uso que se reclama en la reivindicación 48, en donde el medicamento está formulado para administración subcutánea.

50. - Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV, dicha composición está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 22 y un portador farmacéuticamente aceptable.

51. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

52. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un interferón o un interferón pegilado.

53. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 23 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

54. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el HCV.

55. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

56. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un interferón o un interferón pegilado.

57. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el agente antiviral es ribavirina y el interferón es a-interferón o un interferón pegilado.

58. - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, para preparar un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV.

59. - El uso que se reclama en la reivindicación 58, en donde dicho medicamento está formulado para administración subcutánea.

60. - Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con la proteasa HCV, la composición está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 32 y un portador farmacéuticamente aceptable.

61. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque contiene de manera adicional un agente antiviral.

62.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque contiene todavía de manera adicional un interferón o un interferón pegilado.