KR20200064075A

KR20200064075A - 베타-카테닌 기능을 조절하는 제제 및 이의 방법

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Publication number: KR20200064075A
Application number: KR1020207009023A
Authority: KR
Inventors: 제라드 힐린스키; 소윤 심; 매튜 레이저 패튼; 존 헤니 맥기; 폴라 오르텟; 그레고리 엘 버딘
Original assignee: 포그 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2017-09-07
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2020-06-05
Also published as: US11198713B2; US20220213154A1; AU2018329956A1; US11834482B2; WO2019051327A3; US20200247858A1; EA202090513A1; WO2019051327A2; MA50101A; BR112020004555A2; JP2020533413A; CN111372942A; SG11202001162TA; MX2020002435A; EP3678683A4; IL273015A; CA3074838A1; EP3678683A2

Abstract

무엇보다도, 본 발명은 베타-카테닌의 기능을 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌과 상호 작용하는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌의 Axin-결합 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌과 관련된 상태, 장애 및 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

베타-카테닌 기능을 조절하는 제제 및 이의 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017 년 9 월 7 일 출원된 미국 가출원 제 62/555,519 호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

베타-카테닌은 다기능 단백질이며, 많은 생물학적 경로 및 과정에 관여한다.

베타-카테닌은 많은 기능을 가지며, 많은 공정, 예를 들어 유전자 전사, 세포-세포 부착, 배아 발생, 세포 성장, 재생 등을 조절 및 조정한다. 무엇보다도, 베타-카테닌은 Wnt/베타-카테닌 경로에서 중요한 역할을 한다. 다수의 암 (예를 들어, 간세포 암종, 결장 직장 암종, 폐암, 악성 유방 종양, 난소암 및 자궁 내막암 등), 다양한 형태의 심장 질환 등을 포함하는 많은 상태, 장애 및 질환은 베타-카테닌 (예를 들어, 이의 비정상적인 수준, 활성, 편재화 등) 과 관련이 있다.

무엇보다도, 본 발명은 베타-카테닌 기능을 조절하기 위한 기술 (예를 들어, 화합물, 조성물, 방법 등) 을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 기술은, 예를 들어 베타-카테닌 관련 상태, 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌의 하나 이상의 특정한 기능, 예를 들어 베타-카테닌의 Axin 결합 부위를 포함하는 기능을 선택적으로 또는 특이적으로 조절하는 것이 유리할 수 있다는 인식을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 기능은 Axin 과 베타-카테닌의 상호 작용을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌 기능을 선택적으로 또는 특이적으로 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 기술은 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위를 포함하는 베타-카테닌 기능을 선택적으로 또는 특이적으로 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 기술은 베타-카테닌과 Axin 사이의 상호 작용을 포함하는 베타 카테닌 기능을 선택적으로 또는 특이적으로 조절한다.

무엇보다도, 본 발명은 베타-카테닌과 물리적으로 상호 작용하는 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 Axin 이 베타-카테닌에 결합하는 부위에서 (예를 들어, Axin 이 결합하는 부위와 겹치거나 또는 동일한 부위에서; 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서는, 제공된 제제가 베타-카테닌에 결합하기 위해 Axin 과 경쟁하는 이러한 Axin 결합 부위에 충분히 근접한 부위에서) 베타-카테닌에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는, Axin 이 베타-카테닌에 결합할 때, Axin 과 상호 작용하는 베타-카테닌의 일부 또는 모든 아미노산 잔기와 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 베타-카테닌에 결합하기 위해 Axin 과 경쟁한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 스테이플화 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 다수의 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기 (예를 들어, 7-50, 10-25, 10-20, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 개 등), 및 하나 이상의 스테이플을 포함하고, 이들은 각각 독립적으로 하나의 아미노산 잔기를 또다른 아미노산 잔기에 연결시킬 수 있는 링커이며, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 펩티드 골격의 일부가 아니다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은, 스테이플의 구조적 요소 (예를 들어, 화학 [예를 들어, 탄화수소, 비-탄화수소 (예를 들어, 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 부분, 예컨대 아미노, 카르바메이트 등을 포함함)], 입체 화학 [예를 들어, 스테이플이 연결되는 골격 원자의 입체 화학 (예를 들어, 스테이플이 아미노산 잔기의 알파-탄소 원자에 연결되는 경우, 이러한 탄소 원자는 키랄 (R/S) 또는 비-키랄임)], 위치화 (아미노산 잔기/골격 원자 스테이플이 연결되는 것), 크기 (스테이플의 길이) 등), 펩티드 서열, 길이, 및/또는 다른 변성 (예를 들어, 비-천연 아미노산의 혼입, 표지, 표적화 부분 [탄수화물, 단백질 리간드 등] 등) 이 특성 및/또는 활성에 유의한 영향을 미칠 수 있으며, 유의하게 개선된 특성 및/또는 활성 (예를 들어, 증가된 용해도, 증가된 세포 투과성, 증가된 안정성, 증가된 선택성, 감소된 독성, 증가된 활성 등) 을 갖는 스테이플화 펩티드를 계획하는데 사용될 수 있다는 통찰력을 제공한다.

무엇보다도, 본 발명은 다양한 구조적 요소를 갖는 스테이플, 및 이들을 함유하는 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 탄화수소 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다는 점에서 비-탄화수소 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 아미노 부분 (예를 들어, -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다)) 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 카르바메이트 부분 (예를 들어, -N(R)-C(O)-O- (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다)) 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은, 스테이플의 말단이 프롤린 잔기에 연결된다는 점에서 프로(Pro)-스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 본 발명에서 기술한 바와 같은 -L^s- 이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노 부분 또는 카르바메이트 부분을 포함하는 스테이플을 포함하는 제공된 스테이플화 펩티드는 적절한 기준 펩티드 (예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 다른 점에서는 동일하지만, 임의의 스테이플을 함유하지 않거나, 또는 아미노 또는 카르바메이트 부분을 포함하는 스테이플 대신 탄화수소 스테이플을 함유하는 펩티드) 와 비교하여, 개선된 용해도를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노 부분 또는 카르바메이트 부분을 포함하는 스테이플을 포함하는 제공된 펩티드는 적절한 기준 펩티드와 비교하여, 증가된 세포 투과성을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노 부분 또는 카르바메이트 부분을 포함하는 스테이플을 포함하는 제공된 펩티드는 증가된 활성, 예를 들어 유전자 발현의 증가된 저해, 세포 성장 등을 가진다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 아미노산 잔기 i 및 i+m (i 및 m 은 각각 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 을 연결하고, 아미노산 잔기 i (Cⁱ) 및 아미노산 잔기 i+m (C^i+m) 에서의 연결 원자는 독립적으로 키랄 및 비-키랄이며, 키랄인 경우에는, 독립적으로 라세미, R 또는 S 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 및 C^i+m 은 모두 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 비-키랄이고, C^i+m 은 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 키랄이고, C^i+m 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 키랄이고, C^i+m 은 S 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 키랄이고, C^i+m 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 R 이고, C^i+m 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 S 이고, C^i+m 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 R 이고, C^i+m 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 R 이고, C^i+m 은 S 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 S 이고, C^i+m 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Cⁱ 는 S 이고, C^i+m 은 S 이다. 일부 구현예에 있어서, 제어 화학 및/또는 입체 화학은 제조된 스테이플화 펩티드의 수율 및/또는 순도, 및/또는 제공된 스테이플화 펩티드의 특성 및 활성을 유의하게 개선시킨다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 펩티드를 제공한다:

[X¹]_p1[X²]_p2-X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰-[X¹¹]_p11[X¹²]_p12[X¹³]_p13

(식 중:

p1, p2, p11, p12 및 p13 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;

X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², 및 X¹³ 은 각각 독립적으로 아미노산 잔기이고;

X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², 및 X¹³ 중 2 개 이상은 임의로 함께 연결되어 스테이플을 형성하는 측쇄를 포함한다).

일부 구현예에 있어서, p1 은 0 이다. 일부 구현예에 있어서, p1 은 1 이다. 일부 구현예에 있어서, p2 는 0 이다. 일부 구현예에 있어서, p2 는 1 이다.

일부 구현예에 있어서, p11 은 0 이다. 일부 구현예에 있어서, p11 은 1 이다. 일부 구현예에 있어서, p12 는 0 이다. 일부 구현예에 있어서, p12 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, p13 은 0 이다. 일부 구현예에 있어서, p13 은 1 이다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플 L^s 를 포함하는 펩티드를 제공하고, 상기 L^s 는 임의로 치환되는 2 가 C_1-50 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;

각각의 -Cy- 는 독립적으로 C_3-20 시클로지방족 고리, C_6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 2 가 기이고;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는

2 개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하고; 또는

동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고; 또는

2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 펩티드 또는 이의 염을 제공한다:

(식 중,

R^a, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 R' 이고;

R^b 는 R', -OR' 또는 -N(R')₂ 이고;

X 는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이고;

a, b, c, s, 및 d 는 각각 독립적으로 1-20 이고;

C¹ 및 C² 는 각각 독립적으로 탄소 원자이고;

L^s 는 각각 독립적으로 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고, 상기 L^s1 은 C¹ 에 결합하며, L^s3 은 C² 에 결합하고;

L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이고;

각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이고, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 치환되며;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다).

일부 구현예에 있어서, R^a 는 R' (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a 는 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a 는 R-C(O)- 이다.

일부 구현예에 있어서, X 는 화학식 A-I 의 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X 는 화학식 A-II 의 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X 는 화학식 A-III 의 아미노산의 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, a 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 5 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 6 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 7 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 8 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 9 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 10 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 11 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 12 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 13 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 14 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 15 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 16 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 17 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 18 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 19 이다. 일부 구현예에 있어서, a 는 20 이다.

일부 구현예에 있어서, R¹ 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 R' 이다. 일부 구현예에 있어서, R¹ 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R¹ 은 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R¹ 은 H 가 아니다. 일부 구현예에 있어서, R¹ 및 L^s 또는 L^s1 의 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)O- 부분의 R' 는 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, R² 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R' 이다. 일부 구현예에 있어서, R² 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R² 는 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R² 는 H 가 아니다. 일부 구현예에 있어서, R¹ 및 L^s 또는 L^s3 의 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)O- 부분의 R' 는 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, R³ 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 R' 이다. 일부 구현예에 있어서, R³ 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R³ 은 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R³ 은 H 가 아니다.

일부 구현예에 있어서, R⁴ 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R' 이다. 일부 구현예에 있어서, R⁴ 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R⁴ 는 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R⁴ 는 H 가 아니다.

일부 구현예에 있어서, C¹ 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, C¹ 은 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, C¹ 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, C¹ 은 S 이다.

일부 구현예에 있어서, C² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, C² 는 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, C² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, C² 는 S 이다.

일부 구현예에 있어서, b 는 2-11 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 5 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 6 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 7 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 8 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 9 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 10 이다. 일부 구현예에 있어서, b 는 11 이다.

일부 구현예에 있어서, c 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 5 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 6 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 7 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 8 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 9 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 10 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 11 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 12 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 13 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 14 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 15 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 16 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 17 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 18 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 19 이다. 일부 구현예에 있어서, c 는 20 이다.

일부 구현예에 있어서, s 는 1-5 이다. 일부 구현예에 있어서, s 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, s 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, s 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, s 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, s 는 5 이다.

일부 구현예에 있어서, d 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 5 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 6 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 7 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 8 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 9 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 10 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 11 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 12 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 13 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 14 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 15 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 16 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 17 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 18 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 19 이다. 일부 구현예에 있어서, d 는 20 이다.

일부 구현예에 있어서, R^b 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R' 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 -H 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 -OR' (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 -OH 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 -N(R')₂ (각각의 R' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^b 는 -NH(R') (R' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 L^s 의 구조를 갖는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 하기의 L^s 의 구조를 갖는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를 제공한다:

L^s 는 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고;

L^s 의 하나의 말단은 펩티드 골격의 원자 Aⁿ¹ 에 연결되고, 상기 Aⁿ¹ 은 R¹ 에 결합되며;

L^s 의 하나의 말단은 펩티드 골격의 원자 Aⁿ² 에 연결되고, 상기 Aⁿ² 는 R² 에 결합되며;

R¹ 및 R² 는 독립적으로 R' 이고;

Aⁿ¹ 을 포함하는 아미노산 잔기와 Aⁿ² 를 포함하는 아미노산 잔기 사이에 m 개의 아미노산 잔기가 존재하고, Aⁿ¹ 을 포함하는 아미노산 잔기 및 Aⁿ² 를 포함하는 아미노산 잔기는 포함하지 않으며;

m 은 1-12 의 정수이고;

각각의 다른 변수는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다.

일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 및 L^s 의 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)O- 부분의 R' 에 결합하는 R¹ 은 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 S 이다.

일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 및 L^s 의 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)O- 부분의 R' 에 결합하는 R² 는 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 S 이다.

일부 구현예에 있어서, m 은 1 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 2 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 3 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 4 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 5 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 6 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 7 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 8 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 9 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 10 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 11 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 12 이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 임의로 제 2 실체, 예를 들어 표적화 부분 (예를 들어, 탄수화물, 수용체 리간드 등), 제 2 펩티드 등과 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는, 리간드가 결합하는 수용체를 발현하는 세포로의 표적화된 전달을 위해 하나 이상의 리간드에 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 효소 활성을 갖는 하나 이상의 제 2 실체, 또는 효소 활성을 갖는 단백질에 대한 리간드 (예를 들어, E3 유비퀴틴 리가아제) 에 컨쥬게이트된다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 적절한 기준 펩티드 (예를 들어, 동일한 서열을 갖지만, 스테이플이 없거나, 또는 하나 이상의 특징 (예를 들어, 화학 [예를 들어, 존재 또는 부재, 및/또는 헤테로원자의 수 및/또는 유형, 포화도 등], 입체 화학, 길이 등) 이 상이한 스테이플을 갖는 펩티드) 와 비교하여, 감소된 독성을 가진다. 무엇보다도, 본 발명에서 입증되는 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 적절한 기준 펩티드 (예를 들어, 특정한 구현예에 있어서, 다른 점에서는 동일한 탄화수소 스테이플을 갖는 스테이플화 펩티드) 와 비교하여, 낮은 세포 독성, 및 특히 낮은 비-특이적 세포 독성을 가진다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 다른 하나 이상의 비교 가능한 기준 제제와 비교하여, 베타-카테닌 기능 및/또는 Wnt 경로를 조절하기 위한 예상치 못한 선택성 및/또는 특이성을 가진다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌의 Axin-상호 작용 부위와 선택적으로 상호 작용하며, 이러한 Axin-상호 작용 부위에서 다른 실체 (예를 들어, 단백질, 소분자 등) 와의 베타-카테닌 상호 작용을 조절한다. 본 발명에서 입증되는 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌의 BCL9-상호 작용 부위에서의 상호 작용에 유의하게 영향을 미치지 않으면서, Axin 부위에서 베타-카테닌 상호 작용을 선택적으로 방해할 수 있다. 선택성을 평가하기 위한 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서, 예를 들어 본 발명에서 기술한 특정한 형광 분석에 따라서 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 베타-카테닌 기능을 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌 기능을 조절하기 위한 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드, 및 이의 조성물을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 비정상적인 베타-카테닌 활성을 저해하기 위한 기술을 제공한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 베타-카테닌은 Wnt 신호 전달 경로 및 다른 생물학적 경로에서 중요한 역할을 한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 Wnt 신호 전달 경로를 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 비정상적인 Wnt 신호 전달을 저해하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제공된 스테이플화 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열의 발현을 조절하기 위한 기술을 제공하며, 여기에서, 핵산 서열의 발현은 베타-카테닌과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제공된 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준을 조절하기 위한 기술을 제공하며, 여기에서, 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준은 베타-카테닌과 관련된다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌과 관련된 상태, 장애 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 Wnt 신호 전달과 관련된 상태, 장애 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 방법은 베타-카테닌 및/또는 Wnt 신호 전달과 관련된 상태, 장애 또는 질환에 민감하거나 또는 이로부터 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 암이다.

도 1. 제공된 제제는 베타-카테닌에 결합할 수 있다. 도 1 은 경쟁 형광 편광 분석으로부터의 예시적인 베타-카테닌 결합 데이터를 도시한다. 펩티드 용액을 5 μM 로부터 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (완충액 중의 15 nM 전체-길이 β-카테닌, 20 nM FITC 표지된 펩티드 (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플))) 을 제조하고, 5 분 동안 배양한 후, 웰 당 40 μL 를 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 동일한 부피의 적정된 펩티드를 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 판독을 2 회 수행하였다.
도 2. 제공된 제제는 세포에서 활성이다. 도 2 는 TCF/LEF 리포터 분석으로부터의 예시적인 데이터를 도시한다. Y-축은 발광을 나타내고, X-축은 펩티드의 농도를 나타낸다. FP0025c 및 FP0217c 이성질체 2 에 의한 TCF/LEF 리포터 활성의 저해. TCF/LEF 루시페라아제 리포터 HEK293 세포주 (BPS Bioscience) 를 FP0025c 및 FP00217c 이성질체 2 의 연속 희석으로 18 시간 동안 처리하였다. 최종 6 시간의 배양을 위해 300 ng/mL 의 Wnt3a (Peprotech) 를 세포에 첨가하였다. 루시페라아제 활성을 제조사의 프로토콜에 따라서 Bright-Glo 루시페라아제 분석 (Promega) 을 사용하여 측정하였다.
도 3. 제공된 제제는 세포에서 유전자 발현을 조절한다. 도 3 은 예시적인 스테이플화 펩티드에 의한 유전자 발현의 조절을 도시한다. DLD-1 세포를 FP0217c 이성질체 2 의 연속 희석으로 18 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA 를 제조사의 프로토콜에 따라서 RNeasy Plus 키트 (Qiagen) 를 사용하여 추출하고, SuperScript Vilo IV 마스터 믹스 (ThermoFisher Scientific) 를 사용하여 cDNA 로 역전사하였다. 유전자 발현 수준을 QuantStudio 3 (Applied Biosciences) 상에서 Taqman 프로브 (Applied Biosciences) 및 Taqman Advanced Fast 마스터 믹스 (Applied Biosciences) 를 사용하여 qPCR 에 의해 결정하였다. 상대적인 발현을 델타 Ct 방법을 사용하여 정량화하였다. 각 그룹에 대해, 왼쪽에서 오른쪽으로, Axin 2, LEF1, Cyclin D, LRP6 및 c-myc.
도 4. 제공된 제제는 세포에서 유전자 발현을 조절한다. 도 4 는 예시적인 스테이플화 펩티드에 의한 유전자 발현의 조절을 도시한다. HCT-116 세포를 FP0217c 이성질체 2 의 연속 희석으로 18 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA 를 제조사의 프로토콜에 따라서 RNeasy Plus 키트 (Qiagen) 를 사용하여 추출하고, SuperScript Vilo IV 마스터 믹스 (ThermoFisher Scientific) 를 사용하여 cDNA 로 역전사하였다. 유전자 발현 수준을 QuantStudio 3 (Applied Biosciences) 상에서 Taqman 프로브 (Applied Biosciences) 및 Taqman Advanced Fast 마스터 믹스 (Applied Biosciences) 를 사용하여 qPCR 에 의해 결정하였다. 상대적인 발현을 델타 Ct 방법을 사용하여 정량화하였다. 각 그룹에 대해, 왼쪽에서 오른쪽으로, Axin 2, VEGF, Cyclin D, LRP6 및 c-myc.
도 5. 제공된 제제는 유전자 발현을 선택적으로 조절할 수 있다. DLD-1 세포를 3 uM 또는 10 uM 의 각각의 화합물로 18 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA 를 제조사의 프로토콜에 따라서 RNeasy Plus 키트 (Qiagen) 를 사용하여 추출하고, SuperScript Vilo IV 마스터 믹스 (ThermoFisher Scientific) 를 사용하여 cDNA 로 역전사하였다. 유전자 발현 수준을 QuantStudio 3 (Applied Biosciences) 상에서 Taqman 프로브 (Applied Biosciences) 및 Taqman Advanced Fast 마스터 믹스 (Applied Biosciences) 를 사용하여 qPCR 에 의해 결정하였다. 상대적인 발현을 델타 Ct 방법을 사용하여 정량화하였다. 각 그룹에 대해, 왼쪽에서 오른쪽으로, Axin2, LEF1 및 Cyclin D.
도 6. 예시적인 약동학적 특성. 펩티드를 10 % DMSO:90 % 식염수 중에서 제제화하고, 3 마리의 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 화합물 당 0.5 mg/kg 으로 IV 에 의해 투여하였다. 연속 출혈 시점을 2 min, 6 min, 10 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 h 에서 취하고, Thermo Q-Exactive Focus LC/MS/MS 를 사용하여 정량적 LC/MS 에 의해 분석하였다. 샘플을 MeOH 로 단백질 침전시켜 제조하였다. 데이터는 2-구획 모델에 적합하였다.
도 7. 제공된 제제는 Axin 과의 상호 작용을 선택적으로 방해한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서의 상호 작용과 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서의 상호 작용을 선택적으로 방해한다. 패널 A 에서 예시한 바와 같이, FP0217c 이성질체 2 및 FP0597c 는 표지된 Axin 부위 프로브를 대체하였다. 이들은, 패널 B 에서 나타낸 바와 같이, 표지된 BCL9 부위 프로브를 대체하지 않았지만, FP0650c (BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와 상호 작용하도록 계획된 스테이플화 펩티드) 를 대체하였다. BCL9 경쟁 FP 분석: 펩티드 용액을 10 μM 로부터 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (완충액 중의 250 nM 전체-길이 베타-카테닌, 20 nM 5FAM 표지된 펩티드) 을 제조하고, 웰 당 40 μL 를 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 동일한 부피의 적정된 펩티드를 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 판독을 2 회 수행하였다. 프로브: Ac-Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-Glu-Arg-Ser-Leu-Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-Ile-Gln-Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala-Lys5FAM-NH2 (Biochemistry, 2009, 48 (40), pp 9534-9541). Axin 경쟁 FP 분석: 펩티드 용액을 5 μM 로부터 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (완충액 중의 15 nM 전체-길이 베타-카테닌, 20 nM FITC 표지된 펩티드) 을 제조하고, 5 분 동안 배양한 후, 웰 당 40 μL 를 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 동일한 부피의 적정된 펩티드를 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 판독을 2 회 수행하였다. 프로브: FITC-StAx-33 (Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947).
도 8. 다양한 올레핀 복분해 방법의 예시적인 결과. (A) 그럽스 (Grubbs) I, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리. (B) 그럽스 (Grubbs) II, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리. (C) 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) I, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리. (D) 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II, DCE 에서, 60 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리.

1. 정의

달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 하기의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. 에 따라서 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 에 기재되어 있다.

투여: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "투여" 는 전형적으로 대상 또는 시스템에의 조성물의 투여를 지칭한다. 당업자는 적절한 환경에서, 예를 들어 인간에게 투여하는데 사용될 수 있는 다양한 경로를 인지하고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 투여는 안구, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 특정한 구현예에 있어서, 투여는 기관지 (예를 들어, 기관지 주입에 의함), 협측, 피부 (예를 들어, 진피의 국소, 피내, 피간, 경피 등 중의 하나 이상이거나 또는 이것을 포함할 수 있음), 장내, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 정맥내, 심실내, 특정한 장기내 (예를 들어, 간내), 점막, 코, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (예를 들어, 기관내 주입에 의함), 질, 유리체 등일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 투여는 간헐적인 투여 (예를 들어, 시간으로 분리된 복수의 투여) 및/또는 주기적인 투여 (예를 들어, 통상적인 기간에 의해 분리된 개별 투여) 를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안의 연속적인 투여 (예를 들어, 관류) 를 포함할 수 있다.

제제: 일반적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "제제" 는, 예를 들어 폴리펩티드, 핵산, 당, 지질, 소분자, 금속, 또는 이의 조합 또는 착물을 포함하는, 화합물 또는 임의의 화학적 부류의 실체를 지칭하는데 사용될 수 있다. 적절한 환경에서, 문맥으로부터 당업자에게 명백한 바와 같이, 상기 용어는 세포 또는 유기체, 또는 이의 분획, 추출물 또는 성분이거나 또는 이것을 포함하는 실체를 지칭하는데 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 문맥상 명백한 바와 같이, 상기 용어는 자연에서 발견되는 및/또는 자연으로부터 수득되는 천연 생성물을 지칭하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 또한 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 상기 용어는 사람의 손의 작용을 통해 계획되고, 조작되며 및/또는 제조되는, 및/또는 자연에서 발견되지 않는, 사람이 제조한 하나 이상의 실체를 지칭하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제제는 단리된 또는 순수한 형태로 사용될 수 있으며; 일부 구현예에 있어서, 제제는 미정제 형태로 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 잠재적인 제제는, 예를 들어 내부의 활성 제제를 식별하거나 또는 특성화하기 위해서 스크리닝될 수 있는 컬렉션 또는 라이브러리로서 제공될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 용어 "제제" 는 중합체이거나 또는 이것을 포함하는 화합물 또는 실체를 지칭할 수 있으며; 일부 경우에 있어서, 상기 용어는 하나 이상의 중합체 부분을 포함하는 화합물 또는 실체를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 용어 "제제" 는 중합체가 아니며, 및/또는 임의의 중합체 및/또는 하나 이상의 특정한 중합체 부분이 실질적으로 없는 화합물 또는 실체를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 용어는 임의의 중합체 부분이 없거나 또는 실질적으로 없는 화합물 또는 실체를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제제는 화합물이다. 일부 구현예에 있어서, 제제는 스테이플화 펩티드이다.

지방족: 본원에서 사용되는 바와 같은, "지방족" 은, 완전 포화이거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비-분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전 포화이거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 고리, 또는 이의 조합을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 지방족 기는 1-100 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-20 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-10 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-9 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-8 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-7 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 함유하며, 또다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1, 2, 3, 또는 4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 기는, 비제한적으로, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 이의 혼성을 포함한다.

알케닐: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐" 은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 본원에서 정의한 바와 같은 지방족 기를 지칭한다.

알케닐렌: 용어 "알케닐렌" 은 2 가 알케닐 기를 지칭한다.

알킬: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은 당업계에서의 이의 통상적인 의미로 제공되며, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 비롯한, 포화 지방족 기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 알킬은 1-100 개의 탄소 원자를 가진다. 특정한 구현예에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 약 1-20 개의 탄소 원자를 가지며 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₂₀, 분지쇄의 경우 C₂-C₂₀), 대안적으로는 약 1-10 개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 시클로알킬 고리는 이들의 고리 구조 내에 약 3-10 개의 탄소 원자를 가지며 (상기 고리는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭이다), 대안적으로는 고리 구조 내에 약 5, 6 또는 7 개의 탄소를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 저급 알킬기일 수 있으며, 상기 저급 알킬기는 1-4 개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어, 직쇄 저급 알킬의 경우 C₁-C₄).

알킬렌: 용어 "알킬렌" 은 2 가 알킬기를 지칭한다.

아미노산: 이의 가장 넓은 의미에서, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아미노산" 은, 예를 들어 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해 폴리펩티드 사슬에 혼입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 아미노기 및 카르복실산기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 NH(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH (각 변수는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 의 구조를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 일반 구조 NH(R')-C(R')₂-COOH (각 R' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 일반 구조 H₂N-C(R')₂-COOH (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 일반 구조 H₂N-C(H)(R')-COOH (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 자연 발생 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 비-천연 아미노산이고; 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 D-아미노산이며; 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 L-아미노산이다. "표준 아미노산" 은 자연 발생 펩티드에서 통상적으로 발견되는 20 개의 표준 L-아미노산 중 임의의 것을 지칭한다. "비-표준 아미노산" 은, 합성적으로 제조되는지 또는 천연 공급원으로부터 수득되는지에 관계없이, 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드 내의 카르복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 상기 일반 구조와 비교하여, 구조적 변성을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 일반 구조와 비교하여, 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 페길화, 글리코실화, 포스포릴화, 및/또는 치환 (예를 들어, 아미노기, 카르복실산기, 하나 이상의 양성자, 하나 이상의 수소 및/또는 히드록실기의 치환) 에 의해 변성될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 변성은, 예를 들어 다른 점에서는 동일한 비-변성된 아미노산을 함유하는 것과 비교하여, 변성된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 순환 반감기를 변경시킬 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 변성은, 다른 점에서는 동일한 비-변성된 아미노산을 함유하는 것과 비교하여, 변성된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 관련 활성을 유의하게 변경시키지 않는다. 문맥으로부터 명백한 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 용어 "아미노산" 은 유리 아미노산을 지칭하는데 사용될 수 있으며; 일부 구현예에 있어서, 이것은 폴리펩티드의 아미노산 잔기를 지칭하는데 사용될 수 있다.

유사체: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유사체" 는 기준 물질과 하나 이상의 특정한 구조적 특징, 원소, 성분 또는 부분을 공유하는 물질을 지칭한다. 전형적으로, "유사체" 는, 예를 들어 코어 또는 합의 구조를 공유하는 기준 물질과 유의한 구조적 유사성을 나타낼 뿐만 아니라, 특정한 이산 방식도 상이하다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는, 예를 들어 기준 물질의 화학적 조작에 의해 기준 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는 기준 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한 (예를 들어, 복수의 단계를 공유하는) 합성 방법의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는 기준 물질을 생성하는데 사용되는 것과 상이한 합성 방법의 수행을 통해 생성되거나 또는 생성될 수 있다.

동물: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "동물" 은 동물 왕국의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, "동물" 은 성별 및 임의의 발달 단계의 인간을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, "동물" 은 임의의 발달 단계의 비-인간 동물을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 비-인간 동물은 포유 동물 (예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지) 이다. 일부 구현예에 있어서, 동물은, 비제한적으로, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충 및/또는 벌레를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 동물은 유전자 변형 동물, 유전자 조작 동물, 및/또는 클론일 수 있다.

대략: 본원에서 사용되는 바와 같은, 관심있는 하나 이상의 값에 적용되는, 용어 "대략" 또는 "약" 은 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 용어 "대략" 또는 "약" 은 달리 언급하지 않는 한, 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 언급된 기준 값의 어느 방향으로 (초과 또는 미만) 25 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 또는 그 미만 내에 있는 값의 범위를 지칭한다 (이러한 수치가 가능한 값의 100 % 를 초과하는 경우는 제외).

아릴: "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 등에서와 같은, 단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부로서 사용되는, 용어 "아릴" 은 총 5 내지 30 개의 고리 구성원을 가지며, 고리 계에서의 하나 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 계를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 총 5 내지 14 개의 고리 구성원을 가지며, 고리 계에서의 하나 이상의 고리가 방향족이고, 고리 계에서의 각각의 고리가 3 내지 7 개의 고리 구성원을 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 계이다. 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 바이아릴기이다. 용어 "아릴" 은 용어 "아릴 고리" 와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정한 구현예에 있어서, "아릴" 은, 비제한적으로, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 비나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 고리 계를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴" 의 범위 내에 또한 포함되는 것은, 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 상에 있는, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸 등과 같은, 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 융합된 기이다.

관련된: 하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 다른 하나의 그것과 상관 관계가 있는 경우, 그 용어가 본원에서 사용되는 바와 같이, 2 개의 이벤트 또는 실체는 서로 "관련된다". 예를 들어, 특정한 실체 (예를 들어, 핵산 (예를 들어, 게놈 DNA, 전사물, mRNA 등), 폴리펩티드, 유전자 서명, 대사산물, 미생물 등) 는, 이의 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애 또는 상태의 발생 및/또는 민감성과 상관 관계가 있는 경우 (예를 들어, 관련 집단에 걸쳐), 특정한 질환, 장애 또는 상태와 관련된 것으로 간주된다.

담체: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "담체" 는 조성물과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 구현예에 있어서, 담체는 멸균 액체, 예를 들어 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 낙화생유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나 또는 이것을 포함한다.

비교 가능한: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "비교 가능한" 은, 서로 동일하지 않을 수 있지만, 당업자가 관찰된 차이점 또는 유사점에 기초하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있음을 이해하도록, 이들 사이의 비교를 가능하게 하기에 충분히 유사한 2 개 이상의 제제, 실체, 상황, 조건의 세트 등을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 조건, 환경, 개체 또는 집단의 비교 가능한 세트는 복수의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 적은 수의 다양한 특성을 특징으로 한다. 당업자는 문맥상, 2 개 이상의 이러한 제제, 실체, 상황, 조건의 세트 등이 비교 가능한 것으로 간주되기 위해, 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 환경, 개체 또는 집단의 상이한 세트 하에서 또는 이것에 의해 수득된 결과 또는 관찰된 현상의 차이가, 변화되는 특성의 변동에 의해 야기되거나 또는 발생한다는 합리적인 결론을 보증하기 위해서, 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특성을 특징으로 할 때, 환경, 개체 또는 집단의 세트가 서로 비교 가능하다는 것을 인식할 것이다.

조성물: 당업자는 용어 "조성물" 이, 하나 이상의 특정한 성분을 포함하는 분리된 물리적 실체를 지칭하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 달리 명시하지 않는 한, 조성물은 임의의 형태, 예를 들어 기체, 겔, 액체, 고체 등일 수 있다.

포함하는: 하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는" 으로서 본원에 기재된 조성물 또는 방법은 개방형이며, 이는 명명된 요소 또는 단계가 필수적이지만, 다른 요소 또는 단계가 조성물 또는 방법의 범위 내에서 첨가될 수 있다는 것을 의미한다. 근접성을 회피하기 위해서, 하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는" (또는 "포함한다") 으로서 기재된 임의의 조성물 또는 방법은 또한 동일한 명명된 요소 또는 단계 "로 본질적으로 이루어지는" (또는 "로 본질적으로 이루어진다") 상응하는 보다 제한된 조성물 또는 방법을 기술하는 것으로 또한 이해되며, 이는 조성물 또는 방법이 명명된 필수적인 요소 또는 단계를 포함하고, 조성물 또는 방법의 기본적인 및 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소 또는 단계를 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 하나 이상의 명명된 요소 또는 단계를 "포함하는" 또는 "로 본질적으로 이루어지는" 으로서 기재된 임의의 조성물 또는 방법이 또한 임의의 다른 명명되지 않은 요소 또는 단계를 제외하고, 명명된 요소 또는 단계 "로 이루어지는" (또는 "로 이루어진다") 상응하는 보다 제한된 및 폐쇄형 조성물 또는 방법을 기술하는 것으로 이해된다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에 있어서, 임의의 명명된 필수적인 요소 또는 단계의 공지된 또는 개시된 등가물이, 상기 요소 또는 단계에 대해 대체될 수 있다.

시클로지방족: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로지방족" 은, 예를 들어 3 내지 30 개의 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 지방족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 계를 지칭하며, 상기 지방족 고리 계는 임의로 치환된다. 시클로지방족 기는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 노르보르닐, 아다만틸 및 시클로옥타디에닐을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 시클로알킬은 3-6 개의 탄소를 가진다. 용어 "시클로지방족" 은 또한 데카히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸과 같은, 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 지방족 고리를 포함할 수 있으며, 여기에서, 라디칼 또는 부착 지점은 지방족 고리 상에 있다. 일부 구현예에 있어서, 카르보시클릭 기는 바이시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, 카르보시클릭 기는 트리시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, 카르보시클릭 기는 폴리시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, "시클로지방족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬") 은 모노시클릭 C₃-C₆ 탄화수소, 또는 완전 포화이거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 C₈-C₁₀ 바이시클릭 탄화수소, 또는 완전 포화이거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 C₉-C₁₆ 트리시클릭 탄화수소를 지칭한다.

유도체: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유도체" 는 기준 물질의 구조적 유사체를 지칭한다. 즉, "유도체" 는, 예를 들어 코어 또는 합의 구조를 공유하는 기준 물질과 유의한 구조적 유사성을 나타낼 뿐만 아니라, 특정한 이산 방식도 상이한 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유도체는 화학적 조작에 의해 기준 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유도체는 기준 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한 (예를 들어, 복수의 단계를 공유하는) 합성 방법의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다.

투여 형태 또는 단위 투여 형태: 당업자는 용어 "투여 형태" 가 대상에게 투여하기 위한 활성 제제 (예를 들어, 치료제 또는 진단제) 의 물리적 이산 단위를 지칭하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전형적으로, 각각의 이러한 단위는 소정량의 활성 제제를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때, 원하는 또는 유리한 결과와 상관 관계가 있는 것으로 결정된 투여 계획에 따라서 (즉, 치료적 투여 계획으로) 투여하는데 적절한 단위 투여량 (또는 이의 전체 분율) 이다. 당업자는 특정한 대상에게 투여되는 치료 조성물 또는 치료제의 전체량이 하나 이상의 주치의에 의해 결정되며, 다수의 투여 형태의 투여를 포함할 수 있다는 것을 인식한다.

투여 계획: 당업자는 용어 "투여 계획" 이 전형적으로 기간에 의해 분리되는, 대상에게 개별적으로 투여되는 일련의 단위 투여량 (전형적으로 하나 초과) 을 지칭하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 주어진 치료제는 하나 이상의 투여를 포함할 수 있는 권장된 투여 계획을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획은 복수의 투여를 포함하며, 이들은 각각 다른 투여와 시간적으로 분리된다. 일부 구현예에 있어서, 개별 투여는 동일한 길이의 시간에 의해 서로 분리되고; 일부 구현예에 있어서, 투여 계획은 복수의 투여, 및 개별 투여를 분리하는 2 개 이상의 상이한 기간을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획 내의 상이한 투여는 상이한 양을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획은 제 1 투여량의 제 1 투여, 이어서 제 1 투여량과 상이한 제 2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획은 제 1 투여량의 제 1 투여, 이어서 제 1 투여량과 동일한 제 2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 계획은 관련 집단에 투여될 때, 원하는 또는 유리한 결과와 상관 관계가 있다 (즉, 치료적 투여 계획이다).

할로겐: 용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br, 또는 I 를 의미한다.

헤테로지방족: 용어 "헤테로지방족" 은 당업계에서의 이의 통상적인 의미로 제공되며, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 등) 로 대체된, 본원에서 기술한 바와 같은 지방족 기를 지칭한다.

헤테로알킬: 용어 "헤테로알킬" 은 당업계에서의 이의 통상적인 의미로 제공되며, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 등) 로 대체된, 본원에서 기술한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬기의 예는, 비제한적으로, 알콕시, 폴리(에틸렌 글리콜)-, 알킬-치환된 아미노, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.

헤테로아릴: 단독으로 또는 보다 큰 부분의 일부로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시" 는, 예를 들어 총 5 내지 30 개, 예를 들어 5, 6, 9, 10, 14 개 등의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 계를 지칭하며, 여기에서, 고리 계에서의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 방향족 고리 원자는 헤테로원자이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10 개의 고리 원자 (즉, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭), 일부 구현예에서는 5, 6, 9 또는 10 개의 고리 원자를 갖는 기이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 시클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 개의 π 원자를 가지며; 또한 탄소 원자 이외에, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴은 바이피리딜 등과 같은 헤테로바이아릴기이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 시클로지방족, 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기에서, 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비-제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족" 과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어 중 임의의 것은 임의로 치환되는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬" 은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

헤테로원자: 용어 "헤테로원자" 는 탄소가 아니고 수소가 아닌 원자를 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 인, 붕소 또는 규소 (질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 헤테로시클릭 고리의 임의의 염기성 질소 또는 치환 가능한 질소의 4 차화된 형태 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은 N), NH (피롤리디닐에서와 같음) 또는 NR⁺ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음) 등을 포함함) 이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다.

헤테로시클릴: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 고리" 는 상호 교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분 불포화이고, 하나 이상의 헤테로원자 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 부분 (예를 들어, 3 내지 30-원) 을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소, 규소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 또는 인이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로시클릴 기는 상기에서 정의한 바와 같은, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 이외에, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭, 또는 7- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 부분이다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소에서 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에 있어서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같음), NH (피롤리디닐에서와 같음), 또는 ⁺NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같음) 일 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있으며, 이는 안정한 구조를 초래하고, 고리 원자 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 부분", 및 "헤테로시클릭 라디칼" 은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 같은, 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로지방족 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기에서, 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로지방족 고리 상에 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴로 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

상동성: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "상동성" 은 중합체 분자 사이, 예를 들어 핵산 분자 (예를 들어, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 사이, 및/또는 폴리펩티드 분자 사이의 전체 관련성을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 중합체 분자는 이들의 서열이 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상 동일한 경우, 서로 "상동성" 인 것으로 간주된다. 일부 구현예에 있어서, 중합체 분자는 이들의 서열이 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 99 % 이상 유사한 (예를 들어, 상응하는 위치에서 관련 화학적 특성을 갖는 잔기를 함유하는) 경우, 서로 "상동성" 인 것으로 간주된다. 예를 들어, 당업자에 의해 충분히 공지된 바와 같이, 특정한 아미노산은 전형적으로 "소수성" 또는 "친수성" 아미노산으로서 서로 유사한 것으로, 및/또는 "극성" 또는 "비-극성" 측쇄를 갖는 것으로 분류된다. 또다른 동일한 유형에 대한 하나의 아미노산의 치환은 종종 "상동성" 치환인 것으로 간주될 수 있다. 전형적인 아미노산 카테고리를 하기에 요약한다:

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상이한 서열에서 잔기가 서로에 대해 "상응하는" 지를 고려할 때, 다른 서열에 대해 하나의 서열에서 지정된 길이의 갭을 허용함으로써, 이들의 상동성 정도를 결정하기 위해서 서열의 비교를 가능하게 하는 다양한 알고리즘이 이용 가능하다. 2 개의 핵산 서열 사이의 % 상동성의 계산은, 예를 들어 최적의 비교 목적을 위해 2 개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다 (예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제 1및 제 2 핵산 서열 중 하나 또는 모두에 갭이 도입될 수 있으며, 비-상응하는 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 특정한 구현예에 있어서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상, 또는 실질적으로 100 % 이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오티드 위치에서의 뉴클레오티드를 비교한다. 제 1 서열에서의 위치가 제 2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오티드에 의해 점유될 때, 분자는 이 위치에서 동일하며; 제 1 서열에서의 위치가 제 2 서열에서의 상응하는 위치와 유사한 뉴클레오티드에 의해 점유될 때, 분자는 이 위치에서 유사하다. 2 개의 서열 사이의 % 상동성은 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 및 유사한 위치의 수의 함수이며, 이는 2 개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있다. 2 개의 뉴클레오티드 서열 사이의 % 상동성을 결정하는데 유용한 대표적인 알고리즘 및 컴퓨터 프로그램은, 예를 들어 Meyers and Miller (CABIOS, 1989, 4: 11-17) 의 알고리즘을 포함하며, 이는 PAM120 중량 잔기 표, 12 의 갭 길이 패널티 및 4 의 갭 패널티를 사용하여 ALIGN 프로그램 (version 2.0) 에 통합되었다. 대안적으로, 2 개의 뉴클레오티드 서열 사이의 % 상동성은, 예를 들어 NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지에서의 GAP 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다.

"개선된", "증가된" 또는 "감소된": 본원에서 사용되는 바와 같은, 이들 용어 또는 문법적으로 비교 가능한 비교 용어는 비교 가능한 기준 측정에 대한 상대적인 값을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 관심있는 제제로 달성된 평가된 값은 비교 가능한 기준 제제로 수득된 것에 비해 "개선" 될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에 있어서, 관심있는 대상 또는 시스템에서 달성된 평가된 값은 상이한 조건하에서 (예를 들어, 관심있는 제제의 투여와 같은 이벤트 전 또는 후에), 또는 상이한 비교 가능한 대상에서 (예를 들어, 관심있는 특정한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 지표의 존재하에서, 또는 조건 또는 제제 등에 노출 전에, 관심있는 대상 또는 시스템과 상이한 비교 가능한 대상 또는 시스템에서), 동일한 대상 또는 시스템에서 수득된 것에 비해 "개선" 될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 비교 용어는 통계적으로 관련된 차이 (예를 들어, 통계적인 관련성을 달성하는데 충분한 유병률 및/또는 규모) 를 지칭한다. 당업자는 주어진 문맥에서, 이러한 통계적 유의성을 달성하는데 요구되거나 또는 충분한 차이의 정도 및/또는 유병률을 인지하거나 또는 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

부분 불포화: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "부분 불포화" 는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 부분을 지칭한다. 용어 "부분 불포화" 는 다수의 불포화 부위를 갖는 기를 포함하는 것으로 의도되지만, 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.

펩티드: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "펩티드" 는 전형적으로 비교적 짧은, 예를 들어 약 100 개 미만의 아미노산, 약 50 개 미만의 아미노산, 약 40 개 미만의 아미노산, 약 30 개 미만의 아미노산, 약 25 개 미만의 아미노산, 약 20 개 미만의 아미노산, 약 15 개 미만의 아미노산, 또는 10 개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다.

약학 조성물: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학 조성물" 은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화되는 활성 제제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 활성 제제는 관련된 집단에 투여될 때 소정의 치료 효과를 달성하는 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료 계획에서의 투여에 적절한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 약학 조성물은 하기에 적합한 것을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 표적으로 하는 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 서방성 제제로서의 비경구 투여; 예를 들어 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 방출 제어 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 질내 또는 직장내, 예를 들어 페서리, 크림, 또는 포움으로서; 설하; 안구; 경피; 또는 코, 폐, 및 다른 점막 표면에.

약학적으로 허용 가능한: 본원에서 사용되는 바와 같은, 문구 "약학적으로 허용 가능한" 은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

약학적으로 허용 가능한 담체: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 는, 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반하거나 또는 수송하는데 관여하는, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이며 환자에게 해롭지 않다는 의미에서, "허용 가능" 해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 약학 제제에서 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.

약학적으로 허용 가능한 염: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 약학적 문맥에서 사용하는데 적절한 화합물의 염, 즉, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al. 은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)] 에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산과, 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산과, 또는 이온 교환과 같은 다른 공지의 방법을 사용하여 형성되는 아미노기의 염인 비-독성 산 부가 염을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은, 비제한적으로, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은, 비제한적으로, 비-독성 염기 부가 염, 예컨대 제공된 화합물의 산성 기 (예를 들어, 올리고뉴클레오티드의 포스페이트 연결기, 올리고뉴클레오티드의 포스포로티오에이트 연결기 등) 와 염기에 의해 형성되는 것을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 염 (예를 들어, -N(R)₃ ⁺) 이다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염이다. 일부 구현예에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 비-독성 암모늄, 4 차 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

폴리펩티드: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "폴리펩티드" 는 아미노산의 임의의 중합체 사슬을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하는 아미노산 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하지 않는 아미노산 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 사람의 손의 작용을 통해 계획 및/또는 제조되도록 조작된 아미노산 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 천연 아미노산, 비-천연 아미노산, 또는 이들 모두를 포함할 수 있거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 단지 천연 아미노산 또는 단지 비-천연 아미노산을 포함할 수 있거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 D-아미노산, L-아미노산, 또는 이들 모두를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 단지 D-아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 단지 L-아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 하나 이상의 펜던트 기 또는 다른 변성, 예를 들어 하나 이상의 아미노산 측쇄에, 폴리펩티드의 N-말단에서, 폴리펩티드의 C-말단에서, 또는 이의 임의의 조합에서 변성된 또는 부착된 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 펜던트 기 또는 변성은 아세틸화, 아미드화, 지질화, 메틸화, 페길화 등, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 시클릭일 수 있으며, 및/또는 시클릭 부분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 시클릭이 아니며, 및/또는 임의의 시클릭 부분을 포함하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 선형이다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드는 스테이플화 폴리펩티드일 수 있거나 또는 이것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 용어 "폴리펩티드" 는 기준 폴리펩티드, 활성 또는 구조의 명칭에 추가될 수 있으며; 이러한 경우에 있어서, 이것은 관련 활성 또는 구조를 공유하고, 따라서 동일한 부류 또는 패밀리의 폴리펩티드의 구성원인 것으로 간주될 수 있는 폴리펩티드를 지칭하기 위해서 본원에서 사용된다. 각각의 이러한 부류에 대해, 본 명세서는 아미노산 서열 및/또는 기능이 공지된 부류 내의 예시적인 폴리펩티드를 제공하며, 및/또는 당업자는 이것을 인지할 것이고; 일부 구현예에 있어서, 이러한 예시적인 폴리펩티드는 폴리펩티드 부류 또는 패밀리에 대한 기준 폴리펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드 부류 또는 패밀리의 구성원은 상기 부류의 기준 폴리펩티드와; 일부 구현예에 있어서, 상기 부류 내의 모든 폴리펩티드와 유의한 서열 상동성 또는 동일성을 나타내고, 통상적인 서열 모티프 (예를 들어, 특징적인 서열 요소) 를 공유하며, 및/또는 통상적인 활성 (일부 구현예에 있어서, 비교 가능한 수준에서의 또는 지정된 범위 내의) 을 공유한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 폴리펩티드의 구성원은 약 30-40 % 이상이고, 종종 약 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 그 이상을 초과하는 기준 폴리펩티드와의 서열 상동성 또는 동일성의 전체적인 정도를 나타내며, 및/또는 매우 높은 서열 동일성, 종종 90 % 초과, 또는 심지어 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 를 나타내는 하나 이상의 영역 (예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 특징적인 서열 요소일 수 있거나 또는 이것을 포함할 수 있는 보존된 영역) 을 포함한다. 이러한 보존된 영역은 통상적으로 3-4 개 이상 및 종종 최대 20 개 이상의 아미노산을 포함하며; 일부 구현예에 있어서, 보존된 영역은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 개 또는 그 이상의 연속적인 아미노산의 하나 이상의 스트레치를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 관련 폴리펩티드는 모체 폴리펩티드의 단편을 포함할 수 있거나 또는 이것으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 유용한 폴리펩티드는 복수의 단편을 포함할 수 있거나 또는 이것으로 이루어질 수 있으며, 이들 각각은 관심있는 폴리펩티드에서 발견되는 것과 서로 상이한 공간 배열의 동일한 모체 폴리펩티드에서 발견되고 (예를 들어, 모체에서 직접 연결되는 단편은 관심있는 폴리펩티드에서 공간적으로 분리될 수 있거나 또는 그 반대일 수 있으며, 및/또는 단편은 모체에서 보다는 관심있는 폴리펩티드에서 상이한 순서로 존재할 수 있다), 따라서 관심있는 폴리펩티드는 이의 모체 폴리펩티드의 유도체이다.

예방하다 또는 예방: 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련하여 사용될 때, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "예방하다" 또는 "예방" 은 질환, 장애 및/또는 상태의 발병 위험을 감소시키고, 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 특징 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 예방은 질환, 장애 또는 상태의 발병이 사전 정의된 기간 동안 지연될 때, 완료된 것으로 간주될 수 있다.

보호기: 본원에서 사용되는 바와 같은, 문구 "보호기" 는 잠재적 반응성 관능기를 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. "Si 보호기" 는 Si 원자를 포함하는 보호기, 예컨대 Si-트리알킬 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸디메틸실릴), Si-트리아릴, Si-알킬-디페닐 (예를 들어, t-부틸디페닐실릴), 또는 Si-아릴-디알킬 (예를 들어, Si-페닐디알킬) 이다. 일반적으로, Si 보호기는 산소 원자에 부착된다. 보호기 화학의 분야는 검토되었다 (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 이러한 보호기 (및 관련된 보호된 부분) 는 이하에서 상세히 설명한다.

보호된 히드록실기는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999] (이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다) 에 상세히 기재되어 있는 것을 포함한다. 적절히 보호된 히드록실기의 예는, 비제한적으로, 에스테르, 카보네이트, 술포네이트, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 추가로 포함한다. 적합한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 펜타노에이트, 크로토네이트, 및 벤조에이트를 포함한다. 적합한 에스테르의 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세테이트), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트를 포함한다. 적합한 카보네이트의 예는 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐술포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질 카보네이트를 포함한다. 적합한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 에테르, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 적합한 알킬 에테르의 예는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 및 알릴 에테르, 또는 이의 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라히드로피란-2-일 에테르를 포함한다. 적합한 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 2- 및 4-피콜릴 에테르를 포함한다.

보호된 아민은 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 상기 문헌 [Greene (1999)] 에 상세히 기재되어 있는 것을 포함한다. 적합한 모노-보호된 아민은, 비제한적으로, 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 추가로 포함한다. 적합한 모노-보호된 아미노 부분의 예는 t-부틸옥시카르보닐아미노 (-NHBOC), 에틸옥시카르보닐아미노, 메틸옥시카르보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카르보닐아미노, 알릴옥시카르보닐아미노 (-NHAlloc), 벤질옥소카르보닐아미노 (-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노 (-NHBn), 플루오레닐메틸카르보닐 (-NHFmoc), 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴 등을 포함한다. 적합한 디-보호된 아민은 모노-보호된 아민으로서 상기에서 기술한 것으로부터 독립적으로 선택되는 2 개의 치환기로 치환되는 아민을 포함하며, 시클릭 이미드, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드, 숙신이미드 등을 추가로 포함한다. 적합한 디-보호된 아민은 또한 피롤 등, 2,2,5,5-테트라메틸-[1,2,5]아자디실롤리딘 등, 및 아지드를 포함한다.

보호된 알데히드는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 상기 문헌 [Greene (1999)] 에 상세히 기재되어 있는 것을 포함한다. 적합한 보호된 알데히드는, 비제한적으로, 비-시클릭 아세탈, 시클릭 아세탈, 히드라존, 이민 등을 추가로 포함한다. 이러한 기의 예는 디메틸 아세탈, 디에틸 아세탈, 디이소프로필 아세탈, 디벤질 아세탈, 비스(2-니트로벤질) 아세탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 세미카르바존, 및 이의 유도체를 포함한다.

보호된 카르복실산은 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 상기 문헌 [Greene (1999)] 에 상세히 기재되어 있는 것을 포함한다. 적합한 보호된 카르복실산은, 비제한적으로, 임의로 치환되는 C_1-6 지방족 에스테르, 임의로 치환되는 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아미드, 히드라지드 등을 추가로 포함한다. 이러한 에스테르기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 벤질, 및 페닐 에스테르를 포함하며, 상기 각각의 기는 임의로 치환된다. 추가의 적합한 보호된 카르복실산은 옥사졸린 및 오르토 에스테르를 포함한다.

보호된 티올은 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 상기 문헌 [Greene (1999)] 에 상세히 기재되어 있는 것을 포함한다. 적합한 보호된 티올은, 비제한적으로, 디술파이드, 티오에테르, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카보네이트, 및 티오카르바메이트 등을 추가로 포함한다. 이러한 기의 예는 몇가지만 언급하면, 비제한적으로, 알킬 티오에테르, 벤질 및 치환된 벤질 티오에테르, 트리페닐메틸 티오에테르, 및 트리클로로에톡시카르보닐 티오에스테르를 포함한다.

기준: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "기준" 은 비교가 수행되는 것에 대한 표준 또는 대조를 설명한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 관심있는 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값은 기준 또는 대조 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 구현예에 있어서, 기준 또는 대조는 관심있는 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 기준 또는 대조는 임의로 유형의 매체로 구체화되는 이력 기준 또는 대조이다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기준 또는 대조는 평가중인 것과 비교 가능한 조건 또는 환경하에서 결정되거나 또는 특성화된다. 당업자는 특정한 가능한 기준 또는 대조에 대한 의존 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 경우를 이해할 것이다.

치환: 본원에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 임의로 치환되는 및/또는 치환된 부분을 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된" 은, 용어 "임의로" 가 앞에 있든 없든, 지정된 부분의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, "임의로 치환되는" 기는, 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서의 2 개 이상의 위치가 특정된 기에서 선택되는 2 개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "안정한" 은, 이들의 제조, 검출, 및 특정한 구현예에서는, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 예시적인 치환기를 하기에서 기술한다.

적합한 1 가 치환기는 할로겐; -(CH₂)_0-4R^O; -(CH₂)_0-4OR^O; -O(CH₂)_0-4R^O, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^O; -(CH₂)_0-4CH(OR^O)₂; -(CH₂)_0-4Ph (R^O 로 치환될 수 있음); -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph (R^O 로 치환될 수 있음); -CH=CHPh (R^O 로 치환될 수 있음); -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜 (R^O 로 치환될 수 있음); -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^O)₂; -(CH₂)_0-4N(R^O)C(O)R^O; -N(R^O)C(S)R^O; -(CH₂)_0-4N(R^O)C(O)N(R^O)₂; -N(R^O)C(S)N(R^O)₂; -(CH₂)_0-4N(R^O)C(O)OR^O; -N(R^O)N(R^O)C(O)R^O; -N(R^O)N(R^O)C(O)N(R^O)₂; -N(R^O)N(R^O)C(O)OR^O; -(CH₂)_0-4C(O)R^O; -C(S)R^O; -(CH₂)_0-4C(O)OR^O; -(CH₂)_0-4C(O)SR^O; -(CH₂)_0-4C(O)OSi(R^O)₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^O; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^O, -SC(S)SR^O; -(CH₂)_0-4SC(O)R^O; -(CH₂)_0-4C(O)N(R^O)₂; -C(S)N(R^O)₂; -C(S)SR^O; -SC(S)SR^O, -(CH₂)_0-4OC(O)N(R^O)₂; -C(O)N(OR^O)R^O; -C(O)C(O)R^O; -C(O)CH₂C(O)R^O; -C(NOR^O)R^O; -(CH₂)_0-4SSR^O; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^O; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^O; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^O; -S(O)₂N(R^O)₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^O; -N(R^O)S(O)₂N(R^O)₂; -N(R^O)S(O)₂R^O; -N(OR^O)R^O; -C(NH)N(R^O)₂; -Si(R^O)₃; -OSi(R^O)₃; -P(R^O)₂; -P(OR^O)₂; -OP(R^O)₂; -OP(OR^O)₂; -N(R^O)P(R^O)₂; -B(R^O)₂; -OB(R^O)₂; -P(O)(R^O)₂; -OP(O)(R^O)₂; -N(R^O)P(O)(R^O)₂; -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R^O)₂; 또는 -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R^O)₂ 이고; 여기에서, 각각의 R^O 은 하기에서 정의하는 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C_1-20 지방족, 질소, 산소, 황, 규소 및 인에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-20 헤테로지방족, -CH₂-(C_6-14 아릴), -O(CH₂)_0-1(C_6-14 아릴), -CH₂-(5 내지 14-원 헤테로아릴 고리), 질소, 산소, 황, 규소 및 인에서 독립적으로 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이고, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우의 R^O 은 이들의 개입 원자와 함께, 질소, 산소, 황, 규소 및 인에서 독립적으로 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리를 형성하며, 이는 하기에서 정의하는 바와 같이 치환될 수 있다.

R^O (또는 2 개의 독립적인 경우의 R^O 과 이들의 개입 원자와 함께 형성되는 고리) 상의 적합한 1 가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^●, -(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^● 또는 -SSR^● 이고; 여기에서, 각각의 R^● 은 비치환되거나, 또는 "할로" 가 앞에 오는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리에서 독립적으로 선택된다. R^O 의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2 가 치환기는 =O 및 =S 를 포함한다.

적합한 2 가 치환기는 다음과 같다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S- (각각 독립적인 경우의 R^* 는 수소, 하기에서 정의하는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리에서 선택된다). "임의로 치환되는" 기의 인근의 치환 가능한 탄소에 결합하는 적합한 2 가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR^* ₂)_2-3O- (각각 독립적인 경우의 R^* 는 수소, 하기에서 정의하는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리에서 선택된다).

R^* 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂ 또는 -NO₂ 이고; 여기에서, 각각의 R^● 은 비치환되거나, 또는 "할로" 가 앞에 오는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리에서 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에 있어서, 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂ 또는 -N(R^†)S(O)₂R^† 이고; 여기에서, 각각의 R^† 는 독립적으로 수소, 하기에서 정의하는 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2 개의 독립적인 경우의 R^† 는 이들의 개입 원자와 함께, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성한다.

R^† 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂ 이고; 여기에서, 각각의 R^● 은 비치환되거나, 또는 "할로" 가 앞에 오는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다.

대상: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "대상" 또는 "시험 대상" 은, 제공된 화합물 또는 조성물이 본 발명에 따라서, 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상은 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 및 인간; 곤충; 벌레 등) 및 식물을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 대상은 질환, 장애 및/또는 상태로부터 고통 받을 수 있거나 또는 이것에 민감할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 대상은 인간이다.

민감한: 질환, 장애 및/또는 상태에 "민감한" 개체는 일반 대중의 구성원보다 질환, 장애 및/또는 상태가 발병할 위험이 더 높은 개체이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애 및/또는 상태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태로 진단되지 않을 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애 및/또는 상태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 나타낼 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애 및/또는 상태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애 및/또는 상태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발병할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애 및/또는 상태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발병하지 않을 것이다.

치료제: 본원에서 사용되는 바와 같은, 문구 "치료제" 는 대상에게 투여될 때, 치료 효과를 가지며, 및/또는 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 도출하는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발병을 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 지연시키고, 중증도를 감소시키며, 및/또는 발생률을 감소시키는데 사용될 수 있는 임의의 물질이다.

치료 계획: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료 계획" 은 관련 집단에 걸친 투여가 원하는 또는 유익한 치료 결과와 상관 관계가 있을 수 있는 투여 계획을 지칭한다.

치료적 유효량: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료적 유효량" 은 치료 계획의 일부로서 투여될 때, 원하는 생물학적 반응을 도출하는 물질 (예를 들어, 치료제, 조성물 및/또는 제제) 의 양을 의미한다. 일부 구현예에 있어서, 물질의 치료적 유효량은 질환, 장애 및/또는 상태로부터 고통 받거나 또는 이것에 민감한 대상에게 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 상태의 발병을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연시키는데 충분한 양이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 물질의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 전달되는 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하기 위한 제제에서의 화합물의 유효량은, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발병을 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 지연시키고, 중증도를 감소시키며, 및/또는 발생률을 감소시키는 양이다. 일부 구현예에 있어서, 치료적 유효량은 단일 투여량으로 투여되며; 일부 구현예에 있어서, 치료적 유효량을 전달하기 위해서는 복수의 단위 투여량이 요구된다.

치료하다: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는" 은, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 지연시키고, 중증도를 감소시키며, 및/또는 발생률을 감소시키는데 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 치료는, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리를 발병하는 위험을 감소시키는 목적을 위해, 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후 만을 나타내는 대상에게 투여될 수 있다.

단위 투여량: 본원에서 사용되는 바와 같은, 표현 "단위 투여량" 은 약학 조성물의 단일 투여량으로서, 및/또는 물리적으로 분리된 단위로 투여되는 양을 지칭한다. 많은 구현예에 있어서, 단위 투여량은 소정량의 활성 제제를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 단위 투여량은 제제의 전체 단일 투여량을 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 전체 단일 투여량을 달성하기 위해서, 2 개 이상의 단위 투여량이 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 의도된 효과를 달성하기 위해서, 복수의 단위 투여량의 투여가 요구되거나 또는 요구될 것으로 예상된다. 단위 투여량은, 예를 들어 소정량의 하나 이상의 치료제를 함유하는 액체 (예를 들어, 허용 가능한 담체) 의 부피, 소정량의 하나 이상의 고체 형태의 치료제, 서방성 제제 또는 소정량의 하나 이상의 치료제를 함유하는 약물 전달 장치 등일 수 있다. 단위 투여량은 치료제 이외에, 임의의 다양한 성분을 포함하는 제제로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 허용 가능한 담체 (예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체), 희석제, 안정화제, 완충제, 방부제 등이 하기에서 기술하는 바와 같이 포함될 수 있다. 많은 구현예에 있어서, 특정한 치료제의 전체 적절한 1 일 투여량은 일부 또는 복수의 단위 투여량을 포함할 수 있으며, 예를 들어 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 일부 구현예에 있어서, 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 투여량 수준은, 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정한 활성 화합물의 활성; 사용되는 특정한 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 및 사용되는 특정한 활성 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 특정한 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 요법, 및 의학 분야에서 충분히 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다.

불포화: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "불포화" 는, 부분이 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.

야생형: 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "야생형" 은 "정상적인" (돌연변이, 질환, 변화 등과는 대조적으로) 상태 또는 맥락에서 자연적으로 발견되는 구조 및/또는 활성을 갖는 실체를 지칭하는 기술적으로 이해되는 의미를 가진다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩티드가 종종 다수의 상이한 형태 (예를 들어, 대립 유전자) 로 존재한다는 것을 이해할 것이다.

달리 명시하지 않는 한, 제공된 화합물의 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염, 입체 이성질체 형태, 및 호변 이성질체 형태가 포함된다.

달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본 발명에 있어서, (i) 용어 "a" 는 "하나 이상" 을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는" 은 "및/또는" 을 의미하는 것으로 이해될 수 있으며; (iii) 용어 "포함하는" 및 "비롯한" 은 그 자체로 또는 하나 이상의 추가의 성분 또는 단계와 함께 제공되는 여부에 관계없이, 항목화된 성분 또는 단계를 포함하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "약" 및 "대략" 은 당업자에 의해 이해될 수 있는 표준 편차를 허용하는 것으로 이해될 수 있으며; (v) 범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다.

2. 베타-카테닌

베타-카테닌은 많은 생물학적 과정, 예를 들어 동물에서의 조직의 발달에 중요한 단백질이다. Wingless 및 INT-1 (Wnt) 신호 전달 경로의 일부로서, 베타-카테닌은 무엇보다도 세포 분화, 증식 및 생존에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 것을 돕는다. 비정상적인 Wnt 신호 전달 및/또는 베타-카테닌 수준의 유지는, 비제한적으로, 암, 당뇨병 및 비만을 포함하는 다수의 인간 질환의 기초가 된다 [Cell. 2012; 149(6): 1192-1205]. Wnt 신호 전달이 비활성일 때, 베타-카테닌은 단백질 Axin, 선종성 폴리포이스 콜리 (APC), 카세인 키나아제 1α (CK1α), 및 글리코겐 신타아제 키나아제 3β (GSK3β) 를 포함하는 다성분 파괴 복합체에 존재하는 것으로 보고되어 있다. 파괴 복합체에 있어서, 베타-카테닌은 CK1α 및 GSK3β 에 의해 포스포릴화될 수 있다. 이것은 결과적으로 최종 유비퀴틴화 및 프로테오좀 분해를 위해 베타-카테닌을 태그할 수 있다. 또한, Wnt 신호 전달 경로가 리간드에 의해 세포 막에서 개시될 때, Frizzled 단백질 및 저밀도 지단백질 관련 수용체 (LRP) 를 포함하는 복합체가 형성되는 것으로 보고되어 있다. 이 헤테로이량체성 단백질 복합체는, 전하는 바에 따르면, 또한 Axin 을 막에 동원하여, 파괴 복합체의 해리 및 시토졸에서의 베타-카테닌의 수준을 증가시킨다 [Dev Cell. 2009; 18(1): 9-26].

이어서, 시토졸에서 축적된 베타-카테닌은 핵으로 이동하여 전사 활성화 복합체를 통해 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 것으로 보고되어 있다. 일부 보고에 있어서, 이 복합체에서, 베타-카테닌은 상이한 전사 인자, 히스톤 변성제, 및 B-세포 CLL/림프종 9 (BCL9) 를 포함하는 전사 공-활성화제를 포함하는 몇몇 단백질과 회합된다 [Dev Cell. 2009; 18(1):9-26]. 일부 경우에 있어서, BCL9 는 베타-카테닌과 또다른 단백질인 피고푸스 사이의 브릿지로서 작용하며; 연구는 피고푸스의 BCL9 매개된 모집이 Wnt 신호 전달에 필요하다는 것을 입증하였다 [Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10(4): 276-286., Cell. 2002; 109(1): 47-60].

일부 구현예에 있어서, Wnt 신호 전달 경로와 관련된 질환을 다루기 위한 하나의 전략은, 신호 전달 경로에서 다른 성분과 상호 작용하는 β-카테닌의 능력에 영향을 미치는 것이다. 보고된 단백질 결정 구조는, β-카테닌이 각각 파괴 복합체 및 전사 복합체에서의 Axin 및 BCL9 와 같은 단백질과 상호 작용한다는 것을 밝히고 있다. 일부 보고된 구조에 있어서, Axin 및 BCL9 는 각각 이들의 α-나선형 Axin-CBD 및 HD2 도메인에 의해 매개되는 상호 작용을 통해 β-카테닌에 결합한다 [Genes Dev. 2003; 17(22): 2753-2764, Mol Cell. 2006; 24(2): 293-300]. 일부 소분자는 β-카테닌 단백질-단백질 상호 작용을 조절하는 것으로 보고되어 있는 반면 [Curr Pharm Des. 2012; 19(40): 634-664], 본 발명은 일반적으로 β-카테닌과 Axin 또는 BCL9 사이의 경우와 같이, 소분자가 확장된 표면적을 갖는 상호 작용 부위에 대처하는 것은 어렵다는 것을 지적하고 있다.

일부 구현예에 있어서, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위는, 예를 들어 문헌 [Xing et al., Genes & Development 2003, 17(22), 2753-2764] 에 보고된 것이다. 일부 구현예에 있어서, 베타-카테닌과 Axin 사이의 상호 작용은, 아르마딜로 반복체에 의해 형성되는 베타-카테닌의 홈에 맞는 연속적인 알파 나선을 형성하는 Xenopus Axin-CBD 도메인의 잔기 469-481 (인간 Axin 과 매우 상동성임) 을 포함한다. Axin-CBD 는 베타-카테닌 아르마딜로 반복체 3 및 4 의 제 3 나선과 특이적으로 상호 작용하는 것으로 보고되어 있다. 보고된 바와 같이, 베타-카테닌/Axin 계면은 다소 소수성이다. 베타-카테닌과 Xenopus Axin 사이의 보고된 상호 작용은 수소 결합 (예를 들어, Xenopus Axin 에서의 H476 의 측쇄 및 베타-카테닌의 H260), 염 브릿지 (예를 들어, Xenopus Axin 에서의 측쇄 또는 D474및 베타-카테닌의 K292), 및/또는 소수성 상호 작용 (예를 들어, I472, L473, V477, V480, M481 은 얕은 베타-카테닌 홈에 상보적인 나선 표면 상에 존재하고; Xenopus Axin 부위에서의 L473 은 베타-카테닌의 F253, F293 및 Y254 에 의해 형성되는 얕은 소수성 포켓에 위치하며; Xenopus Axin 의 H476 및 V477 은 각각 베타-카테닌의 T257 및 I296 과 상호 작용하고, Xenopus Axin 의 P469 및 M481 은 각각 베타-카테닌의 S250 및 W338 과 상호 작용한다) 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 잔기 469-481 은 Xenopus Axin 에서의 잔기 469-481 에 상응하는 인간 Axin 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위는, 예를 들어 문헌 [Sampietro et al., Molecular Cell, 24(2), 293-300, 2006; Kawamoto et al., Biochemistry 2009, 48, 9534-9541 등] 에 보고된 것이다. 일부 구현예에 있어서, 베타-카테닌과 BCL9 사이의 상호 작용은, 인간 BCL9-HD2 의 잔기 352-374 가 베타-카테닌의 아르마딜로 반복체 1 의 나선 2 와 3 사이에 형성되는 홈에 대해 패킹되고, 베타-카테닌의 제 1 아르마딜로 반복체의 3 개의 나선과 나선 번들을 형성하는 연속적인 알파 나선을 형성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 베타-카테닌과 BCL9 사이의 상호 작용은 수소 결합, 염 브릿지 (예를 들어, 산성 노브를 형성하는 베타-카테닌에서의 보존된 잔기를 갖는 BCL9 나선의 N-말단 측 (예를 들어, 수소 결합을 형성하는 BCL9 의 H358 및 R359, 및 각각 베타-카테닌의 D162 및 D164 를 갖는 염 브릿지; 베타-카테닌의 H358 과 잠재적으로 수소 결합을 형성하는 BCL9 의 S362; 등; Sampietro 2006 참조)), 및/또는 소수성 상호 작용 (예를 들어, BCL9 에서의 L366/L369/I373 및 베타-카테닌의 잔기 L156/L159/L178 을 포함하는, 보존된 베타-카테닌 표면을 갖는 BCL9 나선의 C-말단 측; 소수성 계면으로 돌출하는 베타-카테닌의 M174; 등; Sampietro 2006 참조) 을 포함한다.

무엇보다도, 본 발명은 β-카테닌과 같은 표적에 대해 또다른 치료 양식을 제공하는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 소분자와 비교해서, 스테이플화 펩티드는 단백질-단백질 상호 작용을 표적으로 하는 문제를 보다 잘 해결할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플화 펩티드는 경쟁 단백질-단백질 상호 작용에 대한 바람직한 입체 구조의 폴리펩티드 측쇄 관능기를 제시한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서의 스테이플화 펩티드는, 스테이플이 없는 펩티드보다 개선된 생물 활성, 단백질 분해 안정성 및 세포 투과성을 가질 수 있다.

3. 펩티드 제제

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 스테이플화 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌과 상호 작용하는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌과 상호 작용하며, 베타-카테닌과의 상호 작용을 위해 Axin 과 경쟁하는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 Axin 과 물리적으로 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 아미노산 잔기와 물리적으로 상호 작용하는 스테이플화 펩티드를 제공한다.

무엇보다도, 제공된 스테이플화 펩티드는 Wnt/베타-카테닌 경로에 관여하는 것을 포함하는, 베타-카테닌의 하나 이상의 기능을 조절할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 관련된 다양한 상태, 장애 및/또는 질환을 치료하는데 유용하다. 제공된 스테이플화 펩티드의 예시적인 구조적 요소는 본원에서 기술한다.

a. 아미노산 서열

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플화 펩티드에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열을 포함하는 스테이플화 펩티드는, 예를 들어 본 발명에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 베타-카테닌과 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열을 포함하는 스테이플화 펩티드는, 예를 들어 본 발명에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 방법에 의해 결정되는 바와 같이, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용한다.

본 발명을 구독하는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명에서 구체적으로 예시된 것을 포함하는 다양한 아미노산 서열 및 이의 적절한 변이체는 제공된 스테이플화 펩티드에 혼입될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 인간 Axin 서열로부터 유래한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Axin 의 베타-카테닌 결합 영역으로부터 유래한다 (Xing, et al. 참조). 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 베타-카테닌과 상호 작용하는 Axin 서열로부터 유래한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Axin 의 서열 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Axin 의 베타-카테닌 결합 영역의 서열 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 베타-카테닌과 상호 작용하는 Axin 서열 또는 이의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 일련의 Axin 잔기 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 베타-카테닌과 상호 작용하는 것이다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 H476, D474, I472, L473, V477, V480, P469 및 M481 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 L473, D474 및 H476 을 포함하거나 또는 이들이다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 H476 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 D474 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 I472 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 L473 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 V477 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 V480 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 P469 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기는 Xenopus Axin 의 M481 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기의 상동체는, 이의 하나 이상의 아미노산이 독립적으로 이의 상동체로 대체되는 일련의 Axin 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산의 상동체는, 예를 들어 전형적으로 "소수성", "친수성", "염기성" 또는 "산성" 아미노산으로서 서로 유사한 것으로, 및/또는 "극성", "비-극성", "소수성", "친수성", "염기성", "산성" 및/또는 "유사한 크기" 측쇄를 갖는 것으로 분류되는 아미노산과 하나 이상의 유사한 특성을 갖는 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산이다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 맥락에 따라, 류신의 상동체는 이소류신, 알라닌, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 3-시클로프로필알라닌, 알파-메틸류신, 및 3-시클로헥실알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 (치환 또는 비치환된) 아미노산일 수 있고; 이소류신의 상동체는 알라닌, 류신, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 3-시클로프로필알라닌, L-알로이소류신, 및 알파-메틸류신에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산일 수 있으며; 페닐알라닌의 상동체는 트립토판, 티로신, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-tert-부틸페닐알라닌, O-메틸 티로신, 호모페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-메틸페닐알라닌, 4-브로모페닐알라닌, 4-페닐-L-페닐알라닌, 5-클로로트립토판, 5-히드록시트립토판, 4-트리플루오로메틸페닐알라닌, 4-구아니디노-L-페닐알라닌, 2-퀴노일-L-알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 및 L-2-아미노아디프산에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산 잔기 등일 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 소수성 아미노산의 상동체는 또다른 소수성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 소수성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 소수성 측쇄를 포함하는 또다른 소수성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 친수성 아미노산의 상동체는 또다른 친수성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 친수성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 친수성 측쇄를 포함하는 또다른 친수성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 염기성 아미노산의 상동체는 또다른 염기성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 염기성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 염기성 측쇄를 포함하는 또다른 염기성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 산성 아미노산의 상동체는 또다른 산성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 산성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 산성 측쇄를 포함하는 또다른 산성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 방향족 아미노산의 상동체는 또다른 방향족 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 방향족 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 방향족 측쇄를 포함하는 또다른 방향족 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 극성 아미노산의 상동체는 또다른 극성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 극성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 극성 측쇄를 포함하는 또다른 극성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 비-극성 아미노산의 상동체는 또다른 비-극성 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 비-극성 측쇄를 포함하는 아미노산의 상동체는 비-극성 측쇄를 포함하는 또다른 비-극성 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산의 상동체는 아미노산과 입체적으로 유사하다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산의 상동체는 아미노산의 측쇄와 유사한 크기를 갖는 측쇄를 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 제공된 스테이플화 펩티드에서의 아미노산이 이의 상동체로 대체되는 경우, 제공된 제제의 하나 이상의 특성 또는 활성은 유의하게 감소하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드에서의 아미노산이 이의 상동체로 대체되는 경우, 스테이플화 펩티드와 베타-카테닌의 상호 작용은 유의하게 감소하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산을 이의 상동체로 대체한 후, FP EC50 (예를 들어, 본 발명에서 기술한 경쟁 형광 편광 분석에 의해 측정된 표 2 에서 나타낸 바와 같음 (Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947 로부터의 FITC-StAx-33 (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR, 올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 또는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 과의 경쟁)) 이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 배를 초과하여 감소하지 않는다는 점에서, 상호 작용은 유의하게 감소하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 10 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 20 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 30 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 40 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 50 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 60 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 70 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 80 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 90 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 100 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 200 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 증가는 500 배 이하이다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명에서 입증되는 바와 같이, 상동체에 의한 아미노산의 대체는 제공된 스테이플화 펩티드의 하나 이상의 특성 및/또는 활성을 개선시킨다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드에서의 아미노산이 이의 상동체로 대체되는 경우, 스테이플화 펩티드와 베타-카테닌의 상호 작용은 향상된다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산을 이의 상동체로 대체한 후, FP EC50 (예를 들어, 본 발명에서 기술한 경쟁 형광 편광 분석에 의해 측정된 표 2 에서 나타낸 바와 같음 (Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947 로부터의 FITC-StAx-33 (FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR, 올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 또는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 과의 경쟁)) 이 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 배 감소하지 않는다는 점에서, 상호 작용은 향상된다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 2 배 이상 (초기 값의 1/2 이하) 이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 3 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 4 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 5 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 6 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 7 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 8 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 9 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 10 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 15 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 20 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 30 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 40 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 50 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 60 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 70 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 80 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 90 배 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 감소는 100 배 이상이다.

당업계에 공지된 것을 포함하는, 자연 발생 및 비-자연 발생 모두의 아미노산의 상동체는 본 발명에 따른 아미노산 서열에 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알라닌, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 및 3-시클로프로필알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알라닌, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 또는 3-시클로프로필알라닌이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알파-네오펜틸글리신, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로프로필알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알파-네오펜틸글리신, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로프로필알라닌에서 선택되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알파-네오펜틸글리신, 호모류신, 및 3-시클로부틸알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 이소류신, 알파-네오펜틸글리신, 호모류신, 및 3-시클로부틸알라닌에서 선택되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 호모류신 및 시클로부틸알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 류신의 상동체는 호모류신 및 시클로부틸알라닌에서 선택되는 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 이소류신의 상동체는 류신, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 3-시클로프로필알라닌, 및 L-알로이소류신에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 이소류신의 상동체는 류신, 호모류신, 3-시클로부틸알라닌, 알파-네오펜틸글리신, 3-시클로프로필알라닌, 및 L-알로이소류신에서 선택되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 이소류신의 상동체는 류신 및 시클로부틸알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 이소류신의 상동체는 류신 및 시클로부틸알라닌에서 선택되는 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 페닐알라닌의 상동체는 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-tert-부틸페닐알라닌, O-메틸 티로신, 및 호모페닐알라닌에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 페닐알라닌의 상동체는 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 2-클로로페닐알라닌, 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-tert-부틸페닐알라닌, O-메틸 티로신, 및 호모페닐알라닌에서 선택되는 아미노산에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 페닐알라닌의 상동체는 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌 및 O-메틸 티로신에서 선택되는 임의로 치환되는 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 페닐알라닌의 상동체는 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 3-클로로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌 및 O-메틸 티로신에서 선택되는 아미노산이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 표 1 에서 선택되는 펩티드의 아미노산 서열 또는 변이체이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 문헌 [Sampietro et al., Molecular Cell, 24(2), 293 - 300, 2006; 또는 Kawamoto et al., Biochemistry 2009, 48, 9534-9541; 또는 WO 2017062518] (이의 아미노산 서열은 본원에 참고로 포함된다) 에 기재된 아미노산 서열 또는 아미노산 서열의 변이체이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 바람직하게는 본 발명에서 기술한 바와 같은 일련의 Axin 잔기, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 베타-카테닌에 대한 친화성 결합에 필요한 것으로 당업계에 보고된 하나 이상의 요소, 예를 들어 Xing, et al. 에서 보고된 것을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 본 발명에서 기술한 바와 같은 일련의 Axin 잔기, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 일련의 Axin 잔기의 상동체는, 이의 하나 이상의 아미노산이 독립적으로 이의 상동체로 대체되는 일련의 Axin 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 H476, D474, I472, L473, V477, V480, P469 및 M481, 또는 이의 하나 이상의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 L473, D474 및 H476, 또는 이의 하나 이상의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 H476, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 D474, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 I472, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 L473, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 V477, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 V480, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 P469, 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 M481, 또는 이의 상동체를 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 H476, D474, I472, L473, V477, V480, P469 및 M481 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 L473, D474 및 H476 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 H476 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 D474 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 I472 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 L473 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 V477 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 V480 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 P469 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xenopus Axin 의 M481 을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 스테이플화 펩티드에 혼입될 때, 스테이플화 펩티드가 베타-카테닌과 상호 작용하는 것이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 스테이플화 펩티드에 혼입될 때, 스테이플화 펩티드가 베타-카테닌과 상호 작용하며, Axin 과의 베타-카테닌 상호 작용과 경쟁하는 것이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 스테이플화 펩티드에 혼입될 때, 스테이플화 펩티드가 베타-카테닌과 상호 작용하며, Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947 로부터의 FITC-StAx-33, 및/또는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 과의 베타-카테닌 상호 작용과 경쟁하는 것이다. 본 발명의 실시예에서 기술한 것을 포함하는, 베타-카테닌과의 상호 작용을 평가하기 위한 다양한 분석이 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Axin 의 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Axin 의 베타-카테닌 결합 영역의 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 베타-카테닌과 상호 작용하는 Axin 의 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 베타-카테닌과 상호 작용하는 Axin 나선의 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 표 1 에 기재된 펩티드의 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 Xing et al. 에 기재된 펩티드의 서열과 상동성이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 2 개의 서열이 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 이상 동일하다는 점에서, 기준 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 2 개의 서열이 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 이상 유사하다 (예를 들어, 상응하는 위치에 관련된 화학적 특성을 갖는 잔기를 함유한다) 는 점에서, 기준 서열과 상동성이다. 일부 구현예에 있어서, 2 개의 잔기는 이들 모두가 소수성, 친수성, 극성, 비-극성, 산성 또는 염기성인 점에서, 유사한 것으로 간주된다. 일부 구현예에 있어서, 2 개의 잔기는 하나의 잔기가 다른 하나의 잔기의 상동체인 점에서, 유사한 것으로 간주된다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 25 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 30 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 35 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 40 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 45 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 50 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 55 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 60 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 65 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 70 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 75 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 80 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 85 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 90 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 91 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 92 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 93 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 94 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 95 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 96 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 97 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 98 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 퍼센트는 99 % 이상이다.

제공된 아미노산 서열 및 스테이플화 펩티드는 다양한 길이, 예를 들어 2-100, 5-50, 5-40, 5-30, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 내지 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25 의 범위, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 개의 아미노산 잔기일 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 길이는 5 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 6 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 7 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 8 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 9 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 10 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 11 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 12 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 13 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 14 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 15 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 16 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 17 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 18 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 19 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 20 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 21 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 22 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 23 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 24 개 이상의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 25 개 이상의 아미노산 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, 길이는 5 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 6 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 7 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 8 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 9 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 10 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 11 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 12 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 13 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 14 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 15 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 16 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 17 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 18 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 19 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 20 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 21 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 22 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 23 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 24 개의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 25 개의 아미노산 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, 길이는 17 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 18 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 19 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 20 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 21 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 22 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 23 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 24 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 25 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 26 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 27 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 28 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 29 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 30 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 35 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 40 개 이하의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, 길이는 50 개 이하의 아미노산 잔기이다.

자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산은 모두 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 카르복실기와 아미드기를 형성할 수 있는 아미노기 및 카르복실기를 포함하는 화합물이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산은 하기 화학식 A-I 의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:

NH(R^a1)-L^a1-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH A-I

(식 중:

R^a1, R^a2, R^a3 은 각각 독립적으로 -L^a-R' 이고;

L^a, L^a1 및 L^a2 는 각각 독립적으로 L 이고;

각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이고, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되며;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

일부 구현예에 있어서, L^a1 은 공유 결합이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 A-1 의 화합물은 구조 NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH 를 가진다.

일부 구현예에 있어서, L^a2 는 공유 결합이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 A-1 의 화합물은 구조 NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-L^a2-COOH 를 가진다.

일부 구현예에 있어서, L^a1 은 공유 결합이고, L^a2 는 공유 결합이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 A-1 의 화합물은 구조 NH(R^a1)-C(R^a2)(R^a3)-COOH 를 가진다.

일부 구현예에 있어서, L^a 는 공유 결합이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a1 은 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a1, R^a2, 및 R^a3 은 독립적으로 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, R^a1 은 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R^a1 은 수소이고, R^a2 및 R^a3 중 하나 이상은 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R^a1 은 수소이고, R^a2 및 R^a3 중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소가 아니다.

일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -L^a-R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -L^a-R 이고, 상기 R 은 C_3-30 시클로지방족, C_5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -L^a-R 이고, 상기 R 은 C_6-30 아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 표준 아미노산의 측쇄이다.

일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -L^a-R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -L^a-R 이고, 상기 R 은 C_3-30 시클로지방족, C_5-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -L^a-R 이고, 상기 R 은 C_6-30 아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 아미노산의 측쇄이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 표준 아미노산의 측쇄이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산에서, R^a2 및 R^a3 은, 예를 들어 스테이플화에 대해 본 발명에서 예시한 특정한 아미노산에서와 같이, 모두 수소가 아니다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 중 하나 또는 둘 모두는 올레핀 기를 포함한다. 아미노기를 포함하는 아미노산 잔기는, 예를 들어 올레핀 기의 올레핀 복분해를 통해, 올레핀 기를 포함하는 또다른 아미노산 잔기와 스테이플을 형성할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 중 하나는 올레핀 기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 중 하나는 올레핀 기를 포함하며, 다른 하나는 임의로 치환되는 C_1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 중 하나는 올레핀 기를 포함하며, 다른 하나는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 모두 올레핀 기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 올레핀 기는 말단 올레핀 기이다. 일부 구현예에 있어서, 올레핀 기는 알릴기에서와 같이, 말단 올레핀 기이다. 일부 구현예에 있어서, 올레핀 기는 알릴옥시카르보닐기에서와 같이, 말단 올레핀 기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 말단 올레핀을 포함하는 알케닐기이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 말단 올레핀을 포함하는 알케닐이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)_1-10-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -CH₂-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₂-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₃-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₄-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₅-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₆-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₇-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 -(CH₂)₈-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)_1-10-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -CH₂-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₂-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₃-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₄-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₅-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₆-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₇-CH=CH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^a3 은 -(CH₂)₈-CH=CH₂ 이다.

일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 동일하다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 상이하다.

일부 구현예에 있어서, L^a 는 L (L 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^a1 은 L (L 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^a2 는 L (L 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L 은 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C_1-20, 예를 들어 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, 또는 C₂₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 공유 결합이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₅ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다.

일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 메틸렌기는 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₃-C₂₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₃-C₁₅ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₃-C₁₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다.

일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 C_1-20지방족이며, 상기 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 C_2-20지방족이며, 상기 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 C_3-20지방족이며, 상기 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, L^a 는 L 이고, 상기 L 은 임의로 치환되는 C_3-10지방족이며, 상기 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 단지 하나의 메틸렌 단위는 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -N(O(CO)OR) (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -NAlloc- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 C_1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₃- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₄- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₅- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₆- 이다.

일부 구현예에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -L-R' 이고, 상기 L 의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체되며, 상기 각각의 변수는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 의 R', 및 R^2a 및 R^3a 의 다른 것은 모두 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 질소 원자 이외의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 포화이다.

일부 구현예에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -L-R' 이고, 상기 L 의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')C(O)O- 로 대체되며, 상기 각각의 변수는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')C(O)O- 의 R', 및 R^2a 및 R^3a 의 다른 것은 모두 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 질소 원자 이외의 추가의 헤테로원자 고리 원자를 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 포화이다.

일부 구현예에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -CH₂N(Alloc)CH₃ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -(CH₂)₂N(Alloc)CH₃ 이다. 일부 구현예에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 -(CH₂)₃N(Alloc)CH₃ 이다.

일부 구현예에 있어서, R^a1, R^a2, 및 R^a3 중 2 개 이상은 R 이며, 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, R^a1, 및 R^a2 및 R^a3 중 하나는 R 이며, 함께, R^a1 이 결합하는 질소 원자 이외의 추가의 고리 헤테로원자를 갖지 않는 임의로 치환되는 3 내지 6-원 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 프롤린에서와 같이, 5-원 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 R 이며, 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 3 내지 6-원 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 R 이며, 함께, 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 6-원 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, R^a2 및 R^a3 은 R 이며, 함께, 질소 원자인 하나 이하의 고리 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 6-원 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 고리는 포화 고리이다. 일부 구현예에 있어서, 질소 원자는 alloc 기로 임의로 치환된다 (-N(Alloc)-).

일부 구현예에 있어서, 각각의 -Cy- 는 독립적으로 C_3-20 시클로지방족 고리, C_6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 2 가 기이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는, 예를 들어 R 및 Cy^L 에 대해 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리이지만, 2 가이다.

일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 모노시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 바이시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 폴리시클릭이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 포화이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 부분 불포화이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 방향족이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 포화 시클릭 부분을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 부분 불포화 시클릭 부분을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 방향족 시클릭 부분을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 포화, 부분 불포화, 및/또는 방향족 시클릭 부분의 조합을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 3-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 4-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 5-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 6-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 7-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 8-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 9-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 10-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 11-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 12-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 13-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 14-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 15-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 16-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 17-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 18-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 19-원이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 20-원이다.

일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 2 가 C_3-20 시클로지방족 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 2 가, 포화 C_3-20 시클로지방족 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 2 가, 부분 불포화 C_3-20 시클로지방족 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy-H 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 시클로지방족, 예를 들어 R 에 대한 시클로지방족 구현예이다.

일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 C_6-20 아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 페닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 1,2-페닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 1,3-페닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 1,4-페닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 2 가 나프탈렌 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy-H 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 아릴, 예를 들어 R 에 대한 아릴 구현예이다.

일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy-H 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 헤테로아릴, 예를 들어 R 에 대한 헤테로아릴 구현예이다.

일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 3 내지 6-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 2 가 5 내지 6-원 헤테로시클릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 포화 2 가 헤테로시클릴 기이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy- 는 임의로 치환되는 부분 불포화 2 가 헤테로시클릴 기이다. 일부 구현예에 있어서, -Cy-H 는 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 헤테로시클릴, 예를 들어 R 에 대한 헤테로시클릴 구현예이다.

일부 구현예에 있어서, R' 는 -R, -C(O)R, -C(O)OR, 또는 -S(O)₂R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 -C(O)R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 -C(O)OR (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 -S(O)₂R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 수소가 아니다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 C_1-20 지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 C_1-20 헤테로지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 C_6-20 아릴이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 C_6-20 아릴지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 C_6-20 아릴헤테로지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 5 내지 20-원 헤테로아릴이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 R (R 은 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 3 내지 20-원 헤테로시클릴이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 R' 는 R 이며, 임의로 및 독립적으로 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, 각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는

동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고;

일부 구현예에 있어서, 각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-20 헤테로지방족, C_6-20 아릴, C_6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는

동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고;

2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, 각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다.

일부 구현예에 있어서, 각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-20 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-20 헤테로지방족, C_6-20 아릴, C_6-20 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-20 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 수소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 수소가 아니다. 일부 구현예에 있어서, R 은 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릭 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 수소, 또는 C_1-20 지방족, 페닐, 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 8 내지 10-원 바이시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10-원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 기이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-30 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-20 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-15 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-10 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 헥실, 펜틸, 부틸, 프로필, 에틸 또는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 이소프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 n-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 tert-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 sec-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 n-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 -(CH₂)₂CN 이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_3-30 시클로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_3-20 시클로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_3-10 시클로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로프로필이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 3 내지 30-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 3-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 4-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 6-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로헵틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로헵틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 시클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 시클로프로필이다.

일부 구현예에 있어서, R 이 고리 구조, 예를 들어 시클로지방족, 시클로헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴 등이거나 또는 이것을 포함하는 경우, 고리 구조는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, R 은 모노시클릭 구조이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, R 은 바이시클릭 구조이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, R 은 폴리시클릭 구조이거나 또는 이것을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_1-30 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_1-20 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 또는 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 가지며, 임의로 질소, 황, 인 또는 셀레늄의 하나 이상의 산화된 형태를 포함하는 임의로 치환되는 C_1-20 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은

및

에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 기를 포함하는 임의로 치환되는 C_1-30 헤테로지방족이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_6-30 아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 치환된 페닐이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 포화 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 부분 불포화 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 나프틸이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 30-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 30-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 30-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 30-원 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 황, 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 치환된 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 황, 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 피롤릴, 푸라닐, 또는 티에닐에서 선택된다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 1 개의 질소 원자, 및 황 또는 산소에서 선택되는 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리이다. R 기의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환되는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리이다. R 기의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환되는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 헤테로아릴 고리이다. R 기의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환되는 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴 및 티아트리아졸릴을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, R 은 1-4 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1-3 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에 있어서, R 은 1-2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 4 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 3 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 1 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴 고리이다. R 기의 예는, 비제한적으로, 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐을 포함한다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 아자인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤족사졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인다졸릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조푸라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조[b]티에닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 아자인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤족사졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인다졸릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 옥사졸로피리디일, 티아졸로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 푸리닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 또는 이미다조피리다지닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 4H-티에노[3,2-b]피롤릴, 푸로[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]티에닐, 1H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 피롤로[2,1-b]옥사졸릴 또는 피롤로[2,1-b]티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 디히드로피롤로이미다졸릴, 1H-푸로이미다졸릴, 1H-티에노이미다졸릴, 푸로옥사졸릴, 푸로이속사졸릴, 4H-피롤로옥사졸릴, 4H-피롤로이속사졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이속사졸릴, 4H-피롤로티아졸릴, 푸로티아졸릴, 티에노티아졸릴, 1H-이미다조이미다졸릴, 이미다조옥사졸릴 또는 이미다조[5,1-b]티아졸릴이다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 이소퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 퀴나졸린 또는 퀴녹살린이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릭 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 치환된 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 7-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 6-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 7-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 7-원 헤테로시클릭 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 질소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 산소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 황이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 질소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 산소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 황이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 4-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 질소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 산소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 황이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 질소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 산소이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 1 개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로원자는 황이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 산소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 2 개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6-원 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세판일, 아지리딘일, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 티에파닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 디티올라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 옥사티아닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 디티아닐, 디옥세파닐, 옥사제파닐, 옥사티에파닐, 디티에파닐, 디아제파닐, 디히드로푸라노닐, 테트라히드로피라노닐, 옥세파노닐, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 아제파노닐, 디히드로티오페노닐, 테트라히드로티오피라노닐, 티에파노닐, 옥사졸리디노닐, 옥사지나노닐, 옥사제파노닐, 디옥솔라노닐, 디옥사노닐, 디옥세파노닐, 옥사티올리노닐, 옥사티아노닐, 옥사티에파노닐, 티아졸리디노닐, 티아지나노닐, 티아제파노닐, 이미다졸리디노닐, 테트라히드로피리미디노닐, 디아제파노닐, 이미다졸리딘디오닐, 옥사졸리딘디오닐, 티아졸리딘디오닐, 디옥솔란디오닐, 옥사티올란디오닐, 피페라진디오닐, 모르폴린디오닐, 티오모르폴린디오닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 또는 테트라히드로티오피라닐이다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 6-원 부분 불포화 모노시클릭 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 테트라히드로피리디닐, 디히드로티아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 또는 옥사졸리닐기이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 7 내지 10-원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인돌리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 이소인돌리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 아자비시클로[3.2.1]옥타닐이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 1,4-디히드로피롤로[3,2-b]피롤릴, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 4H-티에노[3,2-b]피롤릴, 푸로[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2-b]티에닐, 1H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴, 피롤로[2,1-b]옥사졸릴 또는 피롤로[2,1-b]티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 디히드로피롤로이미다졸릴, 1H-푸로이미다졸릴, 1H-티에노이미다졸릴, 푸로옥사졸릴, 푸로이속사졸릴, 4H-피롤로옥사졸릴, 4H-피롤로이속사졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이속사졸릴, 4H-피롤로티아졸릴, 푸로티아졸릴, 티에노티아졸릴, 1H-이미다조이미다졸릴, 이미다조옥사졸릴 또는 이미다조[5,1-b]티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조푸라닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조[b]티에닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 아자인돌릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤즈이미다졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤조티아졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 벤족사졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 인다졸릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 옥사졸로피리디일, 티아졸로피리디닐 또는 이미다조피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 푸리닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 또는 이미다조피리다지닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

특정한 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 다른 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소, 및 황에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 이소퀴놀리닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 2 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 피리도피리미디닐, 피리도피리다지닐, 피리도피라지닐, 또는 벤조트리아지닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 피리도트리아지닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리다지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐 또는 피리미도피리미디닐이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6,6-융합 헤테로아릴 고리이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_6-30 아릴지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_6-20 아릴지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 임의로 치환되는 C_6-10 아릴지방족이다. 일부 구현예에 있어서, 아릴지방족의 아릴 부분은 6, 10, 또는 14 개의 아릴 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아릴지방족의 아릴 부분은 6 개의 아릴 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아릴지방족의 아릴 부분은 10 개의 아릴 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아릴지방족의 아릴 부분은 14 개의 아릴 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 아릴 부분은 임의로 치환되는 페닐이다.

일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-30 아릴헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-20 아릴헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-10 아릴헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R 은 산소, 질소, 및 황에서 독립적으로 선택되는 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 C_6-10 아릴헤테로지방족이다.

일부 구현예에 있어서, 2 개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, -C=O 가 형성된다. 일부 구현예에 있어서, -C=C- 가 형성된다. 일부 구현예에 있어서, -C≡C- 가 형성된다.

일부 구현예에 있어서, 동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 10-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 6-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 상기 원자와 함께, 상기 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 5-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 20-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 10-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-5 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 10-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 6-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 5-원 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.

일부 구현예에 있어서, R 기에서의, 또는 2 개 이상의 R 기에 의해 함께 형성되는 구조에서의 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20-원이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 포화이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 부분 포화이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 방향족이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 포화, 부분 포화, 또는 방향족 고리 부분을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개의 방향족 고리 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 개 이하의 방향족 고리 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 방향족 고리 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황에서 선택된다.

일부 구현예에 있어서, 2 개 이상의 R 기 (또는 R 및 R 일 수 있는 변수에서 선택되는 2 개 이상의 기) 에 의해 함께 형성되는 고리는 C_3-30 시클로지방족, C_6-30 아릴, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 또는 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴, R 에 대해 기술한 바와 같은, 그러나 2 가 또는 다가인 고리이다.

일부 구현예에 있어서, 화학식 A-I 의 아미노산은 하기 화학식 A-II 의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:

NH(R^a1)-L^a1-C(-L^a-CH=CH₂)(R^a3)-L^a2-COOH A-II

(식 중, 각 변수는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다).

일부 구현예에 있어서, 화학식 A-I 의 아미노산은 하기 화학식 A-III 의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 염이다:

NH(R^a1)-C(-L^a-CH=CH₂)(R^a3)-COOH A-III

일부 구현예에 있어서, L^a 는 하나 이상의 -N(R')- (R' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 화학식 A-I 의 아미노산은 표준 아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 화학식 A-I 의 아미노산은 하기 표 A-I, A-II, 및 A-III 에서 선택된다:

일부 구현예에 있어서, 아미노산은 알파-아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 L-아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 D-아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산의 알파-탄소는 비-키랄이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산은 베타-아미노산이다. 일부 구현예에 있어서, 아미노산은 베타-알라닌이다.

일부 구현예에 있어서, 아미노산은, 이의 잔기가 표 1 에서의 펩티드에 혼입된 것이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은, 이의 측쇄가 함께 연결되어 하나 이상의 스테이플을 형성하는 2 개 이상의 아미노산 잔기를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 2 개 이상의 아미노산 잔기를 함유하며, 이들은 각각 독립적으로 올레핀을 포함하는 측쇄를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 2 개 이상의 아미노산 잔기를 함유하며, 이들은 각각 독립적으로 말단 올레핀을 포함하는 측쇄를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 2 개 이하의 아미노산 잔기를 함유하며, 이들은 각각 독립적으로 올레핀을 포함하는 측쇄를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 2 개 이하의 아미노산 잔기를 함유하며, 이들은 각각 독립적으로 말단 올레핀을 포함하는 측쇄를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 올레핀 및 이의 아미노기의 질소 원자 이외의 질소 원자를 포함하는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 말단 올레핀 및 이의 아미노기의 질소 원자 이외의 질소 원자를 포함하는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 말단 올레핀 및 질소 원자를 포함하는 것보다 측쇄를 갖는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 화학식 A-I 의 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함하며, 여기에서, R^a2 는 올레핀 및 -N(R')- 부분을 포함하고, R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다 (일부 구현예에 있어서, 임의로 R^a3 및 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성하는 것을 포함함). 일부 구현예에 있어서, R^a2 는 말단 올레핀 및 -N(R')- 부분을 포함하며, R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 표 A-I 에서 선택되는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 표 A-II 에서 선택되는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 아미노산 서열은 표 A-III 에서 선택되는 아미노산의 하나 이상의 잔기를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 2 개의 측쇄로부터의 2 개의 올레핀은 올레핀 복분해를 통해 함께 연결되어 스테이플을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 바람직하게는 베타-카테닌과 상호 작용하는 Axin 잔기의 상응하는 위치에 있지 않은 아미노산 잔기의 측쇄에 의해 형성된다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 스테이플은 펩티드와 베타-카테닌 사이의 상호 작용을 방해하지 않는다.

(식 중:

p1, p2, p11, p12 및 p13 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 스테이플화 펩티드이며, X¹ 내지 X¹³ 중 2 개 이상은 함께 연결되어 스테이플을 형성하는 측쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 비-스테이플화 펩티드이며, 여기에서, X¹ 내지 X¹³ 중 2 개 이상은 함께 연결되어 스테이플을 형성할 수 있는 측쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플화 펩티드, 또는 일단 스테이플화되는 비-스테이플화 펩티드는 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플화 펩티드, 또는 일단 스테이플화되는 비-스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 상호 작용하며, Axin 또는 Axin 펩티드와의 베타-카테닌 상호 작용과 경쟁한다.

일부 구현예에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 은 각각 독립적으로 화학식 A-I 의 구조를 갖는 아미노산의 아미노산 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 은 각각 독립적으로 올레핀을 포함하는 측쇄를 포함하며, 2 개의 측쇄는 2 개의 올레핀의 올레핀 복분해를 통해 함께 연결되어 스테이플, 예를 들어 본 발명에서 기술한 바와 같은 스테이플을 형성할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 올레핀은 모두 말단 올레핀이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 3-12 의 정수이며, i 는 1-18 의 정수이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 3-8 의 정수이며, i 는 1-13 의 정수이다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 중 하나 이상은 올레핀 및 질소 원자를 포함하는 측쇄를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 중 하나 이상은 -C(-L^a-R')(R^3a) 인 -C(R^2a)(R^3a) 를 포함하며, 여기에서, L^a 의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체되고, R' 는 올레핀을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 중 하나 이상은 -C(-L^a-CH=CH₂)(R^3a) 인 -C(R^2a)(R^3a) 를 포함하며, 여기에서, L^a 의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R')- 로 대체된다.

일부 구현예에 있어서, i 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 1 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 3 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 4 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 5 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 6 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 7 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 8 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 9 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 10 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 11 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 12 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 13 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 14 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 15 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 16 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 17 이다. 일부 구현예에 있어서, i 는 18 이다.

일부 구현예에 있어서, m 은 3 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 4 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 5 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 6 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 7 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 8 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 9 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 10 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 11 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 12 이다.

일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 은 각각 독립적으로 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I 에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 중 하나 이상은 독립적으로 M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I 에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 은 각각 독립적으로 M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I 에서 선택된다.

일부 구현예에 있어서, X³ 은 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X³ 은 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, 및 S₈ 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X³ 은 R₈ 의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X³ 은 M_G 의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X³ 은 R₄ 의 아미노산 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹⁰ 은 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹⁰ 은 M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹⁰ 은 R 의 잔기 또는 이의 상동체다. 일부 구현예에 있어서, X¹⁰ 은 R 의 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, X¹ 은 P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 α-메틸 프롤린에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹ 은 P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹ 은 P, K, N, Q, R, Y, 및 α-메틸 프롤린에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹ 은 아미노산 P 의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X² 는 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X² 는 A, D, E, K, N, Q, 및 R 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X² 는 A 의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁴ 는 I, F, H, L, V, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁴ 는 I, F, H, L, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁴ 는 I, L, V, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁴ 는 I 의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁵ 는 L, F, H, I, V, 알파-메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁵ 는 L, F, H, I, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁵ 는 L, I, V, 알파-메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁵ 는 L 의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁶ 은 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, 메티오닌 술폰, 2-아미노아디프산, 아스파르트산 베타-메틸에스테르, 아스파르트산 베타-시클로헥실에스테르, 아스파르트산 베타-벤질에스테르, 글루탐산 베타-메틸에스테르, 글루탐산 베타-시클로헥실에스테르, 및 글루탐산 베타-벤질 에스테르에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁶ 은 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁶ 은 D, E, H, N, Q, S, T, Y, 메티오닌 술폰, 2-아미노아디프산, 아스파르트산 베타-메틸에스테르, 아스파르트산 베타-시클로헥실에스테르, 아스파르트산 베타-벤질에스테르, 글루탐산 베타-메틸에스테르, 글루탐산 베타-시클로헥실에스테르, 및 글루탐산 베타-벤질 에스테르에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁶ 은 D, N, 및 T 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 A, D, E, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁷ 은 A 또는 알파-메틸 알라닌 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁸ 은 H, F, I, L, N, Q, V, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 베타-2-푸릴알라닌, 베타-2-티에닐알라닌, 3-(2-테트라졸릴)알라닌), 및 베타-4-티아졸릴알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁸ 은 H, F, I, L, N, Q, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁸ 은 H, N, Q, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 베타-2-푸릴알라닌, 베타-2-티에닐알라닌, 3-(2-테트라졸릴)알라닌, 및 베타-4-티아졸릴알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁸ 은 H 의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁹ 는 I, V, F, H, L, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁹ 는 I, V, F, H, 및 L 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁹ 는 I, V, L, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X⁹ 는 I 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹¹ 은 R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, 3-(1-나프틸알라닌), 2-아미노아디프산, 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, N-엡실론-메틸리신, N-엡실론-디메틸리신, 및 N-엡실론-트리메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹¹ 은 R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹¹ 은 R, A, E, F, K, Q, S, V, Y, 3-(1-나프틸알라닌), 2-아미노아디프산, 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, N-엡실론-메틸리신, N-엡실론-디메틸리신, 및 N-엡실론-트리메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹¹ 은 R, A, F, K, S, V, 3-(1-나프틸알라닌), 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, 및 N-엡실론-메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹² 는 V, F, H, I, L, 알파-메틸 발린, 알파 메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹² 는 V, F, H, I, 및 L 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹² 는 I, A, L, V, 알파-메틸류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 알파-네오펜틸글리신, O-프로파르길세린, L-옥틸글리신, 및 L-알로이소류신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹² 는 V, 알파-메틸 발린, 및 알파 메틸 류신에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹³ 은 W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, Y, d-트립토판, 알파-메틸 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 4-클로로트립토판, 5-클로로트립토판, 6-클로로트립토판, 7-클로로트립토판, 4-브로모트립토판, 5-브로모트립토판, 6-브로모트립토판, 7-브로모트립토판, 4-플루오로트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 1-메틸트립토판, 2-메틸트립토판, 4-메틸트립토판, 5-메틸트립토판, 6-메틸트립토판, 7-메틸트립토판, 2-히드록시트립토판, 4-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 6-히드록시트립토판, 7-히드록시트립토판, 5-메톡시트립토판, 7-아자트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 및 4-페닐-L-페닐알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹³ 은 W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹³ 은 W, D, E, F, Y, d-트립토판, 알파-메틸 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 5-클로로트립토판, 6-클로로트립토판, 7-클로로트립토판, 5-브로모트립토판, 6-브로모트립토판, 7-브로모트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 1-메틸트립토판, 2-메틸트립토판, 5-메틸트립토판, 6-메틸트립토판, 7-메틸트립토판, 2-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 6-히드록시트립토판, 7-히드록시트립토판, 5-메톡시트립토판, 7-아자트립토판, 및 3-벤조티에닐알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기이다. 일부 구현예에 있어서, X¹³ 은 W, D-트립토판, 및 알파-메틸 트립토판에서 선택되는 아미노산의 잔기이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 SILDAHIQRVW 또는 이의 상동체를 포함하며, 여기에서, SILDAHIQRVW 또는 이의 상동체의 2 개 이상의 아미노산 잔기는 독립적으로 Xⁱ 및 X^i+m 으로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 XⁱILDAHIX^i+mRVW 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, Xⁱ 및 X^i+m 의 측쇄는 올레핀 복분해를 통해 함께 연결되어 스테이플, 예를 들어 본 발명에서 기술한 스테이플을 형성한다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, H476, 및 V480 에 상응하는 I, L, D, H, 및 V 중 하나 이상, 또는 절반 이상, 또는 전부는 유사한 특성을 갖는 상동체로 대체되지 않거나 또는 대체된다 (예를 들어, 염기성 잔기와 염기성 상동체, 산성 잔기와 산성 상동체, 소수성 잔기와 소수성 상동체, 및/또는 방향족 잔기와 방향족 상동체). 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, 및 H476 에 상응하는 I, L, D, 및 H 중 하나 이상, 또는 절반 이상, 또는 전부는 대체되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, 및 H476 에 상응하는 I, L, D, 및 H 중 하나는 대체되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, 및 H476 에 상응하는 I, L, D, 및 H 중 2 개는 대체되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, 및 H476 에 상응하는 I, L, D, 및 H 중 3 개는 대체되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, Xenopus Axin 의 I472, L473, D474, 및 H476 에 상응하는 I, L, D, 및 H 중 4 개는 대체되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 모든 대체는, 있는 경우, 각각 독립적으로 유사한 특성을 갖는 상동체에 의한 대체이다 (예를 들어, 염기성 잔기와 염기성 상동체, 산성 잔기와 산성 상동체, 소수성 잔기와 소수성 상동체, 및/또는 방향족 잔기와 방향족 상동체). 일부 구현예에 있어서, 모든 대체는, 있는 경우, 각각 독립적으로 상동체로 대체되며, 여기에서, 염기성 잔기가 대체되는 경우, 이것은 염기성 상동체로 대체되고; 산성 잔기가 대체되는 경우, 이것은 산성 상동체로 대체되며; 소수성 잔기가 대체되는 경우, 이것은 소수성 상동체로 대체되고; 방향족 잔기가 대체되는 경우, 이것은 방향족 상동체로 대체된다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 PAR₈ILDAHVM_BRVW 와 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 또는 95 % 이상 상동성인 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 AR₈ILDAHIM_BRVW 와 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 또는 95 % 이상 상동성인 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 AM_GILDAHIM_BRVW 와 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 또는 95 % 이상 상동성인 서열을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 50 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 60 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 70 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 80 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 90 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상동성은 95 % 이상이다.

예시적인 펩티드는 본 발명, 예를 들어 표, 실시예 등에 광범위하게 기재되어 있다. 일부 경우에 있어서, "-" 는 "FP" 다음의 화합물 (예를 들어, 비-스테이플화 펩티드, 스테이플화 펩티드 등) ID 번호에 포함될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, "FP" 다음에 "-" 를 갖는 숫자 및 "FP" 다음에 "-" 를 갖지 않는 숫자는 동일한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 달리 명시하지 않는 한, FP-0996 ("FP" 다음에 "-" 를 가짐) 및 FP0996 ("FP" 다음에 "-" 를 갖지 않음) 은 동일한 화합물을 지칭한다 (이 경우, 동일한 펩티드). 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 표 1 의 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 표 1 의 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 표 1 의 펩티드를 형성하기 위해서 올레핀 복분해를 겪을 수 있는 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 FP0217c 이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 FP0597c 이다.

* u: 비-스테이플화;

a, c 및 s: 스테이플화, 전형적으로 (i, i+4) 및 (i, i+7). 일부 스테이플화 펩티드는 2 개 이상의 스테이플을 함유할 수 있다. c 의 경우, -N(R')-C(O)-O- 를 포함하는 카르바메이트 스테이플을 포함한다. s 의 경우, -N(R')-C(O)-O- 및 -N(R')- 를 모두 포함하지 않는 탄화수소 스테이플을 포함한다. a 의 경우, -N(R')-C(O)-O- (-N(R')-C(O)-O- 로부터 CO₂ 의 제거에 의해 형성될 수 있음) 의 일부가 아닌 -N(R')- 를 포함하는 아미노 스테이플을 포함한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 각각 독립적으로 -L^a-CH=CH₂ 의 구조를 갖는 2 개의 측쇄에 의해 형성되는 스테이플은 -L^a-CH=CH-L^a- (2 개의 L^a 는 동일하거나 또는 상이하다) 의 구조를 가진다. 아미노 링커의 경우, 상응하는 카르바메이트 링커의 L^a 에서의 -N(R')-C(O)-O- 는 -N(R')- 로 대체됨;

r: 복분해에 의해 형성되는 스테이플에서의 올레핀 (-CH=CH-) 은 -CH₂-CH₂- 로 환원됨 (예를 들어, rc 에서).

표 1 에서의 비-천연 아미노산 (또는 이의 보호된 형태) 또는 변성 (또는 변성을 도입하기 위한 시약) (달리 언급하지 않는 한, 모든 아미노산은, 적용 가능한 경우, L-아미노산이다):

Btn-PEG3=

FITC-bA=

PEG1=

표 1. 파트 B - FP0217 과 동일한 아미노산 서열.

b. 스테이플

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 아미노산 잔기의 펩티드 골격 원자에의 결합을 통해, 하나의 아미노산 잔기를 또다른 아미노산 잔기에 연결할 수 있는 링커이며, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 연결된 아미노산 잔기 사이의 펩티드 골격을 통하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 펩티드 골격 원자 (예를 들어, C, N 등) 상의 하나 이상의 수소 및/또는 치환기 (예를 들어, 측쇄, O 등) 를 대체함으로써, 펩티드 골격에 결합한다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 전하는 바에 따르면, 스테이플화 펩티드에 의해 형성되는 알파-나선의 안정화를 통해, 스테이플화 펩티드의 하나 이상의 특성 및/또는 활성에 기여할 수 있다. 다양한 유형의 스테이플, 예를 들어 US 9617309, US 2015-0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US 2016-0244494, WO 2017/062518, 문헌 [Azzarito et al, Nature Chemistry 5: 161-173 (2013)] 등에 기재된 것 (이들의 스테이플은 본원에 참고로 포함된다) 이 보고되어 있으며, 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은, 스테이플의 구조적 요소 (예를 들어, 화학 [예를 들어, 탄화수소, 비-탄화수소 (예를 들어, 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유 부분, 예컨대 아미노, 카르바메이트 등을 포함함)], 입체 화학 [예를 들어, 스테이플이 연결되는 골격 원자의 입체 화학 (예를 들어, 스테이플이 아미노산 잔기의 알파-탄소 원자에 연결되는 경우, 이러한 탄소 원자는 키랄 (R/S) 또는 비-키랄임)], 위치화 (아미노산 잔기/골격 원자 스테이플이 연결되는 것), 크기 (스테이플의 길이) 등) 가 특성 및/또는 활성에 유의한 영향을 미칠 수 있으며, 유의하게 개선된 특성 및/또는 활성 (예를 들어, 증가된 용해도, 증가된 세포 투과성, 증가된 안정성, 증가된 선택성, 낮아진 독성, 증가된 활성 등) 을 갖는 스테이플화 펩티드를 계획하고, 및/또는 최적화하는데 사용될 수 있다는 통찰력을 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플은 탄화수소 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 탄화수소 스테이플은 사슬 헤테로원자를 포함하지 않으며, 여기에서, 스테이플의 사슬은 스테이플의 하나의 말단으로부터 스테이플의 다른 말단 까지의 스테이플 내의 가장 짧은 공유 연결이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플은 비-탄화수소 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 비-탄화수소 스테이플은 하나 이상의 사슬 헤테로원자를 포함하며, 여기에서, 스테이플의 사슬은 스테이플의 하나의 말단으로부터 스테이플의 다른 말단 까지의 스테이플 내의 가장 짧은 공유 연결이다. 일부 구현예에 있어서, 비-탄화수소 스테이플은 이의 사슬 내에 -N(R')-C(O)-O- 부분을 포함한다는 점에서 카르바메이트 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 비-탄화수소 스테이플은 이의 사슬 내에 -N(R')- 부분을 포함한다는 점에서 아미노 스테이플이며, 여기에서, -N(R')- 부분은 -N(R')-C(O)-O- 의 일부가 아니다. 일부 구현예에 있어서, 비-탄화수소 스테이플은 이의 사슬 내에 -N(R')- 부분을 포함한다는 점에서 아미노 스테이플이며, 여기에서, -N(R')- 부분은 추가로 헤테로원자와 이중 결합을 형성하는 탄소 원자 (예를 들어, -C(=O), -C(=S), -C(=N-R') 등) 에 결합하지 않는다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는, 스테이플이 L^s (L^s 는 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고, L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이며, 각각의 L 은 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 인 스테이플을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플은 L^s 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s1 은 하나 이상의 -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 2 개의 탄소 원자에 결합하며, 여기에서, 2 개의 탄소 원자 중 어느 것도 헤테로원자와 이중 결합을 형성하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(O)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(S)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(=NR')- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, L^s1 은 -L'-N(R')- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s1 은 -L'-N(CH₃)- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다.

일부 구현예에 있어서, R' 는 임의로 치환되는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R' 는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, L^s1 이 결합하는 펩티드 골격 원자는 또한 R¹ 에 결합하고, R' 및 R¹ 은 모두 R 이며, 이들의 개입 원자와 함께, 본 발명에서 기술한 바와 같은 임의로 치환되는 고리를 형성한다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 R' 가 결합하는 질소 원자 이외에, 추가의 고리 헤테로원자를 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 3-원이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 4-원이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 5-원이다. 일부 구현예에 있어서, 형성된 고리는 6-원이다.

본원에서 정의한 바와 같은, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₅ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₀ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₉ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₈ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₇ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₆ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₅ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₄ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 비치환된 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -CH₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₃- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₄- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₅- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₆- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₇- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -(CH₂)₈- 이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 펩티드 골격 원자에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 임의로 치환되는 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 비치환된 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L' 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s1 은 하나 이상의 -N(R')C(O)- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, L^s1 은 -L'-N(R')C(O)- (L' 및 R' 는 각각 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s1 은 -L'-N(CH₃)C(O)- (L' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s1 은 공유 결합이다.

일부 구현예에 있어서, L^s1 은 L' (L' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s2 는 L (L 은 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s2 는 L' (L' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s2 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, L^s2 는 -CH₂-CH=CH-CH₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s2 는 -(CH₂)₄- 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, L^s2 는 -(CH₂)₄- 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s3 은 하나 이상의 -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 2 개의 탄소 원자에 결합하며, 여기에서, 2 개의 탄소 원자 중 어느 것도 헤테로원자와 이중 결합을 형성하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(O)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(S)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(=NR')- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 -L'-N(R')- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 -L'-N(CH₃)- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s3 은 하나 이상의 -N(R')C(O)- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 -L'-N(R')C(O)- (L' 및 R' 는 각각 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 -L'-N(CH₃)C(O)- (L' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L^s3 은 L' (L' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 임의로 치환되는 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L^s3 은 비치환된 알킬렌이다.

일부 구현예에 있어서, L^s 는 하나 이상의 -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 2 개의 탄소 원자에 결합하며, 여기에서, 2 개의 탄소 원자 중 어느 것도 헤테로원자와 이중 결합을 형성하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(O)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(S)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(=NR')- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, L^s 는 하나 이상의 -N(R')C(O)- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다.

일부 구현예에 있어서, L 은 하나 이상의 -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 2 개의 탄소 원자에 결합하며, 여기에서, 2 개의 탄소 원자 중 어느 것도 헤테로원자와 이중 결합을 형성하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(O)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(S)- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 는 -C(=NR')- 에 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -L'-N(R')- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -L'-N(CH₃)- (L' 는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₉ 지방족이다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L 은 하나 이상의 -N(R')C(O)- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -L'-N(R')C(O)- (L' 및 R' 는 각각 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -L'-N(CH₃)C(O)- (L' 는 독립적으로 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다.

일부 구현예에 있어서, L 은 L' (L' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 비치환된 알킬렌이다.

일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₅ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₁₀ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₉ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₈ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₇ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₆ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₅ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₄ 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 비치환된 알킬렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -CH₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₂- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₃- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₄- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₅- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₆- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₇- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -(CH₂)₈- 이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 펩티드 골격 원자에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, L 은 임의로 치환되는 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 비치환된 알케닐렌이다. 일부 구현예에 있어서, L 은 -CH₂-CH=CH-CH₂- 이다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플의 하나의 말단은 펩티드 골격의 원자 Aⁿ¹ (Aⁿ¹ 은 임의로 R¹ 로 치환되고, N-말단으로부터의 펩티드의 아미노산 위치 n¹ 에서의 아미노산 잔기의 원자이다) 에 연결되며, 다른 하나의 말단은 펩티드 골격의 원자 Aⁿ² (Aⁿ² 는 임의로 R² (일부 구현예에 있어서, R¹ 및/또는 R² 는 수소일 수 있는 R 이다) 로 치환되고, N-말단으로부터의 펩티드의 아미노산 위치 n² 에서의 아미노산 잔기의 원자이다) 에 연결되며, 여기에서, n¹ 및 n² 는 각각 독립적으로 정수이고, n² = n¹ + m 이며, m 은 3-12 이다.

일부 구현예에 있어서, m 은 3 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 4 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 5 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 6 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 7 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 8 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 9 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 10 이다. 일부 구현예에 있어서, m 은 11 이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 (i, i+m) 스테이플로 지칭된다.

일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 S 이다.

일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 탄소 원자이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ² 는 S 이다.

일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 비-키랄이고, Aⁿ² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 비-키랄이고, Aⁿ² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 비-키랄이고, Aⁿ² 는 S 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 R 이고, Aⁿ² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 R 이고, Aⁿ² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 R 이고, Aⁿ² 는 S 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 S 이고, Aⁿ² 는 비-키랄이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 S 이고, Aⁿ² 는 R 이다. 일부 구현예에 있어서, Aⁿ¹ 은 S 이고, Aⁿ² 는 S 이다.

일부 구현예에 있어서, 임의로, 제공된 펩티드의 하나 이상의 구조적 요소, 예를 들어 스테이플 화학 (탄화수소, 비-탄화수소), 스테이플 길이 등과 함께, 스테이플-골격 연결 지점 및/또는 이의 조합에서의 제공된 입체 화학은 개선된 제조 수율, 순도 및/또는 선택성, 개선된 특성 (예를 들어, 개선된 용해도, 개선된 안정성, 감소된 독성, 개선된 선택성 등), 개선된 활성 등과 같은 다양한 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 입체 화학 및/또는 입체 화학 조합은 전형적으로 사용되는 것, 예를 들어 US 9617309, US 2015-0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US 2016-0244494, WO 2017/062518 의 것과 상이하며, 본 발명에서 기술한 이점 중 하나 이상을 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 일부 구현예에서 스테이플의 사슬 원자의 수로 나타내는 바와 같이, 다양한 길이일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플의 사슬은 스테이플의 제 1 말단 (펩티드 골격과의 연결 지점) 으로부터 스테이플의 제 2 말단 까지의 스테이플에서 가장 짧은 공유 연결이며, 여기에서, 제 1 말단 및 제 2 말단은 2 개의 상이한 펩티드 골격 원자에 연결된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 5-30 개의 사슬 원자, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 내지 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 5 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 6 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 7 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 8 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 9 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 10 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 11 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 12 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 13 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 14 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 15 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 16 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 17 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 18 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 19 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 20 개의 사슬 원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 5 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 6 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 7 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 8 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 9 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 10 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 11 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 12 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 13 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 14 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 15 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 16 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 17 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 18 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 19 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 20 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 8-15 개의 사슬 원자의 길이를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 8-12 개의 사슬 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 9-12 개의 사슬 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 9-10 개의 사슬 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 8-10 개의 사슬 원자를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플의 길이는, 이것이 연결되는 아미노산 잔기의 거리에 따라서 조정될 수 있으며, 예를 들어 보다 긴 스테이플은 (i, i+4) 스테이플 보다는 (i, i+7) 스테이플에 필요할 수 있다. 스테이플 길이는 다르게 기술될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 스테이플 길이는 사슬 원자 및 비-사슬 고리 원자의 전체 수로서 기술될 수 있으며, 여기에서, 비-사슬 고리 원자는 하나 이상의 사슬 원자와 고리를 형성하는 스테이플의 원자이지만, 스테이플의 제 1 말단으로부터 스테이플의 제 2 말단 까지의 가장 짧은 공유 연결 내에 있지 않다는 점에서 사슬 원자가 아니다. 일부 구현예에 있어서, 단량체 A (아제티딘 부분을 포함함), 단량체 B (피롤리딘 부분을 포함함), 및/또는 단량체 C (피롤리딘 부분을 포함함) 를 사용하여 형성된 스테이플은 예시적인 스테이플화 펩티드에서 기술한 바와 같이, 1 또는 2 개의 비-사슬 고리 원자를 포함할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 이의 사슬 내에 헤테로원자를 갖지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 이의 사슬 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 이의 사슬 내에 하나 이상의 질소 원자를 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 L^s 이고, 상기 L^s 는 임의로 치환되는 2 가 C_8-14 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 L^s 이고, 상기 L^s 는 임의로 치환되는 2 가 C_9-13 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 L^s 이고, 상기 L^s 는 임의로 치환되는 2 가 C_10-15 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 L^s 이고, 상기 L^s 는 임의로 치환되는 2 가 C_11-14 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기를 포함하지 않으며, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기 사이에 3 개의 아미노산 잔기가 존재한다는 점에서 (i, i+4) 스테이플이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기를 포함하지 않으며, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기 사이에 6 개의 아미노산 잔기가 존재한다는 점에서 (i, i+7) 스테이플이다.

일부 구현예에 있어서, L^s, L^s1, L^s2, 및 L^s3 각각에 대해, 메틸렌 단위의 임의의 대체가 있는 경우, 이것은 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)- 로 대체된다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플에서의 올레핀은 Z-올레핀이다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플에서의 올레핀은 E-올레핀이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물은 Z-올레핀을 함유하는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드 및 E-올레핀을 함유하는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물은 Z-올레핀을 함유하는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물은 E-올레핀을 함유하는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플 올레핀의 E/Z 배치만이 상이하고, 다른 점에서는 동일한 스테이플화 펩티드는 본원에서 입증된 바와 같이, 상이한 특성 및/또는 활성을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플 내에 E-올레핀을 갖는 스테이플화 펩티드는 상황에 따라 특정한 바람직한 특성 및/또는 활성을 제공할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플 내에 Z-올레핀을 갖는 스테이플화 펩티드는 상황에 따라 특정한 바람직한 특성 및/또는 활성을 제공할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 2 개의 스테이플은 펩티드 골격의 동일한 원자에 결합하여, "스위치" 구조를 형성할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 스테이플은 스테이플의 하나의 말단이 프롤린 잔기의 알파-탄소에 결합하는 프로-락 (Pro-lock) 이다.

일부 구현예에 있어서, 예시적인 스테이플은 하기 표 S-1, S-2, S-3, 및 S-4 에서 예시한 바와 같은 스테이플이다 (명확성을 위해 설명한 예시적인 펩티드 골격을 가짐 (다른 펩티드 골격에 적용될 수 있음), X 는 아미노산 잔기임). 일부 구현예에 있어서, 올레핀은 Z 이다. 일부 구현예에 있어서, 올레핀은 E 이다. 일부 구현예에 있어서, (i, i+4) 스테이플은 표 S-1 에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, (i, i+4) 스테이플은 표 S-2 에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, (i, i+7) 스테이플은 표 S-3 에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, (i, i+7) 스테이플은 표 S-4 에서 선택된다.

표 S-1. 예시적인 스테이플.

표 S-2. 예시적인 스테이플.

표 S-3. 예시적인 스테이플.

표 S-4. 예시적인 스테이플.

c. 변성 및 컨쥬게이션

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 임의로 이의 골격, 측쇄, N-말단 및/또는 C-말단에서 변성되며, 임의로 제 2 실체에 컨쥬게이트된다. 다양한 변성 및/또는 컨쥬게이션이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 캐핑된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 N-말단에서 캐핑된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 N-말단 -NH₂ 를 아미드로 전환시키는 아미드화 반응에 의해 캐핑된다. 일부 구현예에 있어서, 캐핑은 아세틸화이다.

일부 구현예에 있어서, 변성 및/또는 컨쥬게이션은 표적화 부분을 통합하는 것이며, 예를 들어 이들은 특정한 세포, 기관, 및/또는 유기체로의 전달을 용이하게 할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제 2 실체는 리간드, 예를 들어 단백질 수용체 또는 효소에 대한 리간드이다. 일부 구현예에 있어서, 리간드는 탄수화물이다. 일부 구현예에 있어서, 변성은 글리코실화이다. 일부 구현예에 있어서, 컨쥬게이션을 위한 제 2 실체는 탄수화물이다. 일부 구현예에 있어서, 탄수화물은 GalNac 이다. 일부 구현예에 있어서, 제 2 실체는 단백질 리간드이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는, 예를 들어 지방산과 N-말단의 커플링을 통해 지질 부분에 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 지질 부분은 임의로 치환되는 C₅-C₁₀₀ 지방족이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 지질 부분은 비치환된 C₅-C₁₀₀ 지방족이거나 또는 이것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 지질 부분은 데카노일, 도데카노일, 미리스토일, 옥틸, 또는 팔미토일이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 분해 신호/실체에 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 리간드에 컨쥬게이트된다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 또다른 펩티드 또는 단백질에 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는, 펩티드를 제공하는 상이한 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용하는 또다른 스테이플화 펩티드에 컨쥬게이트된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는, 베타-카테닌과 상호 작용하지만, 베타-카테닌 결합을 위한 제공된 펩티드와 경쟁하지 않는 또다른 스테이플화 펩티드에 컨쥬게이트된다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 이의 3-차원 구조 내에 나선을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 알파-나선을 형성할 수 있다.

d. 특성 및 활성

본 발명에서 입증되는 바와 같이, 제공된 기술은 스테이플화 펩티드의 특성 및/또는 활성을 유의하게 개선시킬 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 나선 구조를 형성할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 베타-카테닌에 결합한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 베타-카테닌에 대해 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 0.01 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 0.05 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 0.1 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 0.2 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 0.5 uM 이하의 Kd 를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 1 uM 이하의 Kd 를 가진다. 다양한 기술, 예를 들어 형광 편광, 표면 플라즈몬 공명, TR-FRET 등이, Kd 를 평가하기 위해 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 기술은 개선된 안정성을 제공한다. 치료제로서 펩티드를 사용하는 한가지 과제는, 대상에게 투여될 때 펩티드가 쉽게 분해될 수 있다는 것이다. 무엇보다도, 본 발명은 상당히 개선된 약동학 프로파일을 갖는 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 유의하게 개선된 반감기를 가진다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 기술은 스테이플화 펩티드의 용해도를 상당히 개선시켰다. 무엇보다도, 본 발명은 스테이플화 펩티드를 사용하는데 있어서의 중요한 과제가, 스테이플화 펩티드, 예를 들어 탄화수소 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드가 수용액 중에서 낮은 용해도를 가짐으로써, 제제화 및 전달을 복잡하게 할 수 있다는 것을 인식한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 -N(R')- 및/또는 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 스테이플을 갖는 스테이플화 펩티드를 제공하며, 이것은, 다른 점에서는 동일하지만, -N(R')- 및/또는 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 스테이플 대신에 탄화수소 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드와 비교하여, 개선된 용해도를 가진다. 일부 구현예에 있어서, -N(R')- 및/또는 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 스테이플을 포함하는 제공된 스테이플화 펩티드는 DPBS (리터 당, 8 g 염화 나트륨, 0.2 g 인산 칼륨, 일염기성, 1.15 g 인산 나트륨, 이염기성, 및 0.2 g 염화 칼륨) 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 uM 이상의 용해도를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 1 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 2 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 3 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 4 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 5 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 6 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 7 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 8 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 9 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 10 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 20 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 30 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 40 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 50 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 60 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 70 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 80 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 90 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 100 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 120 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 150 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 180 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 200 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 220 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 용해도는 DPBS 중에서 250 uM 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는, 무엇보다도 용해도를 개선시키기 위해서 종종 사용되는 산성 또는 염기성 아미노산 잔기를 보다 적게 사용하여, 개선된 특성 및/또는 활성을 달성할 수 있다 (예를 들어, FP0597c v. StAx-35R, C-말단 R 의 제거). 용해도를 평가하기 위해서, 실시예에서 기술한 것을 포함하는 다양한 방법이 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

무엇보다도, 본 발명은 스테이플화 펩티드의 용해도를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플의 인식 및 위치화가 용해도를 조절하는데 사용될 수 있다는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플의 위치화를 조정함으로써 스테이플화 펩티드의 용해도를 증가시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 구조적으로 유사하거나 또는 동일한 스테이플화 펩티드는 상당히 개선된 용해도를 가질 수 있다 (예를 들어, FP0597c (98 uM) v. 7 FP0217c (7 uM) 참조).

일부 구현예에 있어서, 제공된 구조적 특징을 갖는 제공된 스테이플화 펩티드, 예를 들어 비-탄화수소 스테이플 (예를 들어, 하나 이상의 -N(R')-C(O)- 또는 -N(R')- 를 포함하는 하나 이상의 스테이플을 포함하는 것), 스테이플 위치화, 연결 입체 화학 등은, 일부 구현예에 있어서는 동일한 서열을 갖는 비-스테이플화 펩티드이거나, 또는 일부 구현예에 있어서는 다른 점에서는 동일하지만, 상이한 유형의 스테이플, 예를 들어 탄화수소 스테이플을 갖는 스테이플화 펩티드인 적절한 기준 펩티드와 비교하여, 개선된 특성 및/또는 활성, 예를 들어 증가된 세포 투과성, 증가된 세포 활성 등을 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947] 에 보고된 바와 같이, 탄화수소-스테이플화 펩티드 StAx-33 (Ac-PEG1-PQS₅ILDS₅HVRRVWR) 은 세포-투과성이 아니었고, 세포-기반 활성을 나타내지 않았으며; 세포-기반 활성을 갖는 세포-투과성 스테이플화 펩티드를 수득하기 위해서, 3 개의 아미노산을 펩티드의 N-말단에 첨가하였고, 하나의 다른 QㄾR 돌연 변이가 만들어졌다. 그러나, 이들 변성은 펩티드의 다른 특성에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 생성된 펩티드 StAx-35R (Ac-PEG1-RRWPRS₅ILDS₅HVRRVWR) 은 StAx-33 과 비교하여 감소된 친화성을 가졌다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 다른 실체, 예를 들어 StAx-33 및 StAx-35R 에서와 같은 PEG 와의 컨쥬게이션을 사용하지 않고서, 개선된 특성 및/또는 활성을 달성할 수 있다 (예를 들어, FP0597c v. StAx-35R). 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 보다 짧은 아미노산 서열을 사용하여, 개선된 특성 및/또는 활성을 달성할 수 있다 (예를 들어, FP0597c 또는 FP0025c v. StAx-35R). 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는, 무엇보다도 용해도를 개선시키기 위해서 종종 사용되는 산성 또는 염기성 아미노산 잔기를 보다 적게 사용하여, 개선된 특성 및/또는 활성을 달성할 수 있다 (예를 들어, FP0597c 또는 FP0025c v. StAx-35R). 경쟁 형광 편광 분석에 있어서, FP0025c 는 EC₅₀ < 100 nM 로 베타-카테닌의 axin 부위로부터 표지된 프로브를 변위시켰으며, 베타-카테닌 루시페라아제 리포터 분석에서, 10 μM 에서 50 % 초과의 신호 억제를 나타냈다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 다양한 측면에서 선택성을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 BCL9 와 상호 작용하는 부위와 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 베타-카테닌 부위에서 선택적으로 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과의 상호 작용을 위해 FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 과 경쟁하지만, Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML-(2-Nal)-βA₂-K(FAM)-NH₂ 와는 경쟁하지 않거나 또는 상당히 적은 정도로 경쟁한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과의 상호 작용을 위해 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 과 경쟁하지만, Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML-(2-Nal)-βA₂-K(FAM)-NH₂ 와는 경쟁하지 않거나 또는 상당히 적은 정도로 경쟁한다. 일부 구현예에 있어서, Axin 과 상호 작용하는 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용하는 기준 스테이플화 펩티드는 FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 이다. 일부 구현예에 있어서, Axin 과 상호 작용하는 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용하는 기준 스테이플화 펩티드는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 이다. 일부 구현예에 있어서, BCL9 와 상호 작용하는 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용하는 기준 스테이플화 펩티드는 Ac-LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRML-(2-Nal)-βA₂-K(FAM)-NH₂ 이다. 일부 구현예에 있어서, 상당히 적은 정도는, 예를 들어 본 발명에서 기술한 경쟁 분석에 의해 측정된 바와 같은 EC50 이 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400 또는 500 배 더 높다는 것이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 5 배이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 10 배이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 20 배이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 50 배이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 100 배이다. 일부 구현예에 있어서, 배수는 500 배이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 기준 Wnt 경로 조절제 (예를 들어, IWR-1, ICG-001 등) 와 비교하여, 베타-카테닌 표적 유전자 발현의 보다 특이적인 조절을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 비정상적인 Wnt/베타-카테닌 신호 전달 경로를 포함하는 세포의 유형에서 하나 이상의 베타-카테닌 표적 유전자의 발현 수준을 감소시키는 반면, 기준 Wnt 경로 조절제는 그렇게 하지 않거나 또는 덜한 정도로 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 야생형 Wnt/베타-카테닌 신호 전달 경로를 포함하는 세포의 유형에서 기준 제제와 비교하여, 하나 이상의 베타-카테닌 표적 유전자의 발현 수준을 감소시키지 않거나, 또는 훨씬 덜한 정도로 감소시킨다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 적절한 기준 펩티드와 비교하여, 낮은 독성, 예를 들어 비-특이적 독성을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 기준 펩티드는 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와 상호 작용하는 스테이플화 펩티드이며, 탄화수소 스테이플, 예를 들어 WO 2017062518 을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 인식 양성 기준과 비교하여, LDH 방출 분석에 의해 측정된 바와 같이, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 uM 이상의 농도에서 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 % 미만의 비-특이적 세포 독성을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 스테이플을 포함하며, 비교 가능한 조건하에서 분석할 때, 탄화수소 스테이플을 포함하지만, 다른 점에서는 동일한 구조를 갖는 펩티드와 비교하여, 보다 낮은 비-특이적 세포 독성을 가진다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌의 하나 이상의 기능을 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 Axin 결합과 관련된 베타-카테닌의 하나 이상의 기능을 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 부위에서의 상호 작용과 관련된 베타-카테닌의 하나 이상의 기능을 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌 표적 유전자 발현을 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 암 세포 성장을 저해한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 적절한 기준 제제와 비교하여, 증가된 활성을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 기준 제제는 스테이플화 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 기준 제제는 Axin 과 상호 작용하는 베타-카테닌 부위와 상호 작용하는 스테이플화 펩티드이다.

4. 스테이플화 펩티드의 제조

제공된 스테이플화 펩티드를 제조하기 위해서, 상기 방법에서 기술한 것을 포함하는 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 많은 구현예에 있어서, 펩티드는 전형적으로 Fmoc 화학을 사용하여, 합성기에서 고체 상으로 제조된다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 올레핀 복분해에 의해 형성된다. 일부 구현예에 있어서, 복분해의 생성물 이중 결합은 환원/수소화된다. 일부 구현예에 있어서, CO₂ 는 스테이플의 카르바메이트 부분으로부터 압출된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 추가로 변성되며, 및/또는 다른 실체에 컨쥬게이트된다. 이들 반응의 조건 및/또는 시약은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 수행되어 스테이플화 펩티드를 제공할 수 있다.

제공된 스테이플화 펩티드의 특성 및/또는 활성은 본 발명에 따라서, 예를 들어 실시예에서 기술한 하나 이상의 방법의 사용을 통해 용이하게 평가될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플의 구조적 요소, 예를 들어 크기, 화학, 입체 화학 등이, 올레핀 복분해를 통한 스테이플화의 수율 및/또는 순도에 유의하게 영향을 미칠 수 있다는 인식을 포함한다. 본 발명에서 제공되는 예시적인 데이터에 의해 예시되는 바와 같이, 특정한 구조적 요소, 예를 들어 크기, 화학, 입체 화학 등, 및/또는 이들의 조합을 갖는 스테이플은 보다 높은 수율, 순도, 및 선택성 등을 포함하여, 제공된 스테이플화 펩티드의 제조를 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 유리한 구조적 요소, 예를 들어 크기, 화학, 입체 화학 등, 및/또는 이들의 조합, 예를 들어 실시예에서 예시한 것을 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 그럽스 (Grubbs) I 이외의 촉매가 올레핀 복분해에 대해 보다 양호한 결과, 예를 들어 수율, 순도, 선택성 등을 제공할 수 있다는 인식을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 촉매가 올레핀 복분해에 대해 보다 양호한 결과, 예를 들어 수율, 순도, 선택성 등을 제공할 수 있다는 것을 입증한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 올레핀 복분해 반응에서 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 를 제공하는 것을 포함하는, 제공된 스테이플화 펩티드의 제조 방법을 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드를 제조 및/또는 평가하기 위한 기술은 US 9617309, US 2015-0225471, US 2016-0024153, US 2016-0215036, US 2016-0244494, WO 2017/062518 등에 기재된 것을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 제공된 펩티드는 60 % - 100 % 의 순도를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 또는 99 % 이상의 순도를 가진다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 60 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 70 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 80 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 85 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 90 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 91 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 92 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 93 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 94 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 95 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 96 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 97 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 98 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 99 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 순도는 99.5 % 이상이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 방법은 높은 수율을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 50 % - 100 % 이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 60 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 65 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 70 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 75 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 80 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 85 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 90 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 91 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 92 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 93 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 94 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 95 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 96 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 97 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 98 % 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 수율은 99 % 이상이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 방법은 올레핀에 대해 높은 E/Z 선택성을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 선택성은 E 이성질체를 선호한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 선택성은 Z 이성질체를 선호한다. 일부 구현예에 있어서, E:Z 비율은 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 또는 100:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, Z:E 비율은 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 80:1, 90:1, 95:1, 99:1, 또는 100:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 1:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 1.5:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 2:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 3:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 4:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 5:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 6:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 7:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 8:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 9:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 10:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 20:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 30:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 40:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 50:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 80:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 90:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 95:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 99:1 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 비율은 100:1 이상이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 방법은 실온보다 높은 온도에서의 기간을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 25 - 200 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 25 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 30 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 35 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 40 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 45 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 50 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 55 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 60 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 65 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 70 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 75 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 80 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 85 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 90 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 95 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 100 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 150 ℃ 이다. 일부 구현예에 있어서, 온도는 약 150 ℃ 초과이다.

5. 용도

무엇보다도, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 Wnt/베타-카테닌 신호 전달에 관여하는 하나 이상의 성분과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 하나 이상의 베타-카테닌 기능과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 베타-카테닌과, Wnt/베타-카테닌 신호 전달에서 하나 이상의 단백질과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위 사이의 상호 작용과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 Axin 사이의 결합과 경쟁하며, 및/또는 그렇지 않으면, 이것을 방해하거나 또는 감소시킨다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 베타-카테닌과, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위 사이의 상호 작용과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 베타-카테닌과의 상호 작용을 위해 Axin 과 경쟁하는 하나 이상의 단백질과의 상호 작용과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는, 이의 하나 이상의 결합 부위가 Axin 또는 제공된 스테이플화 펩티드와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와 겹치거나 또는 이것에 근접하는, TCF 와 같은 또다른 단백질과의 베타-카테닌 상호 작용을 길항한다. 일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 베타-카테닌과 Axin 사이의 상호 작용과 관련된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 하나 이상의 Axin 활성을 저해한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 하나 이상의 Wnt/베타-카테닌 경로 활성을 저해한다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 하나 이상의 베타-카테닌-관련된 상태, 장애 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 베타-카테닌-관련된 상태, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 이것에 민감하거나 또는 이로부터 고통받는 대상에게, 제공된 스테이플화 펩티드 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 암, 심질환, 확장성 심근병증, 태아 알코올 증후군, 우울증, 및 당뇨병에서 선태된다.

일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 심장 상태, 장애 또는 질환이다.

일부 구현예에 있어서, 상태, 장애 또는 질환은 암이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 결장암, 결장 직장암, 직장암, 전립선암 가족성 선종성 용종증 (FAP), 윌름스 종양, 흑색종, 간세포 암종, 난소암, 자궁 내막암, 수모세포종 모공종, 원발성 간세포 암종, 난소 암종, 유방암, 폐암, 교모세포종, 섬모기질종, 수모세포종, 갑상선 종양, 난소 종양에서 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 암은 결장 직장암이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 간세포암이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에 있어서, 암은 흑색종이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 추가의 제제와 조합하여 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 추가의 제제 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 추가의 제제와 동시에 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 치료제이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 임의로 동일한 약학 조성물에서, 제공된 스테이플화 펩티드와 제제화될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 관문 저해제, EGFR 저해제, VEGF 저해제, VEGFR 저해제, 키나아제 저해제, 또는 항암약이다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 관문 저해제이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 면역 종양제이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 관문 분자에 대한 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 PD1, PDL-1, CTLA4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, TIM-s, C10orf54 등의 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 항-PD1 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 항-PD-L1 항체이다. 일부 구현예에 있어서, 항체는 항-CTLA4 이다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 EGFR 저해제, 예를 들어 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 파니투무맙, 반데타닙, 세툭시맙 등이다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 VEGF 및/또는 VEGFR 저해제, 예를 들어 파조파닙, 베바시주맙, 소라페닙, 수니티닙, 악시티닙, 포나티닙, 레고라페닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 라무시루맙, 렌바티닙, 지브-아플리베르셉트 등이다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 키나아제 저해제이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 치료제는 화학 요법제이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 치료제는 항암약, 예를 들어 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 독소루비신, 무스틴, 빈크리스틴, 프로카르바진, 프레드니솔론, 다카르바진, 블레오마이신, 에토포시드, 시스플라틴, 에피루비신, 카페시타빈, 폴리닌산, 악티노마이신, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 보르테조밉, 카르보플라틴, 클로람부실, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이리노테칸, 메클로레타민, 메르캅토푸린, 미톡산트론, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 발루비신, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 옥살리플라틴 등이다.

일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 스테이플화 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 베타-카테닌과 Axin 사이의 결합과 경쟁하지 않는 베타-카테닌과 상호 작용하는 스테이플화 펩티드이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 제제는 BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 부위에서 베타-카테닌과 상호 작용하는 스테이플화 펩티드이다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 추가의 요법과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 요법은 방사선 요법이다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 요법은 수술이다.

6. 실시예 구현예

무엇보다도, 본 발명은 하기의 실시예 구현예를 제공한다:

1. 다음을 포함하는 펩티드:

(식 중:

p1, p2, p11, p12 및 p13 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;

2. 상기 구현예 1 에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 중 2 개 이상이 각각 독립적으로 올레핀을 포함하는 측쇄를 포함하고, 2 개의 올레핀이 올레핀 복분해에 의해 함께 연결되어 스테이플을 형성할 수 있는 펩티드.

3. 상기 구현예 1 또는 2 에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 중 2 개 이상의 측쇄가 연결되어 스테이플을 형성하는 펩티드.

4. 상기 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 이 각각 독립적으로 화학식 A-I 의 구조를 갖는 아미노산의 잔기인 펩티드.

5. 상기 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 이 각각 독립적으로 화학식 A-I 의 구조를 갖는 아미노산의 잔기이며, 알파 아미노산인 펩티드.

6. 상기 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, p1, p2, p11, p12 및 p13 이 각각 독립적으로 0 인 펩티드.

7. 상기 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, p1, p2, p11, p12 및 p13 이 각각 독립적으로 1 인 펩티드.

8. 상기 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, p1 이 각각 0 인 펩티드.

9. 상기 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, X³ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

10. 상기 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, X³ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, 및 S₈ 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

11. 상기 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X³ 이 R₈ 의 아미노산 잔기인 펩티드.

12. 상기 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, X³ 이 M_G 의 아미노산 잔기인 펩티드.

13. 상기 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, X³ 이 R₄ 의 아미노산 잔기인 펩티드.

14. 상기 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X¹⁰ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

15. 상기 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, X¹⁰ 이 M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

16. 상기 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X¹⁰ 이 R 의 잔기 또는 이의 상동체인 펩티드.

17. 상기 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, X¹⁰ 이 R 의 잔기인 펩티드.

18. 상기 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, 또는 S₈ 의 하나 이상의 잔기를 포함하는 펩티드.

19. 상기 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 또는 M_I 의 하나 이상의 잔기를 포함하는 펩티드.

20. 상기 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, X³ 의 측쇄 및 X¹⁰ 의 측쇄가 함께 스테이플을 형성하는 펩티드.

21. 상기 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, X¹ 이 P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 α-메틸 프롤린에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

22. 상기 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, X¹ 이 P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

23. 상기 구현예 21 에 있어서, X¹ 이 P, K, N, Q, R, Y, 및 α-메틸 프롤린에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

24. 상기 구현예 21 에 있어서, X¹ 이 아미노산 P 의 잔기인 펩티드.

25. 상기 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, X² 가 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

26. 상기 구현예 25 에 있어서, X² 가 A, D, E, K, N, Q, 및 R 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

27. 상기 구현예 25 에 있어서, X² 가 A 의 잔기인 펩티드.

28. 상기 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, X⁴ 가 I, F, H, L, V, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

29. 상기 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, X⁴ 가 I, F, H, L, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

30. 상기 구현예 28 에 있어서, X⁴ 가 I, L, V, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

31. 상기 구현예 28 에 있어서, X⁴ 가 I 의 잔기인 펩티드.

32. 상기 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, X⁵ 가 L, F, H, I, V, 알파-메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

33. 상기 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, X⁵ 가 L, F, H, I, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

34. 상기 구현예 32 에 있어서, X⁵ 가 L, I, V, 알파-메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

35. 상기 구현예 32 에 있어서, X⁵ 가 L 의 잔기인 펩티드.

36. 상기 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, X⁶ 이 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, 메티오닌 술폰, 2-아미노아디프산, 아스파르트산 베타-메틸에스테르, 아스파르트산 베타-시클로헥실에스테르, 아스파르트산 베타-벤질에스테르, 글루탐산 베타-메틸에스테르, 글루탐산 베타-시클로헥실에스테르, 및 글루탐산 베타-벤질 에스테르에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

37. 상기 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, X⁶ 이 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

38. 상기 구현예 36 에 있어서, X⁶ 이 D, E, H, N, Q, S, T, Y, 메티오닌 술폰, 2-아미노아디프산, 아스파르트산 베타-메틸에스테르, 아스파르트산 베타-시클로헥실에스테르, 아스파르트산 베타-벤질에스테르, 글루탐산 베타-메틸에스테르, 글루탐산 베타-시클로헥실에스테르, 및 글루탐산 베타-벤질 에스테르에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

39. 상기 구현예 36 에 있어서, X⁶ 이 D, N, 및 T 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

40. 상기 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, X⁷ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

41. 상기 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, X⁷ 이 A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

42. 상기 구현예 40 에 있어서, X⁷ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

43. 상기 구현예 40 에 있어서, X⁷ 이 A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

44. 상기 구현예 40 에 있어서, X⁷ 이 A, D, E, I, K, L, N, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

45. 상기 구현예 40 에 있어서, X⁷ 이 A 또는 알파-메틸 알라닌 잔기인 펩티드.

46. 상기 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X⁸ 이 H, F, I, L, N, Q, V, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 베타-2-푸릴알라닌, 베타-2-티에닐알라닌, 3-(2-테트라졸릴)알라닌, 및 베타-4-티아졸릴알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

47. 상기 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, X⁸ 이 H, F, I, L, N, Q, 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

48. 상기 구현예 46 에 있어서, X⁸ 이 H, N, Q, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 베타-2-푸릴알라닌, 베타-2-티에닐알라닌, 3-(2-테트라졸릴)알라닌, 및 베타-4-티아졸릴알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

49. 상기 구현예 46 에 있어서, X⁸ 이 H 잔기인 펩티드.

50. 상기 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, X⁹ 가 I, V, F, H, L, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

51. 상기 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, X⁹ 가 I, V, F, H, 및 L 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

52. 상기 구현예 50 에 있어서, X⁹ 가 I, V, L, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

53. 상기 구현예 50 에 있어서, X⁹ 가 I 및 V 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

54. 상기 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, X¹¹ 이 R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, 3-(1-나프틸알라닌), 2-아미노아디프산, 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, N-엡실론-메틸리신, N-엡실론-디메틸리신, 및 N-엡실론-트리메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

55. 상기 구현예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, X¹¹ 이 R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

56. 상기 구현예 54 에 있어서, X¹¹ 이 R, A, E, F, K, Q, S, V, Y, 3-(1-나프틸알라닌), 2-아미노아디프산, 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, N-엡실론-메틸리신, N-엡실론-디메틸리신, 및 N-엡실론-트리메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

57. 상기 구현예 54 에 있어서, X¹¹ 이 R, A, F, K, S, V, 3-(1-나프틸알라닌), 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, 및 N-엡실론-메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

58. 상기 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, X¹² 가 V, F, H, I, L, 알파-메틸 발린, 알파 메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

59. 상기 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, X¹² 가 V, F, H, I, 및 L 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

60. 상기 구현예 58 에 있어서, X¹² 가 I, A, L, V, 알파-메틸류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 알파-네오펜틸글리신, O-프로파르길세린, L-옥틸글리신, 및 L-알로이소류신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

61. 상기 구현예 58 에 있어서, X¹² 가 V, 알파-메틸 발린, 및 알파 메틸 류신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

62. 상기 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, X¹³ 이 W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, Y, d-트립토판, 알파-메틸 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 4-클로로트립토판, 5-클로로트립토판, 6-클로로트립토판, 7-클로로트립토판, 4-브로모트립토판, 5-브로모트립토판, 6-브로모트립토판, 7-브로모트립토판, 4-플루오로트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 1-메틸트립토판, 2-메틸트립토판, 4-메틸트립토판, 5-메틸트립토판, 6-메틸트립토판, 7-메틸트립토판, 2-히드록시트립토판, 4-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 6-히드록시트립토판, 7-히드록시트립토판, 5-메톡시트립토판, 7-아자트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 및 4-페닐-L-페닐알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

63. 상기 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, X¹³ 이 W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

64. 상기 구현예 62 에 있어서, X¹³ 이 W, D, E, F, Y, d-트립토판, 알파-메틸 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 5-클로로트립토판, 6-클로로트립토판, 7-클로로트립토판, 5-브로모트립토판, 6-브로모트립토판, 7-브로모트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 1-메틸트립토판, 2-메틸트립토판, 5-메틸트립토판, 6-메틸트립토판, 7-메틸트립토판, 2-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 6-히드록시트립토판, 7-히드록시트립토판, 5-메톡시트립토판, 7-아자트립토판, 및 3-벤조티에닐알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

65. 상기 구현예 62 에 있어서, X¹³ 이 W, D-트립토판, 및 알파-메틸 트립토판에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.

66. 상기 구현예 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기를 포함하지 않으며, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기 사이에 3 개의 아미노산 잔기가 존재하는 (i, i+4) 스테이플을 포함하는 펩티드.

67. 상기 구현예 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기를 포함하지 않으며, 스테이플에 직접 연결되는 2 개의 아미노산 잔기 사이에 6 개의 아미노산 잔기가 존재하는 (i, i+7) 스테이플을 포함하는 펩티드.

68. 상기 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이, 아미노산 잔기의 측쇄와 각각 독립적인 2 개의 말단 올레핀의 올레핀 복분해에 의해 형성되는 펩티드.

69. 상기 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기의 측쇄와 각각 독립적인 2 개의 말단 올레핀의 올레핀 복분해에 의해 형성되는 펩티드.

70. 상기 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 1 개 이하의 스테이플을 포함하는 펩티드.

71. 상기 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 2 개 이상의 스테이플을 포함하는 펩티드.

72. 상기 구현예 71 에 있어서, 2 개 이상의 스테이플이 동일한 펩티드 골격 원자에 결합하는 펩티드.

73. 상기 구현예 71 에 있어서, 스테이플 중 어느 것도 동일한 펩티드 골격 원자에 결합하지 않는 펩티드.

74. 상기 구현예 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 아미노산 잔기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17 의 펩티드 골격 원자에 결합하는 펩티드.

75. 상기 구현예 1 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_1-50 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 상기 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하는 펩티드.

76. 하기의 구조를 갖는 펩티드 또는 이의 염:

(식 중,

R^a, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 R' 이고;

R^b 는 R', -OR' 또는 -N(R')₂ 이고;

X 는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이고;

a, b, c, s, 및 d 는 각각 독립적으로 1-20 이고;

C¹ 및 C² 는 각각 독립적으로 탄소 원자이고;

각각의 L^s 는 독립적으로 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고, 상기 L^s1 은 C¹ 에 결합하며, L^s3 은 C² 에 결합하고;

L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이고;

각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이고, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

77. 상기 구현예 76 에 있어서, 모든 a, b, c, 및 d 의 합계가 5 내지 70 인 펩티드.

78. 상기 구현예 77 에 있어서, 모든 a, b, c, 및 d 의 합계가 10 내지 20 인 펩티드.

79. 상기 구현예 76 내지 78 중 어느 하나에 있어서, a 가 1-20 인 펩티드.

80. 상기 구현예 76 내지 79 중 어느 하나에 있어서, b 가 2-6 인 펩티드.

81. 상기 구현예 76 내지 80 중 어느 하나에 있어서, c 가 1-20 인 펩티드.

82. 상기 구현예 76 내지 81 중 어느 하나에 있어서, d 가 1-20 인 펩티드.

83. 상기 구현예 76 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 상기 구현예 1 내지 74 중 어느 하나에 따른 펩티드인 펩티드.

84. L^s 의 구조를 갖는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드:

L^s 는 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고;

L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이고;

각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;

각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;

85. 상기 구현예 84 에 있어서,

L^s 의 하나의 말단이 펩티드 골격의 원자 Aⁿ¹ 에 연결되고, 상기 Aⁿ¹ 이 R¹ 에 결합되며;

L^s 의 하나의 말단이 펩티드 골격의 원자 Aⁿ² 에 연결되고, 상기 Aⁿ² 가 R² 에 결합되며;

R¹ 및 R² 가 각각 독립적으로 R' 이고;

m 이 1-12 의 정수인 펩티드.

86. 상기 구현예 85 에 있어서, Aⁿ¹ 및 Aⁿ² 가 각각 독립적으로 탄소 원자인 펩티드.

87. 상기 구현예 85 에 있어서, Aⁿ¹ 및 Aⁿ² 가 각각 독립적으로 알파 탄소 원자인 펩티드.

88. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 1 인 펩티드.

89. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 2 인 펩티드.

90. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 3 인 펩티드.

91. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 4 인 펩티드.

92. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 5 인 펩티드.

93. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 6 인 펩티드.

94. 상기 구현예 85 내지 87 중 어느 하나에 있어서, m 이 7 인 펩티드.

95. 상기 구현예 76 내지 94 중 어느 하나에 있어서, C¹ 또는 Aⁿ¹ 이 R 배치를 갖는 펩티드.

96. 상기 구현예 76 내지 94 중 어느 하나에 있어서, C¹ 또는 Aⁿ¹ 이 S 배치를 갖는 펩티드.

97. 상기 구현예 76 내지 94 중 어느 하나에 있어서, C¹ 또는 Aⁿ¹ 이 비-키랄인 펩티드.

98. 상기 구현예 76 내지 97 중 어느 하나에 있어서, C² 또는 Aⁿ² 가 R 배치를 갖는 펩티드.

99. 상기 구현예 76 내지 97 중 어느 하나에 있어서, C² 또는 Aⁿ² 가 S 배치를 갖는 펩티드.

100. 상기 구현예 76 내지 97 중 어느 하나에 있어서, C² 또는 Aⁿ² 가 비-키랄인 펩티드.

101. 상기 구현예 76 내지 97 중 어느 하나에 있어서, C² 또는 Aⁿ² 가 비-키랄인 펩티드.

102. 상기 구현예 1 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_8-14 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되는 펩티드.

103. 상기 구현예 1 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_9-13 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되는 펩티드.

104. 상기 구현예 1 내지 103 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_10-15 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되는 펩티드.

105. 상기 구현예 1 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_11-14 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되는 펩티드.

106. 상기 구현예 102 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 (i, i+4) 스테이플인 펩티드.

107. 상기 구현예 102 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 (i, i+7) 스테이플인 펩티드.

108. 상기 구현예 1 내지 107 중 어느 하나에 있어서, L^s, L^s1, L^s2, 및 L^s3 각각에 대해, 메틸렌 단위의 임의의 대체가, 존재하는 경우, -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)- 로 대체되는 펩티드.

109. 상기 구현예 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 탄화수소 스테이플인 펩티드.

110. 상기 구현예 109 에 있어서, 탄화수소 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 는 C_5-20 2 가 지방족인 펩티드.

111. 상기 구현예 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 -N(R')- 부분을 포함하는 펩티드.

112. 상기 구현예 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 -N(R')- 부분을 포함하고, 상기 -N(R')- 부분은 헤테로원자와 이중 결합을 또한 형성하는 탄소 원자에 결합하지 않는 펩티드.

113. 상기 구현예 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 -N(R')- 부분을 포함하고, 상기 -N(R')- 부분은 -C(O)- 에 결합하지 않는 펩티드.

114. 상기 구현예 1 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 펩티드.

115. 상기 구현예 75 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 메틸렌 단위가 -(NR')- 로 대체되는 펩티드.

116. 상기 구현예 75 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 메틸렌 단위가 -(NR')- 로 대체되고, 상기 -N(R')- 부분은 -C(O)- 에 결합하지 않는 펩티드.

117. 상기 구현예 75 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 메틸렌 단위가 -(NR')-C(O)- 로 대체되는 펩티드.

118. 상기 구현예 111 내지 117 중 어느 하나에 있어서, -N(R')- 의 R' 가 R 인 펩티드.

119. 상기 구현예 111 내지 117 중 어느 하나에 있어서, -N(R')- 의 R' 가 임의로 치환되는 C_1-6 알킬인 펩티드.

120. 상기 구현예 111 내지 117 중 어느 하나에 있어서, -N(R')- 의 R' 가 메틸인 펩티드.

121. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 -N(R')- 로 대체된 하나 이상의 메틸렌 단위를 포함하는 펩티드.

122. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 -N(R')- 로 대체된 하나 이상의 메틸렌 단위를 포함하고, 이웃하는 메틸렌 단위 중 어느 것도 -C(O)- 로 대체되지 않는 펩티드.

123. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 하나 이상의 -N(R')C(O)O- 를 포함하는 펩티드.

124. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 -L'-N(R')- 인 펩티드.

125. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 -L'-N(R')C(O)O- 인 펩티드.

126. 상기 구현예 124 또는 125 에 있어서, L' 가 C_1-6 알킬렌인 펩티드.

127. 상기 구현예 124 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L' 가 펩티드 골격 원자에 결합하는 펩티드.

128. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 임의로 치환되는 C_1-10 2 가 지방족인 펩티드.

129. 상기 구현예 75 내지 120 중 어느 하나에 있어서, L^s1 이 임의로 치환되는 C_1-10 2 가 알킬렌인 펩티드.

130. 상기 구현예 75 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L^s2 가 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₆ 지방족인 펩티드.

131. 상기 구현예 75 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L^s2 가 -CH₂-CH=CH-CH₂- 인 펩티드.

132. 상기 구현예 75 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L^s2 가 -(E)-CH₂-CH=CH-CH₂- 인 펩티드.

133. 상기 구현예 75 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L^s2 가 -(Z)-CH₂-CH=CH-CH₂- 인 펩티드.

134. 상기 구현예 75 내지 126 중 어느 하나에 있어서, L^s2 가 -(CH₂)₄- 인 펩티드.

135. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 -N(R')- 로 대체된 하나 이상의 메틸렌 단위를 포함하는 펩티드.

136. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 -N(R')- 로 대체된 하나 이상의 메틸렌 단위를 포함하고, 이웃하는 메틸렌 단위 중 어느 것도 -C(O)- 로 대체되지 않는 펩티드.

137. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 하나 이상의 -N(R')C(O)O- 를 포함하는 펩티드.

138. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 -L'-N(R')- 인 펩티드.

139. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 -L'-N(R')C(O)O- 인 펩티드.

140. 상기 구현예 138 또는 139 에 있어서, L' 가 C_1-6 알킬렌인 펩티드.

141. 상기 구현예 138 내지 140 중 어느 하나에 있어서, L' 가 펩티드 골격 원자에 결합하는 펩티드.

142. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 임의로 치환되는 C_1-10 2 가 지방족인 펩티드.

143. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 임의로 치환되는 C_1-10 2 가 알킬렌인 펩티드.

144. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s3 이 임의로 치환되는 C_1-10 2 가 알킬렌인 펩티드.

145. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s 가 표 S-1 의 스테이플인 펩티드.

146. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s 가 표 S-2 의 스테이플인 펩티드.

147. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s 가 표 S-3 의 스테이플인 펩티드.

148. 상기 구현예 75 내지 134 중 어느 하나에 있어서, L^s 가 표 S-4 의 스테이플인 펩티드.

149. 상기 구현예 1 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 스테이플이 5-20 스테이플 사슬 원자를 가지며, 상기 스테이플의 사슬이 스테이플의 제 1 말단으로부터 스테이플의 제 2 말단까지의 스테이플에서의 가장 짧은 공유 연결이고, 상기 제 1 말단 및 제 2 말단이 상이한 펩티드 골격 원자에 연결되는 펩티드.

150. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 8 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

151. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 9 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

152. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 10 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

153. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 11 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

154. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 12 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

155. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 13 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

156. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 14 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

157. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 15 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

158. 상기 구현예 149 에 있어서, 스테이플이 16 스테이플 사슬 원자를 갖는 펩티드.

159. 상기 구현예 1 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 상기 구현예 75 내지 158 중 어느 하나에 따른 펩티드인 펩티드.

160. 상기 구현예 1 내지 159 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 표 1 의 펩티드와 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 이상 상동성인 서열을 갖는 펩티드.

161. 상기 구현예 1 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 표 1 의 펩티드인 펩티드.

162. 상기 구현예 1 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 나선 구조를 형성할 수 있는 펩티드.

163. 상기 구현예 1 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 DPBS (리터 당, 8 g 염화 나트륨, 0.2 g 인산 칼륨, 일염기성, 1.15 g 인산 나트륨, 이염기성, 및 0.2 g 염화 칼륨) 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 uM 이상의 용해도를 갖는 펩티드.

164. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 1 uM 이상인 펩티드.

165. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 5 uM 이상인 펩티드.

166. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 10 uM 이상인 펩티드.

167. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 50 uM 이상인 펩티드.

168. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 100 uM 이상인 펩티드.

169. 상기 구현예 163 에 있어서, 용해도가 200 uM 이상인 펩티드.

170. 상기 구현예 1 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 베타-카테닌에 결합하는 펩티드.

171. 상기 구현예 1 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 베타-카테닌에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10 uM 이하의 Kd 를 갖는 펩티드.

172. 상기 구현예 1 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 베타-카테닌에 대해 1 uM 이하의 Kd 를 갖는 펩티드.

173. 상기 구현예 171 또는 172 에 있어서, Kd 가 형광 편광, 표면 플라즈몬 공명, 또는 TR-FRET 에 의해 측정되는 펩티드.

174. 상기 구현예 1 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 인식 양성 기준과 비교하여, LDH 방출 분석에 의해 측정되는 바와 같이, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 uM 이상의 농도에서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 미만의 비-특이적 세포 독성을 갖는 펩티드.

175. 상기 구현예 1 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)- 부분을 포함하는 스테이플을 포함하고, 비교 가능한 조건하에서 분석할 때, 탄화수소 스테이플을 포함하지만, 다른 점에서는 동일한 구조를 갖는 펩티드와 비교하여, 보다 낮은 비-특이적 세포 독성을 갖는 펩티드.

176. 상기 구현예 1 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 BCL9 와 상호 작용하는 부위와 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 부위에서 선택적으로 베타-카테닌에 결합하는 펩티드.

177. 상기 구현예 1 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 적절한 경쟁 형광 편광 분석에서 측정한 바와 같이, BCL9 와 상호 작용하는 부위와 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 부위에서 선택적으로 베타-카테닌에 결합하는 펩티드.

178. 상기 구현예 1 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 펩티드가 제 2 실체와 컨쥬게이트되는 펩티드.

179. 상기 구현예 178 에 있어서, 제 2 실체가 표지인 펩티드.

180. 상기 구현예 178 에 있어서, 제 2 실체가 비오틴 및 형광 표지에서 선택되는 표지인 펩티드.

181. 상기 구현예 178 에 있어서, 제 2 실체가 표적화 부분인 펩티드.

182. 상기 구현예 178 또는 181 에 있어서, 제 2 실체가 탄수화물 부분인 펩티드.

183. 상기 구현예 182 에 있어서, 제 2 실체가 GalNac 부분이거나 또는 GalNac 부분을 포함하는 펩티드.

184. 상기 구현예 178 에 있어서, 제 2 실체가 지질 부분인 펩티드.

185. 상기 구현예 1 내지 184 중 어느 하나에 있어서, 각각의 아미노산 잔기가 독립적으로 화학식 A-I, A-II 또는 A-III 의 아미노산의 잔기인 펩티드.

186. 상기 구현예 1 내지 185 중 어느 하나에 따른 펩티드 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.

187. 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 상기 구현예 1 내지 186 중 어느 하나에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 베타-카테닌의 기능의 조절 방법.

188. Wnt 신호 전달 경로를 포함하는 시스템을 상기 구현예 1 내지 187 중 어느 하나에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 Wnt 신호 전달 경로의 기능의 조절 방법.

189. 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 상기 구현예 1 내지 188 중 어느 하나에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 베타-카테닌과 Axin 의 상호 작용의 조절 방법.

190. 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 상기 구현예 1 내지 189 중 어느 하나에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열의 발현의 조절 방법으로서, 상기 핵산 서열의 발현은 베타-카테닌과 관련되는 방법.

191. 베타-카테닌을 포함하는 시스템을 상기 구현예 1 내지 190 중 어느 하나에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준의 조절 방법으로서, 상기 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준은 베타-카테닌과 관련되는 방법.

192. 생성물이 단백질인 상기 구현예 191 에 따른 펩티드.

193. 생성물이 mRNA 인 상기 구현예 191 에 따른 펩티드.

194. 베타-카테닌-관련된 상태, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법으로서, 이것에 민감하거나 또는 이로부터 고통받는 대상에게 상기 구현예 1 내지 193 중 어느 하나에 따른 펩티드 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

195. 상기 구현예 194 에 있어서, 상태, 장애 또는 질환이 암인 방법.

196. 상기 구현예 195 에 있어서, 암이 결장 직장암인 방법.

197. 상기 구현예 195 에 있어서, 암이 간세포암인 방법.

198. 상기 구현예 195 에 있어서, 암이 전립선암인 방법.

199. 상기 구현예 195 에 있어서, 암이 흑색종인 방법.

200. 상기 구현예 194 내지 199 중 어느 하나에 있어서, 펩티드 또는 조성물이 추가의 제제 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여되는 방법.

201. 상기 구현예 200 에 있어서, 추가의 제제가 항암약인 방법.

202. 상기 구현예 200 에 있어서, 추가의 제제가 화학 요법제인 방법.

203. 상기 구현예 200 에 있어서, 추가의 제제가 면역 종양약인 방법.

204. 상기 구현예 200 에 있어서, 추가의 제제가 관문 저해제인 방법.

205. 상기 구현예 200 에 있어서, 추가의 제제가 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA4 항체인 방법.

206. 상기 구현예 194 에 있어서, 상태, 장애 또는 질환이 심장 상태, 장애 또는 질환인 방법.

실시예

제공된 기술의 비-제한적인 예를 하기에서 기술한다. 당업자는 다양한 기술이 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법을 생성하고 접근하는데 이용될 수 있다는 것을 인식한다.

실시예 1. 제공된 제제의 예시적인 제조.

제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 본 발명에 따른 다양한 기술, 예를 들어 본원에서 기술한 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 제공된 방법의 파라미터, 예를 들어 단계, 시약, 용매, 농도, 온도, 시간 등은 원하는 경우 생략될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 펩티드는 펩티드 합성기에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 전형적으로 CEM ProTide Rink Amide 수지 (장입 0.55-0.8 mmol/g) 상의 Fmoc 고체 상 펩티드 화학을 사용하여 Intavis Multipep RSi 펩티드 합성기에서 합성되었다. 일부 구현예에 있어서, 합성용 수지는 적합한 용매, 예를 들어 NMP 중에서, 적합한 온도에서 일정 기간 동안 (예를 들어, 5 mL 또는 2 mL 플라스틱 프릿화 반응 용기내에서 45 ℃ 에서 20 분 동안) 팽윤시킨다. 이어서, 펩티드 합성 절차를 이용하여 아미노산 잔기를 첨가한다 (전형적으로 45 ℃ 에서; 조건은 필요에 따라 조정될 수 있다). 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드, 예를 들어 표 1 에 기재된 것은 하기에서 기술하는 바와 같이 제조되었다.

펩티드는 전형적으로 CEM ProTide Rink Amide 수지 (장입 0.55-0.8 mmol/g) 상의 Fmoc 고체 상 펩티드 화학을 사용하여 Intavis Multipep RSi 펩티드 합성기에서 합성되었다. 합성용 수지는 5 mL 또는 2 mL 플라스틱 프릿화 반응 용기내에서 45 ℃ 에서 20 분 동안 NMP 중에서 팽윤시켰다. 아미노산 잔기는 하기의 절차를 사용하여 첨가하였다 (모든 단계는 45 ℃ 에서).

a) Fmoc 기를 NMP 중 20 % 피페리딘 (v/v), 0.1 M HOBT 로 1 회 5 분 처리 및 1 회 10 분 처리를 사용하여 제거하였다.

b) 수지를 NMP 로 8 회 세정하였다.

c) 5 당량의 0.5 M 아미노산 용액, 5 당량의 2 M DIC, 및 5 당량의 0.5 M Oxyma 를 1 분 동안 예비 활성화 용기에 첨가하였다.

d) 반응 혼합물을 반응 용기에 첨가하고, 간헐적으로 소용 돌이를 일으키면서 30 분 동안 커플링시켰다.

e) 반응 용기를 NMP 로 1 회 세정하였다.

f) 단계 c), d), 및 e) 를 반복하였다. 일부 구현예에 있어서, 어려운 위치의 경우, 단계 c), d), 및 e) 를 2 회 반복하였다.

g) 임의의 미반응 아민을 NMP 중에서 5 % (v/v) 아세트산 무수물로 2분 동안 캡핑하였다.

h) 반응 용기를, 예를 들어 NMP 로 8 회 세정하였다.

최종 잔류물에 이어서, Fmoc 기를 상기 단계 a) 로부터의 절차를 사용하여 제거하고, 펩티드를 전형적으로, 예를 들어 Ac 캡핑을 위해 45 ℃ 에서 15 분 동안 NMP 중에서 5 % (v/v) 아세트산 무수물로 캡핑하였다 (일부 경우에 있어서, 5'-아미노기가 본 발명에서 예시한 바와 같은 다른 실체와 반응할 수 있도록 캡핑하지 않았다). 수지를 DCM 으로 5 회 세정하였다.

스테이플은 본 발명에 따른 다양한 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 스테이플은 올레핀 복분해에 의해 형성된다. 일부 구현예에 있어서, 각각 독립적으로 올레핀 (일부 구현예에 있어서, 말단 올레핀) 을 포함하는 2 개의 아미노산 측쇄를 적합한 올레핀 복분해 조건하에서 서로 반응시킴으로써, 2 개의 측쇄 사이에서 올레핀 복분해가 발생하고, 스테이플이 형성된다. 많은 올레핀 복분해 조건 (예를 들어, 촉매, 용매, 온도 등) 은 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.

예를 들어, 제공된 스테이플, 예를 들어 표 1 에서의 스테이플을 제조하는데 사용된 예시적인 절차에 있어서, 예를 들어 상기에서 제조한 바와 같은 펩티드를 갖는 수지를 Intavis Multipep RSi 상에서 20 분 동안 DCE 중에서 40 ℃ 에서 팽윤시켰다. 펩티드를, DCE 중의 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄 (IV) 디클로라이드 (그럽스 (Grubbs) I) 의 새로 제조한 5 mM 용액 30 mol % 로 연속적으로 소용 돌이를 일으키면서 1 시간 동안 처리하였다. 처리는, 예를 들어 전환, 순도 등에 따라 반복하였다. 이어서, 수지를 DCM 으로 5 회 세정하였다. 펩티드를 수지로부터 절단하고, 95 % 트리플루오로아세트산, 2.5 % 트리이소프로필실란 및 2.5 % 물을 사용하여 실온에서 2 시간 30 분 동안 소용 돌이를 일으키면서 탈보호시켰다. TFA 를 불활성 분위기, 예를 들어 질소 기체하에서 증발시킨 후, 펩티드를 적합한 용매, 예를 들어 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 침전시켰다.

일부 구현예에 있어서, 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) 촉매가 사용될 수 있으며, 이는 보다 양호한 수율, 순도 및/또는 선택성을 제공할 수 있다.

펩티드는 원하는 경우 추가로 처리될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 스테이플에서의 올레핀을 포함하는 제공된 스테이플화 펩티드는 환원 (예를 들어, 수소화) 조건에 적용되어, 스테이플에서의 올레핀 부분이 수소화되고, 알칸 부분으로 전환된다. 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

FP0650rc 를 제조하기 위한 예시적인 절차에 있어서, 펩티드 합성 수지 상의 100 umol FP0650c 를 Biotage Alstra 마이크로파 펩티드 합성기에서 5 min 동안, 예를 들어 50 ℃ 의 온도에서 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 중에서 팽윤시켰다. 용매를 제거하고, NMP 중의 1.45 mL 의 1.4 M 피페리딘 (20 당량) 을, 1.45 mL 의 NMP 에 용해된 298 mg 의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 히드라지드 (20 당량) 와 합한 후, 수지에 첨가하였다. 50 ℃ 에서 2 시간 동안 반응을 진행시키고, 이어서, 수지를 NMP 로 2 회 및 1,2-디클로로에탄 (DCE) 으로 2 회 세정하였다. 이어서, 원하는 경우, 반응이 완료될 때까지 (몇개의 수지 비이드의 분석적 절단 후에 LC/MS 로 모니터함), 수지를 상기 단계에 따른 새로 제조한 반응 용액으로 처리하였다 (일부 경우에 있어서, 추가로 2 회 이상). 반응이 완료된 후, FP0650rc 를 수지로부터 절단하고, 정제하였다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 아미노 부분 (예를 들어, -N(R')- (R' 는 본 발명에서 기술한 바와 같다) 를 포함하며, -N(R')- 는 -C(O)- 기에 결합하지 않는다) 을 포함하는 하나 이상의 아미노 스테이플을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 아미노 부분을 포함하는 스테이플은 상응하는 카르바메이트 부분을 포함하는 적절한 스테이플로부터 CO₂ 의 추출에 의해 제조된다 (예를 들어, -N(R')-C(O)-O- 를 -N(R')- 로 전환). 예를 들어 CO₂ 추출을 통해, 아미노 스테이플 (예를 들어, 표 1 에서의 것) 을 포함하는 펩티드를 제조하기 위한 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

카르바메이트 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드를, DCM 중의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 의 새로 제조한 10 mM 용액 80 mol% 로 90 분 동안 연속적으로 소용 돌이를 일으키면서 처리하였다. 수지를 DCM 중에서 5 회 세정하고, 표준 절차를 사용하여 추가로 변성 및/또는 절단 및 정제를 수행하였다.

본 발명에서 기술한 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 제공된 펩티드는 추가로 변성될 수 있으며, 예를 들어 제 2 실체와 컨쥬케이트될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 변성, 예를 들어 컨쥬케이트는 N-말단에서 있거나 또는 이것을 통한다. 추가의 변성 (예를 들어, 컨쥬게이션) 을 위한 N-말단을 제조하기 위한 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

최종 Fmoc 탈보호 및 아세트산 무수물로의 캡핑 전에, Fmoc 보호된 펩티드를 표준 프로토콜, 예를 들어 상기에서 기술한 프로토콜을 통해 스테이플화하였다. 복분해 후, 수지를 NMP 로 수 회 세정하였다. 수지를 NMP 중에서 20 분 동안 팽윤시키고, NMP 중의 20 % 피페리딘 및 0.1 M HOBT 로 각각 5 분 동안 실온에서 4 회 처리하였다. 이어서, 수지를 NMP 로 5 회 세정하였다.

일부 구현예에 있어서, 펩티드는 비오틴과 컨쥬케이트된다. 비오틴화된 펩티드, 예를 들어 표 1 에 기재된 것을 제조하기 위한 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

비오틴화된 펩티드를 제조하기 위해서, 유리 N-말단을 3 당량의 비오틴 (NMP 중 0.5 M), 3 당량의 COMU (NMP 중 0.5 M) 및 6 당량의 DIEA (NMP 중 2 M) 를 사용하여, 실온에서 1 시간 동안 비오틴에 커플링시켰다 (합성기에 대한 표준 커플링 조건은 유사한 결과를 생성함). 이어서, 표준 절차를 사용하여 절단 및 정제를 수행하였다.

일부 구현예에 있어서, 펩티드는 표지, 예를 들어 형광 표지에 컨쥬게이트된다. 이러한 펩티드, 예를 들어 표 1 에서의 것을 제조하기 위한 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

플루오레세인-컨쥬게이트된 펩티드를 제조하기 위해서, 유리 N-말단을 NMP 에 용해된 5 당량의 FITC (75 mM 최종 농도) 및 10 당량의 DIEA (순수한) 를 사용하여, 10 시간 동안 연속적으로 소용 돌이를 일으키면서 FITC 에 커플링시켰다. 이어서, 표준 절차를 사용하여 절단 및 정제를 수행하였다.

일부 구현예에 있어서, 펩티드는 PEG 를 포함하는 실체에 컨쥬게이트된다. 이러한 펩티드, 예를 들어 표 1 에서의 것을 제조하기 위한 예시적인 절차를 하기에서 기술한다.

PEG 부분, 예를 들어 유리 아민 핸들을 함유하는 PEG 를 포함하는 펩티드를 제조하기 위해서, N-말단 Fmoc 보호된 PEG 를 표준 커플링 조건을 사용하여 수지 상의 스테이플화 펩티드에 커플링시키고, 이어서 표준 조건을 사용하여 N-말단 Fmoc 를 제거하였다. 이어서, 표준 절차를 사용하여 절단 및 정제를 수행하였다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 보다 높은 순도가 달성되도록 정제된다. 다양한 정제 기술이 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 정제는 HPLC 또는 UPLC 를 사용하는 하나 이상의 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 화합물, 예를 들어 스테이플화 펩티드를 적은 부피의 용매, 예를 들어 DMSO 에 용해시키고, 적합한 이동상 조건을 갖는 적합한 컬럼 (예를 들어, Rx-C8 컬럼 (Agilent)) 을 사용하는 역상 HPLC 에 의해 정제하였다. 제공된 화합물 및 조성물은 본 발명에 따른 다수의 기술을 사용하여 특성화될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 적합한 조건하에서의 질량 분석 (예를 들어, 양이온 모드의 전기 분무) 에 의해 특성화되었다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드를 적은 부피의 DMSO 에 용해시키고, Rx-C8 컬럼 (Agilent) 및 0.1 % TFA 를 갖는 아세토니트릴 및 0.1 % TFA 를 갖는 물의 구배를 사용하는 역상 HPLC 에 의해 정제하였다. HPLC 분획은 전기 분무를 사용하는 LC-MS (예를 들어, 양이온 모드) 에 의해 특성화하였으며, 풀링 및 동결 건조시켜, 정확한 특성화 데이터 (예를 들어, MS) 를 갖는 생성물을 제공하였다. 예시적인 제공된 스테이플화 펩티드를 하기에, 예를 들어 표 3 에 나타냈다.

실시예 2. 제공된 제제는 베타-카테닌에 결합한다.

무엇보다도, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 상호 작용하며, 본 발명에서 입증되는 바와 같이, 이의 기능을 조절한다. 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에 따른 상호 작용을 평가하는데 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 직접 형광 편광 분석은 제공된 화합물과 베타-카테닌의 결합을 평가하는데 사용된다. 예시적인 절차에 있어서, 베타-카테닌 용액을 연속 희석을 사용하여 완충액 중에서 제조하고, 예를 들어, 일부 경우에 있어서, 베타-카테닌 용액을 5 μM 로부터 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (완충액 중의 20 nM 5FAM 또는 FITC 표지된 펩티드) 을 제조하고, 웰 당 40 μL 를 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 동일한 부피의 연속 희석된 베타-카테닌을 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 판독을 2 회 수행하였다.

일부 구현예에 있어서, 경쟁 형광 편광 분석은 제공된 화합물과 베타-카테닌의 결합을 평가하는데 사용된다. 예시적인 절차에 있어서, 제공된 화합물, 예를 들어 제공된 스테이플화 펩티드의 용액을 5 μM 로부터 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (예를 들어, 50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (완충액 중의 15 nM 전체-길이 β-카테닌, 20 nM FITC 표지된 펩티드) 을 제조하고, 예를 들어 5 분의 시간 동안 배양한 후, 예를 들어 웰 당 40 μL 의 부피를 적합한 플레이트, 예를 들어 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 동일한 부피의 연속 희석된 펩티드를 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 판독을 2 회 수행하였다. 적합한 프로브는 FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 및/또는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 이었다. 경쟁 형광 편광 분석에 있어서, FP0025c 는 EC₅₀ < 100 nM 로 β-카테닌의 Axin 부위로부터 표지된 프로브를 변위시켰다. 또다른 펩티드, FP0217c (Ac-AR₈ILDAHIM_BRVW, FP0025c 와 비교하여, N-말단 프롤린을 제거하고, 발린을 이소류신으로 대체한 것) 를 제조하였다. FP0217c 이성질체 2 는 경쟁 FP 분석에서 FP0217c 이성질체 1 보다 > 10-배 더 양호한 효능을 나타냈으며; 환원된 펩티드 (FP0217rc) 는 이성질체 2 와 동등하였다.

추가적으로 또는 대안적으로, 베타-카테닌에 대한 결합은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정될 수 있다. 예시적인 분석에 있어서, 완충액 (50 mM Tris pH 8.0, 300 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM TCEP, 0.5 mM EDTA, 0.005 % Tween-20, 1 mg/mL CM 덱스트란, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 희석된 대략 6 nmol 의 건조된 펩티드를, Biacore 비오틴 CAPture 키트 (GE Healthcare) 및 비오틴화된 베타-카테닌을 사용하여 Biacore X100 상에서 분석하였다. 결과는 Biacore X100 평가 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 측정한 바와 같이, FP0025c 는 15 nM 의 Kd 를 나타냈다. FP0217c (이성질체 2) 는 2 nM 의 K_d 로 β-카테닌의 아르마딜로 도메인에 결합하였다. FP0597c 는 7 nm 의 Kd 를 나타냈다. 추가의 예시적인 데이터를 도 1 및 표 2 에 나타냈다.

실시예 3. 제공된 제제는 세포내에서 활성이다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 기술이 본 발명에 따른 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드, 예를 들어 본 발명에, WO 2017/062518 등에 기재된 것의 활성을 평가하는데 사용될 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 제공된 분석은 TCF/LEF 리포터 분석이다. 일부 구현예에 있어서, 예시적인 이러한 분석에서, TCF/LEF 루시페라아제 리포터 HEK293 세포주 (BPS Bioscience) 를 제공된 펩티드의 연속 희석으로 18 시간 동안 처리하였다. 최종 6 시간의 배양을 위해 300 ng/mL 의 Wnt3a (Peprotech) 를 세포에 첨가하였다. 루시페라아제 활성을 제조사의 프로토콜에 따라서 Bright-Glo 루시페라아제 분석 (Promega) 을 사용하여 측정하였다. 예시적인 데이터를 도 2 및 표 2 에 나타냈다. FP0217c 는 0.743 uM 의 IC₅₀ 을 나타냈다. 측정한 바와 같이, 다양한, 예를 들어 서열, 길이, 변성, 아미노산 잔기, 스테이플 등을 포함하는 제공된 스테이플화 펩티드는 활성이었다. 본 출원인은 TCF/LEF 리포터 분석의 경우, 본원에 기재된 특정한 펩티드에 대해 관찰된 결과를 재현하기 위한 후속 노력이 동일한 결과를 산출하지 않았으며, 일부 시험에서, 이들 시험의 특정한 조건 (예를 들어, 시약의 양 및/또는 배치) 하에서 활성을 나타내지 않았다는 것을 주목한다. 이러한 펩티드의 관찰된 특성 및/또는 활성의 재현성을 평가하기 위해서, 추가의 분석이 수행되고 있다. 본 출원인은 또한 본 발명의 교시가 기술한 제제의 특정한 작용 메커니즘에 국한되지 않는다는 것을 주목한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 하나 이상의 제제는 베타-카테닌 또는 이의 임의의 특정한 부위와의 임의의 상호 작용에 특이적이지 않은 (또는 상호 작용이 결여된) 관련 생물학적 효과를 가질 수 있다.

실시예 4. 제공된 제제는 유전자 발현을 조절한다.

당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 베타-카테닌은 많은 유전자의 발현을 조절한다. 많은 상태, 장애 및/또는 질환은 하나 이상의 베타-카테닌 기능과 연결된 (예를 들어, 베타-카테닌에 의해 조절된) 것을 포함하는, 비정상적인 유전자 발현과 연관된다. 일부 구현예에 있어서, 본원의 예시적인 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 제공된 기술은 다수의 유형의 암 세포를 포함하는 다양한 세포주에서 베타-카테닌 표적 유전자의 저해를 포함하여, 다양한 유전자의 발현을 조절할 수 있다.

많은 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 qPCR 은 유전자 발현의 수준 및/또는 변이를 평가하는데 사용될 수 있고, 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 예시적인 qPCR 분석에 있어서, 세포, 예를 들어 HCT-116, DLD-1 을 제공된 펩티드의 연속 희석으로 일정 기간, 예를 들어 18 시간 동안 처리하였다. 전체 RNA 를 제조사의 프로토콜에 따라서, 예를 들어 RNeasy Plus 키트 (Qiagen) 와 같은 시판되는 키트를 사용하여 추출하고, 예를 들어 SuperScript Vilo IV 마스터 믹스 (ThermoFisher Scientific) 를 사용하여 cDNA 로 역전사하였다. 유전자 발현 수준을, 예를 들어 QuantStudio 3 (Applied Biosciences) 상에서 Taqman 프로브 (Applied Biosciences) 및 Taqman Advanced Fast 마스터 믹스 (Applied Biosciences) 를 사용하여 qPCR 에 의해 결정하였다. 상대적인 발현을 델타 Ct 방법을 사용하여 정량화하였다. 예시적인 데이터를 도 3, 4 및 5 에 나타냈다. 일부 구현예에 있어서, 하기의 시약을 실시예에서의 qPCR 에 대해 사용하였다. 일부 구현예에 있어서, 정규화를 위한 대조는 베타-악틴이다. 프라이머 및 프로브의 설계를 포함하는, qPCR 을 위한 방법은 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 이용될 수 있다.

* ThermoFisher Scientific.

실시예 5. 제공된 제제는 개선된 특성을 가진다.

무엇보다도, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 용해도, 약동학적 특성 등을 포함하는, 개선된 특성을 가진다.

무엇보다도, 본 발명은 치료제로서 사용하기 위한 스테이플화 펩티드와 관련된 과제 중 하나가 용해도라는 것을 인식한다. 일부 구현예에 있어서, 특정한 스테이플화 펩티드, 예를 들어 탄화수소 스테이플을 포함하는 것은 비교적 낮은 용해도를 가진다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 낮은 용해도는, 예를 들어 제제, 전달, 효능 등에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 개선된 스테이플화 펩티드의 용해도를 개선시키는 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 DPBS 완충액 (리터 당, 8 g 염화 나트륨, 0.2 g 인산 칼륨, 일염기성, 1.15 g 인산 나트륨, 이염기성, 및 0.2 g 염화 칼륨) 중에서, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 350, 400, 450, 500 uM 이상의 용해도를 갖는 스테이플화 펩티드를 제공한다.

용해도를 평가하기 위한 적합한 분석법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 예시적인 프로토콜에서, 건조된 펩티드를 DPBS (DPBS, 1X, 세포 배양 등급, Sigma D8537) 중에서 3 회 재구성하고, 소용 돌이시키고, 초음파 처리한 후, 원심 분리하였다. 상청액의 흡광도를 A280 (Nanodrop 2000) 에서 측정하고, 트립토판에 대한 흡광 계수를 사용하여 농도를 결정하였다. 예시적인 용해도 데이터를, 예를 들어 표 2 에 나타냈다.

실시예 6. 제공된 제제된 개선된 약리학적 특성을 가진다.

무엇보다도, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 용해도, 약동학적 특성 등을 포함하는, 개선된 특성을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 무엇보다도, 동물에서 개선된 반감기를 입증한다.

다양한 기술이 본 발명에 따른 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드의 특성을 평가하는데 이용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 플라즈마 PK 방법은 약동학적 특성을 평가하는데 사용된다. 예시적인 분석에 있어서, 펩티드를 10 % DMSO:90 % 식염수 중에서 제제화하고, 3 마리의 수컷 Sprague-Dawley 래트에서 화합물 당 0.5 mg/kg 으로 IV 에 의해 투여하였다. 연속 출혈 시점을 2 min, 6 min, 10 min, 15 min, 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 h 에서 취하고, Thermo Q-Exactive Focus LC/MS/MS 를 사용하여 정량적 LC/MS 에 의해 분석하였다. 샘플을 MeOH 로 단백질 침전시켜 제조하였다. 데이터는 2-구획 모델에 적합하였다. 하나의 분석에 있어서, FP0217c (이성질체 2) 는 > 1 시간의 혈장 반감기를 나타냈으며, FP0597c 는 보다 짧은 혈장 반감기를 나타냈다. 예시적인 데이터를, 예를 들어 도 6 에 나타냈다.

실시예 7. 제공된 제제는 다른 실체에 비해 Axin 과의 베타-카테닌 상호 작용을 선택적으로 조절할 수 있다.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에 선택적으로 결합하는 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드를 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와의 상호 작용과 선택적으로 경쟁한다. 특히, 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서의 것과 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위에서 Axin 과의 상호 작용을 선택적으로 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는, 이의 베타-카테닌 상호 작용 부위가 BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 부위와 동일하거나 또는 겹치는 것과 비교하여, 이의 베타-카테닌 상호 작용 부위가 Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 부위와 동일하거나 또는 겹치는 단백질과의 베타-카테닌 상호 작용을 선택적으로 방해한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 BCL9 와의 베타-카테닌 상호 작용과 비교하여, Axin 과의 베타-카테닌 상호 작용을 선택적으로 조절한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제는 BCL9 와의 베타-카테닌 상호 작용과 비교하여, Axin 과의 베타-카테닌 상호 작용을 선택적으로 방해한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는, 예를 들어 경쟁 형광 편광 분석에 의해 측정되는 바와 같은, 베타-카테닌과 Axin (또는 프로브, 예를 들어 FITC-PEG1-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플) 및/또는 FITC-bA-PQ-S5-ILD-S5-HVRRVWR (올레핀 복분해를 통해 2 개의 S5 에 의해 형성되는 탄화수소 스테이플)) 사이의 상호 작용을 방해하기 위한 이의 EC50 의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 그 이상의 배수인, 베타-카테닌과 BCL9 (또는 프로브, 예를 들어 Ac-Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-Glu-Arg-Ser-Leu-Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-Ile-Gln-Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala-Lys5FAM-NH2 (Biochemistry, 2009, 48 (40), pp 9534-9541)) 사이의 상호 작용을 방해하기 위한 EC50 을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는 베타-카테닌과 BCL9 의 상호 작용을 관측 가능하게 방해하지 않는다. 이러한 경우에 있어서, EC50 은 결정할 수 없지만, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 검출 가능한 방해로부터 결정 가능한 EC50 의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 그 이상의 배수로서 취급될 수 있다.

다양한 기술이, 예를 들어 BCL9 또는 Axin 과 상호 작용하는 부위에서 베타-카테닌과의 상호 작용을 평가하는데 이용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 경쟁 형광 편광은 상호 작용/조절 선택성을 평가하는데 이용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, Axin 부위 (예를 들어, Axin 과 상호 작용하는 베타-카테닌 부위) 에 대한 경쟁 형광 편광 분석은 상기에서 기술한 바와 같다. 일부 구현예에 있어서, 예를 들어 BCL9 부위와 Axin 부위 사이의 선택성을 평가하기 위해, Axin 및/또는 BCL9 부위에 대한 경쟁 형광 편광 분석이 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 예시적인 BCL9 경쟁 FP 분석에서, 펩티드 용액을, 예를 들어 10 μM 로부터, 예를 들어 3-배 연속 희석을 사용하여 완충액 (예를 들어, 50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 2 % 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 0.02 % w/v 나트륨 아지드) 중에서 제조하였다. 프로브 용액 (예를 들어, 완충액 중의 250 nM 전체-길이 β-카테닌, 20 nM 5FAM 표지된 펩티드) 을 제조하고, 예를 들어 웰 당 40 μL 의 부피를 적합한 멀티-웰 플레이트, 예를 들어 검정색 폴리스티렌 384-웰 플레이트 (Corning) 에 플레이팅하였다. 적합한 부피, 예를 들어 동일한 부피의 연속 희석된 펩티드를 플레이트에 첨가하고, 판독하기 전에 일정 기간, 예를 들어 15 분 동안 빛으로부터 보호 배양하였다. 판독을, 예를 들어 Spectramax M5 (Molecular Devices) 상에서 2 회 수행하였다. 일부 구현예에 있어서, 프로브는 Ac-Leu-Ser-Gln-Glu-Gln-Leu-Glu-His-Arg-Glu-Arg-Ser-Leu-Gln-Thr-Leu-Arg-Asp-Ile-Gln-Arg-nLeu-Leu-2NapA-bala-bala-Lys5FAM-NH2 (Biochemistry, 2009, 48 (40), pp 9534-9541) 이다. 예를 들어 도 7 에서의 예시적인 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 제공된 스테이플화 펩티드는 하나 이상의 BCL9 부위에서의 것과 비교하여, 하나 이상의 Axin 부위에서의 상호 작용을 선택적으로 방해한다.

실시예 8. 다양한 구조적 요소를 갖는 스테이플화 펩티드의 제조 및 이들의 특성의 평가.

무엇보다도, 본 발명은 유의하게 개선된 특성 및/또는 활성을 갖는 스테이플화 펩티드를 계획하고 제조하는데 이용될 수 있는, 스테이플의 것, 예컨대 화학 (탄화수소 링커 대 비-탄화수소 링커), 위치화 (스테이플 연결의 위치, (i, i+4), (i, i+7) 등), 길이, 입체 화학 등, 및 이의 조합을 포함하는, 다양한 구조적 요소를 제공한다. 다양한 구조적 요소는 또한 수율, 순도, 선택성 등의 측면에서, 스테이플화 펩티드의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 본 실시예는 상이한 반응 조건을 사용하는, 다양한 구조를 갖는 스테이플화 펩티드의 제조를 예시한다. 무엇보다도, 다양한 이점 (제조 수율, 순도, 선택성, 결합 친화성 등) 을 제공할 수 있는 특정한 구조적 특징, 예를 들어 스테이플의 것 (유형, 길이 등) 이 식별된다. 일부 구현예에 있어서, 예시적인 스테이플화 펩티드는 문헌 [Grossmann et al. PNAS 109 17942-17947] 에서 보고된 StAx 스테이플화 펩티드보다 양호한 특성, 예를 들어 용해도, 결합 친화성, 세포 투과성 등을 가진다. 일부 구현예에 있어서, 예시된 스테이플화 펩티드는 상기 Grossman 의 StAx33 과 매우 상동성인 아미노산 서열을 함유한다.

카르바메이트 스테이플의 경우 약 10-14 및 아미노 스테이플의 경우 8-12 의 스테이플 길이를 갖는 다수의 스테이플화 펩티드를 제조하였다 (이 경우, -C(O)- 에 결합하지 않은 -N(R)- 을 포함함). 일부 구현예에 있어서, 일부 스테이플화 펩티드는 이중 스테이플화된다 (일부 경우에 있어서, 스티치 펩티드화됨). 표 4A 는 40 ℃ 에서 2 hr 동안 2 × 30 mol% 그럽스 (Grubbs) I 을 사용한 특정 결과를 예시한다. 표 4B 는 60 ℃ 에서 2 hr 동안 2 × 5 mol% 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 를 사용한 특정 결과를 예시한다. Az 는 단량체 A 이다. PyrS 는 단량체 B 이다. PyrR 은 단량체 C 이다. SgN 은 단량체 D 이다. RgN 은 단량체 E 이다. SdN 은 단량체 F 이다. RdN 은 단량체 G 이다. SeN 은 단량체 H 이다. ReN 은 단량체 I 이다.

일부 구현예에 있어서, 11 이상의 스테이플 길이는 보다 짧은 스테이플 길이 (예를 들어, 예시한 바와 같은 아제티딘-함유 스테이플화 펩티드의 경우) 와 비교하여, 보다 높은 수율을 전달할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바람직한 스테이플 길이는 11 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 10-14 또는 그 이상의 스테이플 길이는 또다른 길이의 스테이플 (예를 들어, 예시한 바와 같은 피롤리딘-함유 스테이플화 펩티드의 경우) 과 비교하여, 보다 높은 수율을 전달할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바람직한 스테이플 길이는 11 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 바람직한 스테이플 길이는 10-14 이다. 일부 구현예에 있어서, 피롤리딘-함유 스테이플은 일반적으로 비교 가능한 조건하에서 아제티딘-함유 스테이플과 비교하여, 형성이 보다 느리다. 일부 구현예에 있어서, 비-시클릭 아민의 경우, N-말단 위치에서 탄화수소 측쇄 내에 올레핀을 포함하는 아미노산 잔기는 전형적으로 보다 낮은 올레핀 복분해 생성물 형성을 초래하였다.

특정한 스테이플화 펩티드의 FP EC50 데이터를 표 5 에 나타냈다.

아미노 스테이플 형성 반응의 경우, 복수의 생성물 및/또는 이중 이성질체가 관찰되는 몇몇 경우를 제외하고, 대부분의 반응은 사용된 조건하에서 투명한 아미노 스테이플화 펩티드를 생성하였다. 예시적인 결과를 표 6 에 나타냈다. 일부 구현예에 있어서, 특정한 조건하에서 시클릭 아미노 스테이플과 비교하여, 비-시클릭 아미노 스테이플을 형성하는 것이 더 어려웠다.

예시적인 FP EC₅₀ 데이터를 표 5 에 나타냈다. 일부 구현예에 있어서, 아미노 스테이플을 갖는 스테이플화 펩티드는 다른 유형의 스테이플을 갖는 스테이플화 펩티드, 예를 들어 카르바메이트 스테이플보다 낮은 결합 친화성을 가진다 (하나의 경우에 있어서, FP-0738c (1800 nM) 대 FP-0738a (200 nM)).

일부 구현예에 있어서, 하기의 스테이플은 보다 양호한 결과를 제공하였으며, 바람직할 수 있다 (괄호 안의 예시적인 스테이플화 펩티드):

카르바메이트 스테이플:

Az/R6 (FP-0725c)

PR/R6 (FP-0745c)

S7/PS (FP-0763c)

R4/PR (FP-0765c)

R5/PR (FP-0766c)

R6/PR (FP-0767c)

R7/PR (FP-0768c)

스테이플 길이 = 11 내지 14 개의 원자

아미노 스테이플:

S7/Az (FP-0738a)

PR/R6 (FP-0745a)

스테이플 길이 = 11 내지 12 개의 원자

표면 플라즈몬 공명 - Biacore 분석에 의해, R4/PR (FP-0765c) 은 약 13 nM 의 Kd, S5/S5 (FP-0787c) 는 약 14 nM 의 Kd, R5/PR (FP-0766c) 은 약 7 nM 의 Kd, Az/R6 (FP-0725c) 은 약 22 nM 의 Kd, S7/Az (FP-0738a) 는 약 43 nM 의 Kd, 및 PR/R6 (FP-0745a) 은 약 34 nM 의 Kd 를 나타냈다.

실시예 9. 올레핀 복분해를 위한 추가의 방법.

일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플화 펩티드의 제조 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 올레핀 복분해를 통해 스테이플을 형성하는 것을 포함하는 스테이플화 펩티드의 제조 방법을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명은 스테이플을 형성하기 위한 폐환 복분해 방법을 제공한다.

다양한 복분해 촉매가 본 발명에 따라서 이용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 촉매는 Ru-촉매이다. 일부 구현예에 있어서, Ru-촉매는 그럽스 (Grubbs) I, 그럽스 (Grubbs) II, 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) I 및 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 이다. 일부 구현예에 있어서, 촉매 장입은 5 mol% 이다. 일부 구현예에 있어서, 촉매 장입은 20 mol% 이다. 일부 구현예에 있어서, 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 는 하나 이상의 다른 촉매보다 양호한 결과를 제공한다.

일부 구현예에 있어서, 올레핀 복분해를 위한 11 개의 기질 펩티드를 사용하여 다양한 조건을 평가하였으며, 이들 각각은 단일 30 mol% 그럽스 (Grubbs) I 처리에 의해 완전히 스테이플화될 수 있다. 예시적인 결과를 도 8 에 나타냈다.

FP0766 - R₅/M_C:

FP0725 - M_A/R₆:

그럽스 (Grubbs) I, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리의 경우, 20 mol% 를 사용한 모든 반응을 완료하여, 7 개는 부산물을 거의 또는 전혀 생성하지 않은 반면, 4 개는 17 % 내지 50 % 의 부산물을 생성하였다. 5 mol% 에 의한 단일 처리는 완전히 스테이플 펩티드에 충분하지 않았으며, 3 개의 펩티드는 또한 부산물 형성을 나타냈다. 그럽스 (Grubbs) II, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리의 경우, 그럽스 (Grubbs) I 과 비교하여 보다 낮은 효능이 관찰되었고, 완전한 반응이 관찰되지 않았으며, 부산물 형성이 관찰되었고, 출발 물질은 전체에 걸쳐 주요한 종이었다. 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) I, DCE 에서, 40 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리의 경우, 완전한 반응이 관찰되지 않았으며, 5 mol% 에 의해 스테이플화 생성물이 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다. 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II, DCE 에서, 60 ℃ 에서, 2 hr 1 회 처리의 경우, 모든 펩티드는 5 mol% 의 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II 에 의해 완전히 스테이플화되었으며, 다른 촉매에 의한 것보다 부산물 대 생성물 비율이 더 낮았다.

일부 구현예에 있어서, 최적화된 공정은 다음과 같다:

일부 구현예에 있어서, 사전 최적화된 공정은 다음과 같다:

예시적인 결과를 하기에 나타냈다.

NA: 데이터 입수 불가/수행 불가

일부 구현예에 있어서, "스티치" 스테이플화 펩티드는 하기로부터 선택된다:

본 발명에서 기술한 바와 같이, 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드는, 일부 구현예에 있어서 특히 하나 이상의 적절한 기준 제제와 비교할 때, 다수의 유의하게 개선된 특성 및 활성을 가진다. 무엇보다도, 다수의 기준 제제, 예를 들어 비-스테이플화 펩티드, 소분자 Wnt 경로 저해제, 탄화수소 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드, Axin 과 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와 상호 작용하지 않는 스테이플화 펩티드 (예를 들어, Axin 이 아니라, BCL9 와 상호 작용하는 하나 이상의 베타-카테닌 부위와 상호 작용하는 스테이플화 펩티드) 와 비교할 때, 개선된 안정성, 증가된 용해도, 증가된 세포 투과성, 증가된 활성, 증가된 선택성 및/또는 감소된 독성이 관찰되었다. 본 발명에서 기술한 것 및 이의 변형을 포함하는 다수의 분석법은 제공된 제제, 예를 들어 스테이플화 펩티드의 하나 이상의 특성 및 활성을 평가하는데 이용될 수 있다.

* +++: < = 100 nM EC50; ++: 100-500 nM EC50; +: 500-5000 nM EC50;

N/A, N.D.: 이용된 분석 조건, 예를 들어 투여량 범위, 농도 등으로부터 수집된 현재 이용 가능한 데이터로부터 결정되지 않은 관련 값;

NB: 이용된 분석 조건하에서 결합이 검출되지 않음.

불량: <1:2 스테이플화:비-스테이플화 또는 <1:1 스테이플화:비-스테이플화, 2 개의 이성질체를 가짐

보통: 대략 1:2 스테이플화:비-스테이플화 및 2:1 스테이플화:비-스테이플화 사이, 잠재적으로 2 개의 이성질체를 가짐 (또는 이 범주에는, 최대 3:1 정도의 스테이플화:비-스테이플화를 제공하지만, 2 개의 주요한 이성질체를 제공하거나, 또는 유의한 양의 스테이플화 및 비-스테이플화 부산물이 없는 조합이 있음)

양호: 2:1 스테이플화:비-스테이플화보다 양호, 하나의 주요 이성질체를 가짐

양호 그러나 2 개의 이성질체: 대략 4:1 스테이플화보다 양호, 그러나 2 개의 주요 이성질체를 가짐

N.D. - 결정되지 않거나 또는 이 표에 나타내지 않음.

N.D. - 결정되지 않거나 또는 이 표에 나타내지 않음.

B - 2 × 5 mol% 호베이다-그럽스 (Hoveyda-Grubbs) II, 60 ℃ 에서, 2 hr

대조: FP-0787 (EC₅₀) ∼ 100 nM.

다양한 구현예를 본원에서 기술하고 예시하였지만, 당업자는 기능을 수행하고 및/또는 결과를 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조, 및/또는 본 발명에서 기술하는 이점 중 하나 이상을 용이하게 상정할 것이며, 이러한 변형 및/또는 수정이 각각 포함되는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에서 기술한 모든 파라미터, 치수, 물질 및 배치가 예시적이고, 실제 파라미터, 치수, 물질 및/또는 배치가 본 발명의 교시가 사용되는 특정한 용도에 의존할 것이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 본 발명에서 기술한 내용의 특정한 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 일상적인 실험 만을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 구현예는 단지 예로서 제시되며, 청구되는 것을 포함하는 제공된 기술이, 구체적으로 기술하고 청구하는 것과 다르게 실시될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 2 개 이상의 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 물질, 키트 및/또는 방법이 상호 일치하지 않는 경우, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> FOG PHARMACEUTICALS, INC. <120> AGENTS MODULATING BETA-CATENIN FUNCTIONS AND METHODS THEREOF <130> 2012675-0090 <140> PCT/US2018/050102 <141> 2018-09-07 <150> 62/555,519 <151> 2017-09-07 <160> 351 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 1 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 3-(2-naphthyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Beta-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Beta-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) 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non-natural amino acid useful for stapling <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 5 Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 6 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 7 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 8 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 8 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 9 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 9 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Leu 1 5 10 <210> 10 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 10 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Leu 1 5 10 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 11 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 12 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 12 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 13 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 13 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Trp 1 5 10 <210> 14 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 14 Pro Ala Xaa Ile Ala Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 15 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Leu 1 5 10 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 16 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 17 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Pro Ala Ser Ile Leu Asp Ala His Val Gln Arg Val Trp 1 5 10 <210> 18 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 18 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Norleucine <400> 19 Pro Glu Ser Ile Leu Asp Glu His Val Gln Arg Val Leu Lys 1 5 10 <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 20 Pro Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Val Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 21 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 21 Pro Ala Xaa Ile Leu Thr Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 22 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 22 Ala Xaa 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 28 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 29 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 30 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 31 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 32 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 33 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Symmetric dimethylarginine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asymmetric dimethylarginine <400> 44 Ala Xaa Ile Leu Arg Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asymmetric dimethylarginine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Symmetric dimethylarginine <400> 45 Ala Xaa Ile Leu Arg Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Pentafluorophenylalanine <400> 46 Ala Xaa Ile Leu Asn Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Pentafluorophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 47 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Ala Val Trp 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 83 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 84 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 84 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 85 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-fluorophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling 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A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-fluorophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 88 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Tyr Val Trp 1 5 10 <210> 89 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-fluorophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 4-fluorophenylalanine <400> 89 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 90 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> O-methyl tyrosine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 4-fluorophenylalanine <400> 90 Ala Xaa Ile Leu Tyr Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 91 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 91 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 92 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 4-fluorophenylalanine <400> 92 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 100 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Val Val Trp 1 5 10 <210> 101 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 4-fluorophenylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 101 Ala Xaa Ile Leu Phe Ala His Ile Xaa Val Val Trp 1 5 10 <210> 102 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 102 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> 3-cyclohexyl-L-alanine <400> 103 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Ala Trp 1 5 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> 3-cyclohexyl-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 104 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ala Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 3-(2-naphthyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 4-fluorophenylalanine <400> 105 Ala Xaa Ile Leu Ala Ala His Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 106 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> 3-cyclohexyl-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 106 Ala Xaa Ile Leu Ala Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 107 Ala Xaa Ala Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 108 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 108 Ala Xaa Ile Ala Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 109 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 109 Ala Xaa Ile Leu Ala Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 110 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 110 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 111 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 111 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ala Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 112 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 112 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ala Xaa 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useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 118 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Ala 1 5 10 <210> 119 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 119 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 120 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 120 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 121 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 121 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 122 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 122 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 123 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 123 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 124 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 124 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 125 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 125 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 126 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 126 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 127 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 127 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 128 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 128 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 129 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 129 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 130 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 130 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 131 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 131 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 132 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 133 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 134 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 135 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 136 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 136 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 137 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 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stapling <400> 140 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 141 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 141 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 142 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 142 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 143 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Beta-2-thienylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 143 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 144 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(3-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 144 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(4-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 145 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 146 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 146 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 147 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 147 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 148 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 149 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 149 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Phe Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 2-furyl-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 150 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 151 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Ser Val Trp 1 5 10 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 152 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Ala Val Trp 1 5 10 <210> 153 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 153 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Ala Val Trp 1 5 10 <210> 154 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 154 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Phe Val Trp 1 5 10 <210> 155 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 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Xaa Ile Val Trp 1 5 10 <210> 158 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 158 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Leu Val Trp 1 5 10 <210> 159 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 159 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Leu Val Trp 1 5 10 <210> 160 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 160 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Asn Val Trp 1 5 10 <210> 161 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 161 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Asn Val Trp 1 5 10 <210> 162 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> 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<211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 165 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Ser Val Trp 1 5 10 <210> 166 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 166 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Thr Val Trp 1 5 10 <210> 167 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 167 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Thr Val Trp 1 5 10 <210> 168 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 168 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Val Val Trp 1 5 10 <210> 169 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 169 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Val Val Trp 1 5 10 <210> 170 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 170 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Trp Val Trp 1 5 10 <210> 171 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 171 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Trp Val Trp 1 5 10 <210> 172 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 172 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Tyr Val Trp 1 5 10 <210> 173 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 3-(2-pyridyl)-L-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 173 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala Ala Ile Xaa Tyr Val Trp 1 5 10 <210> 174 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for 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199 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 199 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 200 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 200 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 201 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 202 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 202 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 203 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 203 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 204 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling 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MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 207 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 208 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 208 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 209 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 209 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 210 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 210 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 211 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 211 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 212 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 212 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa 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Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 216 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Methionine sulfone <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 216 Ala Xaa Ile Leu Met Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 217 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-tryptophan <400> 217 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 218 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Alpha-methyl-L-tryptophan <400> 218 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 219 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Alpha-methyl-L-valine <400> 219 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 220 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Alpha-methyl-L-leucine <400> 220 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Leu Trp 1 5 10 <210> 221 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Homoarginine <400> 221 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 222 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 222 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Lys Val Trp 1 5 10 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> N-epsilon-methyl-L-lysine <400> 223 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Lys Val Trp 1 5 10 <210> 224 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asymmetric dimethylarginine <400> 224 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 225 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Symmetric dimethylarginine <400> 225 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 226 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Alpha-methyl-L-leucine <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 226 Ala Xaa Ile Leu Asp Ala His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 227 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 227 Ala Xaa Ile Leu Asp Xaa His Ile Xaa Arg Val Trp 1 5 10 <210> 228 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 228 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 229 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 229 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 230 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 230 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 231 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 231 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 232 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 232 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 233 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 233 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 234 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 234 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 235 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 235 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 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amino acid useful for stapling <400> 238 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 239 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 239 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 240 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 240 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 241 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 241 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 242 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 242 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 243 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 243 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 244 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 244 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 245 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 245 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 246 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 246 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 255 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 256 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 256 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 257 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 257 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 258 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 258 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 259 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 259 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 260 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for 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Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 263 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 264 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 264 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 265 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 265 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 274 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 275 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 275 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 276 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 276 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His 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Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 289 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln Arg Xaa 1 5 10 15 Leu Phe <210> 290 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 290 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln 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<220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 295 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 296 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 296 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 297 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 297 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 298 <211> 14 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 306 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 307 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 307 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 308 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 308 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val 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Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Norleucine <400> 321 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln Arg Leu 1 5 10 15 Leu Phe <210> 322 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Norleucine <400> 322 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln Arg Leu 1 5 10 15 Leu Phe <210> 323 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Norleucine <400> 323 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln Arg Leu 1 5 10 15 Leu Phe <210> 324 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Norleucine <400> 324 Xaa His Arg Glu Xaa Ser Leu Gln Xaa Leu Arg Asp Ile Gln Arg Leu 1 5 10 15 Leu Phe <210> 325 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 325 His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu 1 5 10 15 Phe <210> 326 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 326 His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu 1 5 10 15 Phe <210> 327 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 329 His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu 1 5 10 15 Phe <210> 330 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 330 His Arg Glu Arg Ser Leu Xaa Thr Leu Arg Xaa Ile Gln Arg Xaa Leu 1 5 10 15 Phe <210> 331 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A 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Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 334 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 334 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 335 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 335 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 336 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 336 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 337 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 337 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 338 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 338 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 339 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 339 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 340 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 340 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 341 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 341 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 342 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 342 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 343 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 343 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 344 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 344 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 345 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 345 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 346 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 346 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 347 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 347 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 348 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 348 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 349 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 349 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 350 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 350 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10 <210> 351 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> A non-natural amino acid useful for stapling <400> 351 Pro Gln Xaa Ile Leu Asp Xaa His Val Arg Arg Val Trp Arg 1 5 10

Claims

다음을 포함하는 펩티드:
[X¹]_p1[X²]_p2-X³X⁴X⁵X⁶X⁷X⁸X⁹X¹⁰-[X¹¹]_p11[X¹²]_p12[X¹³]_p13
(식 중:
p1, p2, p11, p12 및 p13 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;
X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², 및 X¹³ 은 각각 독립적으로 아미노산 잔기이고;
X, X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, X¹², 및 X¹³ 중 2 개 이상은 임의로 함께 연결되어 스테이플을 형성하는 측쇄를 포함한다).
제 1 항에 있어서, X¹ 내지 X¹³ 중 2 개 이상의 측쇄가 연결되어 스테이플을 형성하는 펩티드.
제 2 항에 있어서, X³ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 3 항에 있어서, X¹⁰ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, 및 M_I 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 2 항에 있어서, X¹ 이 P, A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, Q, R, S, T, V, W, Y, 및 α-메틸 프롤린에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 5 항에 있어서, X² 가 A, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 6 항에 있어서, X⁴ 가 I, F, H, L, V, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 7 항에 있어서, X⁵ 가 L, F, H, I, V, 알파-메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 8 항에 있어서, X⁶ 이 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y, 메티오닌 술폰, 2-아미노아디프산, 아스파르트산 베타-메틸에스테르, 아스파르트산 베타-시클로헥실에스테르, 아스파르트산 베타-벤질에스테르, 글루탐산 베타-메틸에스테르, 글루탐산 베타-시클로헥실에스테르, 및 글루탐산 베타-벤질 에스테르에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 9 항에 있어서, X⁶ 이 D, A, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, 및 Y 에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 10 항에 있어서, X⁷ 이 R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈, M_A, M_B, M_C, M_D, M_E, M_F, M_G, M_H, M_I, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y 및 알파-메틸 알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 11 항에 있어서, X⁸ 이 H, F, I, L, N, Q, V, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 3-(2-피리딜)알라닌, 3-(3-피리딜)알라닌, 3-(4-피리딜)알라닌, 베타-2-푸릴알라닌, 베타-2-티에닐알라닌, 3-(2-테트라졸릴)알라닌), 및 베타-4-티아졸릴알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 12 항에 있어서, X⁹ 가 I, V, F, H, L, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 13 항에 있어서, X¹¹ 이 R, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W, Y, 3-(1-나프틸알라닌), 2-아미노아디프산, 비대칭 디메틸아르기닌, 대칭 디메틸아르기닌, 호모아르기닌, N-엡실론-메틸리신, N-엡실론-디메틸리신, 및 N-엡실론-트리메틸리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 14 항에 있어서, X¹² 가 V, F, H, I, L, 알파-메틸 발린, 알파 메틸 류신, 호모류신, tert-류신, 3-시클로프로필알라닌, 3-시클로부틸알라닌, 3-시클로펜틸알라닌, 3-시클로헥실알라닌, 및 알파-네오펜틸글리신에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 15 항에 있어서, X¹³ 이 W, A, D, E, F, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, Y, d-트립토판, 알파-메틸 트립토판, 3-(1-나프틸알라닌), 3-(2-나프틸알라닌), 4-클로로트립토판, 5-클로로트립토판, 6-클로로트립토판, 7-클로로트립토판, 4-브로모트립토판, 5-브로모트립토판, 6-브로모트립토판, 7-브로모트립토판, 4-플루오로트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 1-메틸트립토판, 2-메틸트립토판, 4-메틸트립토판, 5-메틸트립토판, 6-메틸트립토판, 7-메틸트립토판, 2-히드록시트립토판, 4-히드록시트립토판, 5-히드록시트립토판, 6-히드록시트립토판, 7-히드록시트립토판, 5-메톡시트립토판, 7-아자트립토판, 3-벤조티에닐알라닌, 및 4-페닐-L-페닐알라닌에서 선택되는 아미노산의 잔기인 펩티드.
제 16 항에 있어서, 스테이플이 L^s 이고, 상기 L^s 가 임의로 치환되는 2 가 C_1-50 지방족 기이며, 상기 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위가 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;
각각의 -Cy- 는 독립적으로 C_3-20 시클로지방족 고리, C_6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 2 가 기이고;
각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;
각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는
2 개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하고; 또는
동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께, 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고; 또는
2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하는 펩티드.
하기의 구조를 갖는 펩티드 또는 이의 염:

(식 중,
R^a, R¹, R², R³, 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 R' 이고;
R^b 는 R', -OR' 또는 -N(R')₂ 이고;
X 는 각각 독립적으로 아미노산 잔기이고;
a, b, c, s, 및 d 는 각각 독립적으로 1-20 이고;
C¹ 및 C² 는 각각 독립적으로 탄소 원자이고;
각각의 L^s 는 독립적으로 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고, L^s1 은 C¹ 에 결합하며, L^s3 은 C² 에 결합하고;
L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이고;
각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이고, 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;
각각의 -Cy- 는 독립적으로 C_3-20 시클로지방족 고리, C_6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 2 가 기이고;
각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;
각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는
2 개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하고; 또는
동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께, 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고; 또는
2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다).
L^s 의 구조를 갖는 스테이플을 포함하는 스테이플화 펩티드:
L^s 는 -L^s1-L^s2-L^s3- 이고;
L^s1, L^s2, 및 L^s3 은 각각 독립적으로 L 이고;
각각의 L 은 독립적으로 공유 결합, 또는 임의로 치환되는 2 가 C₁-C₂₀ 지방족 기이며, 지방족 기의 하나 이상의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R')₂-, -Cy-, -O-, -S-, -S-S-, -N(R')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR')-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)N(R')-, -N(R')C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂N(R')-, -C(O)S-, 또는 -C(O)O- 로 대체되고;
각각의 -Cy- 는 독립적으로 C_3-20 시클로지방족 고리, C_6-20 아릴 고리, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 20-원 헤테로아릴 고리, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 20-원 헤테로시클릴 고리에서 선택되는 임의로 치환되는 2 가 기이고;
각각의 R' 는 독립적으로 -R, -C(O)R, -CO₂R, 또는 -SO₂R 이고;
각각의 R 은 독립적으로 -H, 또는 C_1-30 지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_1-30 헤테로지방족, C_6-30 아릴, C_6-30 아릴지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 C_6-30 아릴헤테로지방족, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 30-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 1-10 개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 30-원 헤테로시클릴에서 선택되는 임의로 치환되는 기이고, 또는
2 개의 R 기는 임의로 및 독립적으로 함께 공유 결합을 형성하고; 또는
동일한 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 원자와 함께, 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성하고; 또는
2 개 이상의 원자 상의 2 개 이상의 R 기는 임의로 및 독립적으로 이들의 개입 원자와 함께, 개입 원자 이외에, 산소, 질소, 황, 인 및 규소에서 독립적으로 선택되는 0-10 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 3 내지 30-원, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 형성한다.
제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
L^s 의 하나의 말단이 펩티드 골격의 원자 Aⁿ¹ 에 연결되고, 상기 Aⁿ¹ 이 R¹ 에 결합되며;
L^s 의 하나의 말단이 펩티드 골격의 원자 Aⁿ² 에 연결되고, 상기 Aⁿ² 가 R² 에 결합되며;
R¹ 및 R² 가 각각 독립적으로 R' 이고;
Aⁿ¹ 을 포함하는 아미노산 잔기와 Aⁿ² 를 포함하는 아미노산 잔기 사이에 m 개의 아미노산 잔기가 존재하고, Aⁿ¹ 을 포함하는 아미노산 잔기 및 Aⁿ² 를 포함하는 아미노산 잔기는 포함하지 않으며;
m 이 1-12 의 정수인 펩티드.
제 20 항에 있어서, Aⁿ¹ 및 Aⁿ² 가 각각 독립적으로 탄소 원자인 펩티드.
제 21 항에 있어서, L^s 가 -N(R')- 또는 -N(R')-C(O)- 를 포함하는 펩티드.
제 21 항에 있어서, 스테이플이 탄화수소 스테이플인 펩티드.
제 1 항에 있어서, 펩티드가 표 1 의 펩티드인 펩티드.
제 21 항에 있어서, 펩티드가 나선 구조를 형성할 수 있는 펩티드.
제 21 항에 있어서, 펩티드가 DPBS (리터 당, 8 g 염화 나트륨, 0.2 g 인산 칼륨, 일염기성, 1.15 g 인산 나트륨, 이염기성, 및 0.2 g 염화 칼륨) 중에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 uM 이상의 용해도를 갖는 펩티드.
제 26 항에 있어서, 펩티드가 베타-카테닌에 결합하는 펩티드.
제 27 항에 있어서, 펩티드가 베타-카테닌에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 또는 10 uM 이하의 Kd 를 갖는 펩티드.
제 28 항에 있어서, 펩티드가 인식 양성 기준과 비교하여, LDH 방출 분석에 의해 측정되는 바와 같이, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 uM 이상의 농도에서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50% 미만의 비-특이적 세포 독성을 갖는 펩티드.
제 29 항에 있어서, 펩티드가 BCL9 와 상호 작용하는 부위와 비교하여, Axin 과 상호 작용하는 부위에서 선택적으로 베타-카테닌에 결합하는 펩티드.
제 30 항에 있어서, 펩티드가 제 2 실체와 컨쥬게이트되는 펩티드.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 베타-카테닌의 기능의 조절 방법.
Wnt 신호 전달 경로를 포함하는 시스템을 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 Wnt 신호 전달 경로의 기능의 조절 방법.
베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 베타-카테닌과 Axin 의 상호 작용의 조절 방법.
베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열의 발현의 조절 방법으로서, 핵산 서열의 발현이 베타-카테닌과 관련되는 핵산 서열의 발현의 조절 방법.
베타-카테닌을 포함하는 시스템을 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는 시스템에서의 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준의 조절 방법으로서, 핵산 서열에 의해 암호화되는 생성물의 수준이 베타-카테닌과 관련되는 생성물의 수준의 조절 방법.
베타-카테닌-관련된 상태, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법으로서, 이것에 민감하거나 또는 이로부터 고통받는 대상에게 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 또는 제 32 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 38 항에 있어서, 상태, 장애 또는 질환이 암인 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 39 항에 있어서, 암이 결장 직장암, 간세포암, 전립선암, 또는 흑색종인 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 38 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드 또는 조성물이 추가의 제제 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여되는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 41 항에 있어서, 추가의 제제가 항암약, 화학 요법제, 면역 종양약, 또는 관문 저해제인 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 42 항에 있어서, 추가의 제제가 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA4 항체인 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
제 38 항에 있어서, 상태, 장애 또는 질환이 심장 상태, 장애 또는 질환인 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
실시예 구현예 1-206 의 펩티드, 조성물 또는 방법.