CN1902216A - 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有HCV蛋白酶抑制活性的新的去肽化化合物，以及含有这样的化合物的药物组合物，和使用它们治疗与HCV蛋白酶相关疾病的方法。

Description

丙肝病毒NS3蛋白酶的去肽化抑制剂
                       技术领域
本发明涉及新的丙肝病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，含有一种或几种这样的抑制剂的药物组合物，制备这样的抑制剂的方法和使用这样的抑制剂治疗丙肝和相关疾病的方法。本发明另外公开作为HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新的大环化合物。本申请要求2003年11月20日申请的美国临时专利申请系列号No.60/523,715的优先权利益。
                       背景技术
丙肝病毒(HCV)是(+)-有义单链RNA病毒，已经推断它是非-甲，非-乙肝炎(NANBH)，特别是与血液相关的NANBH(BB-NANBH)的主要致因物质(参见，国际专利申请公开No.WO 89/04669，和欧洲专利申请公开No.381216)。NANBH区别于其他类型的病毒诱导的肝病，例如甲肝病毒(HAV)，乙肝病毒(HBV)，丁肝病毒(HDV)，巨细胞病毒(CMV)和埃巴病毒(EBV)，并且区别于肝病的其他形式，例如酒精中毒和原发性胆汁肝硬化。
最近，多肽加工和病毒复制需要的HCV蛋白酶得以鉴定，克隆并表达(参见，例如，美国专利No.5,712,145)。这种大约3000个氨基酸的蛋白质从氨基末端至羧基末端包含，核壳蛋白(C)，包膜蛋白(E1和E2)和几种非结构蛋白(NS1，2，3，4a，5a和5b)。NS3是大约68kda的蛋白质，由HCV基因组大约1893个核苷酸编码，并且具有两个不同的结构域：(a)由大约200个N-末端氨基酸构成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)蛋白质C-末端RNA-依赖性ATP酶结构域。认为NS3蛋白酶是胰凝乳蛋白酶家族的一员，因为蛋白质序列、总的三维结构和催化机理类似。其他胰凝乳蛋白酶-样酶是弹性蛋白酶，因子Xa，凝血酶，胰蛋白酶，纤溶酶，尿激酶，tPA和PSA。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(蛋白质)在NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和NS5a/NS5b连接点处的蛋白水解作用，因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白质。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化疗的吸引人的靶物。本发明化合物能抑制这种蛋白酶。它们还能调节丙肝病毒(HCV)多肽的加工。
已经测得NS4a蛋白质，一种大约6kda多肽，是NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a连接的自动切割发生在分子内(即，顺式)，而其他切割位点在分子间进行(即，反式)。
对HCV蛋白酶天然切割位点的分析揭示P1存在半胱氨酸和P1′存在丝氨酸，并且这些残基在NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和NS5a/NS5b连接中严格保守。NS3/NS4a连接在P1包含苏氨酸在P1′包含丝氨酸。推定NS3/NS4a处Cys→Thr取代作用解释顺式要求而不是在该连接处反式处理。参见，例如，Pizzi等(1994) Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91：888-892，Failla等(1996) Folding & Design1：35-42。NS3/NS4a切割位点还比其他位点更耐受诱变。参见，例如，Kollykhalov等(1994)J.Virol.68：7525-7533。还发现该切割位点上游区中酸性残基是有效切割需要的。参见，例如，Komoda等(1994) J.Virol.68：7351-7357。
报道的HCV蛋白酶的抑制剂包括抗氧化剂(参见，国际专利申请公开No.WO 98/14181)，一些肽类和肽类似物(参见，国际专利申请公开No.WO 98/17679，Landro等(1997) Biochem.36：9340-9348，Ingallinella等(1998) Biochem.37：8906-8914，Lainas-Brunet等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8：1713-1718)，以70-氨基酸多肽水蛭抑制剂c为基础的抑制剂(Martin等(1998) Biochem.37：11459-11468，从人胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和minibody库(MBip)选择抑制剂亲和性(Dimasi等(1997) J.Virol.71：7461-7469)，cVHE2(一种“camelized”可变结构域抗体片段)(Martin等(1997) Protein Eng.10：607-614)，和α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等)(1997) J.Hepat.27：42-28)。最近有人公开了设计来选择性破坏丙肝病毒RNA的核糖核酸酶(参见，BioWorld Today 9(217)：4(1998年11月10日))。
还可以参考PCT公开No.WO 98/17679，1998年4月30日公开(Vertex Pharmaceutical Incorporated)；WO 98/22496，1998年5月28日公开(F.Hoffmann-La Roche AG)；和WO 99/07734，1999年2月18日公开(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。
肝硬变和肝细胞癌诱导中涉及HCV。目前对于HCV感染患者的预后不好。HCV感染比其他类型的肝病更难以治疗，因为没有免疫性或与HCV感染相关的缓和。当前数据表明肝硬化诊断之后四年存活率小于50％。诊断有局部可切除肝细胞癌的患者五年存活率是10-30％，而局部不可切除肝细胞癌的那些患者五年存活率是1％。
参考WO 00/59929(US 6,608,027；受让人：Boehringer Ingelheim(加拿大)Ltd.；2000年10月12日公开)，其公开了下式的肽衍生物：
Figure A20048003994700381
参考A.Marchetti等，Synlett，S1，1000-1002(1999)，其描述HCV NS3蛋白酶的抑制剂的双环类似物的合成。其中公开的化合物具有下面的结构：
还参考W.Han等，Bioorganic & Medicinal Chem.Lett，(2000)10，711-713，其描述包含烯丙基和乙基官能团的一些α-酮基酰胺，α-酮基酯和α-二酮的制备。
还参考WO 00/09558(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物：
其中定义了各个要素。那个系列的作为例子的化合物是：
Figure A20048003994700392
还参考WO 00/09543(受让人：Boehringer Ingelheim Limited；2000年2月24日公开)，它公开了下式的肽衍生物：
Figure A20048003994700401
其中定义了各个要素。那个系列的作为例子的化合物是：
还参考US6608027(Boehringer Ingelheim，加拿大)，它公开了下面类型的NS3蛋白酶抑制剂：
其中定义了各个部分。
目前对丙肝的治疗包括干扰素-α(INFα)和与利巴韦林和干扰素的联合治疗。参见，例如，Beremguer等(1998) Proc.Assoc.Am. Physicians 110(2)：98-112。这些治疗方法苦于低持续响应速度和时常的副作用。参见，例如，Hoofnagle等(1997) N.Engl.J.Med.336：347。目前，对于HCV感染没有疫苗。
进一步参考WO 01/74768(受让人：Vertex Pharmaceuticals Inc)，2001年10月11日公开，它公开了作为丙肝病毒NS3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的下面通式(R如其中定义)的一些化合物：
Figure A20048003994700411
上面提到的WO 01/74768中公开的具体化合物具有下面的结构式：
Figure A20048003994700412
PCT公开WO 01/77113；WO 01/081325；WO02/08198；WO02/08256；WO 02/08187；WO 02/08244；WO 02/48172；WO 02/08251；和2002年1月18日申请的未决美国专利申请顺序号No.10/052,386公开了作为丙肝病毒NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各种类型的肽和/或其他化合物。那些专利申请文献的公开内容在此引作参考。
对于HCV感染新的治疗和疗法有着需求。对于用于治疗或预防或减轻丙肝的一个或几个症状的化合物有着需求。
对于治疗或预防或减轻丙肝的一个或几个症状的方法有着需求。
对于使用这里提供的化合物调节丝氨酸蛋白酶，特别是HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法有着需求。
对于使用这里提供的化合物调节HCV多肽的加工的方法有着需求。
                      发明概述
在很多实施方案中，本发明提供HCV蛋白酶的新的一类抑制剂，含有一种或几种这样的化合物的药物组合物，含有一种或几种这样的化合物的药物制剂的制备方法，和使用一种或几种这样的化合物或者一种或几种这样的制剂治疗或预防HCV或者减轻丙肝的一个或几个症状的方法。还提供了调节HCV多肽和HCV蛋白酶相互作用的方法。这里提供的化合物中，能抑制HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的化合物是优选的。本申请公开了具有结构式1，结构式2或结构式3所示通式结构的化合物：
                            式1
                      式2
                      式3
或者所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物，或酯，其中：
M是O，N(H)，或CH2；
N是0-4；
R1是-OR6，-NR6R7或
其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，链烯基，炔烃基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氨基，芳基氨基和烷基氨基；
P1选自烷基，链烯基，炔烃基，环烷基，卤代烷基；
P3选自烷基，环烷基，芳基和与芳基稠合的环烷基；
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，芳基和环烷基；或者
R4和R5一起形成5-至7-元环的部分，使得下面的部分 由
下式代表：
Figure A20048003994700442
其中k是0至2；
X选自：
Figure A20048003994700443
Figure A20048003994700444
和
Figure A20048003994700445
其中p是1至2，q是1至3，和P2是烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基或环烷基氨基；和
R3选自：芳基，杂环基，杂芳基，
Figure A20048003994700446
和
Figure A20048003994700448
其中Y是O，S或NH，和Z是CH或N，并且R8部分可以是相同或不同的，各个R8独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氨基，芳基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤原子，烷硫基，芳硫基和烷氧基。
式1，2和3代表的各化合物，其本身或者与一种或几种选自式1，2和3的其他化合物和/或和这里公开的其他合适的药物联合，能用于治疗象例如HCV，HIV，(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)这样的疾病，和相关疾病，以及用于调节丙肝病毒(HCV)蛋白酶的活性，预防HCV，或者减轻丙肝的一个或几个症状。这样的调节，治疗，预防或减轻也能用本发明的化合物以及用含有这样的化合物的药物组合物或制剂来实现。不局限于理论，相信HCV蛋白酶可以是NS3或NS4a蛋白酶。本发明化合物能抑制这样的蛋白酶。它们还能调节丙肝病毒(HCV)多肽的加工。
                       发明详述
在一个实施方案中，本发明提供结构式1，2或3代表的去肽化化合物，或者其药学可接受盐，溶剂合物或酯，其中各个部分如上定义。
在另一个实施方案中，M是NH或O。
在另一个实施方案中，n是0-3。
在另一个实施方案中，R1是OR6或NR6R7，其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自H，烷基，链烯基，环烷基，烷基氨基和环烷基烷基。
在另一个实施方案中，P1选自：
H， 和
Figure A20048003994700452
在另一个实施方案中，P3选自：
和
Figure A20048003994700454
其中m是0至3并且q是1至3。
在另一个实施方案中，R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自：
H， 和
其中q是1至3，或者R4和R5形成如上所述的5-或6-元环的部分。
在另一个实施方案中，M是NH。
在另一个实施方案中，n是0或1。
在另一个实施方案中，R1是OH，NH2或N(H)(烷基)。
在另一个实施方案中，P1是环丙基烷基，环丁基烷基，正丙基，正丁基，1，1，-二氟乙基，1，1-二氟丙基或1，1，1-三氟丙基。
在另一个实施方案中，P3是叔丁基，环丁基，环己基，或2，3-二氢化茚基。
在另一个实施方案中，R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自：叔丁基，环丁基或苯基，或者R4和R5一起形成如上所述的6-元环。
在本发明另一个实施方案中公开了属于式1的表1中的化合物：
                        表1
Figure A20048003994700471
Figure A20048003994700481
Figure A20048003994700531
Figure A20048003994700571
Figure A20048003994700591
Figure A20048003994700631
Figure A20048003994700641
Figure A20048003994700671
Figure A20048003994700681
Figure A20048003994700691
本发明另一个实施方案公开了属于式2的表2中的化合物：
                            表2
Figure A20048003994700751
本发明另一个实施方案公开了属于式3的表3中的化合物：
                            表3
Figure A20048003994700771
Figure A20048003994700791
Figure A20048003994700801
除非另有说明，如这里使用的下面的术语在本说明书和权利要求书中自始至终应该理解是具有下面的意义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”意思是人和其他哺乳动物。
“烷基”指可以是直链或支链的并且链中具有大约1至大约20个碳原子的脂肪族烃基。优选的烷基链中包含大约1至大约12个碳原子。更优选的烷基链中包含大约1至大约6个碳原子。支链意思是一个或几个低级烷基，例如甲基，乙基或丙基，与线性烷基链连接。“低级烷基”指可以是直链或支链的链中有大约1至大约6个碳原于的基团。术语“取代的烷基”意思是可以被一个或几个相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基独立地选自卤原子，烷基，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2，羧基，和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，和叔丁基。
“炔烃基”指可以是直链或支链的并且链中包含大约2至大约15个碳原子的包含至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基。优选的炔烃基链中包含大约2至大约12个碳原子；更优选链中包含大约2至大约4个碳原子。支链意思是一个或几个低级烷基，例如甲基，乙基或丙基，与线性炔烃基链连接。“低级炔烃基”指可以是直链或支链的链中有大约2至大约6个碳原子。合适的炔烃基的非限制性例子包括乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，3-甲基丁炔基。术语“取代的炔烃基”指炔烃基可以被一个或几个相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基，芳基，和环烷基。
“芳基”指包括大约6至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可以任选地被一个或几个相同或不同的如这里定义的“环系统取代基”取代。合适的芳基的非限制性例子包括苯基和荼基。
“杂芳基”指含有大约5至大约14个成环原子，优选大约5至大约10个成环原子的芳香族单环或多环环系，其中成环原子中的一个或几个是除了碳原子的元素，例如氮，氧或硫，单独的或化合的。优选的杂芳基含有大约5至大约6个成环原子。“杂芳基”能任选地被一个或几个相同或不同的这里定义的“环系统取代基”取代。杂芳基根名前面的前缀氮杂，氧杂或硫杂指分别作为成环原子存在的至少一个氮原子，氧原子或硫原子。杂芳基的氮原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基非限制性例子包括吡啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮类)，异唑基，异噻唑基，唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，吡嗪基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂荼基，羟基吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基，苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前定义。优选芳烷基包括低级烷基。合适的芳烷基非限制性例子包括苄基，2-苯乙基和荼甲基。与母体部分连接的键直达烷基。
“烷基芳基”指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前定义。优选烷基芳基包括低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性例子是甲苯基。与母体部分连接的键直达芳基。
“环烷基”指包含大约3至大约10个碳原子，优选大约5至大约10个碳原子的非芳香单环或多环系统。优选的环烷基环包含大约5至大约7个成环原子。环烷基可以任选地被一个或几个相同或不同的如上定义的“环系统取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基，环戊基，环己基，环庚基等等。合适的多环环烷基的非限制性例子包括1-荼烷，降冰片烷基，金刚烷基等等，以及部分饱和的物质，例如2，3-二氢化茚基，四氢荼基等等。
“卤原子”指氟，氯，溴或碘。优选的是氟，氯，和溴。
“环系取代基”指与例如置换环系上的可利用的氢原子的芳香或非芳香环系连接的取代基。环系取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基，烯烃基，炔烃基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷基芳基，杂芳烷基，杂芳基烯烃基，杂芳基炔烃基，烷基杂芳基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧，芳烷基氧，酰基，芳香烃酰基，卤原子，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷硫基，芳基硫，杂芳基硫，芳烷基硫，杂芳烷基硫，环烷基，杂环基，-C(＝N-CN)-NH2，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NH(烷基)，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基和芳烷基。“环系取代基”还指同时置换环系上两个邻接的碳原子上的两个可获得的氢原子(每个碳上一个H)的单一部分。这样的部分的例子是亚甲基二氧，亚乙基二氧，-C(CH3)2-和形成下面结构的部分的那些，例如：
和
Figure A20048003994700862
“杂环基”指含有大约3至大约10个成环原子，优选大约5至大约10个成环原子的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中一个或几个原子是碳以外的元素，例如氮，氧或硫原子，单独地或化合地。环系中没有邻接的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含大约5至大约6个成环原子。杂环基根名前面的前缀氮杂，氧杂或硫杂指分别作为成环原子存在的至少一个氮原子，氧原子或硫原子。杂环基环中的所有-NH可以被保护，例如作为-N(Boc)，-N(CBz)，-N(Tos)基团等等；这样的保护作用也认为是本发明的一部分。杂环基可以任选地被一个或几个相同或不同的如上定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可以任选地被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环非限制性例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，4-二氧戊环基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，内酰胺或内酯等等。
应该注意到本发明的含有杂原子的环系中，与N，O或S邻接的碳原子上没有羟基，以及在与另一个杂原子邻接的碳原子上没有N或S基团。因此，例如，在下面的环中：
没有-OH与标记2和5的碳直接连接。
还应该注意，互变异构形式，例如下面的部分：
Figure A20048003994700871
和
Figure A20048003994700872
被认为在本发明的一些实施方案中是等同的。
“炔烃基烷基”指炔烃基-烷基-基团，其中炔烃基和烷基如上所述。优选的炔烃基烷基包含低级炔烃基和低级烷基。与母体部分连接的键直达烷基。合适的炔烃基烷基的非限制性例子包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”指其中杂芳基和烷基如上定义的杂芳基-烷基-基团。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的杂芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基，和喹啉-3-基甲基。与母体部分连接的键直达烷基。
“羟基烷基”指其中烷基如上定义的HO-烷基-基团。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性例子包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”意思是H-C(O)-，烷基-C(O)-，或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如先前描述的。与母体部分连接的键直达羰基。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性例子包括甲酰基，乙酰基，和丙酰基。
“芳香烃酰基”指芳基-C(O)-基，其中芳基如前定义。与母体部分连接的键直达羰基。合适的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-和2-荼酰基。
“烷氧基”指烷基-O-基，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，和正丁氧基。与母体部分连接的键直达醚氧。
“芳基氧”指芳基-O-基团，其中芳基如上定义。合适的芳基氧基团的非限制性例子包括苯氧基和荼氧基。与母体部分连接的键直达醚氧。
“芳烷基氧”指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上描述。合适的芳烷基氧基团的非限制性例子包括苄基氧和1-或2-荼甲氧基。与母体部分连接的键直达醚氧。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。与母体部分连接的键直达硫。
“芳基硫”指芳基-S-基团，其中芳基如上定义。合适的芳基硫基团的非限制性例子包括苯硫基和荼硫基。与母体部分连接的键直达硫。
“芳烷基硫”指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上定义。合适的芳烷基硫基团的非限制性例子包括苄基硫基。与母体部分连接的键直达硫。
“烷氧羰基”指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧羰基的非限制性例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。与母体部分连接的键直达羰基。
“芳基氧羰基”指芳基-O-CO-基团。合适的芳基氧羰基的非限制性例子包括苯氧羰基和荼氧羰基。与母体部分连接的键直达羰基。
“芳烷氧羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧羰基的非限制性例子是苄氧羰基。与母体部分连接的键直达羰基。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。与母体部分连接的键直达磺酰基。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团。与母体部分连接的键直达磺酰基。
术语“取代的”指特定原子上一个或几个氢原子被选自指定基团的基团置换，条件是指定原子的正常化合价在存在的环境下不超出，并且取代作用产生稳定的化合物。只有这样的化合产生稳定的化合物时取代基和/或变相的化合才是允许的。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”意思是足以稳定到从反应混合物分离成有用纯度程度并且配制成有效治疗药物的化合物。
术语“任选地被取代的”意思是被特定基团，原子团或部分任意取代。
针对化合物的术语“分离的”或“以分离形式”指从合成工艺或天然来源或者它们的组合分离之后所述化合物的物理状态。针对化合物的术语“纯化的”或“以纯化形式”指从纯化过程或这里描述的或者本领域技术人员公知的方法，具有足以用这里描述的或本领域技术人员公知的标准分析技术表征的纯度获得之后的所述化合物的物理状态。
还应该注意，假设这里的说明书，方案，实施例和表中带有不饱和化合价的任何杂原子具有足够数目的氢原子来满足化合价。
当称化合物中的功能团“被保护”时，意思是当让化合物反应时，这个基团是以被修饰形式以阻止在被保护位点发生不期望的反应。本领域技术人员对合适的保护基团是公认的或者参考标准教科书，例如，T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
在任何构成部分或者在结构式1，2或3中，当任何变项(例如芳基，杂环，R2，等)存在一次以上时，每次存在时它的定义独立于其他发生地方处它的定义。
如这里使用的，术语“组合物”意在包括含有特定量特定成分的产品，以及由特定量特定成分混合而直接或间接得到的任何产物。
本发明的化合物的前体药物，和溶剂合物也包括在其中。这里使用的术语“前体药物”指对受治疗者施用时，通过代谢或化学过程经历化学转化，得到结构式12，或3的化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体化合物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.专题研讨会第14卷，以及在BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，编著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon出版社出版，中提供了前体药物的讨论，这两篇文献在此引作参考。
“溶剂合物”指本发明的化合物与一个或几个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和共价键键合，包括氢键。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格中掺入一个或几个溶剂分子时，溶剂合物能被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物等等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”指描述有效抑制CDK从而产生期望的治疗性，减轻性，抑制性或预防性效果的本发明的化合物或组合物的量。
结构式1，2或3的化合物能形成盐，所述盐也在本发明的范围之内。除非另有说明，引用这里的式1，2或3的化合物时理解是包括引用其盐。这里使用的术语“盐”指与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及和无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式1，2或3的化合物即包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，也包含酸性部分，例如但不限于羧酸时，可以形成两性离子(“内盐”)，并且包括在这里使用的术语“盐”中。药学可接受(即无毒的，生理可接受的)盐是优选的，但是其他盐也是有用的。例如通过使式1，2或3的化合物在基质中与一定量的例如等当量的酸或碱反应，可以形成式1，2或3的化合物的盐，盐在基质中形成沉淀或者在水基质中形成沉淀之后冷冻干燥。
举例的酸加成盐包括乙酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，荼磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，磷酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐，等等。另外，例如下面的文献中讨论了普遍认为适合从碱性药物化合物形成药学有用的盐的酸：P.Stahl等，Camille G.(编著)Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.网站)。这些公开物在此引作参考。
举例的碱性盐的例子包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐，锂盐，和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)的盐，例如二环己基胺，叔丁基胺，和与氨基酸例如精氨酸，赖氨酸等的盐。碱性含氮的基团可以被下面的试剂季胺化：例如低级烷基卤化物(例如甲基，乙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯，二乙酯，和二丁酯)，长链卤化物(例如癸基，月桂基，和十八烷基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴)，和其他。
所有这样的酸性盐和碱性盐都是本发明范围内的药学可接受盐，并且认为所有的酸性和碱性盐等价于为了本发明目的的相应的化合物的自由形式。
本发明药学可接受酯包括下面的：(1)通过羟基的酯化作用而获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基，正丙基，或正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳基氧烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如，任选地被例如卤原子，C1-4烷基，或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰酯(例如，甲磺酰酯)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酰酯或L-异亮氨酰酯)；(4)磷酸酯；和(5)一-，二-或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被酯化，例如被C1-20醇或者其反应衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基丙三醇酯化。
式1，2或3的化合物，和其盐，溶剂合物和前体药物，可以以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有的互变异构形式都是本发明的部分。
本发明化合物(包括化合物的盐，溶剂合物和前体药物以及前体药物的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如，几何异构体，旋光异构体等等)，例如由于各种取代基上不对称碳原子而可以存在的那些，包括对映异构体(其甚至可以不存在不对称碳原子)，旋转异构体，阻转异构体，和非对映体，都包括在本发明范围内，象位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明的化合物的各立体异构体可以，例如，是基本上没有其他异构体的，或者可以与所有其他，或者其他选择的立体异构体混合成，例如消旋体。本发明的手性中心可以具有IUPAC 1974建议书定义的S或R构型。术语“盐”，“溶剂合物”，“前体药物”等的使用意在同等适用于本发明化合物的对映异构体，立体异构体，旋转异构体，互变异构体，位置异构体，外消旋体或前体药物的盐，溶剂合物和前体药物。
要明白式1，2或3的化合物用于这里讨论的治疗性应用的用途适用于各化合物本身或者一种或几种式1，2或3的化合物与一种或几种选自式1，式2或式3的化合物的联合，这一点例如在紧接着下面的段落中详细说明的。相同的认识还适用于含有一种或几种这样的化合物的药物组合物和涉及一种或几种这样的化合物的治疗方法。
根据本发明的化合物具有药理学性质；特别地，式1，2或3的化合物能抑制HCV蛋白酶，各种化合物本身或者一种或几种式1，2或3的化合物能与一种或几种选自式1，式2或式3的化合物的联合。这些化合物能用来治疗例如，HCV，HIV，(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)这样的疾病，和相关的疾病，以及用于调节丙肝病毒(HCV)蛋白酶的活性，预防HCV，或减轻丙肝的一个或几个症状。
式1，2或3的化合物可以被用来制备用于治疗与HCV蛋白酶相关的疾病的药物，例如，该方法包括将式1，2或3的化合物与药学可接受载体混合。
在另一个实施方案中，本发明提供含有本发明一种或几种化合物作为活性成分的药物组合物。药物组合物一般另外含有药学可接受载体稀释剂，赋形剂或载体(这里统称作载体材料)。因为它们的HCV抑制活性，这样的药物组合物具有治疗丙肝和相关疾病的用途。
在另一个实施方案中，本发明公开了含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物的制备方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分一般与合适的载体材料混合给药，以与根据想要的给药方式合适地选择合适的载体材料，即口服片剂，胶囊(固体填充的，半固体填充的或液体填充的)，构成粉末剂，口服凝胶，酏剂，可分散颗粒剂，糖浆，混悬剂等等，与经典药学惯例吻合。例如，对于片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与任何口服无毒药学可接受惰性载体混合，例如乳糖，淀粉，蔗糖，纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，滑石，甘露糖醇，乙醇(液体形式)等。此外，当期望或需要时，混合物中还可以掺入合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。粉末剂和片剂可以含有大约5％至大约95％本发明组合物。
合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，谷类甜料，天然的和合成的树胶，例如阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇和蜡。润滑剂中，这些剂型中使用的可以提到硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜尔胶等等。
适当时还可以含有甜味剂和矫味剂和防腐剂。下面更详细地讨论上面提到的一些术语，即崩解剂，稀释剂，润滑剂，粘合剂等等。
另外，可以将本发明的组合物配制成持续释放形式，提供速度控制释放的任何一种或几种成分或活性成分，以达到最佳治疗作用，即HCV抑制活性等。合适的持续释放的剂型包括含有几层充满活性成分的不同崩解速度或受控释放聚合体基质的层合片剂和含有这样的充满的或制成胶囊的多孔聚合体基质的成型的片剂剂型或胶囊。
液体形式制剂包括溶液，混悬剂和乳剂。作为例子可以提到用于肠胃外注射的或者加了用于口服溶液，混悬剂和乳剂的甜料和调和剂的水或水-丙二醇溶液。液体形式制剂还包括用于鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与药学可接受载体，例如惰性压缩气体，例如氮气，混合。
为了制备栓剂，首先熔解低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯，例如椰子油，的混合物，并且通过搅拌或类似混合将活性成分均匀分散在其中。然后将熔融均匀混合物倒入适当大小模子中，让冷却从而固化。
还包括在使用之前即时转化为口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体剂型包括溶液，混悬剂和乳剂。
本发明的化合物还可以经皮送递。经皮送药组合物可以采取乳膏，洗剂，气雾剂和/或乳剂的形式并且能包括在本领域为此目的常规的基质型或贮存型透皮贴中。
本发明的化合物还可以口服，静脉内，鼻内或皮下给药。
本发明的化合物还可以包括单位剂型的制剂。在这样的剂型中，制剂再分成含有适量活性化合物，例如实现期望目的的有效量，的合适大小的单位剂量。
制剂单位剂量中本发明活性成分的量一般可以根据特定应用而变化或调节，从大约1.0毫克至大约1,000毫克，优选从大约1.0毫克至大约950毫克，更优选从大约1.0毫克至大约500毫克，典型地从大约1毫克至大约250毫克。使用的实际剂量可以根据患者年龄，性别，体重和要治疗的病症的严重程度而变化。这样的技术是本领域技术人员公知的。
一般情况下，每天可以1或2次施用含有活性成分的人用口服剂型。给药量和次数根据临床医生判断来调节。对于口服给药，一般建议日用量方案范围是每天大约1.0毫克至大约1000毫克，一次或分开给药。
下面说明一些有用术语：
胶囊剂-指由甲基纤维素，聚乙烯醇，或变性明胶或淀粉制成的用于支持或包含含有活性成分的组合物的特定容器或外壳。硬壳胶囊一般由相对高凝胶强度骨架和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可以含有少量染料，不透明物，增塑剂和防腐剂。
片剂-指含有活性成分和合适的稀释剂的压制或模成型固体剂型。将通过湿性造粒，干性造粒或通过压缩而获得的混合物或颗粒物压制，能制备片剂。
口服凝胶-指分散在或溶解在亲水性半固体基质中的活性成分。
用于勾兑的粉末剂指含有活性成分和在水或液中能悬浮的合适的稀释剂的粉末混合物。
稀释剂-指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。合适的稀释剂包括糖类，例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨糖醇；从小麦、玉米、水稻和马铃薯得到的淀粉；和纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量范围可以是组合物总重量的大约10％至大约90％，优选大约25％至大约75％，更优选大约30％至大约60％重量比，更优选大约12％至大约60％。
崩解剂-指向组合物中加入以帮助它破碎(崩解)并且释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；“凉水可溶解的”改性淀粉，例如羧甲基钠淀粉；天然和合成树胶，例如槐树豆胶，梧桐胶，瓜尔胶，黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如sodium croscarmellose；藻酸盐，例如藻酸和藻酸钠；粘土，例如膨润土；和泡腾剂混合物。组合物中崩解剂的量范围可以是组合物重量的大约2％至大约15％，更优选大约4％至大约10％重量比。
粘合剂-指将粉末粘合或“胶合”在一起使得它们通过形成颗粒而内聚在一起的物质，这样作为制剂中的“粘合剂”。粘合剂会增强稀释剂或膨胀剂中已经获得的内聚强度。合适的粘合剂包括糖类，例如蔗糖；从小麦、玉米、水稻和马铃薯获得的淀粉；天然树胶，例如阿拉伯胶，明胶和黄耆胶；海藻衍生物，例如藻酸，藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素材料，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物，例如硅酸铝镁。组合物中粘合剂的量范围可以是组合物重量的大约2％至大约20％，更优选大约3％至大约10％重量比，更优选大约3％至大约6％重量比。
润滑剂-指加入剂型中在压制之后使片剂，颗粒剂等通过减小摩擦或磨损而从模子或模上释放下来的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂，例如氯化钠，苯甲酸钠，乙酸钠，油酸钠，聚乙二醇和亮氨酸。通常在压制之前的最后步骤加入润滑剂，因为它们必须存在于颗粒的表面上，在片剂和片剂压片机之间。组合物中润滑剂的量的范围可以是组合物重量的大约0.2至大约5％，优选大约0.5至大约2％，更优选大约0.3至大约1.5％重量比。
助流剂-防止碎裂并改进造粒的流动特征，使得流动平滑并均匀的材料。合适的助流剂包括二氧化硅和化石。组合物中助流剂的量的范围可以是组合物总重量的大约0.1％至大约5％，优选大约0.5％至大约2％重量比。
着色剂-对组合物或剂型提供颜色的赋形剂。这样的赋形剂可以包括食品级染料和吸附在合适的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可以是组合物重量的大约0.1％至大约5％，优选大约0.1％至大约1％重量比。
生物可利用率-指与标准物或对照物相比，施用的剂型被吸收到身体循环中的活性药物成分或治疗部分的比例和程度。
制备片剂的常规方法是公知的。这样的方法包括干性方法，例如直接压片和通过压缩压制造粒，或者湿性方法或其他特殊操作。制备其他给药剂型的常规方法，例如，胶囊，栓剂等等也是公知的。
本发明另一个实施方案公开了上面公开的药物组合物用于治疗疾病的用途，例如治疗丙肝等。所述方法包括对患有这样疾病或者需要这样治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以以单一治疗方式或联合治疗(例如，双重组合，三联组合等)方式，例如，与抗病毒和/或免疫调节剂联合，被用于治疗人HCV。这样的抗病毒和/或免疫调节剂的例子包括利巴韦林(购自Schering-Plough Corporation，Madison，新泽西)和LevovirinTM(购自ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，加利福尼亚)，VP50406TM(购自Viropharma，Incorporated，Exton，宾夕法尼亚)，ISIS 14803TM(购自ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，加利福尼亚)，HeptazymeTM(购自Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，科罗拉多)，VX497TM(购自Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，麻萨诸塞州)，ThymosinTM(购自SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，加利福尼亚)，MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，加利福尼亚)，霉酚酸酯(购自Hoffman-LaRoche，Nutley，新泽西)，干扰素(例如干扰素-α，PEG-干扰素α偶联物)等等。“PEG-干扰素α偶联物”是与PEG分子共价连接的干扰素α分子。详细说明的PEG-干扰素α偶联物包括PEG化干扰素α-2a形式的干扰素α-2a(RoferonTM，购自Hoffman La-Roche，Nutley，新泽西)(例如，以PegasysTM商品名出售)，PEG化干扰素α-2b形式的干扰素α-2b(IntronTM，购自Schering-Plough Corporation)(例如，以PEG-IntronTM商品名出售)，干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，购自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德国)或者通过测定天然存在的干扰素α的共有序列确定的共有区干扰素(InfergenTM，购自Amgen，Thousand Oaks，加利福尼亚)。
当对需要这样给药的患者施与联合治疗时，联合给药中的治疗药物，或者含有治疗药物的药物组合物，可以以任何顺序给药，例如依次，并行，一起，同时等。这样的联合治疗中各种活性成分的量可以是不同的量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，为了详细说明的目的，单一剂量(例如胶囊，片剂等)中可以含有固定量(剂量)的式I的化合物和另外的治疗药物。这样的含有固定量两种不同活性化合物的单一剂量单位的商业上的例子是VYTORIN(从Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，新泽西)购得。
如上文所述，本发明包括本发明化合物的互变异构体，旋转异构体，对映体和其他立体异构体。因此，本领域技术人员明白，本发明化合物中的一些可以以合适的异构体形式存在。合适的变体也包括在本发明范围内。
本发明另一个实施方案公开了制备这里公开的化合物的方法。化合物可以通过本领域公知的几种技术制备。下面反应方案中略述了代表性说明的步骤。详细说明不应该解释为限制本发明的范围，本发明的范围是后面权利要求书中定义的。其他机械途径和类似结构对于本领域技术人员是显而易见的。
应该明白，下面详细说明的方案描述几个本发明代表性化合物的制备，任何天然和非天然氨基酸的合适的取代会导致根据这样的取代作用的期望的化合物的生成。这样的改变包括在本发明范围内。
对于下面描述的步骤，使用下面的缩写：
AcOH：乙酸；
ADDP：1，1′-(偶氮dicarbobyl)二哌啶
Boc：叔丁氧基或叔丁氧羰基；
tBu，TBu或But：叔丁基；
Cbz：苄氧羰基；
Bop：苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯
Bn或Bzl：苄基
Bz：苯甲酰基
Chg：环己基甘氨酸
Cp：环戊基二烯基
DCM：二氯甲烷；
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺；
DEAD：二乙基偶氮二羧酸
DMAP：4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
EtOAc：乙酸乙酯；
Et2O：乙醚；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮；
HOBt：N-羟基苯并三唑；
iBoc：异丁氧羰基；
iPr：异丙基；
KHMDS：六甲基二甲硅烷基酰胺钾；
LiHMDS：六甲基二硅叠氮化物；
MS：质谱；
nBuLi：正丁基锂；
NMM：N-甲基吗啉；
NMR：核磁共振
Phg：苯基甘氨酸；
Ph：苯基；
Pd/C：炭钯催化剂；
PyBrOP：溴-三-吡咯烷磷瓮六氟磷酸盐；
TBuNCO：异氰酸叔丁酯；
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧；
THF：四氢呋喃；
THP：四氢呋喃；
TMSI：三甲基甲硅烷碘；
T3N：三乙胺；
Ts：对-甲苯磺酰。
WO 01/77113；WO01/081325；WO 02/08198；WO 02/08256；WO02/08187；WO 02/08244；WO 02/48172；WO 02/08251；和2002年1月18日申请的审而未决美国专利申请系列号No.10/052,386中公开了下面合成程序中使用的几种中间体和/或制备实施例。这些申请的公开内容在此引作参考。
一般制备方案和制备实施例的步骤：
制备实施例1
Figure A20048003994700981
步骤A：
Figure A20048003994700991
HCl(4M 50毫升二烷溶液)和CH2Cl2(50毫升)中Boc保护化合物 1a(Tsantrizos等US 6,608,027B1(Boehrihger Ingelheim，加拿大)，2.2克，3.166毫摩尔)的溶液在室温下被搅拌1小时并且真空浓缩。用TLC(丙酮/己烷1∶1)监测起始物的消失。真空浓缩胶状反应混合物并干燥，得到 1b，其不用进一步纯化即可在下面的反应中使用。
步骤B：
用BH3.DMS(2M THF溶液，65毫升，130毫摩尔)处理酰胺 1b(18克，64.67毫摩尔)的甲苯溶液(200毫升)并且80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并且小心用NaOH水溶液(2M)处理并且用CH2Cl2(3×200毫升)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(3×300毫升)萃取，盐水洗涤(300毫升)，干燥(MgSO4)，并且通过色谱法纯化(SiO2，氨甲醇(7M)/CH2Cl21∶20)得到 1c(3.5克)，为无色油状物。
步骤C：
Figure A20048003994701001
用NMM(511毫克，5.10毫摩尔)和甲磺酰氯(585毫克，5.10毫摩尔)处理0℃下的 1c(900毫克，3.40毫摩尔)的CH2Cl2的溶液，并且在0℃下搅拌12小时。反应混合物用CH2Cl2(300毫升)稀释，并且用过量HCl水溶液洗涤(1M，500毫升)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，Hex/EtOAc 1∶9→1∶1)，得到甲基磺酰胺 1d(1.00克)。
步骤D：
用钯(200毫克，10％wt/C)处理甲基磺酰胺 1d(1.0克，2.9毫摩尔)的甲醇溶液(30毫升)，并且在60psi下氢化3小时。反应混合物通过C盐塞过滤，并且将滤液真空浓缩。残余物不用进一步纯化直接在下面的反应中使用。
用光气(5毫升，15％甲苯溶液)处理0℃的CH2Cl2(10毫升)饱和NaHCO3水溶液(10毫升)中去保护胺的溶液并且在0℃下搅拌2小时。用CH2Cl2(50毫升)稀释反应混合物，并且用冷的NaHCO3水溶液洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并进一步用10毫升甲苯稀释，浓缩二氯甲烷层并且作为 1e甲苯溶液使用。
步骤E：
Figure A20048003994701011
用NMM处理胺 1b的二氯甲烷溶液并且冷却至0℃。加入异氰酸酯 1e的甲苯溶液并且在室温下搅拌反应混合物。用二氯甲烷(100毫升)稀释反应混合物并且用水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并且通过色谱法纯化，得到 1f。
步骤F：
Figure A20048003994701012
用NaOH水溶液(1M，1当量)处理CH3OH，THF和水中酯 1f的溶液，并且在室温下搅拌1.5小时。用TLC追踪反应混合物，起始物消失至基线是反应完全的指示。将反应混合物真空浓缩，得到钠盐1g。
步骤G：
Figure A20048003994701021
将钠盐 1g的无水THF溶液冷却至0℃并且用Et3N和氯甲酸异丁酯处理。0℃下将反应搅拌1。25小时并且用重氮甲烷处理，并且在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌。用乙酸中止反应混合物并且用EtOAc溶解。有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将其过滤并真空浓缩，得到重氮酮，其不用进一步纯化直接在下面的反应中使用。
将重氮化合物的THF溶液冷却至0℃，并且用HBr水溶液(48％)处理并搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液中止反应，并且用EtOAc萃取。用NaHCO3水溶液和盐水充分洗涤有机层并干燥(MgSO4)。将乙酸乙酯溶液过滤并真空浓缩，通过色谱法纯化，得到 1h。
步骤H：
Figure A20048003994701022
用异丙基硫脲处理溴酮 1h的2-丙醇溶液，并且在75℃下加热。
将反应混合物真空浓缩，并且通过色谱法纯化，得到 1i。
步骤I：
Figure A20048003994701031
用LiOH水合物处理THF，H2O，和甲醇中甲酯 1i的溶液并且在室温下搅拌。将反应混合物真空浓缩，并且通过HPLC纯化(C18，CH3CN/H2O 10/90---->100/0)，分离纯的酸1。
制备实施例2：
步骤A：
Figure A20048003994701041
将HCl(4M二烷溶液)和CH2Cl2中Boc保护化合物2a(WO00/09558(Boehrihger Ingelheim，加拿大)的溶液在室温下搅拌并且真空浓缩。用TLC(丙酮/己烷1∶1)监测起始物的消失。真空浓缩胶状反应混合物并干燥，得到 2b，其不用进一步纯化即在下面的反应中使用。
步骤B：
用BH3.DMS(2M THF溶液，65毫升，130毫摩尔)处理酰胺 2c(18克，64.67毫摩尔)的甲苯溶液(200毫升)并且80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并且小心用NaOH水溶液(2M)处理，并且用CH2Cl2(3×200毫升)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×300毫升)萃取，盐水洗涤(300毫升)，干燥(MgSO4)，并且通过色谱法纯化(SiO2，氨甲醇(7M)/CH2Cl21∶20)得到 2d(3.5克)，为无色油状物。
步骤C：
Figure A20048003994701051
用NMM(511毫克，5.10毫摩尔)和噻酚磺酰氯(928毫克，5.10毫摩尔)处理0℃下的 2d(900毫克，3.40毫摩尔)的CH2Cl2的溶液，并且在0℃下搅拌12小时。反应混合物用CH2Cl2(300毫升)稀释，并且用过量HCl水溶液洗涤(1M，500毫升)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2，Hex/EtOAc 1∶9→1∶1)，得到 2e。
步骤D：
Figure A20048003994701052
0℃下用TFA(30毫升)和二甲基硫化物(7.78毫升)处理Cbz-保护化合物 2e(1.00克，2.118毫摩尔)，并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩并且用NaOH水溶液(100毫升)稀释。用二氯甲烷(2×100毫升)萃取胺，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到去保护胺，在下面的反应中直接使用。
用光气(5毫升，15％甲苯溶液)处理0℃的CH2Cl2(10毫升)，饱和NaHCO3水溶液(10毫升)中去保护胺的溶液，并且在0℃下搅拌2小时。用CH2Cl2(50毫升)稀释反应混合物，并且用冷的NaHCO3水溶液洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并进一步用10毫升甲苯稀释，浓缩二氯甲烷层并且作为 2f溶液使用。
步骤E：
用NMM处理胺 2b的二氯甲烷溶液并且冷却至0℃。加入异氰酸酯 2f的甲苯溶液并且在室温下搅拌反应混合物。用二氯甲烷(100毫升)稀释反应混合物并且用水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并且通过色谱法纯化，得到 2g。
步骤F：
Figure A20048003994701062
用LiOH一水合物处理THF，H2O，和甲醇中甲酯 2g的溶液并且在室温下搅拌。将反应混合物真空浓缩，并且通过HPLC纯化(C18，CH3CN/H2O 10/90---->100/0)，分离纯的酸2。
制备实施例3：
Figure A20048003994701071
步骤A：
-78℃下氮气下，向搅拌的环己烷羧酸甲酯 3a(11.1克；78毫摩尔)的无水四氢呋喃(200毫升)溶液滴加双(三甲基甲硅烷基酰胺)钾(KHMDS)，(200毫升0.5M甲苯溶液)。加入完成时，反应在该温度下又保持0.5小时，然后加入苄基氯甲基醚(18.6毫升；134毫摩尔)。使反应温热至室温过夜并且加入水(100毫升)。含水性后处理得到残余物，使用EtOAc∶己烷(1∶10)作为洗脱剂通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到苄基醚(14.98克)，在下面的步骤中使用。
室温下将10％Pd/C(0.5克)和前面提到的粗产物醚(4.1克)在甲醇(80毫升)中的黑色悬浮液暴露给氢气(气球)过夜。反应通过C盐垫过滤，固体用甲醇充分洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并且通过硅胶柱色谱法进行纯化粗产物，使用EtOAc∶己烷(1∶5)洗脱，得到伯醇 3b。
步骤B：
Figure A20048003994701073
0℃下氮气下，向搅拌的伯醇( 3b；0.62克)的溶液加入甲磺酰氯(0.31毫升)然后加入三乙胺(0.75毫升)。在该温度下将反应混合物搅拌0.5小时。将反应混合物萃取到EtOAc中并且用1M HCl，饱和NaHCO3水溶液，水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。获得残余物(甲磺酰酯 3c；0.74克)，为黄色油状物，其不用进一步纯化就在下面的步骤中使用。
步骤C：
Figure A20048003994701081
向甲磺酰酯的DMF溶液加入叔丁基硫醇钠(2当量)，并且将反应混合物加热至100℃反应1小时。水性后处理，并且通过硅胶色谱法纯化反应粗产物，使用EtOAc∶己烷(1∶20)，得到硫化物 3d。
步骤D：
用oxone处理水甲醇(1∶1)中硫化物 3dA的溶液并且室温下搅拌。用TLC跟踪氧化作用，氧化反应完成后，小心用硫代硫酸钠水溶液中止反应混合物，并且萃取到CH2Cl2中。有机层用水，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并通过色谱法(SiO2)纯化，得到 3e。
步骤E：
Figure A20048003994701083
将氢氧化钾(0.25克)溶解于水(1毫升)和乙醇(5毫升)的混合物中并且加给甲酯( 3e)，并且将得到的混合物在氮气下加热回流。冷却之后，将反应分配在EtOAc和稀释的HCl水溶液中。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到粗中间体羧酸 3f，不用进一步纯化即可使用。
用DPPA(1.57克，5.71毫摩尔)和Et3N(577毫克，5.71毫摩尔)处理酸 3f(1.5克，5.71毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液，并且回流下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和NaHCO3(100毫升)稀释，并且萃取到CH2Cl2(2×100毫升)中。合并的有机层用NaHCO3水溶液(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并且作为异氰酸酯 3g的甲苯溶液使用。
应用Myers等((1)A.G.Myers等，J.Org.Chem，(1996)，61，813.(2)A.G.MyeFs等，J.Org.Chem，(1999)，64，3322.(3)A.G.Myers等，Org.Syntheses(1998)， 76，57.(4)A.G.Myers等，J.Amer.Chem.Soc，(1995)，117，8488)的方法，实施保护氨基酸 3h和 3i的合成。
Figure A20048003994701091
步骤F：
经0.5小时用无水LiCI处理胺3j的THF溶液并且搅拌，直到反应混合物变得均匀。将反应混合物冷却至0℃，并且用LiHMDS的THF溶液处理20分钟。0℃下将反应混合物搅拌0.5小时，并且用4-溴代丁烯处理并且在室温下搅拌24小时。反应混合物溶解于1M HCl水溶液并且真空浓缩，去除THF。大部分含水层进一步用3M HCl水溶液(300毫升)稀释并且用乙醚(2×200毫升)萃取。使用NaOH水溶液(50％)将含水层碱化至pH 14并且用CH2Cl2(3×300毫升)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物 3k，其不用进一步纯化即可在下面的步骤中使用。
步骤G：
回流下将3k的NaOH水溶液(1M，1当量)的溶液加热3小时。将反应混合物冷却至室温并且用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。合并的有机层用二烷处理之后用NaHCO3和二碳酸二叔丁酯处理，并且在室温下搅拌5小时。反应混合物用乙醚萃取，用HCl水溶液将含水层酸化至pH～2，并且用CH2Cl2萃取(2×200毫升)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到酸 3l。
步骤H：
Figure A20048003994701102
0℃下用无水HCI将 3l的乙醇溶液饱和并且静置12小时。将反应混合物真空浓缩，并且就此在下面的步骤中使用。
注：对于氨基酸 3h的合成采用相似合成。
步骤I：
Figure A20048003994701103
用HATU和NMM处理0℃的酸3h和胺3m的CH2Cl2(30毫升)，DMF(30毫升)的溶液，并且在0℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并且用CH2Cl2稀释。有机层用HCl水溶液(1M)，NaHCO3水溶液(1M)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并且通过色谱法纯化(SiO2)，得到 3n。
步骤J：
用LiOH-H2O处理酯3n在THF，H2O，和MeOH的溶液并且在室温下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，去除THF和MeOH。用HCl水溶液将大部分含水层酸化，并且用CH2Cl2萃取。用MgSO4将合并的有机层干燥，过滤，真空浓缩，并且就此使用。
用HATU和NMM处理0℃的DMF，CH2Cl2中由 3n水解得到的酸，胺片段 3l的溶液，并且在0℃下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩并且用HCI水溶液稀释。用CH2CI2萃取含水层。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并且通过硅胶色谱法得到 3o。
步骤K：
Figure A20048003994701112
用Grubbs催化剂[(Cy)3RuCI2＝CHC6H5，15mol％]处理二烯 3o的无水甲苯(0.05M浓度)溶液，并且在60℃下加热。将反应混合物真空浓缩并且通过色谱法纯化(SiO2)，得到 3p，为E/Z异构体的混合物。
步骤L：
用三苯基膦和喹啉衍生物(WO 00/09558(Boehringer Ingelheim，加拿大)处理化合物 3p的CH2CI2溶液，并且冷却至0℃。用DIAD处理反应混合物并且在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并且通过色谱法纯化，得到 3q，其不用进一步纯化即可使用。
步骤M：
Figure A20048003994701122
将HCI(4M二烷溶液)和CH2CI2中Boc保护的化合物 3q的溶液在室温下搅拌1小时并且真空浓缩。通过TLC跟踪起始物的消失。将反应混合物真空浓缩并且干燥，得到 3r，其不用进一步纯化即可在下面的反应中使用。
步骤N：
Figure A20048003994701131
用NMM处理胺 3r的二氯甲烷溶液并且冷却至0℃。加入异氰酸酯 3g的甲苯溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌。用二氯甲烷(100毫升)稀释反应混合物，并且用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并且通过色谱法纯化，得到 3s。
步骤O：
Figure A20048003994701132
根据制备实施例1中所述步骤F，G，H和I能实现3s向3的转化。
本发明涉及新的HCV蛋白酶抑制剂。它们抑制HCV NS2/NS4a丝氨酸蛋白酶的能力使得它们有这样的用途。下面通过体外试验详细说明证明的一般程序。
HCV蛋白酶抑制活性分析：
分光光度分析：通过R.Zhang等，Analytical Biochemistry，270(1999)268-275描述的程序对本发明化合物进行HCV丝氨酸蛋白酶的分光光度分析，这篇文献的公开内容在此引作参考。以产色酯底物的蛋白水解作用为基础的这项分析适合连续监测HCV NS3蛋白酶活性。底物衍生自NS5A-NS5B连接序列(Ac-DTEDVVX(Nva)，其中X＝A或P)的P侧，其C-末端羧基被四个不同发色团醇(3-或4-硝基苯酚，7-羟基-4-甲基-香豆素，或4-苯基偶氮苯酚)中的一个酯化。下面给出的是这些新的分光光度分析酯底物的合成，表征和高通量筛选应用，以及HCV NS3蛋白醇抑制剂的详细动力学评价。
材料和方法：
材料：用于分析的化学试剂相关的缓冲液从Sigma ChemicalCompany(圣路易斯，密苏里州)购得。肽合成试剂从AldrichChemicals，Novabiochem(圣地哥，加利福尼亚)，Applied Biosystems(Foster City，加利福尼亚)和Perseptive Biosystems(Framingham，马萨诸塞州)购得。人工合成肽或者在自动ABI型431A合成仪(购自Applied Biosystems)上合成。UV/VIS分光计LAMBDA 12型从PerkinElmer(Norwalk，康涅狄格)购得，96-孔UV板从Corning(Corning，纽约)购得。预热模块从USA Scientific(Ocala，佛罗里达州)购得。96-孔板涡流器从Labline Instruments(Melrose Park，伊利诺伊州)购得。单色Spectramax Plus微量滴定板读数器从Molecular Devices(Sunnyvale，加利福尼亚)获得。
酶制剂：应用先前公开的方法(D.L.Sali等，Biochemistry，37(1998)3392-3401)制备重组异源二聚体HCV NS3/NS4A蛋白酶(菌株1a)。利用通过氨基酸分析事先定量测定的重组HCV蛋白酶标准物，通过Biorad染料方法测定蛋白质浓度。分析开始之前，应用Biorad Bio-Spin P-6预装柱，用酶储存缓冲液(50mM磷酸钠，pH 8.0，300mMNaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽甙和10mM DTT)替换分析缓冲液(25mM MOPS pH 6.5，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽甙，5μM EDTA和5μM DTT)。
酶作用底物合成和纯化：根据R.Zhang等的报道(上文)进行酶作用底物合成，并且应用标准方案(K.Barlos等，Int.J.Pept.Protein Res.，37(1991)，513-520)通过将Fmoc-Nva-OH固定到2-氯三苯甲基氯树脂上开始。应用Fmoc化学法，或者手工或者在自动ABI型431肽合成仪上顺序组装肽。通过在10％乙酸(HOAc)和10％三氟乙醇(TFE)的二氯甲烷(DCM)溶液中水解30分钟，或者通过2％三氟乙酸(TFA)的DCM溶液水解10分钟，从树脂上裂解N-乙酰化和完全保护的肽片段。共沸蒸发合并的滤液和DCM洗液(或者反复用Na2CO3水溶液萃取)去除在裂解中使用的酸。将DCM相用Na2SO4干燥并蒸发。
利用标准酸-醇偶联方法组装酯底物(K.Holmber等，Acta Chem.Scand.， B33(1979)410-412)。将肽片段溶解于无水吡啶(30-60毫克/毫升)，向其中加入10摩尔当量的生色团和催化剂量的(0.1当量)的对-甲苯磺酸(pTSA)。加入二环己基碳化二亚胺(DCC，3当量)起始偶联反应。通过HPLC监测产物生成并且发现室温下反应12-72小时完成反应。真空蒸发吡啶溶剂并且通过用甲苯共沸蒸发进一步去除溶剂。用95％TFA的DCM溶液对肽酯进行2小时去保护反应，并且用无水乙醚萃取三次去除过量的生色团。通过在C3或C8柱子上使用30％至60％乙腈梯度(使用六柱体积)进行反相HPLC来纯化去保护底物。HPLC纯化后的总产率是大约20-30％。通过电子喷射离子化质谱证实分子量。底物在干燥下以干燥粉末形式保存
底物和产物的光谱：在pH 6.5分析缓冲液中获得底物和相应发色团产物的光谱。使用多个稀释物，在1-cm比色杯中在最佳非高峰波长下测定消光系数(对于3-Np和HMC是340nm，对于PAP是370nm，对于4-Np是400nm)。最佳非高峰波长确定是获得底物和产物之间吸光度最大分级差异的波长(产物OD-底物OD)/底物OD)。
蛋白酶分析：30℃下使用200微升反应混合物在96-孔微量滴定板上进行HCV蛋白酶分析。对NS3/NS4A异源二聚体(D.L.Sali等，上文))优化分析缓冲液条件(25mM MOPS pH 6.5，300mM NaCl，10％甘油，0.05％月桂基麦芽糖苷，5μM EDTA和5μM DTT)。典型地，向孔中加入缓冲液、底物和抑制剂的混合物150微升(DMSO的最终浓度≤4％v/v)，并且在30℃下预温育大约3分钟。然后使用50微升在分析缓冲液中预热的蛋白酶(12nM，30℃)引发反应(最终体积200微升)。通过使用装有单色(使用平板读数器使用滤光器能获得可接受结果)SpectraMax Plus微量滴定板读数器，在适当波长下(对于3-Np和HMC是340nm，对于PAP是370nm，对于4-Np是400nm)，对平板监测分析时间(60分钟)的吸光度变化。以没有酶的空白样品作为非酶水解对照物，在合适的波长下监测Nva和发色团之间酯键的蛋白裂解。在30-倍底物浓度范围(～6-200μM)进行底物动力学参数评价。利用线性回归获得初始速度，通过利用线性回归分析(Mac CurveFit 1.1，K.Raner)，通过将数据带入Michaelis-Menten等式，获得动力学常数。假设酶有完全活性，计算转化数(kcat)。
抑制剂和灭活剂的评价：以固定浓度的酶和底物试验测定竞争抑制剂Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27)，Ac-DTEDVVA(Nva)-OH和Ac-DTEDVVP(Nva)-OH的抑制常数(Ki)，根据对于竞争抑制作用动力学的重排Michaelis-Menten方程式以vo/vi对抑制剂浓度([I]o)做图：vo/vi＝1+[I]o/(Ki(1+[S]o/Km))，其中vo是没有抑制的初始速度，vi是任何给定抑制剂浓度抑制剂存在下的起始速度([I]o)，和[S]o是使用的底物浓度。利用线性回归和得到的斜率带入得到的数据，利用1/(Ki(1+[S]o/Km)，计算Ki值。
本发明结合上述具体实施方案加以描述，但是很多替代，修饰和其他改变对于本领域技术人员是显而易见的。所有这样的替代，修饰和改变意在落在本发明的精神和范围之内。

Claims (62)

1.具有结构式1所示通式结构的化合物：
式1
或者所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物，或酯，其中：
M是O，N(H)，或CH2；
N是0-4；
R1是-OR6，-NR6R7或
Figure A2004800399470002C2
其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，链烯基，炔烃基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氨基，芳基氨基和烷基氨基；
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，芳基和环烷基；或者
R4和R5一起形成5-至7-元环的部分，使得下面的部分 由下式代表：
Figure A2004800399470002C4
其中k是0至2；
X选自：
其中p是1至2，q是1至3，和P2是烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基或环烷基氨基；
和
R3选自：芳基，杂环基，杂芳基，
Figure A2004800399470003C2
其中Y是O，S或NH，和Z是CH或N，并且R8部分可以是相同或不同的，各个R8独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氨基，芳基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤原子，烷硫基，芳硫基和烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中M是NH或O。
3.权利要求1的化合物，其中n是0或1。
4.权利要求1的化合物，其中R1是OR6或NR6R7，其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自H，烷基，链烯基，环烷基，烷基氨基和环烷基烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自：
其中q是1至3，或者R4和R5一起形成5-或6-元环的部分，使得下面的部分
Figure A2004800399470004C2
由下式代表： 其中k是0至1。
6.权利要求2的化合物，其中M是NH。
7.权利要求3的化合物，其中n是0。
8.权利要求4的化合物，其中R1是OH，NH2或N(H)(烷基)。
9.权利要求5的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自H，叔丁基，环丁基或苯基，或者R4和R5一起形成6-元环，使得下面的部分
Figure A2004800399470004C4
由下式代表：
Figure A2004800399470004C5
其中k是1。
10.选自下面的化合物：
Figure A2004800399470004C6
Figure A2004800399470005C1
Figure A2004800399470006C1
Figure A2004800399470008C1
Figure A2004800399470009C1
Figure A2004800399470010C1
Figure A2004800399470015C1
Figure A2004800399470017C1
或者其药学可接受盐，溶剂合物或酯。
11.具有结构式2所示通式结构的化合物：
Figure A2004800399470017C2
式2
或者所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物，或酯，其中：
M是O，N(H)，或CH2；
R1是-OR6，-NR6R7或
Figure A2004800399470017C3
其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，链烯基，炔烃基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氨基，芳基氨基和烷基氨基；
P1选自烷基，链烯基，炔烃基，环烷基，卤代烷基；
P3选自烷基，环烷基，芳基和与芳基稠合的环烷基；
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，芳基和环烷基；或者
R4和R5一起形成5-至7-元环的部分，使得下面的部分
Figure A2004800399470018C1
由下式代表： 其中k是0至2；
X选自：
Figure A2004800399470018C3
其中p是1至2，q是1至3，和P2是烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基或环烷基氨基；
和
R3选自：芳基，杂环基，杂芳基，
Figure A2004800399470018C4
其中Y是O，S或NH，和Z是CH或N，并且R8部分可以是相同或不同的，各个R8独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氨基，芳基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤原子，烷硫基，芳硫基和烷氧基。
12.权利要求11的化合物，其中M是NH或O。
13.权利要求11的化合物，其中R1是OR6或NR6R7，其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自H，烷基，链烯基，环烷基，烷基氨基和环烷基烷基。
14.权利要求11的化合物，其中P1选自：
Figure A2004800399470019C1
15.权利要求11的化合物，其中P3选自：
Figure A2004800399470019C2
其中m是0至3并且q是1至3。
16.权利要求11的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自：
Figure A2004800399470019C3
其中q是1至3，或者R4和R5一起形成5-或6-元环的部分，使得下面的部分 由下式代表：
Figure A2004800399470019C5
其中k是0至1。
17.权利要求12的化合物，其中M是NH。
18.权利要求13的化合物，其中R1是OH，NH2或N(H)(烷基)。
19.权利要求14的化合物，其中P1是环丙基烷基，环丁基烷基，正丙基，正丁基，1，1-二氟乙基，1，1-二氟丙基或1，1，1-三氟丙基。
20.权利要求15的化合物，其中P3是叔丁基，环己基或2，3-二氢化茚基。
21.权利要求16的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自H，叔丁基，环丁基或苯基，或者R4和R5一起形成6-元环，使得下面的部分 由下式代表：
Figure A2004800399470020C2
其中k是1。
22.选自下面的化合物：
Figure A2004800399470020C3
Figure A2004800399470021C1
Figure A2004800399470022C1
Figure A2004800399470023C1
或者其药学可接受盐，溶剂合物或酯。
23.具有结构式3所示通式结构的化合物：
                 式3
或者所述化合物的药学可接受盐，溶剂合物，或酯，其中：
M是O，N(H)，或CH2；
N是0-4；
R1是-OR6，-NR6R7或
其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，链烯基，炔烃基，杂烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氨基，芳基氨基和烷基氨基；
R4和R5可以是相同或不同的，各自独立地选自氢，烷基，芳基和环烷基；或者
R4和R5一起形成5-至7-元环的部分，使得下面的部分 由下
式代表：
Figure A2004800399470024C3
其中k是0至2；
X选自：
Figure A2004800399470024C4
其中p是1至2，q是1至3，和P2是烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环烷基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基或环烷基氨基；
和
R3选自：芳基，杂环基，杂芳基，
Figure A2004800399470025C1
其中Y是O，S或NH，和Z是CH或N，并且R8部分可以是相同或不同的，各个R8独立地选自氢，烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，羟基，氨基，芳基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤原子，烷硫基，芳硫基和烷氧基。
24.权利要求23的化合物，其中M是NH或O。
25.权利要求23的化合物，其中n是0或1。
26.权利要求23的化合物，其中R1是OR6或NR6R7，其中R6和R7可以是相同或不同的，各自独立地选自H，烷基，链烯基，环烷基，烷基氨基和环烷基烷基。
27.权利要求23的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自：
Figure A2004800399470025C2
其中q是1至3，或者R4和R5一起形成5-或6-元环的部分，使得下面的部分
Figure A2004800399470025C3
由下式代表： 其中k是0至1。
28.权利要求24的化合物，其中M是NH。
29.权利要求25的化合物，其中n是0或1。
30.权利要求26的化合物，其中R1是OH，NH2或N(H)(烷基)。
31.权利要求27的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自独立地选自H，叔丁基，环丁基或苯基，或者R4和R5一起形成6-元环，使得下面的部分 由下式代表： 其中k是1。
32.选自下面的化合物：
Figure A2004800399470026C3
Figure A2004800399470027C1
Figure A2004800399470029C1
Figure A2004800399470030C1
Figure A2004800399470031C1
Figure A2004800399470033C1
或者其药学可接受盐，溶剂合物或酯。
33.一种含有作为活性成分的至少一种根据权利要求1的化合物和至少一种药学可接受载体的药物组合物。
34.用于治疗与HCV相关疾病的根据权利要求33的药物组合物。
35.权利要求33的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
36.权利要求35的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林，并且所述干扰素是α-干扰素或PEG化干扰素。
38.一种治疗与HCV蛋白酶相关疾病的方法，所述方法包括对需要这样治疗的患者施用含有治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物的药物组合物。
39.根据权利要求38的方法，其中所述给药是皮下给药。
40.一种用于治疗与HCV蛋白酶相关疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的一种或几种权利要求10的化合物和药学可接受载体。
41.根据权利要求40的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
42.权利要求41的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
43.一种含有作为活性成分的至少一种根据权利要求11的化合物和至少一种药学可接受载体的药物组合物。
44.用于治疗与HCV相关疾病的根据权利要求43的药物组合物。
45.权利要求43的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
46.权利要求45的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
47.权利要求46的药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林，并且所述干扰素是α-干扰素或PEG化干扰素。
48.一种治疗与HCV蛋白酶相关疾病的方法，所述方法包括对需要这样治疗的患者施用含有治疗有效量的至少一种权利要求11的化合物的药物组合物。
49.根据权利要求48的方法，其中所述给药是皮下给药。
50.一种用于治疗与HCV蛋白酶相关疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的一种或几种权利要求22的化合物和药学可接受载体。
51.根据权利要求50的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
52.权利要求51的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
53.一种含有作为活性成分的至少一种根据权利要求23的化合物和至少一种药学可接受载体的药物组合物。
54.用于治疗与HCV相关疾病的根据权利要求53的药物组合物。
55.权利要求53的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
56.权利要求55的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
57.权利要求56的药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林，并且所述干扰素是α-干扰素或PEG化干扰素。
58.一种治疗与HCV蛋白酶相关疾病的方法，所述方法包括对需要这样治疗的患者施用含有治疗有效量的至少一种权利要求25的化合物的药物组合物。
59.根据权利要求58的方法，其中所述给药是皮下给药。
60.一种用于治疗与HCV蛋白酶相关疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的一种或几种权利要求32的化合物和药学可接受载体。
61.根据权利要求60的药物组合物，另外含有抗病毒剂。
62.权利要求61的药物组合物，另外还含有干扰素或PEG化干扰素。
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