CN1788006A

CN1788006A - 喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂

Info

Publication number: CN1788006A
Application number: CNA2004800129286A
Authority: CN
Inventors: 苏安内·纳卡吉马; 孙颖; 唐大同; 许国友; 布赖恩·波特; 柯日新; 王喆; 苗振伟
Original assignee: Enanta Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Enanta Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-04-18
Filing date: 2004-04-16
Publication date: 2006-06-14
Also published as: WO2004093798A2; AU2010200619A1; ES2335887T3; CA2522561A1; PL1615613T3; KR101031825B1; EP2143727A1; ES2535147T3; DE602004023924D1; AU2004231987A1; JP4778893B2; EP1615613A2; JP2011178781A; JP2007525455A; CY1109748T1; HK1140214A1; AU2010200619B2; EP2143727B1; WO2004093798A3; AU2004231987C1

Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的化合物，或其药用盐，酯，或潜药，其抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒(HCV)NS3－NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒药。本发明进一步涉及包含用于施用于患HCV感染受试者的上述化合物的药物组合物。本发明也涉及通过施用包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染受试者的方法。

Description

喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2003年4月18日申请的美国临时申请(US10/418,759)的优先权，其全部内容在此处引作参考。

技术领域

本发明涉及新的具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性以及对HCV感染治疗有用的大环化合物。更具体地，本发明涉及大环化合物，含有此化合物的组合物以及其应用的方法，以及制备这些化合物的方法。

发明背景

HCV是非甲非乙型肝炎的主要病因并且是发达和发展中世界的日益严重的公共卫生问题。据估计全世界有超过200百万的人感染这种病毒，超过人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染个体的数目几乎五倍。HCV感染的病人，由于百分率很高的个体遭受慢性感染，因此处于发展为肝脏硬化随后发展为肝细胞癌以及晚期肝病的危险之中。HCV在西方世界中是肝细胞癌最普遍的病因并且是需要肝移植的患者的病因。

对于抗-HCV治疗剂的发展有相当多的障碍，其包括，但不限于，病毒的持续稳定性，病毒在宿主中复制过程中的遗传多样性，病毒发展为抗药突变体的高频率，以及缺乏可复制的传染性培养系统和用于HCV复制和发病的小-动物模型。在大多数的情况中，鉴于轻度的感染进程以及肝脏的复杂生物学，因此必须缜密考虑所给出的抗病毒药物，其可能具有显著的副作用。

目前仅仅有两个被批准用于HCV感染治疗的疗法。最初的治疗方案通常包括3-12个月的静脉注射干扰素-α(IFN-α)的过程，而新批准的第二-代疗法包括IFN-α与常规抗病毒核苷模拟类病毒唑的共-治疗。此两种疗法导致干扰素有关副作用同时具有低的抗HCV感染效力。由于较差的耐受性以及已有疗法的令人失望的效力，人们因此需要开发有效的用于HCV感染治疗的抗病毒药。

在患者群体中，大多数个体长期感染并且无症状并且预测是未知的，有效的药物需要比现行的治疗具有显著小的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3(NS3)是病毒多蛋白加工以及随后病毒复制所需的蛋白水解酶。尽管大量的病毒变体与HCV感染有关，NS3蛋白酶的活性部位保持高度保守使其抑制成为有效的干预方式。最近用蛋白酶抑制剂治疗HIV的成功支持了NS3的抑制是抗HCV斗争中关键目标的观念。

HCV是黄病毒型RNA病毒。HCV基因组是有包膜的并且含有由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。其编码由约3010个氨基酸组成的多肽。

HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工成10个具有各种功能的不连续肽。有三个结构蛋白，C，E1和E2。P7蛋白功能未知并且由高度可变的序列组成。有六个非结构蛋白。NS2是与NS3蛋白的一部分一起发挥功能的锌-依赖的金属蛋白酶。NS3包括两种催化功能(由与NS2的结合中分离出来)：N-末端的丝氨酸蛋白酶，其需要NS4A作为辅因子，以及在羧基末端的ATP酶-依赖的解旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的紧密结合但非-共价辅因子。

NS3.4A蛋白酶负责裂解病毒多蛋白上的四个位点。NS3-NS4A裂解是自动催化的，顺式产生。剩余三个水解作用，NS4A-NS4B，NS4B-NS5A以及NS5A-NS5B均反式产生。NS3是一种丝氨酸蛋白酶，其在结构上分类为糜蛋白酶-样蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶独自具有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶在催化多蛋白裂解方面不是有效酶。已经表明NS4A蛋白的中央疏水区域是这种增强所需的。NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工作用，增强所有位点的蛋白水解效力所必需的。

抗病毒药开发的一般策略是失活病毒编码的酶，包括NS3，所述酶是病毒复制不可缺少的。针对寻找NS3蛋白酶抑制剂上的当前努力综述在S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis CTherapeutics：Current Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)中。其它描述HCV蛋白酶抑制剂合成的专利为：WO00/59929(2000)；WO99/07733(1999)；WO00/09543(2000)；WO99/50230(1999)；US5861297(1999)以及US2002/0037998(2002)。

发明概述

本发明涉及新的大环化合物以及用所述大环化合物治疗需这种治疗受试者的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物，或其与药用载体或赋形剂组合的药用盐，酯，或潜药。

在本发明的一个实施方案中，公开了式I和II所示的化合物，或其药用盐、酯或潜药：

或

其中

A独立地选自氢；-(C＝O)-O-R₁，-(C＝O)-R₂，-C(＝O)-NH-R₂，-C(＝S)-NH-R₂，或-S(O)2-R₂；

G独立地选自-OH，-O-(C₁-C₁₂烷基)，-NHS(O)₂-R₁，-(C＝O)-R₂，-(C＝O)-O-R₁，或-(C＝O)-NH-R₂；

L独立地选自-S-，-SCH₂-，-SCH₂CH₂-，-S(O)₂-，-S(O)₂CH₂CH₂-，-S(O)-，-S(O)CH₂CH₂-，-O-，-OCH₂-OCH₂CH₂-，-(C＝O)-CH₂-，-CH(CH₃)CH₂-，-CFHCH₂-，或-CF₂CH₂-；

X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基的环部分；

W不存在，或独立地选自-O-，-S-，-NH-，-C(O)NR₁-或-NR₁-；

Z独立地选自氢，-CN，-SCN，-NCO，-NCS，-NHNH₂，-N₃，卤素，-R₄，-C₃-C₁₂环烷基，取代的-C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，或-NH-N＝CH(R₁)；

每个R₁独立地选自氢，C₁-C₆烷基，取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烯基，取代的C₁-C₆烯基，C₁-C₆炔基，取代的C₁-C₆炔基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳烷基，取代的杂芳烷基，杂环烷基，或取代的杂环烷基；

每个R₂独立地选自氢，C₁-C₆烷基，取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烯基，取代的C₁-C₆烯基，C₁-C₆炔基，取代的C₁-C₆炔基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳烷基，取代的杂芳烷基，杂环烷基，或取代的杂环烷基；

每个R₄独立地选自：

(i)含有0，1，2或3个选自O，S或N的杂原子的-C₁-C₆烷基，任选地用一或多个选自卤素，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代，

(ii)含有0，1，2或3个选自O，S或N的杂原子-C₂-C₆烯基，任选地用一或多个选自卤素，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代，

(iii)含有0，1，2或3个选自O，S或N的杂原子-C₂-C₆炔基，任选地用一或多个选自卤素，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代，

R₅和R₆各自独立地选自氢或甲基；

j＝0，1，2，3或4；

m＝0，1或2；以及

s＝0，1或2。

发明详述

本发明的第一个实施方案为由上述式I表示的化合物，或其单独或与药用载体或赋形剂结合的药用盐、酯或潜药。

本发明的第二实施方案为由上述式II表示的化合物，或其单独或与药用载体或赋形剂结合的药用盐、酯或潜药。

本发明典型的亚属包括，但不限于：

式III的化合物：

其中R₇和R₈独立地选自R₄；以及

式IV的化合物：

其中R₇和R₈独立地选自R₄；

式I，II，III或IV的化合物，其中W不存在且Z为苯硫基；

式I，II，III或IV的化合物，其中W为-CH＝CH-且Z为苯硫基；

式I，III或IV的化合物，其中L不存在，R₅和R₆为氢，j＝3，m＝1，且s＝1；

本发明典型的化合物包括，但不限于，下列化合物：

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-(甲酰胺基)-噻唑-4-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝乙基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝4-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝5-溴噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-吡啶-3-基乙烯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝3，4-二甲氧基-苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-噻吩-2-基乙烯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝吲哚-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-吲哚-3-基甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝呋喃-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-苯并咪唑-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-咪唑-2-基甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝氯，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-3-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-吡啶-3-基乙炔基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2，3-二氢苯并呋喃-5-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-NH-，Z＝炔丙基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-N(乙基)-，Z＝苯甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-NH-，Z＝吡啶-3-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝四唑基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝吗啉，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-O-，Z＝噻吩-3-基-甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为：

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，mm＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为： W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为：

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环丁基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环己基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中

G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中 G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝S)-NH-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-S(O)₂-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝O-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-NHS(O)₂-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-O-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)₂-苯甲基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-(C＝O)CH₂-，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CH(CH₃)CH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-O-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，以及R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，以及R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，以及R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)₂，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，以及R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-SCH₂CH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，以及R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝CF₂CH₂，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CHFCH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

本发明的其它化合物为式V的化合物：

其中A和B定义在A-母式和B-母式表中。下面的A-母式和B-母式表列举了在式(V)中所示核心环结构上存在的取代基，其中当一个A取代基选自A-母式且一个B取代基选自B-基质时，形成了本发明的其它化合物。通过选择任意来自A-母式的基团与任意来自B-母式的基团在式V大环上产生A，B-取代形成化合物。例如，式V的化合物，其中A为来自A-母式的基团101以及B为来自B-母式的基团301，被命名为编号101301。

因此，本发明包括式V的化合物及其药用盐，其中A为A-母式中的任意基团且B为B-母式中的任意基团。

基体的化合物包括，但不限于：101301；101358；101306；

101302；101322；101311；101325；101303；103304；101326；101327；

101330；101331；101332；101335；101336；101348；101340；101334；

101348；101359；101328；101360；101361；101362；101329；105301；

123301；112301；124301；109301；122301；111301；114301；107301；

104301；101324；101304；101355；101356；101307；101357；101347；

101352；110301；101364；101308；101309；128301；124301；113301；

143301；115301；101367；101368；101323；101317；108301；101318；

101319；101351；101353；101349；118301；120301；101333；101320；

101321；129301；121301；117301；123352；101347；101350；107365；

101313；145301；101366；101354；101343；101314；101339；101341；

107341；114341；106301；144301；126301；127301；130301；116301；

102301；140301；141301；139301；138301；142301；137301；135301；

134301；133301；131301；132301；136301；101345；101344；101342；

105316；107316；101315；101346；101337；116365；以及101338。

根据任选的实施方案，本发明的药物组合物可进一步地含有其它的抗-HCV药物。抗-HCV药物的实施例包括，但不限于，α-干扰素，β-干扰素，病毒唑，以及金刚胺。更具体地参见S.Tan，A.Pause，Y.Shi，N.Sonenberg，Hepatitis CTherapeutics：Current Status and EmergingStrategies，Nature Rev.Drug Discov.，1，867-881(2002)；WO00/59929(2000)；WO99/07733(1999)；WO00/09543(2000)；WO99/50230(1999)；US5861297(1999)；以及US2002/0037998(2002)，其内容整体引入作为参考。

根据其它的实施方案，本发明的药物组合物可进一步地含有其它的HCV蛋白酶抑制剂。

根据另一实施方案，本发明的药物组合物可进一步地含有HCV生命周期中其它靶的抑制剂，包括但不限于，解旋酶，聚合酶，金属蛋白酶，以及内部核糖体进入位点(IRES)。

根据进一步的实施方案，本发明包括通过将抗-HCV有效量或抑制量的本发明的药物组合物施用于需进行这种治疗的受试者治疗丙型肝炎感染的方法。

本发明的其它实施方案包括通过将生物样品与本发明的化合物接触来处理生物样品的方法。

在本发明进一步的方面，为利用在这里描述的任意合成方式制备在这里描述的任意化合物的方法。

定义

下列为用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在此说明书和要求自始至终中使用的术语，除非在特定情况中另有分别地或作为较大基团的一部分的限定。

在这里使用的术语“C₁-C₃烷基”，“C₁-C₆烷基”或“C₁-C₁₂烷基”，是指饱和的，分别含有一个和三个之间，一个和十二个之间，或一个和六个之间的碳原子的直链-或支链烃基。C₁-C₃烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C₁-C₆烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，新戊基和正-己基；且C₁-C₁₂烷基的实例包括，但不限于，乙基，丙基，异丙基，正-己基，辛基，癸基，十二烷基。

在这里使用的术语“取代的烷基”，是指由下述基团独立地置换其中的一个，两个或三个氢原子的“C₂-C₁₂烷基”或“C₁-C₆烷基”基团：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，C(O)H，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆-烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“C₂-C₁₂烯基”或“C₂-C₆烯基”，表示来自含有两个到十二个或两个到六个通过去除一个氢原子具有至少一个碳-碳双键的碳原子的烃部分的单价基团。烯基包括，但不限于，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基，等等。

在这里使用的术语“取代的烯基”，是指由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的“C₂-C₁₂烯基”或“C₁-C₆烯基”基团：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆-烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“C₁-C₁₂炔基”或“C₂-C₆炔基”，表示来自含有两个到十二个或两个到六个通过去除一个单氢原子具有至少一个碳-碳三键的碳原子的烃部分的单价基团。典型的炔基包括，但不限于，例如，乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，等等。

在这里使用的术语“取代的炔基”，是指由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的“C₂-C₁₂炔基”或“C₁-C₆炔基”基团：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“C₁-C₆烷氧基”，是指C₁-C₆烷基，如先前定义的，通过氧原子连接于母体分子部分。C₁-C₆-烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，叔-丁氧基，新戊氧基和正-己氧基。

在这里使用的术语“卤”和“卤素”，是指选自氟，氯，溴和碘的原子。

在这里使用的“芳基”，是指具有一或两个芳环的单环或者二环碳环系统，包括但不限于，苯基，萘基，四氢萘基，二氢化茚基，茚基等。

在这里使用的术语“取代的芳基”，是指如在这里定义的，由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的芳基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆-烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“芳烷基”，是指连接于芳环的C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷基残基。实例包括，但不限于，苯甲基，苯乙基等等。

在这里使用的术语“取代的芳基烷基”，是指如先前定义的，由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的芳烷基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，NHC(O)H，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHC₁₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“杂芳基”，是指具有五到十个环原子且其中一个环原子选自S，O和N；零，一或二个环原子是独立地选自S，O和N的其它杂原子；以及其它的环原子是碳的单-，二-，或三-环的芳基。杂芳基包括，但不限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，噻二唑基，氧二唑基，苯硫基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基等等。

在这里使用的术语“取代的杂芳基”，是指如在这里定义的由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的杂芳基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆-烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

术语“C₃-C₁₂-环烷基”表示来自通过去除单个氢原子形成的单环或二环饱和碳环化合物的单价基团。实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，二环[2.2.1]庚基，和二环[2.2.2]辛基。

在这里使用的术语“取代的C₃-C₁₂-环烷基”，是指如在这里定义的由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的C₃-C₁₂-环烷基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“杂环烷基”，是指非-芳香的5-，6-或7-元环或二-或三-环基团融合系统，其中(i)每个环含有一个和三个之间的独立地选自氧，硫和氮的杂原子，(ii)每个5-元环具有0到1个双键以及每个6-元环具有0到2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iv)氮杂原子可任选地被季铵化以及(iv)任意上述的环可融合于苯环。典型的杂环烷基包括，但不限于，[1，3]二氧戊环，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，恶唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，以及四氢呋喃基。

在这里使用的术语“取代的杂环烷基”，是指如先前定义的，由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的杂环烷基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHC₁₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃ C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆-烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

在这里使用的术语“杂芳烷基”，是指连接于杂芳环的C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷基。实例包括，但不限于，吡啶基甲基，嘧啶基乙基等等。

在这里使用的术语“取代的杂芳烷基”，是指如先前定义的，由下述基团独立地置换其上的一个，两个或三个氢原子的杂环烷基：F，Cl，Br，I，OH，NO₂，CN，C₁-C₆-烷基-OH，C(O)-C₁-C₆-烷基，OCH₂-C₃-C₁₂-环烷基，C(O)H，C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，CO₂-烷基，CO₂-芳基，CO₂-杂芳基，CONH₂，CONH-C₁-C₆-烷基，CONH-芳基，CONH-杂芳基，OC(O)-C₁-C₆-烷基，OC(O)-芳基，OC(O)-杂芳基，OCO₂-烷基，OCO₂-芳基，OCO₂-杂芳基，OCONH₂，OCONH-C₁-C₆-烷基，OCONH-芳基，OCONH-杂芳基，NHC(O)H，NHC(O)-C₁-C₆-烷基，NHC(O)-芳基，NHC(O)-杂芳基，NHCO₂-烷基，NHCO₂-芳基，NHCO₂-杂芳基，NHCONH₂，NHCONH-C₁-C₆-烷基，NHCONH-芳基，NHCONH-杂芳基，SO₂-C₁-C₆-烷基，SO₂-芳基，SO₂-杂芳基，SO₂NH₂，SO₂NH-C₁-C₆-烷基，SO₂NH-芳基，SO₂NH-杂芳基，C₁-C₆-烷基，C₃-C₁₂-环烷基，CF₃，CH₂CF₃，CHCl₂，CH₂NH₂，CH₂SO₂CH₃，C₁-C₆烷基，卤代烷基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环烷基，苯甲基，苯甲氧基，芳氧基，杂芳氧基，C₁-C₆-烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，氨基，苯甲基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基，C₁-C₃-烷基氨基，二-C₁-C₃-烷基氨基，硫基，芳基-硫基，杂芳基硫基，苯甲基-硫基，C₁-C₆烷基-硫基，或甲基硫基甲基。

应能理解上述定义的任意取代基团(例如取代的C₁-C₆烷基，取代的C₁-C₆烯基，取代的C₁-C₆炔基，取代的C₃-C₁₂环烷基，取代的芳基，取代的芳基烷基，取代的杂芳基，取代的杂芳基烷基，或取代的杂环烷基)可同时用下列合适的取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，保护的羟基，脂族醚，芳香醚，氧代，-NO₂，-CN，任选地用卤素(诸如全卤代烷基)取代的-C₁-C₁₂烷基，任选地用卤素取代的C₂-C₁₂-烯基，任选地用卤素取代的-C₂-C₁₂-炔基，-NH₂，保护的氨基，-NH-C₁-C₁₂-烷基，-NH-C₂-C₁₂-烯基，-NH-C₂-C₁₂-烯基，-NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NH-杂环烷基，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二杂芳基氨基，-O-C₁-C₁₂-烷基，-O-C₂-C₁₂-烯基，-O-C₂-C₁₂-炔基，-O-C₃-C₁₂-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环烷基，-C(O)H，-C(O)-C₁-C₁₂-烷基，-C(O)-C₂-C₁₂-烯基，-C(O)-C₂-C₁₂-炔基，-C(O)-C₃-C₁₂-环烷基，-C(O)-芳基，C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH₂，-CONH-C₁-C₁₂-烷基，-CONH-C₂-C₁₂-烯基，-CONH-C₂-C₁₂-炔基，-CONH-C₃-C₁₂-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环烷基，-CO₂-C₁-C₁₂-烷基，-CO₂-C₂-C₁₂-烯基，-CO₂-C₂-C₁₂-炔基，-CO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-CO₂-芳基，-CO₂-杂芳基，-CO₂-杂环烷基，-CO₂-C₁-C₁₂-烷基，-OCO₂-C₂-C₁₂-烯基，-OCO₂-C₂-C₁₂-炔基，-OCO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-OCO₂-芳基，-OCO₂-杂芳基，-OCO₂-杂环烷基，-OCONH₂，-OCONH-C₁-C₁₂-烷基，-OCONH-C₂-C₁₂-烯基，-OCONH-C₂-C₁₂-炔基，-OCONH-C₃-C₁₂-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(O)-C₂-C₁₂-烯基，-NHC(O)-C₂-C₁₂-炔基，-NHC(O)-C³-C₁₂-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NH(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环烷基，-NHCO₂-C₁-C₁ ₂-烷基，-NHCO₂-C₂-C₁₂-烯基，-NHCO₂-C₂-C₁₂-炔基，-NHCO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-NHCO₂-芳基，-NHCO₂-杂芳基，-NHCO₂-杂环烷基，-NHC(O)NH₂，-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-烯基，-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-炔基，-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH₂，-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-烯基，-NHC(S)NH-C²-C₁₂-炔基，-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH₂，-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基，-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基，-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基，-NHC(NH)-C₂-C₁₂-烯基，-NHC(NH)-C₂-C₁₂-炔基，-NHC(NH)-C₃-C₁₂-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基，-C(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基，-(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基，-C(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C₁-C₁₂-烷基，-S(O)-C₂-C₁₂-烯基，-S(O)-C₂-C₁₂-炔基，-S(O)-C₃-C₁₂-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO₂NH₂，-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基，-SO₂NH-C₂-C₁₂-烯基，-SO₂NH-C₂-C₁₂-炔基，-SO₂NH-C₃-C₁₂-环烷基，-SO₂NH-芳基，-SO₂NH-杂芳基，-SO₂NH-杂环烷基，-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基，-NHSO₂-C₂-C₁₂-烯基，-NHSO₂-C₂-C₁₂-炔基，-NHSO₂-C₃-C₁₂-环烷基，-NHSO₂-芳基，-NHSO₂-杂芳基，-NHSO₂-杂环烷基，-CH₂NH₂，-CH₂SO₂CH₃，-芳基，-芳烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环烷基，-C₃-C₁₂-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，-SH，-S-C₁-C₁₂-烷基，-S-C₂-C₁₂-烯基，-S-C₂-C₁₂-炔基，-S-C₃-C₁₂-环烷基，-S-芳基，S-杂芳基，-S-杂环烷基，或甲基硫基甲基。可以理解芳基，杂芳基，烷基等可进一步地被取代。

术语“烷基氨基”是指具有结构-NH(C₁-C₁₂烷基)的基团，其中C₁-C₁₂烷基如先前所定义。

术语“二烷基氨基”是指具有结构-N(C₁-C₁₂烷基)2的基团，其中C₁-C₁₂烷基如先前所定义。二烷基氨基的实例是，但不限于，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，N，N-甲基乙基氨基，等等。

术语“二芳基氨基”是指具有结构-N(芳基)₂或-N(取代的芳基)₂的基团，其中取代的芳基如先前所定义。二芳基氨基的实例是，但不限于，N，N-二苯胺，N，N-二萘基氨基，N，N-二(亚苄基)氨基，等等。

术语“二杂芳基氨基”是指具有结构-N(杂芳基)₂或-N(取代的杂芳基)₂的基团，其中杂芳基和取代的杂芳基如先前所定义。二杂芳基氨基的实例为，但不限于，N，N-二呋喃基氨基，N，N-二噻唑烷基氨基，N，N-二(咪唑)氨基，等等。

在这里描述的化合物含有一或多个不对称中心且因此产生对映异构体，非对应异构体，及其它立体异构的形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-氨基酸。本发明意欲包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的和旋光纯的形式。旋光异构体可由它们相应的旋光活性前体通过如上所述的方法，或通过溶解消旋混合物来制备。在溶解试剂存在下通过色谱层析或通过反复结晶或通过本领域技术人员公知的这些技术的组合来进行分解。关于分解的具体资料可发现在Jacques，等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中。当在这里描述的化合物含有烯烃的双键或其它几何不对称性中心时，且除非另有说明，其是指化合物包括E和Z几何异构体两种。同样地，所有的互变异构形式也意欲包括在内。在这里出现的任意碳-碳双键的结构的选择仅仅为了方便起见而不是意欲命名一种特定的结构，除非正文中如此陈述；因此在这里任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式的，反式的，或两者任意比例的混合物。

在这里使用的术语“受试者”是指哺乳动物。受试者因此是指，例如，狗，猫，马，牛，猪，豚鼠等等。优选地受试者为人。当受试者为人时，受试者在这里可以是患者。

此处所述的术语“药用盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的盐，其在医生判断的范围内，适于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且具有合理的利益/危险比例。药用盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，等，药用盐具体描述在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或单独地通过游离碱功能团与合适的有机酸反应制备。药学上可接受的实例包括，但不限于，无毒的酸加成盐为氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸，磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐或通过利用本领域使用的其它方法诸如离子交换形成的盐。其它药用盐包括，但不限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐、丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷基丙酸盐，二葡萄酸盐，十二(烷)基硫酸盐，乙基磺酸盐、甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘盐，2-羟基-乙烷基磺酸盐，乳二糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，乙二酸盐，棕榈酸盐，pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，p-甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐，等等。典型的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁盐等等。其它的药用盐包括，当合适时，利用诸如卤化物，氢氧化物，羧酸酯，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，具有1到6个碳原子的烷基的平衡离子形成的无毒的铵基，季铵，以及胺阳离子，磺酸盐和芳基磺酸盐。

此处所述的术语“药用酯”是指通过本发明的体内水解方法形成的化合物的酯且，包括那些在人体中容易被分解以留下母体化合物或其盐的化合物。合适的酯基包括，例如，那些获自药用的脂肪族羧酸，尤其是链烷酸，链烯酸，环链烷酸和链烷双酸的酯基，其中各个烷基或烯基部分优选不超过6个碳原子。特定酯的实例包括，但不限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和丁二酸乙酯。

此处所述的术语“药用潜药”是指通过本发明方法形成的化合物的潜药，其在医生判断的范围内，适于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、潜药、过敏反应等等，并且具有合理的利益/危险比例，和有效的目的用途，以及本发明化合物的可能的两性离子的形式。在这里使用的“潜药”是指体内通过新陈代谢方式(例如通过水解)可改变来提供本发明通式所描述的任意化合物的化合物。各种形式的潜药是本领域公知的，例如，论述在Bundgaard，(ed.)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder，等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等，(ed).″Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，等，Journal of Drug DeliverReviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)；以及BernardTesta&Joachim Mayer，″Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，″John Wiley和Sons，Ltd.(2002)中。

本发明考虑的取代基和预想变体的组合仅仅是导致稳定化合物形成的那些。在这里使用的术语“稳定的”是指具有足以允许生产的稳定性以及其保持充分时间的化合物完整性来用于在这里详述的目的(例如，治疗或预防施用于受试者)的化合物。

合成化合物可由反应混合物中分离并且进一步地通过诸如柱层析，高压液相色谱或重结晶方法进行纯化。本领域的技术人员可以理解，其它合成通式化合物的方法对本领域的普通技术人员来说是显而易见的。另外，不同的合成步骤可以任选的顺序或次序进行来产生目的化合物。此外，在这里描述的溶剂，温度，反应时间仅仅用于例证的目的，并且本领域的普通技术人员应能理解反应条件的变化可产生本发明的目的桥连大环产物。在这里描述的用于化合物合成的合成化学转化和保护基法(保护和去保护)是本领域公知的并且包括，例如，那些诸如描述在R.Larock， Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser， Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.， Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)中的。

本发明的化合物可通过任意合成方法添加不同的功能团进行修饰来增强选择性的生物学特性。这些修饰是本领域公知的以及包括那些其增加进入所给生物系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透，增加口服利用率，增加溶解度来允许通过注射进行施用，改变新陈代谢和改变排泄的速率的修饰。

药物组合物

本发明的药物组合物含有与一或多种药用载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。此处所述的术语“药用载体”是指任意类型的无毒的，惰性固体，半固体的或液体填料，稀释剂，密封材料或制剂辅料。可用作药用载体的材料的某些实例为糖诸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡；油类诸如花生油，棉子油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油以及大豆油；乙二醇；诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；生理盐水；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容润滑剂诸如月桂基硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂层剂，甜料，香料和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂可根据配方师的判断存在于组合物中。本发明的药物组合物可口服，直肠给药，注射，内质网内，鞘内，腹腔内，局部(如通过粉剂，油膏或滴剂)，口腔或作为口服或鼻喷入法施用于人及其它动物，。

口服的液体剂型包括药用的乳化液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性物质之外，液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂诸如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻，和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂诸如润湿剂，乳化和悬浮剂，甜料，香料和芳香剂。

可注射的制剂，例如，无菌可注射的水性或油性的悬浮液可以根据已知的技术利用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂也可以无菌可注射的溶液，悬浮液或乳浊液的无毒的注射用稀释的或溶剂中，例如，如在1，3-丁二醇中的溶液的溶液。可以利用的可接受的介质和溶剂为水，生理盐水，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌，不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。可用于此目的的任意温和的不挥发油包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于可注射的制剂中。

可注射的制剂可例如，通过细菌-截留滤纸或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂灭菌，过滤，所述组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射的介质中。

为了延长药物的效果，通常需要延缓皮下或肌肉注射对药物的吸收。这些可通过利用具有弱水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液实现。药物的吸收率然后取决于其溶解速度，其次，可取决于晶体大小和晶形。或者，延缓吸收肠胃外施用剂型通过将药物溶解或悬浮在油介质中实现。通过在可生物降解的聚合物诸如聚交酯-聚糖酯中形成药物的微囊基体来制备可注射的储存形式。取决于药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的特性，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存可注射的制剂也可通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。

用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体诸如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合来进行制备，栓剂蜡在室温是固体但是在体温时是液体因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性物质。

类似类型的固体组合物可用作利用赋形剂例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的在软的和硬的填充胶囊中的填料。

活性物质还可以为与一或多种如上所述赋形剂一起形成的微囊形式。固体剂型的片剂，糖锭，胶囊，丸剂和颗粒可以用包衣与壳体诸如肠溶衣制备，释放药物制剂领域公知的控制包衣及其它包衣。在此固体剂型中，活性物质可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖，乳糖或淀粉一起混合。这些剂型也可含有，如正常生产的，除了惰性稀释剂之外的其它物质，例如，片剂润滑剂及其它片剂助剂诸如硬脂酸镁与微晶纤维素。就胶囊，片剂与丸剂而言，该剂型同时可以含有缓冲剂。它们可任选地含有乳浊剂并且还可以是仅仅或优先地在肠道的特定部分，任选地以延缓方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括药膏，糊剂，乳膏剂，洗液，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与药用载体混合且可需要任意需要的防腐剂或缓冲液。眼用的制剂，滴耳剂，眼膏，粉末并且溶液也在本发明的范围内。

药膏，糊剂，乳膏剂和凝胶除本发明的活性物质之外可含有，赋形剂诸如动物和植物脂肪，油类，蜡，石蜡油，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，膨润土，硅酸，滑石以及氧化锌，或其混合物。

粉末和喷雾剂除本发明的化合物之外可含有，赋形剂诸如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规的推进物诸如氯氟烃。

透皮贴片具有给身体提供控制递送化合物的其它优点。此剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来进行制备。也可以使用吸收增强剂来增强化合物穿越皮肤的流动性。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制速率。

抗病毒活性

本发明化合物的抑制量或剂量可以是约0.1mg/g至约500mg/g的范围，或者从约1到约50mg/Kg。抑制量或剂量也取决于给药途径以及与其它试剂共同使用的可能性而变化。

根据本发明的治疗方法，通过以实现目的所必需的量和时间将抗-丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物施用于受试者来治疗或预防受试者诸如人或低等哺乳动物的病毒感染。本发明的其它方法是以实现目的所必需的量和时间用抑制量的本发明组合物的化合物处理生物样品。

本发明使用的术语“抗-丙型肝炎病毒有效量的”本发明化合物，是指充分量的化合物使得能够减少生物样品或受试者中的病毒载两。如医药领域所理解的，抗-丙型肝炎病毒有效量的本发明化合物应具有适于任意医学治疗的合理的益处/风险比率。

术语“抑制量的”本发明化合物是指足以减少生物样品或受试者中丙型肝炎病毒载量的量。可以理解当所述抑制量的本发明化合物施用于受试者时，其为适用于医生所确定的任意治疗的合理的益处/风险比。在这里使用的术语“生物样品”，是指意欲施用于受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括，但不限于血液和组分诸如血浆，血小板，血细胞的亚群等等；器官诸如肾脏，肝脏，心脏，肺等等；精子和卵子；骨髓及其组分；或干细胞。因此，本发明的另一实施方案是通过将所述生物样品与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触处理生物样品的方法。

在改善了受试者的病症后，如果必要，可施用维持量的本发明的化合物，组合物或其组合。随后，施用的剂量或频率或二者，作为症状的函数，可以减少到当症状已经减轻至目的水平治疗应该停止时保持的改善病症。然而，受试者可能在任意病征复发后需要长期的间歇疗法。

然而，应能理解，本发明化合物和组合物的总日用量在医生合理判断的范围内取决于主治医师。用于任意特定患者的特定抑制剂量取决于各种因素包括待治疗的紊乱和紊乱的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄，体重，健康状态，性别和饮食；施用的时间，给药途径，以及所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及在药物领域中公知的类似因素。

以单一的或以分开的剂量施用于受试者的本发明化合物的总的日抑制剂量可以为，例如0.01到50mg/kg体重或更通常地0.1到25mg/kg体重。单剂量组合物可含有这些量或其约量来构成日剂量。通常，本发明的治疗方案包括以单一的或多剂量的方式将约10mg到约1000mg的本发明的化合物施用于需要此种治疗的患者。

除非另有说明，在这里使用的所有技术和科学术语的含义与本领域的普通技术人员通常所了解的含义是一致的。在这里提到的所有出版物，专利，公开的专利申请，及其它参考文献整体引入作为参考。

缩写

在示意图描述以及实例中使用的缩写为：

ACN为乙腈；

BME为2-巯基乙醇；

BOP为苯并三唑-1-基氧代-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻盐；

COD为环辛二烯；

DAST为二乙基氨基硫三氟化物；

DABCYL为6-(N-4′-羧基-4-(二甲氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰乙基)-(N，N-二异丙基)-亚磷酰胺；

DCM为二氯甲烷；

DIAD为二异丙基偶氮二羧酸酯；

DIBAL-H为二异丁基氢化铝；

DIEA为二异丙基乙胺；

DMAP为N，N-二甲基氨基吡啶；

DME为乙二醇二甲醚；

DMEM为Dulbecco’s改性的Eagle培养基

DMF为N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO为二甲基亚砜；

DUPHOS为

EDANS为5-(2-氨基-乙基氨基)-萘-1-磺酸；

EDCI或EDC为1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

EtOAc为乙酸乙酯；

HATU为O(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯；

Hoveyda′s Cat.为二氯(o-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌盐(II)；

KHMDS为二(三甲基甲硅烷基)-酰胺钾；

Ms为甲磺酰基；

NMM为N-4-甲基吗啉

PyBrOP为溴代-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻盐；

Ph为苯基；

RCM为闭环易位作用；

RT为逆转录；

RT-PCR为逆转录-聚合酶链式反应；

TEA为三乙基胺；

TFA为三氟乙酸；

THF为四氢呋喃；

TLC为薄层色谱；

TPP或PPh₃为三苯基膦；

tBOC或Boc为叔-丁氧基羰基；以及

Xantphos为4，5-二-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨。

合成方法

本发明的化合物和方法通过下述举例说明本发明化合物制备方法的流程图将被更好的理解。

流程图1

所有的喹喔啉类似物由共同的中间体If制备而来。化合物( 1-6)的合成概括在流程图1中。用HCl的二恶烷溶液处理市售的boc-羟基脯氨酸( 1-1)并进一步地利用HATU与酸( 1-2)结合来提供中间体( 1-3)。其它含有末端烯烃的氨基酸衍生物可代替( 1-2)产生不同的大环结构(更具体地参见WO/0059929)。用LiOH水解( 1-3)然后将另一肽与环丙基胺( 1-4)结合产生三-肽( 1-5)。最终，利用基于钌的催化剂闭环易位作用产生目的关键中间体( 1-6)(具体的闭环易位作用参见最近的综述：Grubbs等，Acc.Chem.Res.，1995，28，446；Shrock等，Tetrahedron 1999，55，8141；Furstner，A.Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，3012；Tmka等，Acc.Chem.Res.2001，34，18；以及Hoveyda等，Chem.Eur.J.2001，7，945)。

流程图2

本发明的喹喔啉类似物通过一些不同的合成途径制备。最简单的方法，显示于流程图2，为通过利用Mitsunobu条件缩合市售的1H-喹喔啉-2-酮类似物包括但不限于化合物 2-1- 2-5与关键的中间体 1-6，然后用LiOH水解。已有的文献预测在1位氮处形成Mistonobu产品，然而观察到在羰基氧处连接来形成化合物 2-2。出乎意料的氧代Mitosunobu加成物的鉴定和表征的具体讨论见本发明的实施例。Mitsunobu反应的更具体描述参见O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1-28；D.L.Hughes，Org.React.29，1-162(1983)；D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures Int.28，127-164(1996)；和J.A.Dodge，S.A.Jones，Recent Res.Dev.Org.Chem.1，273-283(1997)。

流程图3

式( 3-3)的各种喹喔啉衍生物可用式( 3-1)的苯基二胺和式( 3-2)的酮酸或酯在无水甲醇中室温下来制备，其中苯基二胺的R₄为先前定义的，其中式( 3-2)的酮酸或酯的R₄为先前定义(此反应具体地参见Bekerman等，J.Heterocycl.Chem.1992，29，129-133)。适于产生式( 3-3)的喹喔啉衍生物苯基二胺的实例包括，但不限于，1，2-二氨基-4-硝基苯，邻苯二胺，3，4-二氨基甲苯，4-氯-1，2-苯二胺，甲基-3，4-二氨基苯甲酸酯，苯并[1，3]二恶茂-5，6-二胺，1，2-二氨基-4，5-亚甲基二氧苯，4-氯-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺，等等。适于流程图3所述反应的酮酸的实例包括，但不限于，苯(甲)酰甲酸，苯丙酮酸，吲哚-3-乙醛酸，吲哚-3-丙酮酸，硝基苯基丙酮酸，(2-呋喃基)乙醛酸，等等。适于流程图3所述反应的实例包括，但不限于乙基噻吩-2乙醛酸，乙基2-氧代-4-丁酸苯酯，乙基2-(甲酰氨基)-4-噻唑基乙醛酸，乙基-2氨基-4-噻唑基乙醛酸，乙基-2-氧代-4-丁酸苯酯，乙基-(5-溴噻吩-2-基)乙醛酸，乙基-3-吲哚基乙醛酸，乙基-2-甲基苯甲酰基甲酸酯，乙基-3-乙基苯甲酰甲酸盐，乙基-3-乙基苯甲酰甲酸盐，乙基-4-氰基-2-氧代丁酸酯，甲基(1-甲基吲哚基)-3-乙醛酸，等等。

流程图4

式( 4-4)的3，6取代的喹喔啉-2-酮，其中R₄为先前定义的，可以区域选择的方式制备来有助于从4-甲氧基-2-硝基苯胺( 4-1)和取代的草酸( 4-2)的酰胺结合开始的6-位置取代来产生化合物( 4-3)。通过催化还原化合物( 4-3)的硝基然后缩合来产生3，6-取代的喹喔啉-2-酮-4)。其它取代基可通过利用其它的2-硝基苯胺导入到( 4-4)中。适于流程图4所述反应的酮酸的实例包括，但不限于，苯(甲)酰甲酸，苯基酮酸，吲哚-3-乙醛酸，吲哚-3-丙酮酸，硝基苯基丙酮酸，(2-呋喃基)乙醛酸，等等。适用于流程图4所述反应的2-硝基苯胺包括，但不限于，4-乙氧基-2-硝基苯胺，4-氨基-3-硝基苯并三氟化物，4，5-二甲基-2-硝基苯胺，4-氟代-2-硝基苯胺，4-氯-2-硝基苯胺，4-氨基-3-硝基甲基苯甲酸酯，4-苯甲酰基-2-硝基苯胺，3-溴-4-甲氧基-2-硝基苯胺，3’-氨基-4’-甲基-2-硝基苯乙酮，5-乙氧基-4-氟代-2-硝基苯胺，4-溴-2-硝基苯胺，4-(三氟甲氧基)-2-硝基苯胺，乙基-4-氨基-3-硝基苯甲酸酯，4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺，4-丙氧基-2-硝基苯胺，5-(丙硫基)-2-硝基苯胺，等等。

流程图5

A.关键中间体，3-氯-1H-喹喔啉-2-酮( 5-3)，可由如先前定义的式( 3-1)的苯基二胺和草酸二乙酯( 5-1)在流程图3中所述的相似条件(参见Bekerman等，J.Heterocycl.Chem.1992，29，129-133)下产生1，4-二氢-喹喔啉-2，3-二酮(5-2)然后用SOCl₂(1.37eq.)的(1∶40 DMF∶甲苯)溶液处理来合成(具体地参见Loev等，J.Med.Chem.(1985)，28，363-366)。

B.关键的3-氯-喹喔啉-2-酮( 5-3)通过Mitsunobu条件添加于大环前体( 1-6)，通过羰基氧添加，而不是预想的1-位氮，来产生关键的式( 5-4)的大环中间体。这些中间体促进在喹喔啉的3-位处导入各种取代基。

SUZUKI结合

式( 5-5)的化合物，其中R₄为先前定义的，可通过在DME中Pd(PPh₃)₄和CsCO₃的存在下与取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基硼酸进行Suzuki结合反应来合成。关于Suzuki结合反应具体参见A.Suzuki，Pure Appl.Chem.63，419-422(1991)和A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.47，221-230(1993)。适于Suzuki结合于大环关键中间体( 5-5)的硼酸的实例包括，但不限于，2-溴噻吩，苯基硼酸，5-溴噻吩-3-硼酸，4-氰基苯基硼酸，4-三氟甲氧基苯基硼酸，等等。

SONOGASHIRA反应

式( 5-6)的化合物，其中R₁如先前所定义，可通过与大环关键中间体的末端炔在乙腈中三乙胺，PdCl₂(PPh₃)₂和Cul存在下在90℃，Sonagashira反应12小时来合成。具体的Sonogashira反应参见Sonogashira， Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters 2，4以及Sonogashira，Synthesis 1977，777。适于与大环关键中间体( 5-5)进行Sonogashira反应的末端烯烃包括，但不限于，乙炔苯，4-氰基-乙炔苯，丙炔基苯，等等。

STILLE结合

式( 5-7)的化合物，其中R₄为先前定义的，可通过在二恶烷中Pd(PPh₃)₄存在下与关键的式( 5-4)大环中间体和芳基锡烷进行Stille结合反应来合成。具体的Stille结合反应参见J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.25，508-524(1986)，M.Pereyre等， Tin in Organic Synthesis(Butterworths，Boston，1987)pp 1 85-207 passim，合成应用的综述参见T.N.Mitchell，Synthesis 1992，803-815。适于与关键大环中间体( 5-4)Stille结合的有机锡烷包括，但不限于，氰化三丁基锡，烯丙基-三-n-丁基锡，2-三丁基锡-吡啶，2-三-n-丁基锡呋喃，2-三-n-丁基锡噻吩，2，3-二氢-5-(三-n-丁基锡)苯并呋喃等。

流程图6

通过关键大环3-氯-喹喔啉基中间体( 5-4)，三个其它类型的取代基可导入在喹喔啉环的3位。可导入的各种基团为单-取代的氨基，二-取代的氨基，醚，和硫醚。

氨基-取代的喹喔啉( 6-1)，其中R₁和R₄如先前所定义，可通过10mlDMF，K₂CO₃(2eq.)和HNR₁R₄(1.2eq.)中加入0.1M的大环喹喔啉基中间体( 5-4)溶液并且在室温下搅拌产生的反应混合物5-12小时来形成。适于此条件的胺包括，但不限于，乙胺，2-苯乙胺，环己胺，乙基甲基胺，二异丙基胺，苯甲基乙基胺，4-戊烯基胺，丙炔基胺等等。

对于R₁为氢以及R₄为芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的胺而言，必须利用不同的条件来获得化合物( 6-1)。向0.1M的大环喹喔啉基中间体( 5-4)的THF溶液中添加NaH(2eq.)和HNR₅R₆(1.2eq.)并且搅拌产生的反应混合物5-12小时来提供苯胺取代的化合物( 6-1)。适于该条件的胺为苯胺，4-甲氧基苯胺，2-氨基-吡啶，等等。

在喹喔啉环的2位导入醚，可通过用K₂CO₃(2eq.)和其中R₄为先前定义的HOR₄(1.2eq.)处理0.1M的喹喔啉基中间体( 5-4)的DMF溶液来实现。然后在室温下搅拌产生的反应混合物5-12小时来获得在3位处的目的醚部分。适于这些条件的醇包括但不限于，乙醇，丙醇，异丁醇，三氟甲醇，苯酚，4-甲氧基苯酚，吡啶3-酚，等等。硫酯通过相同的方法来制备。

流程图7

喹喔啉环的苯并部分的衍生可通过式( 7-2)的卤素-取代的喹喔啉来实现。式( 7-2)的喹喔啉可通过用氯-取代的苯二胺( 7-1)与式( 7-2)的二酮化合物在无水甲醇中如先前所述的来形成，其中W，Z和R₃如先前所定义的。在Mitsunobu条件下用大环前体( 7-6)和氯取代的喹喔啉( 7-2)形成中间体( 7-3)。然后中间体( 7-3)在氯所在的位置进行Suzuki偶联反应，Sonogashira反应，或Stille结合。具体的参见上述的Suzuki结合，Sonogashira反应和Stille结合。Buchwald反应允许用伯胺和仲胺，以及1H-氮杂环在芳基溴化物的取代。具体的Buchwald反应参见J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.37，2046-2067(1998)。

流程图8

3-取代的2-氧代-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸中间体( 8-4)可通过乙基3，4-二氨基苯甲酸酯( 8-1)和式( 8-2)的氧代乙酸的缩合来形成，其中R₄为先前定义的，所用方法描述在先前的流程图3中(具体的参见Bekerman等，J.Heterocycl.Chem.1992，29，129-133)。然后用LiOH在甲醇中室温下水解产生的乙酯( 8-3)来产生羧酸中间体( 8-4)。

然后可通过Weinreb′s酰胺( 8-5)和随后用各种格氏试剂(GrignardReagents)将羧酸( 8-4)转变为取代的酮( 8-6)(Weinreb′s酰胺的形成和应用详见Weinreb等，Tetrahedron Lett.1977，4171；Weinreb等，Synth.Commun.1982，12，989；以及参见B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G Smith，A.R.Tatchell， Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry，5^thed.，Longman，1989)。添加在惰性溶剂，通常在低温下中进行。合适的溶剂包括，但不限于，四氢呋喃，二乙醚，1，4-二恶烷，1，2-二甲氧基乙烷，以及己烷。优选地溶剂为四氢呋喃或二乙醚。优选地反应在-78℃到0℃下进行。

或者，以流程图8通常描述的方式羧酸( 8-4)可用于形成式( 8-7)的各种酰胺，其中R₁和R₄为先前所定义。流程图8中描述的所有各种喹喔啉-2-酮化合物通过如上所述的Mitsunobu条件进一步地与大环前体结合。

流程图9

通常通过流程图9所述的方法制备其它的6-取代的喹喔啉-2-酮化合物。

A.6-硝基的还原和酰胺形成

6-硝基-1H-喹喔啉-2-酮( 9-3)可通过先前描述的方式由3，4-二氨基硝基苯和式( 9-2)的氧代乙酸来形成，其中R₄如先前所述。通过Pd/C与H₂NNH₂ H₂O在回流甲醇中实现6-位硝基的还原。6-位胺( 9-4)然后用广泛系列的酰基氯处理来获得式( 9-5)的各种酰胺。

B.苯甲醇的氧化和还原胺化作用

式( 9-7)的喹喔啉-2-酮可通过3，4-二氨基苯甲醇和式( 9-2)的各种氧代乙酸缩合形成，其中R₄如先前用于上述流程图的解释。产生的苯甲醇( 9-7)然后可在Swern条件或任意的其它氧化条件下氧化来获得式( 9-8)的醛。与Swern反应有关的具体内容参见A.J.Mancuso，D.Swern，Synthesis 1981，165-185 passim；T.T.Tidwell，Org.React.39，297-572passim(1990)。另外的氧化条件参见B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G Smith，A.R.Tatchell， Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry，5^thed.，Longman，1989。随后在NaCNBH₃和乙酸存在下与伯胺或仲胺进行还原胺化作用可产生式( 9-9)的化合物。

流程图10

通过用LiOH H₂O处理乙酯( 7-4)的THF/MeOH/H₂O溶液提供相应游离酸来进行之前喹喔啉基大环化合物的还原。

在这里引用的所有文献，不论是已出版的，电子的，计算机可读的存储介质或另外形式的，在这里整体引入作为参考，包括但不限于，摘要，文章，杂志，出版物，原文，论文，因特网网址，数据库，专利，以及专利公开。

实施例

本发明的化合物和方法通过下述实施例将被更好的理解，实施例仅仅用于例证而并非对本发明范围的限制。对所公开实施方案的各种改变和修改对于本领域技术人员是显而易见的，且这些改变和修改包括，但不限于对化学结构，取代基，衍生物，本发明的制剂和/或方法作出的不违背本发明的精神和附加权利要求的范围的改变和修改。

实施例1.环肽前体的合成

1A.向Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a(1.36g，5mol)和市售的顺式-L-羟基脯氨酸甲酯1b(1.09g，6mmol)的15ml DMF溶液中添加DIEA(4ml，4eq)和HATU(4g，2eq)。在0℃结合1小时。反应混合物用100mL EtOAc稀释，然后分别用5％柠檬酸2×20ml，水2×20ml，1M NaHCO₃4×20ml和盐水2×10ml冲洗。通过经无水Na₂SO4干燥有机相然后蒸发，提供了通过HPLC确定的二肽1c(1.91g，95.8％)(保留时间＝8.9分钟，30-70％，90％B)，以及MS(存在于421.37，M+Na⁺)。

1B.二肽1c(1.91g)溶解于15mL的二恶烷和15mL的1N LiOH水溶液中，并且在室温下进行水解反应4小时。反应混合物通过5％柠檬酸酸化并且用100mL EtOAc提取，以及然后分别用水2×20ml，1M NaHCO₃ 2×20ml和盐水2×20ml冲洗。有机相经无水Na₂SO₄干燥然后真空除去，产生游离的羧酸化合物1d(1.79g，97％)，其用于下一步合成而不需进一步纯化。

1C.向获得上述的游离酸(1.77，4.64mmol)的5ml DMF溶液中，添加D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙酯1e(0.95g，5mmol)，DIEA(4ml，4eq)和HATU(4g，2eq)。在0℃结合5小时。反应混合物用80mLEtOAc稀释，然后分别用5％柠檬酸2×20ml，水2×20ml，1M NaHCO₃4×20ml和盐水2×10ml冲洗。经无水Na₂SO4干燥有机相然后蒸发。通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(5∶1→3∶1→1∶1→1∶2→1∶5)纯化残余物。在去除洗脱溶剂之后分离到油状线性三肽1f(1.59g，65.4％)，通过HPLC(保留时间＝11.43分钟)和MS(发现于544.84，M+Na⁺)鉴定。

1D.环合易位作用(RCM)。线性三肽1f(1.51g，2.89mmol)的200ml无水DCM溶液被通过沸腾N₂脱氧。然后添加固体的Hoveyda′s lst代催化剂(5mol％ eq)。反应在N₂中回流12小时。蒸发溶剂以及通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1→1∶2→1∶5)进行纯化。在去除洗脱溶剂之后分离到白色粉末环肽前体1(1.24g 87％)，通过HPLC(保留时间＝7.84min，30-70％，90％B)，以及MS(存在于516.28，M+Na⁺)鉴定。其它产生环肽前体1的具体合成方法，参见WO00/059929(2000)。

实施例2式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

步骤2A.

在0℃向大环前体1，3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮2a(1.1eq)和三苯基膦(2eq)的THF溶液的冷却混合物中逐滴添加DIAD(2eq)。产生的混合物在升温至室温之前保持在0℃15分钟。18小时后，真空浓缩混合物并且通过用60％乙酸乙酯-己烷洗脱的色谱层析法纯化残余物来产生澄清的油状物2b(35mg，99％)。

MS(存在于)：704.4(M+H)。

H¹-NMR[CDCl₃，δ(ppm)]：8.6(d，1H)，8.0(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，2H)，7.5(d，2H)，7.2(t，1H)，7.0(brs，1H)，6.0(brt，1H)，5.5(m，1H)，5.3(brd，1H)，5.2(t，1H)，5.0(m.1H)，4.6(brt，1H)，4.1-4.3(m，3H)，3.1(m，1H)，5.3(m，1H)，2.1-2.3(m，2H)，1.3(brs，9H)，1.2(t，3H)。

步骤2B.

化合物2b与氢氧化锂(10eq)的THF/MeOH/H₂O(2∶1∶0.5)溶液室温下搅拌20小时。真空蒸发过量的溶剂，产生的残余物用水稀释，然后酸化至pH～5。混合物用乙酸乙酯提取2次。混合的有机提取物用盐水冲洗一次，干燥(MgSO₄)，过滤以及真空浓缩来产生油状残余物，其用2-10％甲醇-氯仿(87％)柱层析洗脱进行纯化。

MS(存在于)：676.3

¹H-NMR[CD₃OD，δ(ppm)]：8.14(1H)，7.96(1H)，7.86(1H)，7.65(1H)，7.62(1H)，7.59(1H)，7.19(1H)，6.07(1H)，5.53(1H)，5.52(1H)，4.81(1H)，4.75(1H)，4.23(1H)，4.12(1H)，2.65-2.75(2H)，2.52(1H)，2.21(1H)，1.97(1H)，1.80(1H)，1.62(2H)，1.54(1H)，1.47(2H)，1.44(2H)，1.41(2H)，1.09(9H).

¹³C-NMR[CD₃OD，δ(ppm)]：176.2，174.1，173.4，156.0，152.9，141.0，139.6，138.9，138.6，131.5，130.6，130.0，129.3，128.1，127.8，127.1，126.6，78.6，76.1，59.8，53.3，52.3，41.4，34.5，32.3，30.0，27.5，27.4，27.2(3C)，26.1，22.6，22.4。

实施例3.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-(甲酰胺基)-噻唑基-4-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

步骤3A.

将市售4-甲氧基-苯-1，2-二胺3a(3.6mmol)和(2-甲酰基氨基-噻唑-4-基)-氧代-乙酸乙酯3b(1eq)的乙醇(40mL)溶液加热回流5小时。混合物冷却至室温后，在真空中蒸发过量的乙醇，以及将残余物置于高真空下2小时来产生黄绿色粉末的化合物3c。

MS(存在于)：303.1(M+H)。

H¹-NMR[DMSO-d，δ(ppm)]：8.7(s，1H)，8.6(m，2H)，7.2-7.3(m，4H)，3.8(s，3H)。

步骤3B.

在0℃向1，-喹喔啉-2-酮3c(1.1eq)，三苯基膦(2eq)的THF溶液的冷却混合物中滴加DIAD(2eq)。产生的混合物在升温至室温之前保持在0℃15分钟。18小时后，真空浓缩混合物并且通过用80-100％乙酸乙酯-己烷洗脱的色谱层析法纯化残余物来产生黄色油状物3d。

MS(存在于)：778.5(M+H).

步骤3C.

3d溶液与氢氧化锂(10eq)的THF/MeOH/H₂O(2∶1∶0.5)溶液在室温下搅拌20小时。真空蒸发过量的溶剂，产生的残余物用水稀释并且然后酸化至pH～5。混合物用乙酸乙酯提取2次。用盐水冲洗混合的有机提取物一次，干燥(MgSO₄)，过滤并且真空浓缩来产生通过HPLC纯化产生的固体残渣。

MS(存在于)：750.4(M+H).

MS(存在于)：722.4(M+H).

实施例4.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝乙基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-乙基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述通过用LiOH处理进行乙酯还原来获得标题化合物。

实施例5.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将3-苯基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例6.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝4-甲氧基苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-(4-甲氧基苯基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例7.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝4-乙氧基苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-(4-乙氧苯基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例8式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝5-溴噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-(5-溴代-噻吩-2)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例9.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-吡啶-3-基乙烯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-(吡啶-3-基)-乙烯基]-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例10.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝3，4-二甲氧基-苯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例11.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基乙烯基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将3-[2-噻吩-2-基-乙烯基]-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例12.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，Z＝吲哚-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-(1H-吲哚-3-基)-1H-喹喔啉-2-酮的制备

通过加热回流市售的苯基-1，2-二胺(3.6mmol)和吲哚-3-乙醛酸(1eq)的乙醇(40mL)溶液5个小时制备本实施例的喹喔啉-2-酮。混合物冷却至室温后，在真空中蒸发过量的乙醇，并且残余物在高度真空下放置2小时来产生3-(1H-吲哚-3-基)-1H-喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将3-(1H-吲哚-3-基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例13.式I的化合物，其中A＝tROC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-吲哚-3-基甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用苯基-1，2-二胺和吲哚-3-丙酮酸通过实施例12中描述的方法提供3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例14.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝呋喃-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-(呋喃-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用苯基-1，2-二胺和呋喃-2-基二羟乙酸通过实施例12中描述的方法提供3-(呋喃-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将3-(呋喃-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例15.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-苯并咪唑-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用苯基-1，2-二胺和(1H-苯并咪唑-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

用3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例16.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝1H-咪唑-2-基甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用苯基-1，2-二胺和(1H-苯并咪唑-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

用3-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例17.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝氯，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

3-氯-喹喔啉-2-酮的制备

用苯基-1，2-二胺和草酸通过实施例12中描述的方法提供1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。1，4二氢喹喔啉-2，3-二酮然后用SOCl₂的2.5％DMF∶甲苯溶液处理，加热到130℃，搅拌2h，过滤和浓缩来提供粗形式的3-氯-1H-喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将3-氯-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应来制备标题化合物。

实施例18.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，Z＝噻吩-3-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将实施例17的标题化合物(0.055mmol)，3-噻吩硼酸(0.28mmol)，碳酸铯(0.22mmol)，氟化钾一水化物(0.44mmol)置于圆底烧瓶中并且用氮气冲洗两次。向此混合物中添加DME并且在添加四(三苯基膦)钯(10mol％)之前用氮气冲洗生成的溶液两次。用氮气冲洗另外两次后，加热回流混合物20小时。然后冷却混合物然后用水稀释以及用EtOAc提取三次。混合的EtOAc层用盐水冲洗一次，干燥(MgSO₄)，过滤以及真空浓缩。残余物用20-40％EtOAc-己烷柱层析洗脱纯化来产生标题化合物的乙酯前体。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例19.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2-吡啶-3-基乙炔基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

通过将来自实施例17的标题化合物(4mmol)，2-吡啶-3-基乙炔(4mmol)，以及1ml三乙胺和10ml乙腈的脱气溶液与PdCl₂(PPh₃)₂(0.2mmol)和CuI(0.1mmol)反应制备标题化合物。产生的反应混合物被脱气并且在室温下搅拌5分钟。反应然后加热到90℃并且搅拌12小时。随后，反应混合物真空浓缩并且通过硅石柱纯化来提供标题化合物的乙酯。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例20.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝2，3-二氢苯并呋喃-5-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

向实施例17的标题化合物(1mmol)和2，3-二氢苯并呋喃-5-基锡烷(2mmol)的脱气溶液中添加Pd(PPh₃)₄(10mol％)。混合物用氮气额外脱气两次并加热到100℃3小时。真空浓缩冷却的混合物并且通过柱层析(30％EtOAc/己烷)纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解来产生标题化合物。

实施例21.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-NH-，Z＝炔丙基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与炔丙胺(1.2eq)在室温K₂CO₃(2eq)存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并且真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例22.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-N(乙基)-，Z＝苯甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与苯甲基乙胺(1.2eq)在室温在K₂CO₃(2eq)存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例23.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-NH-，Z＝吡啶-3-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与3-氨基吡啶(1.2eq)在室温K₂CO₃(2eq)存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例24.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝四唑基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与四唑(1.2eq)在室温K₂CO₃存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例25.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝吗啉，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与吗啉(1.2eq)室温在K₂CO₃(2eq)存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例26.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝-O-，Z＝噻吩-3-基-甲基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

将0.1M的实施例17标题化合物的DMF溶液与噻吩-3-基甲醇(1.2eq)在室温K₂CO₃(2eq)存在下反应5-12小时生成了标题化合物。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用NaHCO₃、水和盐水冲洗，并真空浓缩冲洗的提取物。然后通过硅石色谱层析纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后通过LiOH处理将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例27.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，以及R₅＝R₆＝氢：

7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-甲氧基-苯-1，2-二胺和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将7-甲氧基3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例28.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢：

7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-甲氧基-2-硝基苯胺(1eq)与2-(噻吩-2-基)氧化乙酸(1eq)的DMF溶液在室温至80℃ DCC存在下获得前体2-硝基酰胺(N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-2-氧代-2-噻吩-2-基-乙酰胺)来制备本实施例的2-硝基酰胺前体。将前体2-硝基酰胺置于催化氢化条件(H₂/Pd/C的MeOH溶液)形成胺然后通过环合来形成6-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将6-甲氧基3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例29.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

6，7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6，7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

用6，7-甲氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-噻吩-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例30.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为： W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-氰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-氰基-苯-1，2-二胺与(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6-氰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将6-氰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例31.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-四唑-5-基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-氰基-苯-1，2-二胺与(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6-氰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。然后用NaN₃(5eq)，Et₃N(3eq)的二甲苯溶液在密封管中处理氰基化合物并且加热到140℃以及搅拌12小时来在提取和纯化后提供6-四唑-5-基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将6-四唑-5-基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例32.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

2-噻吩-2-基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮的制备

用2，3-二氨基吡啶和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供2-噻吩-2-基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将2-噻吩-2-基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例33.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

7-噻吩-2-基-5H-1，3-二氧-5，8-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-6-酮的制备

用苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5，6-二胺和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法获得7-噻吩-2-基-SH-1，3-二氧-5，8-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-6-酮来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将7-噻吩-2-基-5H-1，3-二氧-5，8-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-6-酮和来自实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2中所描述的通过用LiOH处理还原乙酯来标题化合物。

实施例34.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

3-噻吩-2-基-1H-苯并[g]喹喔啉-2-酮的制备

用萘-2，3-二胺和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供3-噻吩-2-基-1H-苯并[g]喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将3-噻吩-2-基-1H-苯并[g]喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例35.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-甲基磺酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-甲基磺酰基-苯-1，2-二胺与(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例1 2中描述的方法提供6-甲基磺酰基3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-甲基磺酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例36.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-磺酸的制备

用3，4-二氨基-苯磺酸和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-磺酸来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-磺酸和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例37.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且 R₅＝R₆＝氢。

6-羟甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用(3，4-二氨基-苯基)-甲醇和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6-羟甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-羟甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例38.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-哌啶-5-基甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

首先通过用DMSO和6-羟甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的(COCl)₂溶液进行Swern氧化形成2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羰醛来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。然后用哌啶的乙腈溶液在NaCNBH₃和乙酸存在下进行6-羰醛化合物还原胺化来，在除水和纯化之后，提供6-哌啶-1-基甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-哌啶-1-基甲基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-1H-酮和实施例1的标题化合物在实施例1H中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例39.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-硝基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-硝基-苯-1，2-二胺与(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6-硝基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将6-硝基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例40.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-氨基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

在Pd/C存在下在回流甲醇中用H₂NNH₂ H₂O还原实施例39的6-硝基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-氨基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例41.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

N-(2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-基)-2-苯基-乙酰胺的制备

通过用苯乙酸氯处理实施例40的6-氨基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮在除水和纯化之后，提供N-(2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-基)-2-苯基-乙酰胺来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将N-(2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-基)-2-苯基-乙酰胺和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例42.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-硝基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

大环的Mitsunobu结合

实施例43.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-羟基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用通过实施例12描述的方法用3，4-二氨基苯酚(其通过用H₂NNH₂·H₂O处理3，4-二硝基酚，MeOH中Pd/C回流制备)，和(噻吩-2-基)氧代-乙酸提供6-羟基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

与大环的Mitsunobu结合

将6-羟基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例44.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-苄氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

在25到80℃且K₂CO₃存在下用溴甲基苯处理实施例43的6-羟基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的DMF溶液来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。产生的反应混合物，在除水和纯化后，提供6-苄氧基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-苄氧基3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例45.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸乙酯的制备

用3，4-二氨基-苯甲酸乙酯和(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸乙酯来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸乙酯和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例46.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为：

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

6-苯乙酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

步骤40a

根据实施例2水解乙酯的方法用实施例45的2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸乙酯提供羧酸来用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

步骤40b

然后羧酸在DCC和三乙胺存在下溶于DMF并且向产生的反应混合物中添加(MeO)NHMe来形成Weinreb′s酰胺。在提取和纯化后，然后用溴化苄镁的THF溶液在75℃下处理Weinreb′s酰胺，来提供6-苯乙酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-苯乙酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例47.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸苯甲酰胺的制备

步骤41a

根据实施例2的水解乙酯的方法用实施例45的2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸苯甲酰胺提供羧酸用于制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

步骤41b

然后在DCC和三乙胺存在下将羧酸溶于DMF并且向产生的反应混合物中添加苄胺来在提取和纯化之后，提供2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸苯甲酰胺。

大环的Mitsunobu结合

将2-氧代-3-噻吩-2-基-1，2-二氢-喹喔啉-6-羧酸苯甲酰胺和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行苯甲酰胺还原来制备标题化合物。

实施例48.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-苯乙基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

通过在乙酸存在下H₂/Pd-C处理，用实施例46的6-苯乙酰基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮形成6-苯乙基化合物来制备本实施例的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-苯乙基-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应，然后如实施例2所述用LiOH处理进行乙酯还原来制备标题化合物。

实施例49.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

6-溴代-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮的制备

用4-溴代-2-硝基苯胺与(噻吩-2-基)氧代-乙酸通过实施例12中描述的方法提供6-溴代-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮来用于制备本实施例中的喹喔啉-2-酮。

大环的Mitsunobu结合

将6-溴代-3-噻吩-2-基-1H-喹喔啉-2-酮和实施例1的标题化合物在实施例2中描述的Mitsunobu条件下反应来制备标题化合物。

实施例50.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

向实施例49的标题化合物(1mmol)和噻唑-2基锡烷(2mmol)的脱气溶液中添加Pd(PPh₃)₄(10mol％)。混合物用氮气额外脱气两次并加热到100℃3小时。真空浓缩冷却的混合物并且通过柱层析(30％EtOAc/己烷)纯化残余物来产生标题化合物的乙酯。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解为游离酸来产生标题化合物。

实施例51.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将实施例49的标题化合物(0.055mmol)，苯基硼酸(0.28mmol)，碳酸铯(0.22mmol)，氟化钾一水化物(0.44mmol)的混合物置于圆底烧瓶中并且用氮气冲洗两次。向此混合物中添加DME并且在添加四(三苯基膦)钯(10mol％)之前用氮气冲洗生成的溶液两次。用氮气另外冲洗两次后，加热回流混合物20小时。然后冷却混合物然后用水稀释以及用EtOAc提取三次。组合的EtOAc层用盐水冲洗一次，干燥(MgSO₄)，过滤以及真空浓缩。残余物用20-40％EtOAc-己烷柱层析洗脱纯化来产生标题化合物的乙酯前体。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例52.式I的化合物，其中A＝tROC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

通过将来自实施例49的标题化合物(4mmol)的脱气溶液，2-吡啶-3-基乙炔(4mmol)，以及1ml的三乙胺和10ml的乙腈与PdCl₂(PPh₃)₂(0.2mmol)和CuI(0.1mmol)反应制备标题化合物。产生的反应混合物被脱气并且在室温下搅拌5分钟。反应然后加热到90℃并且搅拌12小时。随后，反应混合物真空浓缩并且通过硅石柱纯化来提供标题化合物的乙酯。然后如实施例2所述通过用LiOH将乙酯水解为游离酸来获得标题化合物。

实施例53.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

在氮二恶烷中通过向实施例49的标题化合物(0.068mmol)的干燥混合物中添加咪唑(2eq)，Cs₂CO₃(3等量)，Xantphos(30mol％)以及Pd(OAc)₂来制备标题化合物。然后脱气反应混合物并在75℃搅拌18小时。在反应完成后，通过TLC监控，反应混合物用DCM稀释，过滤，以及真空浓缩。反应混合物真空然后通过用5％MeOH/CHC₁₃硅石柱层析纯化来提供标题化合物的乙酯。然后通过实施例2中的条件水解乙酯来提供标题化合物。

实施例54.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

54a-胺去保护。

将0.041mmol的实施例2的标题化合物溶于4ml的4M HCl的二恶烷溶液并搅拌1小时。真空浓缩反应残余物54a。

54b-氯甲酸酯试剂

通过将0.045mmol环戊醇溶解在THF(3ml)中并添加0.09mmol碳酰氯的甲苯(20％)溶液来制备氯甲酸酯试剂54b。产生的反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中除去溶剂。向残余物中添加DCM并且随后在真空中浓缩干燥两次来产生氯甲酸酯试剂54b。

54c-氨基甲酸酯形成

将残余物54a溶解在1mlTHF中，添加0.045mmol TEA，以及冷却产生的反应混合物至0℃来制备标题的氨基甲酸酯。向此0℃反应混合物中添加氯甲酸酯试剂54b的3ml THF溶液。产生的反应混合物在0℃反应2小时，用EtOAc提取，通过1M碳酸氢钠、水和盐水冲洗，MgSO₄干燥，以及真空浓缩至干燥。通过硅石柱纯化粗化合物且随后通过实施例2中所述的方法水解乙酯。

实施例55.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环丁基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1且R₅＝R₆＝氢。

通过实施例54中描述的方法用实施例2的标题化合物与环丁醇制备标题化合物。

实施例56.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环己基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

通过实施例54中描述的方法用实施例2的标题化合物与环己醇制备标题化合物。

实施例57.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中 G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

通过实施例54中描述的方法用实施例2的标题化合物与(R)-3-羟基四氢呋喃制备标题化合物。

实施例58.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中

G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W＝不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

通过实施例54中描述的方法用实施例2的标题化合物与(S)-3-羟基四氢呋喃制备标题化合物。

实施例59.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R¹，其中R′＝G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，以及R₅＝R₆＝氢。

通过实施例5 4中描述的方法用实施例2的标题化合物与制备标题化合物。

实施例60.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，以及R₅＝R₆＝氢；

将实施例2的标题化合物溶于4ml的4M HCl的二恶烷溶液中并搅拌1小时来制备标题化合物。真空浓缩反应残余物。向这些残余物中添加4ml的THF与0.045mmol的TEA，混合物冷却至0℃，向其中添加0.045mmol的环戊酸氯。产生的反应混合物在0℃搅拌2小时。然后用EtOAc提取产生的反应混合物，用1M NaHCO₃、水和盐水冲洗，MgSO₄干燥以及真空浓缩至干燥。通过硅石柱纯化粗化合物且随后通过实施例2中所述的方法水解乙酯。

实施例61.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-NH-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将实施例2的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二恶烷溶液中并搅拌1小时来制备标题化合物。产生的反应残余物真空浓缩，溶解在4ml THF中，并冷却至0℃。向0℃溶液中添加0.045mmol的环戊基异氰酸酯并且产生的反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用EtOAc提取产生的溶液，用1％HCl、水和盐水冲洗，MgSO₄干燥以及真空浓缩至干燥。通过硅石柱纯化粗化合物且随后通过实施例2中所述的方法水解乙酯。

实施例62.式I的化合物，其中A＝-(C＝S)-NH-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将实施例2的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二恶烷溶液中并搅拌1小时来制备标题化合物。产生的反应残余物真空浓缩，溶解在4ml THF中，并冷却至0℃。向0℃溶液中添加0.045mmol的环戊基异硫氰酸酯并且产生的反应混合物在室温下搅拌4小时。然后用EtOAc提取产生的溶液，用1％HCl、水和盐水冲洗，MgSO₄干燥以及真空浓缩至干燥。通过硅石柱纯化粗化合物且随后通过实施例2中所述的方法水解乙酯。

实施例63.式I的化合物，其中A＝-S(O)2-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

将实施例2的标题化合物溶于4ml 4M HCl的二恶烷溶液中并搅拌1小时来制备标题化合物。向产生的浓缩反应残余物中，其已经溶于4ml THF，添加0.045mmol的TEA，并冷却至0℃。向0℃溶液中添加0.045mmol的环戊基磺酰氯并且将产生的反应混合物在0℃搅拌2小时。然后用EtOAc提取产生的溶液，用1M碳酸氢钠、水和盐水冲洗，MgSO₄干燥以及真空浓缩至干燥。通过硅石柱纯化粗化合物且随后通过实施例2中所述的方法水解乙酯。

实施例64.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-O-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，以及R₅＝R₆＝氢。

在0℃向实施例54的标题化合物以及苯乙醇64a的0.5ml DCM溶液中添加1.2eq的PyBrOP，4eq的DIEA，以及催化量的DMAP来制备标题化合物。产生的反应混合物在0℃搅拌1小时然后在4-12小时内升温至室温。通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)纯化反应混合物来提供标题化合物分离的苯乙基酯64b。

其它酯可利用相同的方法来制备。

实施例65.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

在0℃向实施例54的标题化合物以及苯乙胺65a(0.05ml)的0.5ml DMF溶液中添加EDC(1.2等量)和DIEA(4eq)来制备标题化合物。反应混合物搅拌1小时。随后，反应在4-12小时内升温至室温。通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)纯化反应混合物来提供标题化合物苯乙基酰胺65b。其它的酰胺可通过相同的方法来制备。

实施例66.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-NHS(O)₂-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

在0℃向实施例54的标题化合物以及α-甲苯磺酰胺66a(10mg)的0.5ml DCM溶液中添加1.2eq的PyBrOP，4eq的DIEA，以及催化量的DMAP来制备标题化合物。搅拌产生的反应混合物1小时然后在4-12小时内升温至室温。通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)纯化反应混合物来提供标题化合物氨磺酰66b。

其它的氨磺酰可通过相同的方法来制备。

实施例67.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

在0℃向实施例54的标题化合物的0.5ml DMF溶液中添加EDC(1.2等量)和DIEA(4eq)来制备标题化合物。反应混合物搅拌1小时。随后，反应在4-12小时内升温至室温。通过硅胶快速层析法纯化反应混合物来提供羟基酰胺。然后在-78℃用DIBAL-H的THF溶液处理羟基酰胺2小时。然后用8ml EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水冲洗，MgSO₄干燥，并真空浓缩来产生醛67a。在0℃向醛67a的0.5m1THF溶液中添加α-羟基-α-甲基-丙腈(0.1ml)以及催化量的TFA。产生的反应混合物在4-12小时内由0℃升至室温，然后用浓盐酸的二恶烷溶液水解。然后用EtOAc提取反应物，用水和盐水冲洗来产生粗的α-羟基化合物67b。粗化合物67b在THF(0.5ml)中进行Dess-Martin氧化，提供粗α-羰基化合物67c。通过硅胶快速层析法利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱相(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)纯化粗67c来提供标题化合物分离的酮酸67c。

实施例68.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

根据实施例64描述的方法用实施例67的标题化合物酮酸和苯乙醇制备标题化合物。

实施例69.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

根据实施例65描述的方法用实施例67的标题化合物酮酸和苯乙基胺来制备标题化合物。

实施例70.式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)₂-苯甲基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

根据实施例66描述的方法用实施例67的标题化合物酮酸和α-甲苯磺酰胺来制备标题化合物。

实施例71.式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-(C＝O)CH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-非-8-烯酸的合成

71A..5min时间内在N₂及-78℃下向丙二酸的单烯丙酯的无水THF溶液中滴加n-Bu₂Mg来制备上述的氨基酸。然后在室温下搅拌产生的悬浮液1小时并蒸干。固体的Mg盐71b，进行真空干燥。

谷氨酸衍生物71a首先与1，1′-羰二咪唑在无水THF中混合且在室温下搅拌混合物1小时来激活游离酸部分。随后，激活的谷氨酸衍生物用插管引入到Mg盐49b的溶液中并且获得的反应混合物在室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物并且用0.5N HCl(在0℃)和盐水冲洗有机溶液，干燥并蒸发。获得的残余物通过硅石色谱层析在己烷洗脱系统中用35-40％乙酸乙酯溶解来产生二酯71c。

71B.向搅拌的四(三苯基膦)Pd(O)的干燥DMF溶液中添加二酯的DMF溶液。混合物在室温下搅拌3.5小时。减压蒸发DMF并用EtOAc稀释残余物。EtOAc溶液用0.5N 0℃HCI，盐水冲洗，干燥并蒸发。通过硅胶利用15％到20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液层析分离残余物来提供甲酯中间体。

然后用THF和水稀释甲酯中间体，添加LiOH CH₂O并且在室温下搅拌合成的混合物25小时，其中通过TLC监控水解的完成。真空浓缩反应混合物以除去大部分的THF并用二氯甲烷进一步稀释。合成的溶液用1N HCI冲洗，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。为了除去少量的杂质和过量的Boc₂O，通过利用100％己烷→100％EtOAc作为洗脱液的溶剂梯度快速层析法来纯化粗产品。获得了(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸71d。前述氨基酸的合成详见T.Tsuda等，J.Am.Chem.Soc.，1980，102，6381-6384和WO 00/59929。

71C.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用(2S)-N-Boc-氨基-5-氧代-壬-8-烯酸71d代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在71C中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例72.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CH(CH₃)CCH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸(72h)的合成。

72A..1分钟内向(R)-(+)-香茅醛72a的吡啶溶液中添加固体的乙基2-乙酰氨基丙二酸酯72b。在10℃水浴中冷却合成的溶液并在4分钟内添加乙酸酐。在室温下搅拌合成的溶液3小时并添加另一份乙基2-乙酰氨基丙二酸酯。合成混合物在室温下搅拌另外11小时。然后添加冰并搅拌溶液1.5小时，然后混合物用250ml水稀释并用两份醚进行提取。有机相用1N HC、sat.NaHCO₃、无水Na₂SO₄冲洗，通过快速层析法(40％EtOAc/己烷)浓缩纯化来提供化合物72c。

72B.向72c的无水乙醇的脱气溶液中(S，S)-Et-DUPHOSRh(COD)OTf。混合物置于30psi的氢气中并在Parr振荡器上搅拌2小时。蒸干合成的混合物来获得粗化合物72d，其不用纯化即可用于随后的步骤。

72C.化合物72d溶于tBuOH/丙酮/H₂O(1∶1∶1)的混合物中并置于冰浴(0℃)中。连续地添加NMMO和OsO₄并且在室温下搅拌反应混合物4小时。通过真空蒸发除去大部分丙酮然后用乙酸乙酯提取混合物。有机层进一步地用水和盐水冲洗，无水MgSO₄干燥并蒸干。在利用1％乙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液的快速层析分离之后获得高纯度的二醇72e。

72D.在0℃向二醇72e的THF/H₂O(1∶1)溶液中添加NaIO₄并且在室温下搅拌反应混合物3.5小时。通过真空蒸发除去四氢呋喃溶剂并且用EtOAc提取剩下的混合物。进一步地用5％含水柠檬酸溶液，5％aq.NaHCO₃和盐水冲洗混合的有机层，然后通过MgSO₄干燥有机相并且真空蒸干。粗形式的醛中间体72f用于下面的步骤中。

72E.向Ph₃PCH₃Br的无水甲苯溶液中添加KHMDS形成悬浮液，在室温下N₂中搅拌悬浮液30分钟。搅拌之后，将悬浮液冷却至0℃，添加醛中间体72f的THF溶液，混合物加热至室温，并搅拌1小时。真空蒸发大部分的THF，向混合物中添加EtOAc并用水，5％aq.NaHCO₃和盐水冲洗有机相。然后MgSO₄干燥有机相并且真空蒸干。利用己烷∶EtOAc(3∶2)作为洗脱液在硅胶上通过快速层析法纯化后分离到纯化合物72g。

72F.向粗72g的THF溶液中，添加Boc₂O和DMAP，且加热反应混合物到回流2.5小时。随后，蒸发大部分的THF，用二氯甲烷稀释粗混合物并用1N HCl冲洗来除去DMAP。有机层用饱和aq.NaHCO₃进一步地提取，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。然后用THF和水稀释粗制品，添加LiOH·H₂O并且在室温下搅拌合成混合物25个小时，其中通过TLC监控水解的完成。真空浓缩反应混合物以除去大部分的THF并用二氯甲烷进一步稀释。产生的溶液用1N HCl冲洗，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。为了除去少量的杂质和过量的Boc₂O，通过利用100％己烷-100％EtOAc作为洗脱液的溶剂梯度快速层析法来纯化粗产品。获得了(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸(72h)。氨基酸合成详见WO 00/59929。

修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用(2S，5R)-N-Boc-2-氨基-5-甲基-壬-8-烯酸72h代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在72G中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例73.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-O-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，且R₆＝氢。

N-Boc-O-烯丙基-(L)-苏氨酸(73d)的合成

73A.Boc-(L)-苏氨酸73a在0℃部分溶于二氯甲烷/甲醇中。添加重氮甲烷的二乙醚溶液直至黄色，表明存在重氮甲烷。当蒸发溶剂时，获得了粗甲酯73b。

73B.中间体73b溶于无水二乙醚中，添加Ag₂O并且通过新近激活的4分子筛。最终，将烯丙基碘添加至反应混合物中并且回流搅拌。在20小时和30小时后向反应混合物中添加另外的两份烯丙基碘并且继续搅拌总共36小时。然后通过硅藻土过滤混合物以及在硅胶上利用EtOAc/己烷(1∶4)作为洗脱液的快速层析法纯化来提供化合物73c。

73C.化合物73c溶于THF/MeOH/H₂O(2∶1∶1)的混合物中并添加LiOH CH₂O。在室温下搅拌溶液2小时，并在真空除去溶剂之前用1NHCl酸化至pH～3。获得了生成的粗化合物73d。所述合成详见WO00/59929，其整体引入作为参考。

73D.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用N-Boc-O-烯丙基(L)-苏氨酸73d代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在73D中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例74.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，且R₆＝氢。

(2S，3S)-N-Boc-2-氨基-3(巯基烯丙基)丁酸(74e)的合成。

74A.化合物74a溶于吡啶并在冰浴中将溶液冷却至0℃，加入少量的甲苯磺酰氯并且反应混合物分割在二乙醚和H₂O之间。醚层进一步地用0.2N HCl和盐水冲洗，无水MgSO₄干燥，过滤以及真空浓缩至干燥。通过在硅胶上利用己烷/EtOAc(梯度由8∶2到7∶3比例)作为洗脱液的快速层析法纯化粗物质，导致甲苯磺酰衍生物74b的分离。

74B.向甲苯磺酰衍生物74b的无水DMF溶液中添加硫代醋酸钾并且在室温下搅拌反应混合物24小时。然后真空蒸发大部分的DMF并且将剩余混合物分割在EtOAc和H₂O之间。水层进一步地用EtOAc再提取，混合的有机层用盐水冲洗，无水MgSO₄干燥并蒸干。在硅胶上利用己烷/EtOAc(4∶1比例)作为洗脱液的快速层析法纯化粗物质来提供硫酯74c。

74C.向硫酯74c的H₂O/EtOH(3∶5比例)溶液中添加0.2MNaOH的水溶液并且在室温下搅拌混合物1.5小时。然后添加烯丙基碘并在室温下继续搅拌另外的30分钟。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半然后用EtOAc提取。水层用冷的，0.5N HCl酸化至pH～3并用EtOAc再-提取。混合的有机层用盐水冲洗，无水MgSO₄干燥并以及真空蒸干。粗反应混合物含有至少四种产物；在硅胶上利用己烷/EtOAc(梯度由9∶1至3∶1)快速层析后分离到所有产物。目的产物74d为最小极性的化合物。

74D.化合物74d的MeOH/H₂O(3∶1)溶液与NaOH(0.3N)溶液在室温下混合24小时以及在40℃混合1小时。反应混合物用冷的0.5NHCl溶液酸化，真空中除去MeOH并且剩余的混合物溶液用EtOAc提取。然后MgSO₄干燥有机相并且真空蒸干来获得化合物74e。氨基酸74e的具体合成详见WO00/59929，其整体引入作为参考。

74E.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用(2S，3S)-N-Boc-2-氨基-3(巯基烯丙基)丁酸74e代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在74E中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例75.式I化合物，其中A＝tROC，G＝OH，L＝-S(O)-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，i＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，且R₆＝氢。

修饰的氨基酸(75a)的形成。

75A.通过将偏高磺酸钠(1.1当量)溶解在水中并且在冰浴中冷却至0℃然后滴加化合物75d的二恶烷溶液来制备修饰的氨基酸。产生的反应混合物在0℃搅拌一小时以及在40℃搅拌4小时。浓缩反应混合物，添加水，以及用二氯甲烷提取混合物两次。混合的有机层用水、盐水冲洗，无水MgSO₄干燥并以及真空浓缩。然后通过实施例74D所述的方法还原甲酯来获得修饰的氨基酸75a。关于硫的氧化反应的具体内容，参见S.A.Burrage等，Tett.Lett.，1998，39，2831-2834，其整体引入作为参考。

75B.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用修饰的氨基酸75a代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在75B中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例76.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-S(O)₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝甲基，且R₆＝氢。

修饰的氨基酸 (76a)的形成。

76A.通过将偏高磺酸钠(1.1当量)溶解在水中并且在冰浴中冷却至0℃然后滴加化合物76d的二恶烷溶液来制备修饰的氨基酸。产生的反应混合物在0℃搅拌一小时以及在40℃搅拌4小时。浓缩反应混合物，添加水，以及用二氯甲烷提取混合物两次。混合的有机层用水、盐水冲洗，无水MgSO₄干燥并以及真空浓缩。然后通过实施例74D所述的方法还原甲酯来获得修饰的氨基酸76a。关于硫氧化反应的具体内容，参见S.A.Burrage等，Tett.Lett.，1998，39，2831-2834。

76B.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用修饰的氨基酸76a代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在76B中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例77.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-SCH₂CH₂-，X＝Y＝噻吩-3-基，Z＝氢，j＝0，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝CH₃。

77A.(S)-N-Boc-2-氨基-3-甲基-3(1-巯基-4-丁基)丁酸(77b)的合成

将L-青霉胺77a溶于DMF/DMSO(5∶1)中，随后，将4-溴戊烯和CsOH H₂O添加至混合物中并继续搅拌另外1²个小时。随后在真空中除去DMF，剩余混合物用0.5N HCl(在0℃)稀释来调节pH为～4-5以及然后用2份EtOAc提取。有机相用盐水(2x)冲洗，MgSO₄干燥并蒸干来提供粗羧酸77a。

77B.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用修饰的氨基酸77a代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在77B中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例78.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝CF₂CH₂，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸(78b)的合成。

78A.向酮化合物71d(0.30g，1mmol)的5ml DCM溶液中，添加DAST(二乙基氨基三氟化硫，0.2g，1.2eq.)。反应维持在室温下2-3天。蒸发溶剂以及通过利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱液(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)的硅胶快速层析法进行纯化，提供分离的甲酯78a。关于其合成具体参见，Tius，Marcus A等，Tetrahedron，1993，49，16；3291-3304，其整体引入作为参考。

78B.化合物78a溶于THF/MeOH/H₂O(2∶1∶1)的混合物中并添加LiOH H₂O。在室温下搅拌溶液2小时，然后在真空去除溶剂之前用1N HCl酸化至pH～3来提供粗(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸78b。

78C.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用粗的(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸78b代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在78C中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例79.式I化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CHFCH-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

(2S)-N-Boc-氨基-5-氟-壬-8-烯酸(79c)的合成。

79A.向酮化合物71d的5ml甲醇溶液中，添加NaBH₄(2.2eq.)。在室温下搅拌反应混合物2-6小时，然后通过1M氯化铵淬灭并用EtOAc(30ml)提取。蒸发溶剂并获得了粗的羟基化合物79a。

79B.羟基化合物79a溶于添加了DAST(0.2g，1.2eq.)的5ml DCM中并在-45℃搅拌1小时。然后将反应混合物加热至室温并搅拌2-3天。蒸发溶剂以及通过利用不同比例的己烷∶EtOAc作为洗脱液(9∶1→5∶1→3∶1→1∶1)的硅胶快速层析法进行纯化，提供了分离的单氟化合物甲酯79b。关于此反应的具体内容，参见Buist，Peter H等，TetrahedronLett.，1987，28，3891-3894，其整体引入作为参考。

79C.甲酯79b溶于THF/MeOH/H₂O(2∶1∶1)的混合物中并添加LiOH H₂O。在室温下搅拌溶液2小时，然后在真空去除溶剂之前用1NHCl酸化至pH～3来提供粗的(2S)-N-Boc-氨基-5-二氟-壬-8-烯酸79c。

79D.修饰的环肽前体甲磺酸酯的合成

通过实施例1所述的合成路线利用粗的(2S)-N-Boc-氨基-5-单氟-壬-8-烯酸79b代替Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸1a然后通过实施例2所述的方法转化为相应的甲磺酸酯来制备修饰的环肽前体甲磺酸酯。

用在79C中形成的修饰的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

实施例80.式II化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与基连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

80A.通过在H₂存在下用Pd/C的MeOH溶液催化还原实施例1的环肽前体制备饱和的环肽前体。

用在80A中形成的饱和的环肽前体甲磺酸酯和3-(噻吩-2-基)-1H-喹喔啉-2-酮通过实施例2所述的Mitsunobu条件然后通过实施例2所述方法进行的乙酯水解来制备标题化合物。

本发明的化合物显示出有效的抗HCV NS3蛋白酶的抑制特性。下列实施例阐述了本发明化合物用于抗-HCV效果的试验。

实施例81.NS3/NS4a蛋白酶活性测定

利用内部淬灭荧光底物测定HCV蛋白酶的活性和抑制。DABCYL和EDANS基团连接于短肽的相反末端。蛋白水解裂解缓解了DABCYL基团对EDANS荧光的淬灭。通过Molecular Devices Fluoromax(或等同物)利用355纳米的激发波长和485纳米的发射波长来测定荧光。

在Corning白色半区域96-孔板(VWR 29444-312[Corning 3693])中测定用NS4A辅因子束缚的全长NS3 HCV蛋白酶1b(最终酶浓度1到15nM)。测定缓冲液用10μMNS4A辅因子Pep 4A(Anaspec 25336或自身的，MW 1424.8)补足。RET S1(Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-[COO]Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH₂，AnaSpec 22991，MW1548.6)用作荧光肽底物。测定缓冲液含有pH 7.5的50mM Hepes，30mMNaCl和10mM BME。酶反应在室温不存在和存在抑制剂的条件下进行30分钟。

肽抑制剂HCV Inh1(Anaspec 25345，MW 796.8)Ac-Asp-Glu-Met-Glu-Glu-Cys-OH，[-20℃]和HCV Inh 2(Anaspec 25346，MW 913.1)Ac-Asp-Glu-Dif-Cha-Cys-OH用作参考化合物。

IC50值利用下列公式205在ActivityBase(IDBS)中利用XLFit计算：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^AD)))。

实施例82.基于细胞的复制子测定

细胞系中HCV复制子RNA的定量分析(基于HCV细胞的测定)

细胞系，包括Huh-11-7或Huh 9-13，停泊HCV复制子(Lohmann等，Science 285：110-113，1999)以5×10³细胞/孔铺板在96孔板上并给料含有DMEM(高葡萄糖)，10％胎牛血清，青霉素-链霉素以及非必需氨基酸的培养基。细胞37℃温育在5％CO₂恒温箱中。温育期结束时，利用Qiagen Rneasy 96试剂盒(目录编号74182)由细胞中提取和纯化总RNA。为扩增HCV RNA以使得可通过HCV特异性探针(下面的)检测充分的材料，HCV特异性引物(下面的)介导HCV RNA的逆转录以及利用TaqMan一步RT-PCR Master Mix试剂盒(Applied Biosystems目录编号4309169)通过聚合酶链式反应(PCR)进行的cDNA的扩增。RT-PCR引物的核苷酸序列，其位于HCV基因组的NS5B区域，如下：

HCV正向引物″RBNS5bfor″：

5′GCTGCGGCCTGTCGAGCT

HCV反向引物″RBNS5Brev″：

5′CAAGGTCGTCTCCGCATAC

利用Applied Biosystems(ABI)Prism 7700序列检测系统(SDS)完成RT-PCR产物的检测，所述系统检测用荧光报道分子染料和猝灭剂染料标记的探针在PCR反应过程中作用时发射荧光。在各PCR循环过程中测定荧光量的增加并反映RT-PCR产物的增加量。具体地，定量分析基于阈值循环，其中扩增绘图相交一个限定的荧光阈值。样品阈值循环与已知标准的比较提供了不同样品中相对模板浓度的高灵敏度的测定(ABI User Bulletin#2 December 11，1997)。利用ABI SDS程序1.7版本分析数据。通过利用HCV RNA标准与已知拷贝数的标准曲线可将相对的模板浓度转变为RNA拷贝数(ABI User Bulletin#2December11，1997)。

利用下列标记的探针检测RT-PCR产物：

5’FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-TAMRA

FAM＝荧光报道分子染料。

TAMRA：＝猝灭剂染料。

RT反应在48℃进行30分钟然后进行PCR。在ABI Prism 7700序列检测系统上用于PCR反应的热循环仪参数为：95℃10分钟1个循环，然后35个循环各包括在一个95℃15秒的温育以及60℃1分钟的第二温育。

为了校正内部对照分子与细胞RNA的数据，对细胞信使RNA甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)进行RT-PCR。GAPDH拷贝数在所用细胞系中非常稳定。对待测定其HCV拷贝数的相同精确的RNA样品进行GAPDH RT-PCR。GAPDH引物和探针，以及用于测定拷贝数的标准，包含在ABI Pre-Developed TaqMan检测试剂盒(目录编号4310884E)中。HCV/GAPDH RNA的比例用于计算用以评价HCV RNA复制抑制的化合物的活性。

作为HCV复制抑制剂(基于细胞的测定)的化合物在包括Huh-7细胞系的复制子中的活性

通过比较暴露于化合物的细胞的与暴露于0％抑制和100％抑制对照细胞中的校正于GAPDHHCV的HCV RNA量来测定特异性抗-病毒化合物对Huh-11-7或9-13细胞中HCV复制子RNA水平的作用。具体地，细胞以5×10³细胞/孔铺板在96孔板中并与下述物质一起温育：1)含有1％DMSO(0％抑制对照)的培养基，2)在培养基/1％DMSO中含100国际单位，1U/ml干扰素-α2b，或3)含有固定浓度化合物的培养基/1％DMSO。然后如上所述将96孔板在37℃温育3天(初次筛选测定)或4天(IC50测定)。抑制百分比定义为：

％抑制＝[100-((S-C2)/C1-C2))]×100

其中

S＝样品中HCV RNA拷贝/数GAPDH RNA拷贝数的比率：

C1＝0％抑制对照(培养基/1％DMSO)中HCV RNA拷贝数/GAPDHRNA拷贝数的比率；以及

C2＝100％抑制对照(100IU/毫升干扰素-α2b)中HCV RNA拷贝数/GAPDH RNA拷贝数的比率。

通过以最高浓度10uM的特异性化合物开始以及以最小0.01uM浓度结束将系列，三倍稀释的三log化合物添加至孔中来产生抑制剂的剂量反应曲线。如果IC50值不在曲线的线性范围中，则进行进一步的系列稀释(例如1uM到0.001uM)。基于IDBS Activity Base程序利用Microsoft Excel“XL Fit”测定IC50，如C＝(B-A/2)+A所定义的，其中A＝100％抑制值(100IU/ml干扰素-α2b)，B＝0％抑制对照值(培养基/1％DMSO)以及C＝曲线的中点值。A，B和C值用来表示96孔板各孔中的各样品如上所述测定的HCV RNA/GAPDH RNA的比例。对于各板而言，4个孔的平均值用于确定100％和0％抑制值。

尽管本发明已经描述了各种优选的实施方案，其并非用于限制，但是本领域技术人员能够理解可在本发明的精神和附加权利要求的范围内进行变化和修改。

Claims

1.式I或II的化合物：

A独立地选自氢；-(C＝O)-O-R₁，-(C＝O)-R₂，-C(＝O)-NH-R₂，-C(＝S)-NH-R₂，或-S(O)₂-R₂；

G独立地选自-OH，-O-(C₁-C₁₂烷基)，-NHS(O)₂-R₁，-(C＝O)-R₂；-(C＝O)-O-R₁，或-(C＝O)-NH-R₂；

L独立地选自-S-，-SCH₂-，-SCH₂CH₂-，-S(O)₂-，-S(O)₂CH₂CH₂-，-S(O)-，-S(O)CH₂CH₂-，-O-，-OCH₂-，-OCH₂CH₂-，-(C＝O)-CH₂-，-CH(CH₃)CH₂-，-CFHCH₂-，或-CF₂CH₂-；

W不存在，或独立地选自-O-，-S-，-NH-，-C(O)NR₁-或-NR₁-；

Z独立地选自氢，-CN，-SCN，-NCO，-NCS，-NHNH₂，-N₃，卤素，-R₄，-C₃-C₁₂环烷基，取代的-C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基和-NH-N＝CH(R₁)；

每个R₁独立地选自氢，C₁-C₆烷基，取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆烯基，取代的C₁-C₆烯基，C₁-C₆炔基，取代的C₁-C₆炔基，C₃-C₁₂环烷基，取代的C₃-C₁₂环烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，杂芳基，取代的杂芳基，

杂芳烷基，取代的杂芳烷基，杂环烷基，或取代的杂环烷基；

每个R₄独立地选自：

(iii)含有0，1，2或3个选自O，S或N的杂原子-C₁-C₆炔基，任选地用一或多个选自卤素，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基的取代基取代，

R₅和R₆各自独立地选自氢或甲基；

j＝0，1，2，3，或4；

m＝0，1，或2；以及

s＝0，1或2。

2.权利要求1的化合物，其中化合物是式III的化合物：

其中R₇和R₈独立地选自如权利要求1中定义的R₄。

3.权利要求1的化合物，其中化合物是式IV的化合物：

其中R₇且R₈独立地选自如权利要求1中定义的R₄。

4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中W不存在且Z为苯硫基。

5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中W为-CH＝CH-且Z为苯硫基。

6.根据权利要求1的化合物，其选自：

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，Z＝噻吩-3-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为 W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OEt，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为

W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为： W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，其中

式I的化合物，其中A＝-S(O)2-R¹，其中R¹＝环戊基，G＝OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-NHS(O)₂-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-OH，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-O-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-苯乙基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝-(C＝O)-O-R¹，R¹＝环戊基，G＝-(C＝O)-NH-S(O)₂-苯甲基，L＝不存在，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢；

式I的化合物，其中A＝tBOC，G＝OH，L＝-CHFCH₂-，X和Y连同与其连接的碳原子为苯基，W不存在，Z＝噻吩-2-基，j＝3，m＝s＝1，且R₅＝R₆＝氢。

7.式V的化合物：

其中A和B为如在A-母式和B-母式表中所定义的。

8.权利要求8的化合物选自如下化合物编号：101301；101358；101306；101302；101322；101311；101325；101303；103304；101326；101327；101330；101331；101332；101335；101336；101348；101340；101334；101348；101359；101328；101360；101361；101362；101329；105301；123301；112301；124301；109301；122301；111301；114301；107301；104301；101324；101304；101355；101356；101307；101357；101347；101352；110301；101364；101308；101309；128301；124301；113301；143301；115301；101367；101368；101323；101317；108301；101318；101319；101351；101353；101349；118301；120301；101333；101320；101321；129301；121301；117301；123352；101347；101350；107365；101313；145301；101366；101354；101343；101314；101339；101341；107341；114341；106301；144301；126301；127301；130301；116301；102301；140301；141301；139301；138301；142301；137301；135301；134301；133301；131301；132301；136301；101345；101344；101342；105316；107316；101315；101346；101337；116365或101338。

9.一种单独或与药用载体或赋形剂结合含有抑制量的权利要求1或7的化合物的药物组合物。

10.治疗受试者丙型肝炎病毒感染的方法，包括将抑制量的权利要求9的药物组合物施用于受试者。

11.抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括给丙型肝炎病毒NS3蛋白酶提供抑制量的权利要求9药物组合物。

12.根据权利要求10的方法，进一步地包括同时施用其它的抗-丙型肝炎病毒药物。

13.根据权利要求12的方法，其中所述其它抗-丙型肝炎病毒药物选自：α-干扰素，β-干扰素，病毒唑以及金刚胺。

14.根据权利要求12的方法，其中所述其它抗-丙型肝炎病毒药物为丙型肝炎病毒解旋酶，聚合酶，金属蛋白酶或IRES的抑制剂。