CN115996756A - 弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途 - Google Patents

弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合至一个或多个免疫刺激部分而连接的细胞结合剂，其中连接子是弹性蛋白酶的底物。本发明还提供了包含反应性官能团的免疫刺激剂中间体组合物。此类中间体组合物是适合用于经由连接子或连接部分形成所述免疫缀合物的底物。本发明进一步提供了用所述免疫缀合物治疗癌症的方法。

Description

弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途
相关申请的交叉引用
本非临时申请要求2020年5月8日提交的美国临时申请号63/022,069的优先权益，所述临时申请以全文引用的方式并入。
序列表
本申请含有以ASCII格式用电子方式递交并且特此以全文引用的方式并入的序列表。2021年5月5日创建的所述ASCII拷贝命名为17019_008WO1_SL.txt并且大小为309,056字节。
发明领域
本发明总体上涉及一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的抗体。
发明背景
需要用于递送抗体和免疫刺激佐剂的新组合物和方法，以到达难以接近的肿瘤和/或扩展用于癌症患者和其它受试者的治疗选项。
人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是具有破坏性的蛋白水解活性的丝氨酸蛋白酶。弹性蛋白酶储存于嗜中性粒细胞的嗜天青颗粒中并且在感染或炎症刺激后释放至细胞外间隙中。弹性蛋白酶也在髓系细胞中产生，包括髓源性抑制细胞(MDSC)，一组来自起源于骨髓干细胞并且处于肿瘤微环境内的髓系的异质免疫细胞。高水平的弹性蛋白酶在原发性肿瘤和转移中已有报道，其中所述弹性蛋白酶促进致癌信号传导并且抑制肿瘤抑制因子(Starcher,J.Invest.Derm.(1996),107:159-163)。循环和浸润性嗜中性粒细胞和粒细胞性MDSC与肿瘤进展和患者存活相关联(Lerman,I.(2018)Steroids 133:96-101)。因此，升高的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平与不同类型的实体肿瘤中的不良预后相关联。弹性蛋白酶结合并裂解的肽基序包括X-Ala-Ala-Pro-Val(SEQ ID NO:637)或X-Ala-Ala-Pro-Nva，其中X是肽氨基封端基团并且Nva是正缬氨酸(SEQ ID NO:638)(US 2002/019331 1；US6855689；WO 2000/069472)。
肿瘤靶向肽模拟物整合素配体环(DKP-RGD)经由Asn-Pro-Val(NPV)三肽连接子缀合至抗癌药物太平洋紫杉醇(paclitaxel)。Asn-Pro-Val(NPV)三肽连接子是嗜中性粒细胞分泌的弹性蛋白酶的底物。体外连接子裂解测定和细胞抗增殖实验证明了这种肿瘤靶向缀合物的功效(Dias,A.R.M等(2019)Chem.Eur.J.25:1696-1700)。免疫系统的促炎环境和浸润细胞的存在是充分确立的癌症标志(Hanahan D.等(2011)Cell 144:646-674)。因此可设想的是，弹性蛋白酶可活化前药可以对多种肿瘤类型具有治疗活性。
抗体-药物缀合物(ADC)在循环中的稳定性由许多因素决定，其中一个因素是连接子对循环酯酶和蛋白酶引起的过早裂解的易感性。实际上，据推测诸如嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的蛋白酶在已经临床上评价的若干ADC的药物动力学(PK)暴露和毒性两方面起显著作用(Flygare,J.A.等(2013)Chem Biol Drug Des.,81:113-121)。
将102种非天然氨基酸库合并到人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的S1-S4结合袋中作为组合文库方法中的四肽以优化底物催化裂解效率(Kasperkiewicz,P.等(2014)Proc.Nat.Acad.Sci.111:2518-2523)。最佳底物展示出比通常使用的弹性蛋白酶底物高三个数量级的催化效率和选择性并且揭示了在嗜中性粒细胞细胞外诱捕网形成过程中活性弹性蛋白酶的特定存在。非天然氨基酸显示出与天然氨基酸相比在特异性和选择性方面是好得多的底物(Zervoudi E等(2011)B iochem J 435(2):411-420；Poreba M等(2012)PLoSONE 7(2):e319 38)。
发明内容
本发明的一个方面是一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂。
本发明的另一个方面是一种免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，所述化合物能够与细胞结合剂缀合。
本发明的另一个方面是一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的免疫缀合物。
本发明的另一个方面是一种治疗方法，所述方法包括向患有癌症或免疫相关病症的患者施用治疗有效剂量的免疫缀合物。
本发明的另一个方面是免疫缀合物在疗法中的用途。
附图说明
图1A-D示出了PD-L1 A型结合剂1-42的重链和轻链CDR。
图2A-D示出了PD-L1 A型结合剂1-42的第一(HFW1)、第二(HFW2)、第三(HFW3)和第四(HFW4)重链构架区多肽。
图3A-D示出了PD-L1 A型结合剂1-42的第一(LFW1)、第二(LFW2)、第三(LFW3)和第四(LFW4)轻链构架区多肽。
图4A-D示出了PD-L1 A型结合剂1-42的重链可变区(VH)。
图4E-G示出了PD-L1 A型结合剂1-42的轻链可变区(VL)。
图5A-B示出了PD-L1 B型结合剂1-21的重链和轻链CDR。
图6A-B示出了PD-L1 B型结合剂1-21的第一(HFW1)、第二(HFW2)、第三(HFW3)和第四(HFW4)重链构架区多肽。
图7A-B示出了PD-L1 B型结合剂1-21的第一(LFW1)、第二(LFW2)、第三(LFW3)和第四(LFW4)轻链构架区多肽。
图8A-B示出了PD-L1 B型结合剂1-21的重链可变区(VH)。
图8C-D示出了PD-L1 B型结合剂1-21的轻链可变区(VL)。
图9示出了通过比较弹性蛋白酶可裂解连接子(Ala-Pro-Val)免疫缀合物ISAC-1与组织蛋白酶B可裂解连接子(Val-Cit)免疫缀合物ISAC-2，在RAW 264.7鼠类巨噬细胞系和表达HCC1954 HER2的肿瘤细胞的共培养中的效力的图。ISAC-1相对于组织蛋白酶B可裂解肽(Val-Cit)ISAC-2仅在RAWS中具有增加的效力。ISAC-2的Val-Cit连接子单元是已知的组织蛋白酶B底物。将细胞以10:1的效应子与标靶比率培养过夜，并且通过ELISA测量小鼠TNFa作为促炎反应的读出。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例以所附结构和化学式说明。虽然将结合所列举的实施方案描述本发明，但应了解，并不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖可以包括于如权利要求书所界定的本发明范围内的所有替代物、修改和等同物。
本领域技术人员将识别类似或等同于本文所描述的那些的许多方法和材料，其可以用于实施本发明。本发明决不限于所描述的方法和材料。
定义
术语“免疫缀合物”是指经由连接子共价键结至免疫刺激部分的抗体构建体。
术语“免疫刺激剂”和“免疫刺激物”同等地使用并且是指能够在暴露于免疫刺激部分或免疫刺激化合物的受试者中在连接子体内裂解后引发免疫反应的部分、物质或佐剂。术语“佐剂部分”或“免疫刺激部分”是指如本文所描述，经由弹性蛋白酶底物肽连接子共价键结至细胞结合剂，诸如抗体构建体的佐剂。佐剂部分可以在键结至抗体构建体时或在向受试者施用免疫缀合物后从抗体构建体裂解(例如酶促裂解)之后引发免疫反应。免疫缀合物允许在结合靶抗原时活性佐剂部分的靶向递送。
术语“模式识别受体”(PRR)是指生殖系编码的宿主传感器，所述传感器检测对于病原体典型的分子并且调节先天免疫系统的功能(Mahla,RS等(2013)Frontiers inImmunology 4:248；Kumar,H等(2011)Intl.Rev.of Immun.30:16-34；Schroder K等(2010)Cell 140(6):821-832)。PRR是主要由先天免疫系统的细胞，诸如树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和上皮细胞表达的蛋白质，以鉴定与微生物病原体相关的病原体相关分子模式(PAMP)以及与在细胞损伤或死亡期间释放的宿主细胞组分相关的损伤相关分子模式(DAMP)。PRR也称为原始模式识别受体，因为它们在免疫系统的其它部分之前，特别是在适应性免疫之前演化。PRR还介导抗原特异性适应性免疫反应的起始和炎性细胞因子的释放。PRR包括但不限于：Toll样受体(TLR)、STING样受体、RIG-I样受体(RLR)、NOD样受体(NLR)、C型凝集素样受体(CLR)和DNA传感器。
“佐剂”是指能够在暴露于佐剂的受试者中引发免疫反应的免疫刺激物质。短语“佐剂部分”是指如本文所描述，例如经由连接子共价键结至抗体构建体的佐剂。佐剂部分可以在键结至抗体构建体时或在向受试者施用免疫缀合物后从抗体构建体裂解(例如酶促裂解)之后引发免疫反应。
术语“Toll样受体”和“TLR”是指高度保守的哺乳动物蛋白家族的任何成员，所述成员识别病原体相关的分子模式并且充当先天免疫中的关键信号传导元件。TLR多肽共享特征结构，所述特征结构包括具有富亮氨酸重复的细胞外结构域、跨膜结构域和TLR信号传导中所涉及的细胞内结构域。
术语“Toll样受体7”和“TLR7”是指与公开可用的TLR7序列，例如人类TLR7多肽的GenBank寄存编号AAZ99026或鼠类TLR7多肽的GenBank寄存编号AAK62676共享至少约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高序列同一性的核酸或多肽。
术语“Toll样受体8”和“TLR8”是指与公开可用的TLR7序列，例如人类TLR8多肽的GenBank寄存编号AAZ95441或鼠类TLR8多肽的GenBank寄存编号AAK62677共享至少约70％、约80％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高序列同一性的核酸或多肽。
“TLR激动剂”是直接或间接结合至TLR(例如TLR7和/或TLR8)以诱导TLR信号传导的物质。TLR信号传导中任何可检测的差异可以指示激动剂刺激或活化TLR。信号传导差异可以表现为例如以下各者的变化：靶基因的表达、信号转导组分的磷酸化、诸如核因子-κB(NF-κB)的下游元件的细胞内定位、某些组分(诸如IL-1受体相关激酶(IRAK))与其它蛋白质或细胞内结构的缔合，或诸如激酶(诸如有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK))的组分的生物化学活性。
“细胞结合剂”是指经由至少一个结合位点结合至细胞的多肽。细胞结合剂包括抗体或抗体片段、肽和肽模拟物。细胞结合剂的实例还包括淋巴因子、激素、生长因子、营养物转运分子或任何其它细胞结合分子或物质。细胞结合剂的缀合允许在抗原结合至抗体时活性部分至效应细胞的靶向递送。
“抗体”是指包含来自免疫球蛋白基因的抗原结合区(包括互补决定区(CDR))的多肽或其片段。术语“抗体”特定涵盖展现所需生物活性的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段。示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同多肽链组成，每一对具有由二硫键连接的一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链由结构域组成，所述结构域称作免疫球蛋白结构域。这些结构域按大小和功能分为不同类别，例如，轻链和重链上的可变结构域或区(分别是VL和VH)以及轻链和重链上的恒定结构域或区(分别是CL和CH)。每条链的N端界定约100至110个或更多个氨基酸的可变区，称作互补位(paratope)，其主要负责抗原识别，即，抗原结合结构域。轻链分为κ或λ。重链分为γ、μ、α、δ或ε，其依次分别定义免疫球蛋白种类IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG抗体是由四条肽链组成的约150kDa大分子。IgG抗体含有两条约50kDa的相同种类γ重链和两条约25kDa的相同轻链，由此成为四聚四级结构。两条重链由二硫键彼此连接并且各自连接至轻链。所得四聚体具有两个相同半部分，它们一起形成类Y形状。叉形物的每个末端含有相同抗原结合结构域。人类中存在四种IgG子类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)，以它们在血清中的丰度顺序命名(即，IgG1最丰富)。通常，抗体的抗原结合结构域在结合至癌细胞的特异性和亲和力中将最为关键。
“抗体构建体”是指包含(i)抗原结合结构域和(ii)Fc结构域的抗体或融合蛋白。
在一些实施方案中，结合剂是抗原结合抗体“片段”，其为至少包含抗体的抗原结合区的构建体，所述抗原结合区是单独的或与共同构成抗原结合构建体的其它组分一起。许多不同类型的抗体“片段”在本领域中是已知的，包括例如(i)Fab片段，其为由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，其为包含两个在铰链区由二硫桥连接的Fab片段的二价片段；(iii)Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；(iv)Fab'片段，其通过使用温和还原条件使F(ab')2片段的二硫桥断裂而产生；(v)二硫键稳定的Fv片段(dsFv)；以及(vi)单链Fv(scFv)，其为由Fv片段的经合成连接子连接的两个结构域(即，VL和VH)组成的单价分子，所述合成连接子使两个结构域能够合成为单一多肽链。
抗体或抗体片段可以是较大构建体的一部分，例如，抗体片段与额外区域的缀合物或融合构建体。举例来说，在一些实施方案中，抗体片段可以融合至如本文所描述的Fc区。在其它实施方案中，抗体片段(例如Fab或scFv)可以是嵌合抗原受体或嵌合T细胞受体的一部分，例如，通过融合至跨膜结构域(任选地具有间插连接子或“茎(stalk)”(例如铰链区))和任选的细胞间信号传导结构域。举例来说，抗体片段可以融合至t细胞受体的γ和/或δ链，以提供结合PD-L1的T细胞受体样构建体。在又一个实施方案中，抗体片段是包含CD1或CD3结合结构域和连接子的双特异性T细胞啮合子(BiTE)的一部分。
“表位”意指与抗原结合结构域结合的抗原的任何抗原决定子或表位决定子(即，在抗原结合结构域的互补位处)。抗原决定子通常由分子的化学活性表面基团，诸如氨基酸或糖侧链组成，并且通常具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。
术语“Fc受体”或“FcR”是指结合至抗体的Fc区的受体。存在三个主要种类的Fc受体：(1)结合至IgG的FcγR，(2)结合至IgA的FcαR，以及(3)结合至IgE的FcεR。FcγR家族包括若干成员，诸如FcγI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16A)和FcγRIIIB(CD16B)。Fcγ(Fc gamma)受体对IgG的亲和力不同，并且对IgG子类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)的亲和力也不同。
如本文所提及的核酸或氨基酸序列“同一性”可以通过将所关注的核酸或氨基酸序列与参考核酸或氨基酸序列进行比较来确定。百分比同一性是在最佳比对的所关注序列与参考序列之间相同(即，同一)的核苷酸或氨基酸残基数除以最长序列的长度(即，所关注序列或参考序列任一者的长度，以较长者为准)。序列的比对和百分比同一性的计算可以使用可用的软件程序进行。此类程序的实例包括CLUSTAL-W、T-Coffee和ALIGN(用于核酸和氨基酸序列的比对)、BLAST程序(例如BLAST 2.1、BL2SEQ、BLASTp、BLASTn等等)和FASTA程序(例如FASTA3x、FASTM和SSEARCH)(用于序列比对和序列相似性搜索)。序列比对算法也在以下文献中公开：例如Altschul等,J.Molecular Biol.,215(3):403-410(1990)；Beigert等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(10):3770-3775(2009)；Durbin等编,Biological SequenceAnalysis:Probalistic Models of Proteins and Nucleic Acids,CambridgeUniversity Press,Cambridge,UK(2009)；Soding,Bioinformatics,21(7):951-960(2005)；Altschul等,Nucleic Acids Res.,25(17):3389-3402(1997)；以及Gusfield,Algorithms on Strings,Trees and Sequences,Cambridge University Press,Cambridge UK(1997))。序列的百分比(％)同一性还可以计算为例如100x[(相同位置)/min(TGA、TGB)]，其中TGA和TGB是在比对中使TGA和TGB最小化的肽序列A和B中的残基数与内部空位的总和。参见例如Russell等,J.Mol Biol.,244:332-350(1994)。
结合剂包含一起形成抗原结合位点的Ig重链和轻链可变区多肽。重链和轻链可变区中的每一者是包含由构架区连接的三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的多肽。结合剂可以是本领域中已知的包含Ig重链和轻链的多种类型结合剂中的任一者。举例来说，结合剂可以是抗体、抗原结合抗体“片段”或T细胞受体。
“生物类似药(biosimilar)”是指具有类似于以下抗体的活性特性的经核准的抗体构建体：例如，先前经核准的靶向PD-L1的抗体构建体，诸如阿特珠单抗(atezolizumab)(TECENTRIQTM,Genentech,In c.)、得瓦鲁单抗(durvalumab)(IMFINZITM,AstraZeneca)和阿维鲁单抗(avelumab)(BAVENCIOTM,EMD Serono,Pfizer)；先前经核准的靶向HER2的抗体构建体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)(HERCEPT INTM,Genentech,Inc.)和帕妥珠单抗(pertuzumab)(PERJETATM,Gen entech,Inc.)；或靶向CEA的抗体，诸如拉贝妥珠单抗(labetuzumab)(CEA-CIDETM,MN-14,hMN14,Immunomedics)CAS登记号219649-07-7)。
“生物改良药(biobetter)”是指经核准的抗体构建体，其为诸如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉贝妥珠单抗或沙西妥珠单抗(sacituzumab)的先前经核准的抗体构建体的改良。生物改良药相对于先前经核准的抗体构建体可以具有一个或多个修饰(例如改变的聚糖谱，或独特表位)。
“氨基酸”是指可以并入肽、多肽或蛋白质中的任何单体单元。氨基酸包括天然存在的α-氨基酸及其立体异构体，以及非天然(非天然存在的)氨基酸及其立体异构体。给定氨基酸的“立体异构体”是指具有相同分子式和分子内键，但键和原子的三维排列不同的异构体(例如L-氨基酸和对应的D-氨基酸)。氨基酸可以经糖基化(例如N-连接的聚糖、O-连接的聚糖、磷酸聚糖、C-连接的聚糖，或糖基化阳离子(glypication))或去糖基化。氨基酸在本文中可以由通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来提及。
天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸，以及后来经修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。天然存在的α-氨基酸包括但不限于丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和它们的组合。天然存在的α-氨基酸的立体异构体包括但不限于D-丙氨酸(D-Ala)、D-半胱氨酸(D-Cys)、D-天冬氨酸(D-Asp)、D-谷氨酸(D-Glu)、D-苯丙氨酸(D-Phe)、D-组氨酸(D-His)、D-异亮氨酸(D-Ile)、D-精氨酸(D-Arg)、D-赖氨酸(D-Lys)、D-亮氨酸(D-Leu)、D-甲硫氨酸(D-Met)、D-天冬酰胺(D-Asn)、D-脯氨酸(D-Pro)、D-谷氨酰胺(D-Gln)、D-丝氨酸(D-Ser)、D-苏氨酸(D-Thr)、D-缬氨酸(D-Val)、D-色氨酸(D-Trp)、D-酪氨酸(D-Tyr)和它们的组合。
天然存在的氨基酸包括通过转译后修饰在蛋白质中形成的那些氨基酸，诸如瓜氨酸(Cit)。
非天然(非天然存在的)氨基酸包括但不限于氨基酸类似物、氨基酸模拟物、合成氨基酸、N-取代的甘氨酸和呈L-构型或D-构型的N-甲基氨基酸，所述非天然氨基酸以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能。举例来说，“氨基酸类似物”可以是具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构(即，键结至氢、羧基、氨基的碳)，但具有经修饰的侧链基团或经修饰的肽主链的非天然氨基酸，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜和甲硫氨酸甲基锍。“氨基酸模拟物”是指具有不同于氨基酸的一般化学结构的结构，但以类似于天然存在的氨基酸的方式发挥功能的化合物。
“连接子”是指共价键结化合物或材料中的两个或更多个部分的官能团。举例来说，连接部分可以用于将佐剂部分共价键结至免疫缀合物中的抗体构建体。
“连接部分”是指共价键结化合物或材料中的两个或更多个部分的官能团。举例来说，连接部分可以用于将佐剂部分共价键结至免疫缀合物中的抗体。可用于将连接部分连接至蛋白质和其它材料的键包括但不限于酰胺、胺、酯、氨基甲酸酯、脲、硫醚、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯和硫脲。
“二价”是指含有用于连接两个官能团的两个附接点的化学部分；多价连接部分可以具有用于连接其它官能团的额外附接点。二价基团可以用后缀“二基”表示。举例来说，二价连接部分包括二价聚合物部分，诸如二价聚(乙二醇)、二价环烷基、二价杂环烷基、二价芳基和二价杂芳基。“二价环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基”是指具有用于共价连接分子或材料中的两个部分的两个附接点的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以经取代或未经取代。环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以经一个或多个选自卤基、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
波形线
Figure BDA0004022848100000121
代表指定化学部分的附接点。如果指定化学部分存在两条波形线
Figure BDA0004022848100000122
那么应了解，可以双向使用所述化学部分，即，从左至右或从右至左读取。在一些实施方案中，存在两条波形线
Figure BDA0004022848100000123
的指定部分视为以从左至右读取来使用。
“烷基”是指具有所指示的碳原子数的直链(线性)或支链饱和脂肪族基团。烷基可以包括任何数目的碳，例如一个至十二个。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。烷基可以经取代或未经取代。“经取代的烷基”基团可以经一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氧代(＝O)、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
术语“烷二基”是指二价烷基。烷二基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。烷二基也可以称作“亚烷基”基团。
“烯基”是指具有所指示的碳原子数和至少一个碳碳双键sp2的直链(线性)或支链不饱和脂肪族基团。烯基可以包括两个至约12个或更多个碳原子。烯基是具有“顺式”和“反式”取向或替代地具有“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl/vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、丁烯基、戊烯基和它们的异构体。烯基可以经取代或未经取代。“经取代的烯基”基团可以经一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氧代(＝O)、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
术语“亚烯基”或“烯二基”是指直链或支链二价烃基。实例包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene/vinylene)(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)等。
“炔基”是指具有所指示的碳原子数和至少一个碳碳三键sp的直链(线性)或支链不饱和脂肪族基团。炔基可以包括两个至约12个或更多个碳原子。举例来说，C2-C6炔基包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、丁炔基、戊炔基、己炔基和它们的异构体。炔基可以经取代或未经取代。“经取代的炔基”基团可以经一个或多个选自卤基、羟基、氨基、氧代(＝O)、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
术语“亚炔基”或“炔二基”是指二价炔基。
术语“碳环”、“碳环基”、“碳环状环”和“环烷基”是指含有3至12个环原子或所指示的原子数的饱和或部分不饱和单环、稠合双环或桥联多环组合体。饱和单环碳环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和双环和多环碳环包括例如降莰烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。碳环基团还可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性碳环基团包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-异构体和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降莰烯和降莰二烯。
术语“环烷二基”是指二价环烷基。
“芳基”是指通过从母体芳香族环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳香族烃基。芳基可以是单环，稠合形成双环或三环基团，或由键连接形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基包括具有亚甲基连接基团的苯甲基。一些芳基具有6至12个环成员，诸如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，诸如苯基或萘基。
术语“亚芳基”或“芳二基”意指通过从母体芳香族环系统的两个碳原子上去除两个氢原子而得到的6-20个碳原子(C6-C20)的二价芳香族烃基。一些芳二基在示例性结构中以“Ar”表示。芳二基包括包含稠合至饱和、部分不饱和环或芳香族碳环的芳香族环的双环基团。典型芳二基包括但不限于从苯(苯二基)、经取代的苯、萘、蒽、亚联苯基、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等所得的基团。芳二基也称作“亚芳基”，并且任选地经一个或多个本文所描述的取代基取代。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环状环”在本文中可互换使用并且是指3个至约20个环原子的饱和或部分不饱和(亦即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子是C，其中一个或多个环原子任选地独立地经一个或多个下文所描述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环在以下文献中描述：Paquette,Leo A.；"Principles of Modern HeterocyclicChemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其第1、3、4、6、7和9章；"The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A series of Monographs"(John Wiley&Sons,New York,1950至今)，尤其第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和环或芳香族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、S-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶代、吗啉代、硫代吗啉代、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺杂环基部分也包括于本定义的范围内。螺杂环基部分的实例包括氮杂螺[2.5]辛基和氮杂螺[2.4]庚基。其中2个环原子经氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基任选地独立地经一个或多个本文所描述的取代基取代。
术语“杂环二基”是指3个至约20个环原子的二价饱和或部分不饱和(亦即，在环内具有一个或多个双键和/或三键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子是C，其中一个或多个环原子任选地独立地经一个或多个所描述的取代基取代。5元和6元杂环二基的实例包括吗啉二基、哌啶二基、哌嗪二基、吡咯烷二基、二噁烷二基、硫代吗啉二基和S-二氧代硫代吗啉二基。
术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的单价芳香族基团，并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳香族的)，其含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选地独立地经一个或多个本文所描述的取代基取代。
术语“杂芳二基”是指5元、6元或7元环的二价芳香族基团，并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环是芳香族的)，其含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。5元和6元杂芳二基的实例包括吡啶二基、咪唑二基、嘧啶二基、吡唑二基、三唑二基、吡嗪二基、四唑二基、呋喃二基、噻吩二基、异噁唑二基二基、噻唑二基、噁二唑二基、噁唑二基、异噻唑二基和吡咯二基。
在可能的情况下，杂环或杂芳基可以是碳(碳连接)或氮(氮连接)键结的。举例来说并且不受限制，碳键结的杂环或杂芳基在以下位置处键结：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
举例来说并且不受限制，氮键结的杂环或杂芳基在以下位置处键结：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤基”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“羰基”是指C(＝O)或-C(＝O)-，即，碳原子双键键结至氧并且结合至具有羰基的部分中的两个其它基团。
如本文所用的短语“季铵盐”是指已用烷基取代基(例如C1-C4烷基，诸如甲基、乙基、丙基或丁基)季铵化的叔胺。
术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指成功治疗或改善损伤、病变、疾患(例如癌症)或症状(例如认知障碍)的任何指标，包括任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；减轻症状或使患者更能忍受症状、损伤、病变或疾患；症状进展的速率降低；减少症状或疾患的频率或持续时间；或在一些情况下预防症状发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，包括例如身体检查的结果。
术语“癌症”、“赘瘤”和“肿瘤”在本文中用于指展现自主、不受调控的生长的细胞，使得细胞展现以对细胞增殖的控制显著损失为特征的异常生长表型。在本发明的情形中用于检测、分析和/或治疗的所关注细胞包括癌细胞(例如，来自患有癌症的个体的癌细胞)、恶性癌细胞、转移前癌细胞、转移性癌细胞和非转移性癌细胞。几乎每个组织的癌症都是已知的。短语“癌症负担”是指受试者中的癌细胞数量或癌症体积。因此，减少癌症负担是指减小受试者中的癌细胞数目或癌细胞体积。如本文所用的术语“癌细胞”是指成为癌细胞(例如，来自可治疗个体的任何癌症，例如从患有癌症的个体分离)或来源于癌细胞，例如癌细胞克隆体的任何细胞。举例来说，癌细胞可以来自已建立的癌细胞系，可以是从患有癌症的个体分离的初生细胞，可以是来自于从患有癌症的个体分离的初生细胞的子代细胞，等等。在一些实施方案中，这个术语还可以指癌细胞的一部分，诸如癌细胞的亚细胞部分、细胞膜部分或细胞溶解产物。本领域技术人员已知许多类型的癌症，包括实体肿瘤，诸如癌瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和骨髓瘤，以及循环癌，诸如白血病。
如本文所用的术语“癌症”包括任何形式的癌症，包括但不限于实体肿瘤癌(例如皮肤癌、肺癌、前列腺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、胰脏癌、肾癌、肝癌、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、平滑肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌癌)和液体癌(例如血液学癌症)；癌瘤；软组织肿瘤；肉瘤；畸胎瘤；黑色素瘤；白血病；淋巴瘤；以及脑癌，包括微小残留病，并且包括原发性和转移性肿瘤。
“PD-L1表达”是指在细胞表面上具有PD-L1受体的细胞。如本文所用的“PD-L1过表达”是指与对应的非癌细胞相比具有更多PD-L1受体的细胞。
“HER2”是指蛋白质人类表皮生长因子受体2。
“HER2表达”是指在细胞表面上具有HER2受体的细胞。举例来说，细胞在细胞表面上可以具有约20,000个至约50,000个HER2受体。如本文所用的“HER2过表达”是指具有超过约50,000个HER2受体的细胞。举例来说，与对应的非癌细胞相比，细胞的HER2受体数目是2、5、10、100、1,000、10,000、100,000或1,000,000倍(例如，约1百万或2百万个HER2受体)。据估计，HER2在约25％至约30％的乳癌中过表达。
癌症的“病变”包括所有损害患者健康的现象。这包括但不限于异常或不可控的细胞生长、转移、干扰邻近细胞正常发挥功能、以异常水平释放细胞因子或其它分泌产物、抑制或加重炎症或免疫反应、赘瘤、癌前病变、恶性病以及侵入周围或远端组织或器官(诸如淋巴结)。
如本文所用的短语“癌症复发”和“肿瘤复发”及其语法变型是指在诊断出癌症之后赘生性细胞或癌细胞的进一步生长。特别地，当癌组织中发生癌细胞进一步生长时可能会发生复发。类似地，当肿瘤细胞播散至局部或远端组织和器官中时发生“肿瘤扩散”，因此，肿瘤扩散涵盖肿瘤转移。当肿瘤生长局部扩散开以通过压缩、破坏或阻止正常器官功能来损害所涉及组织的功能时发生“肿瘤侵入”。
如本文所用的术语“转移”是指癌性肿瘤在器官或身体部分中的生长，所述器官或身体部分不直接连接至原始癌性肿瘤的器官。转移应理解为包括微转移，其为在不直接连接至原始癌性肿瘤的器官的器官或身体部分中存在不可检测量的癌细胞。转移还可以定义为过程的若干步骤，诸如癌细胞从原始肿瘤部位离开以及癌细胞迁移和/或侵入身体的其它部分。
短语“有效量”和“治疗有效量”是指对于施用来说产生治疗作用的物质，诸如免疫缀合物的剂量或量。确切剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术可确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,DosageCalculations(1999)；Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第11版(McGraw-Hill,2006)；以及Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第22版,(Pharmaceutical Press,London,2012))。在癌症的情况下，治疗有效量的免疫缀合物可以减少癌细胞的数目；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选地停止)癌细胞浸润至周边器官中；抑制(即，在一定程度上减缓并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。在免疫缀合物可以阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，其可能具有细胞生长抑制性和/或细胞毒性。对于癌症疗法，可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定反应率(RR)来测量功效。
“接受者”、“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”可互换使用并且是指需要诊断、治疗或疗法的任何哺乳动物受试者(例如人类)。用于治疗目的的“哺乳动物”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人类、家养和农场动物以及动物园动物、运动型动物或宠物，诸如犬、马、猫、牛、绵羊、山羊、猪、骆驼等。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
在本发明的情形中，短语“协同佐剂”或“协同组合”包括两种免疫调节剂的组合，诸如受体激动剂、细胞因子和佐剂多肽，所述免疫调节剂以组合形式相对于单独施用的任一者对免疫引发协同作用。特别地，本文所公开的免疫缀合物包含所要求的佐剂与抗体构建体的协同组合。举例来说，相对于在不存在其它部分的情况下施用抗体构建体或佐剂时，这些协同组合在施用后对免疫引发更大作用。此外，与单独施用抗体构建体或佐剂时相比，可以施用减少量的免疫缀合物(如由作为免疫缀合物的一部分施用的抗体构建体的总数或佐剂的总数来测量)。
如本文所用的术语“施用”是指向受试者肠道外、静脉内、腹膜内、肌肉内、肿瘤内、病灶内、鼻内或皮下施用、经口施用、以栓剂施用、局部接触、鞘内施用或植入缓释装置，例如微型渗透泵。
如本文中用于修饰数值的术语“约”和“左右”指示在所述数值周围的接近范围。因此，如果“X”是所述值，那么“约X”或“X左右”指示0.9X至1.1X，例如0.95X至1.05X或0.99X至1.01X的值。提及“约X”或“X左右”特定指示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”和“X左右”意图教示并提供对例如“0.98X”的权利要求限制的书面描述支持。
抗体
本发明的免疫缀合物包含抗体。本发明的实施方案的范围内包括本文所描述的抗体构建体或抗原结合结构域的功能变异体。如本文所用的术语“功能变异体”是指具有与亲本抗体构建体或抗原结合结构域具有实质或显著序列同一性或相似性的抗原结合结构域的抗体构建体，所述功能变异体保留作为其变异体的抗体构建体或抗原结合结构域的生物活性。功能变异体涵盖例如本文所描述的抗体构建体或抗原结合结构域(亲本抗体构建体或抗原结合结构域)的那些变异体，所述变异体保留以与亲本抗体构建体或抗原结合结构域相似的程度、相同的程度或更高的程度识别表达PD-L1、HER2或CEA的靶细胞的能力。
关于抗体构建体或抗原结合结构域，功能变异体的氨基酸序列与抗体构建体或抗原结合结构域可以例如具有至少约30％、约50％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高同一性。
功能变异体可以例如包含具有至少一个保守氨基酸取代的亲本抗体构建体或抗原结合结构域的氨基酸序列。替代地或另外，功能变异体可以包含具有至少一个非保守氨基酸取代的亲本抗体构建体或抗原结合结构域的氨基酸序列。在这种情况下，非保守氨基酸取代优选地不干扰或抑制功能变异体的生物活性。非保守氨基酸取代可以增强功能变异体的生物活性，使得功能变异体的生物活性与亲本抗体构建体或抗原结合结构域相比增加。
包含本发明的免疫缀合物的抗体包括Fc工程改造的变异体。在一些实施方案中，在Fc区中调节与一种或多种Fc受体的结合的突变可以包括以下突变中的一者或多者：SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)和V11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)；和/或以下氨基酸处的一个或多个突变：E345R、E233、G237、P238、H268、P271、L328和A330。用于调节Fc受体结合的额外Fc区修饰在例如US 2016/0145350、US 7416726和US 5624821中描述，所述文献特此以全文引用的方式并入本文中。
包含本发明的免疫缀合物的抗体包括聚糖变异体，诸如去岩藻糖基化。在一些实施方案中，结合剂的Fc区经修饰以与原生未经修饰的Fc区相比具有改变的Fc区糖基化模式。
本发明抗体构建体或抗原结合结构域的氨基酸取代优选地是保守氨基酸取代。保守氨基酸取代在本领域中是已知的，并且包括用一个具有某些物理和/或化学特性的氨基酸交换另一个具有相同或类似化学或物理特性的氨基酸的氨基酸取代。举例来说，保守氨基酸取代可以是酸性/带负电荷极性氨基酸取代另一个酸性/带负电荷极性氨基酸(例如Asp或Glu)、具有非极性侧链的氨基酸取代另一个具有非极性侧链的氨基酸(例如Ala、Gly、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Trp、Cys、Val等)、碱性/带正电荷极性氨基酸取代另一个碱性/带正电荷极性氨基酸(例如Lys、His、Arg等)、具有极性侧链的不带电荷氨基酸取代另一个具有极性侧链的不带电荷氨基酸(例如Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr等)、具有β分支侧链的氨基酸取代另一个具有β分支侧链的氨基酸(例如Ile、Thr和Val)、具有芳香族侧链的氨基酸取代另一个具有芳香族侧链的氨基酸(例如His、Phe、Trp和Tyr)等。
抗体构建体或抗原结合结构域可以基本上由本文所描述的一个或多个指定氨基酸序列组成，使得其它组分(例如其它氨基酸)不会本质上改变抗体构建体或抗原结合结构域功能变异体的生物活性。
在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体含有经修饰的Fc区，其中修饰会调节Fc区与一个或多个Fc受体的结合。
在一些实施方案中，与Fc区中缺乏突变的原生抗体相比，免疫缀合物中的抗体(例如，缀合至至少两个佐剂部分的抗体)在Fc区中含有一个或多个修饰(例如，氨基酸插入、缺失和/或取代)，从而调节与一个或多个Fc受体(例如，FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)和/或FcγRIIIB(CD16b))的结合(例如，结合增加或结合减少)。在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体在Fc区中含有一个或多个修饰(例如，氨基酸插入、缺失和/或取代)，从而减少抗体的Fc区与FcγRIIB的结合。在一些实施方案中，与Fc区中缺乏突变的原生抗体相比，免疫缀合物中的抗体在抗体的Fc区中含有一个或多个修饰(例如，氨基酸插入、缺失和/或取代)，从而减少抗体与FcγRIIB的结合，同时维持与FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)和/或FcRγIIIA(CD16a)的相同结合或结合增加。在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体在Fc区中含有一个或多个修饰，从而增加抗体的Fc区与FcγRIIB的结合。
在一些实施方案中，经调节的结合是由抗体的Fc区中相对于抗体的原生Fc区的突变来提供。突变可以在CH2结构域、CH3结构域或它们的组合中。“原生Fc区”与“野生型Fc区”同义并且包含与自然界中发现的Fc区的氨基酸序列相同或与原生抗体(例如，西妥昔单抗(cetuximab))中发现的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。原生序列人类Fc区包括原生序列人类IgG1 Fc区、原生序列人类IgG2 Fc区、原生序列人类IgG3 Fc区和原生序列人类IgG4 Fc区，以及它们的天然存在的变异体。原生序列Fc包括Fc的各种同种异型(Jefferis等,(2009)mAbs,1(4):332-338)。
在一些实施方案中，调节与一个或多个Fc受体的结合的Fc区中的突变可以包括以下突变中的一者或多者：SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)和V11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)，和/或以下氨基酸处的一个或多个突变：E233、G237、P238、H268、P271、L328和A330。用于调节Fc受体结合的额外Fc区修饰在例如US 2016/0145350和US 7416726和US 5624821中描述，所述文献特此以全文引用的方式并入。
在一些实施方案中，免疫缀合物的抗体的Fc区经修饰以与原生未经修饰的Fc区相比具有改变的Fc区糖基化模式。
人类免疫球蛋白在每条重链的Cγ2结构域中的Asn297残基处糖基化。这种N-连接的寡糖由核心七糖N-乙酰基葡糖胺4甘露糖3(GlcNAc4Man3)组成。已知用糖苷内切酶或PNGase F去除七糖引起抗体Fc区中的构象变化，这可以显著降低对活化FcγR的抗体结合亲和力并且降低效应子功能。核心七糖通常用半乳糖、平分GlcNAc、岩藻糖或唾液酸装饰，这差异性地影响Fc与活化或抑制性FcγR的结合。另外，已经证明了α2,6-唾液酸化增强体内消炎活性，而去岩藻糖基化会改善FcγRIIIa结合并且使抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性吞噬作用增加10倍。因此，特定糖基化模式可以用于控制炎性效应子功能。
在一些实施方案中，用以改变糖基化模式的修饰是突变。举例来说，在Asn297处取代。在一些实施方案中，使Asn297突变为谷氨酰胺(N297Q)。用调节FcγR调控的信号传导的抗体控制免疫反应的方法在例如US 7416726、US 2007/0014795和US 2008/0286819中描述，所述文献特此以全文引用的方式并入。
在一些实施方案中，免疫缀合物的抗体经修饰以含有具有非天然存在的糖基化模式的工程改造的Fab区。举例来说，杂交瘤可以经遗传工程改造以分泌具有能够增加FcRγIIIa结合和效应子功能的特异性突变的无岩藻糖基化mAb、去唾液酸化mAb或去糖基化Fc。在一些实施方案中，将免疫缀合物的抗体工程改造为无岩藻糖基化的。
在一些实施方案中，抗体构建体还包含Fc结构域。在某些实施方案中，抗体构建体是抗体。在某些实施方案中，抗体构建体是融合蛋白。抗原结合结构域可以是单链可变区片段(scFv)。可以使用常规重组DNA技术工艺产生单链可变区片段(scFv)，所述片段是截短的Fab片段，包括经由合成肽连接至轻抗体链的V结构域的抗体重链的可变(V)结构域。类似地，可以通过重组DNA技术制备二硫键稳定的可变区片段(dsFv)。抗体构建体或抗原结合结构域可以包含抗PD-L1抗体、抗HER2抗体或抗CEA抗体的抗原结合结构域的一个或多个可变区(例如两个可变区)，每个可变区包含CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体含有经修饰的Fc区，其中修饰调节Fc区与一种或多种Fc受体的结合。
在一些实施方案中，将免疫缀合物中的抗体的整个Fc区与不同Fc区交换，以使得抗体的Fab区缀合至非原生Fc区。举例来说，通常包含IgG1 Fc区的西妥昔单抗的Fab区可以缀合至IgG2、IgG3、IgG4或IgA，或者通常包含IgG4 Fc区的纳武单抗(nivolumab)的Fab区可以缀合至IgG1、IgG2、IgG3、IgA1或IgG2。在一些实施方案中，具有非原生Fc结构域的Fc修饰的抗体还包含一个或多个氨基酸修饰，诸如IgG4 Fc内的S228P突变，其调节所描述的Fc结构域的稳定性。在一些实施方案中，具有非原生Fc结构域的Fc修饰的抗体还包含本文所描述的一个或多个氨基酸修饰，其调节Fc与FcR的结合。
在一些实施方案中，与原生未经修饰的抗体相比，调节Fc区与FcR的结合的修饰不改变抗体的Fab区与其抗原的结合。在其它实施方案中，与原生未经修饰的抗体相比，调节Fc区与FcR的结合的修饰也增加抗体的Fab区与其抗原的结合。
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合PD-L1的抗原结合结构域。
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合PD-L1的抗原结合结构域。
程序性死亡配体1(PD-L1、分化簇274、CD274、B7-同源物1或B7-H1)属于B7蛋白质超家族，并且是程序性细胞死亡蛋白1(PD-1、PDCD1、分化簇279或CD279)的配体。PD-L1还可以与B7.1(CD80)相互作用，并且据信此种相互作用可以抑制T细胞启动。PD-L1/PD-1轴在抑制适应性免疫反应中起重要作用。更具体来说，据信PD-L1与其受体PD-1的啮合递送抑制T细胞活化和增殖的信号。结合至PD-L1并且阻止配体与PD-1受体结合的剂可以防止这种免疫抑制，并且因此可以在需要时增强免疫反应，诸如用于治疗癌症或感染。PD-L1/PD-1路径还有助于防止自体免疫，并且因此针对PD-L1的激动剂或递送免疫抑制性有效负荷的剂可以帮助治疗自体免疫病症。
已经开发了若干靶向PD-L1的抗体用于治疗癌症，包括阿特珠单抗(TECENTRIQTM)、得瓦鲁单抗(IMFINZITM)和阿维鲁单抗(BAVENCIOTM)。尽管如此，持续需要新的PD-L1结合剂，包括以高亲和力结合PD-L1并且有效防止PD-L1/PD-1信号传导的剂以及可以将治疗性有效负荷递送至PD-L1表达细胞的剂。另外，需要新的PD-L1结合剂以治疗自体免疫病症和感染。
提供了一种将氨基苯并氮呯衍生物有效负荷递送至表达PD-L1的细胞的方法，所述方法包括向所述细胞或包含所述细胞的哺乳动物施用免疫缀合物，所述免疫缀合物包含共价附接至连接子的抗PD-L1抗体，所述连接子共价附接至一个或多个氨基苯并氮呯部分。
还提供了一种用于增强或减少或抑制哺乳动物的免疫反应的方法和用于治疗对PD-L1抑制有反应的哺乳动物的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向哺乳动物施用其PD-L1免疫缀合物。
本发明提供了一种PD-L1结合剂，所述PD-L1结合剂包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽。
PD-L1结合剂特异性结合PD-L1。所述剂的结合特异性允许靶向PD-L1表达细胞，例如，以将治疗性有效负荷递送至此类细胞。
在一些实施方案中，PD-L1结合剂(A型或B型)结合至人类PD-L1，例如，包含SEQ IDNO:307的蛋白质。然而，还涵盖结合至任何PD-L1同源物或同种同源物的结合剂。在一些实施方案中，PD-L1蛋白质与SEQ ID NO:307包含至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高序列同一性。在一些实施方案中，结合剂结合人类PD-L1和食蟹猴PD-L1；或人类、食蟹猴和小鼠PD-L1。
Figure BDA0004022848100000271
在一些实施方案中，PD-L1结合剂结合PD-L1，而实质上不抑制或阻止PD-L1与其受体PD-1的结合。然而，在其它实施方案中，PD-L1结合剂可以完全或部分阻断(抑制或阻止)PD-L1与其受体PD-1的结合，使得所述抗体可以用于抑制PD-L1/PD-1信号传导(例如用于治疗目的)。
抗体或抗原结合抗体片段可以对PD-L1具有单特异性，或可以是双特异性或多特异性的。举例来说，在二价或多价抗体或抗体片段中，结合结构域可以是不同的，其靶向相同抗原的不同表位或靶向不同抗原。构建多价结合构建体的方法在本领域中是已知的。双特异性和多特异性抗体在本领域中是已知的。此外，可以提供双功能抗体、三功能抗体或四功能抗体，其为多肽链的二聚体、三聚体或四聚体，所述多肽链各自包含由肽连接子连接至VL的VH，所述肽连接子过短而不允许同一多肽链上的VH与VL之间配对，从而驱动不同VH-VL多肽链上的互补结构域之间配对，以产生具有两个、三个或四个功能性抗原结合位点的多聚分子。同样，可以产生双scFv片段，所述片段是具有两个不同可变结构域的小scFv片段，以产生能够结合两个不同表位的双特异性双scFv片段。可以使用遗传工程改造方法产生Fab二聚体(Fab2)和Fab三聚体(Fab3)，以基于Fab片段创建多特异性构建体。
PD-L1结合剂也可以是抗体缀合物。就此来说，PD-L1结合剂可以是(1)抗体、替代性支架或其片段与(2)蛋白质或非蛋白质部分的缀合物。举例来说，PD-L1结合剂可以缀合至肽、荧光分子、化学治疗性或其它细胞毒性有效负荷、免疫活化剂或免疫抑制剂。
PD-L1结合剂可以是或可以获自人类抗体、非人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体或对应的抗体片段。“嵌合”抗体是通常包含人类恒定区和非人类可变区的抗体或其片段。“人源化”抗体是通常包含人类抗体支架，但在至少一个CDR(例如1个、2个、3个、4个、5个或全部六个CDR)中具有非人类来源的氨基酸或序列的单克隆抗体。
PD-L1结合剂-A型
本文提供了PD-L1结合剂，所述PD-L1结合剂包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽。在一些实施方案中，PD-L1结合剂(A型)包含SEQ ID NO:223-264中的任一者的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR；以及SEQ ID NO:265-306中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR。在其它实施方案中，PD-L1结合剂(A型)包含具有与SEQ ID NO:223-264中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与SEQ ID NO:265-306中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽。在PD-L1结合剂(A型)的其它实施方案中，免疫球蛋白重链可变区多肽包含：包含SEQ ID NO:1-23中的任一者的互补决定区1(HCDR1)、包含SEQ ID NO:24-57中的任一者的互补决定区2(HCDR2)，以及包含SEQ ID NO:58-95中的任一者的互补决定区3(HCDR3)；和/或免疫球蛋白轻链可变区多肽包含：包含SEQ ID NO:96-128中的任一者的互补决定区1(LCDR1)、包含SEQ ID NO:129-151中的任一者的互补决定区2(LCDR2)，以及包含SEQ ID NO:152-155中的任一者的互补决定区3(LCDR3)。还提供了编码PD-L1结合剂或其个别重链和轻链的核酸；包含核酸的载体和细胞；以及包含结合剂或核酸的组合物。
此外，在一些实施方案中，本文所提供的PD-L1结合剂(A型)在结合至细胞表面上的PD-L1后引起PD-L1或PD-L1/PD-L1结合剂复合物的细胞内化。不希望受任何特定理论或作用机制约束，据信根据这个实施方案的PD-L1结合剂在结合后引起PD-L1内化，并且在内化期间保持结合至PD-L1，从而促使结合剂连同PD-L1一起内化。PD-L1和所结合的PD-L1结合剂的细胞内化可以通过任何适合方法来确定，诸如测定在细胞表面上的持久性和/或检测内化抗体。在一些实施方案中，PD-L1结合剂足够强地内化，使得至少约25％(例如至少约35％、至少约50％、至少约75％或至少约90％)的结合细胞表面上的PD-L1的PD-L1结合剂内化(例如使用表面持久性测定，约75％或更少、约65％或更少、约50％或更少、约75％或更少或约10％或更少的在测定开始时结合至细胞表面上的PD-L1的PD-L1结合剂分子在测定结束时保持结合)。
在一个实施方案中，PD-L1结合剂(A型)包含SEQ ID NO:223-264中的任一者的免疫球蛋白重链可变区，其序列与SEQ ID NO:223-264至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，或至少其CDR；和/或SEQ ID NO:265-306中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区，其序列与SEQ ID NO:265-306至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，或至少其CDR。
为作进一步说明，PD-L1结合剂(A型)可以包含：
(1)SEQ ID NO:223的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:265的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(2)SEQ ID NO:224的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:266的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(3)SEQ ID NO:225的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:267的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(4)SEQ ID NO:226的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:268的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(5)SEQ ID NO:227的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:269的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(6)SEQ ID NO:228的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:270的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(7)SEQ ID NO:229的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:271的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(8)SEQ ID NO:230的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:272的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(9)SEQ ID NO:231的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:273的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(10)SEQ ID NO:232的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:274的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(11)SEQ ID NO:233的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:275的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(12)SEQ ID NO:234的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:276的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(13)SEQ ID NO:235的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:277的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(14)SEQ ID NO:236的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:278的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(15)SEQ ID NO:237的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:279的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(16)SEQ ID NO:238的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:280的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(17)SEQ ID NO:239的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:281的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(18)SEQ ID NO:240的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:282的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(19)SEQ ID NO:241的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:283的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(20)SEQ ID NO:242的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:284的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(21)SEQ ID NO:243的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:285的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(22)SEQ ID NO:244的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:286的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(23)SEQ ID NO:245的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:287的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(24)SEQ ID NO:246的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:288的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(25)SEQ ID NO:247的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:289的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(26)SEQ ID NO:248的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:290的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(27)SEQ ID NO:249的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:291的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(28)SEQ ID NO:250的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:292的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(29)SEQ ID NO:251的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:293的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(30)SEQ ID NO:252的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:294的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(31)SEQ ID NO:253的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:295的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(32)SEQ ID NO:254的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:296的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(33)SEQ ID NO:255的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:297的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(34)SEQ ID NO:256的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:298的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(35)SEQ ID NO:257的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:299的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(36)SEQ ID NO:258的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:300的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(37)SEQ ID NO:259的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:301的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(38)SEQ ID NO:260的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:302的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(39)SEQ ID NO:261的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:303的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(40)SEQ ID NO:262的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:304的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(41)SEQ ID NO:263的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:305的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(42)SEQ ID NO:164的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:306的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；和/或
(43)图4A-D的免疫球蛋白重链可变区和/或图4E-G的免疫球蛋白轻链可变区，或至少其CDR。
给定重链或轻链Ig序列的CDR可以根据各种已知的Ig编号方案中的任一者(例如Kabat、Chothia、Martin(增强型Chothia)、IGMT、AbM)来确定。在某些实施方案中，PD-L1结合剂(A型)包含以下CDR中的一者或多者：
HCDR1，其包含或由SEQ ID NO:1-23中的任一者或与SEQ ID NO:1-23至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；
HCDR2，其包含或由SEQ ID NO:24-57中的任一者或与SEQ ID NO:24-57至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；以及
HCDR3，其包含或由SEQ ID NO:58-95中的任一者或与SEQ ID NO:58-95至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含
LCDR1，其包含或由SEQ ID NO:96-128中的任一者或与SEQ ID NO:96-128至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；
LCDR2，其包含或由SEQ ID NO:129-151中的任一者或与SEQ ID NO:129-151至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；以及
LCDR3，其包含或由SEQ ID NO:152-155中的任一者或与SEQ ID NO:152-155至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成。
在特定实施方案中，结合剂(A型)包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中：
(1)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:1组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:24组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:58组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:96组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:152组成的LCDR3；
(2)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:25组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:59组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:97组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:153组成的LCDR3；
(3)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:3组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:26组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:60组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:98组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:154组成的LCDR3；
(4)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:4组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:27组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:61组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:99组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:130组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(5)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:5组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:28组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:62组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:100组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:153组成的LCDR3；
(6)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:29组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:63组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:101组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:131组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:156组成的LCDR3；
(7)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:7组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:30组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:64组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:102组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:132组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:157组成的LCDR3；
(8)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:31组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:65组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:103组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:133组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(9)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:8组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:32组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:66组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:134组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:158组成的LCDR3；
(10)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:9组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:33组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:67组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:97组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:135组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:159组成的LCDR3；
(11)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:7组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:34组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:64组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:102组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:132组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:160组成的LCDR3；
(12)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:10组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:35组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:68组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:105组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:136组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:161组成的LCDR3；
(13)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:25组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:69组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:106组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:162组成的LCDR3；
(14)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:11组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:36组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:70组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:107组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:163组成的LCDR3；
(15)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:12组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:37组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:71组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:108组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:164组成的LCDR3；
(16)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:1组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:38组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:72组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:109组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:138组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(17)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:13组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:39组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:73组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:98组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(18)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:40组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:74组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:166组成的LCDR3；
(19)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:14组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:41组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:75组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:111组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(20)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:15组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:42组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:74组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:97组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:139组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:152组成的LCDR3；
(21)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:14组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:43组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:76组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:112组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(22)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:16组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:44组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:77组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:113组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:140组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(23)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:9组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:45组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:78组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:114组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:141组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(24)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:17组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:46组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:79组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:98组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(25)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:9组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:25组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:80组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:115组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:142组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(26)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:17组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:41组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:81组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:116组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:143组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:167组成的LCDR3；
(27)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:7组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:47组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:82组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:117组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:144组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(28)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:41组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:83组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:118组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:131组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:168组成的LCDR3；
(29)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:18组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:48组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:84组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:119组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:145组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(30)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:19组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:49组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:85组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:120组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:146组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(31)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:50组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:86组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:121组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:147组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:169组成的LCDR3；
(32)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:51组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:87组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:122组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(33)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:20组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:44组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:88组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:123组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:148组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:170组成的LCDR3；
(34)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:3组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:52组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:60组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:98组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:171组成的LCDR3；
(35)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:53组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:89组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:97组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:147组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:172组成的LCDR3；
(36)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:21组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:38组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:90组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:109组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:150组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(37)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:22组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:41组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:91组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:124组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:151组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:173组成的LCDR3；
(38)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:54组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:92组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:126组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(39)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:55组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:93组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:97组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:149组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:174组成的LCDR3；
(40)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:23组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:56组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:94组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:125组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:142组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:175组成的LCDR3；
(41)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:14组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:43组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:76组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:127组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:176组成的LCDR3；
(42)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:3组成的HCDR1、包含或由SEQID NO:57组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:95组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:128组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；和/或
(43)免疫球蛋白重链多肽和轻链多肽包含图1A-D中所列的PD-L1 A型结合剂1-42的CDR的任何组合。
在特定实施方案中，结合剂包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中免疫球蛋白重链多肽包含第一构架区、第二构架区、第三构架区和/或第四构架区；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含第一构架区、第二构架区、第三构架区和/或第四构架区；和/或免疫球蛋白重链多肽和轻链多肽分别包含图2A-D和图3A-D中所列的构架区的任何组合。
PD-L1结合剂-B型
本文提供了PD-L1结合剂(B型)，所述PD-L1结合剂包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽。在一些实施方案中，PD-L1结合剂(B型)包含SEQ ID NO:430-450中的任一者的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR；以及SEQ ID NO:451-471中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR。在其它实施方案中，PD-L1结合剂包含具有与SEQ ID NO:430-450中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与SEQ ID NO:451-471中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽。在PD-L1结合剂的其它实施方案中，免疫球蛋白重链可变区多肽包含：包含SEQ ID NO:308-321中的任一者的互补决定区1(HCDR1)、包含SEQ ID NO:322-338中的任一者的互补决定区2(HCDR2)，以及包含SEQ ID NO:339-359中的任一者的互补决定区3(HCDR3)；和/或免疫球蛋白轻链可变区多肽包含：包含SEQ ID NO:360-374中的任一者的互补决定区1(LCDR1)、包含SEQ ID NO:375-386中的任一者的互补决定区2(LCDR2)，以及包含SEQ ID NO:387-398中的任一者的互补决定区3(LCDR3)。还提供了编码PD-L1结合剂或其个别重链和轻链的核酸；包含核酸的载体和细胞；以及包含结合剂或核酸的组合物。
在一个实施方案中，PD-L1结合剂(B型)包含SEQ ID NO:430-450中的任一者的免疫球蛋白重链可变区，其序列与SEQ ID NO:430-450至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，或至少其CDR；和/或SEQ ID NO:451-471中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区，其序列与SEQ ID NO:451-471至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同，或至少其CDR。
为作进一步说明，PD-L1结合剂(B型)可以包含：
(1)SEQ ID NO:429的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:450的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(2)SEQ ID NO:430的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:451的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(3)SEQ ID NO:431的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:452的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(4)SEQ ID NO:432的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:453的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(5)SEQ ID NO:433的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:454的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(6)SEQ ID NO:434的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:455的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(7)SEQ ID NO:435的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:456的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(8)SEQ ID NO:436的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:457的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(9)SEQ ID NO:437的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:458的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(10)SEQ ID NO:438的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:459的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(11)SEQ ID NO:439的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:460的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(12)SEQ ID NO:440的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:461的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(13)SEQ ID NO:441的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:462的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(14)SEQ ID NO:442的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:463的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(15)SEQ ID NO:443的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:464的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(16)SEQ ID NO:444的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:465的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(17)SEQ ID NO:445的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:466的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(18)SEQ ID NO:446的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:467的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(19)SEQ ID NO:447的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:468的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(20)SEQ ID NO:448的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:469的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；和/或
(21)SEQ ID NO:449的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:470的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；和/或
(22)图8A-B的免疫球蛋白重链可变区和/或图8C-D的免疫球蛋白轻链可变区，或至少其CDR。
给定重链或轻链Ig序列的CDR可以根据各种已知Ig编号方案中的任一者(例如Kabat、Chothia、Martin(增强型Chothia)、IGMT、AbM)来确定。在某些实施方案中，PD-L1结合剂包含以下CDR中的一者或多者：
HCDR1，其包含或由SEQ ID NO:308-321中的任一者或与SEQ ID NO:308-321至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；
HCDR2，其包含或由SEQ ID NO:322-338中的任一者或与SEQ ID NO:322-338至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；以及
HCDR3，其包含或由SEQ ID NO:339-359中的任一者或与SEQ ID NO:339-359至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含
LCDR1，其包含或由SEQ ID NO:360-374中的任一者或与SEQ ID NO:360-374至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；
LCDR2，其包含或由SEQ ID NO:375-386中的任一者或与SEQ ID NO:375-386至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成；以及
LCDR3，其包含或由SEQ ID NO:387-398中的任一者或与SEQ ID NO:387-398至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的序列组成。
在特定实施方案中，结合剂包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中：
(1)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:308组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:322组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:339组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(2)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:309组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:323组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:340组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:361组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:376组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:388组成的LCDR3；
(3)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:310组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:324组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:341组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(4)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:311组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:325组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:342组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:362组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:377组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:389组成的LCDR3；
(5)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:312组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:326组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:343组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:378组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(6)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:313组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:327组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:344组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:363组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:379组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:390组成的LCDR3；
(7)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:314组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:327组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:345组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:364组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:380组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:391组成的LCDR3；
(8)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:312组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:328组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:346组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:365组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(9)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:314组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:329组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:347组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:366组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:389组成的LCDR3；
(10)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:309组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:330组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:348组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:381组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:392组成的LCDR3；
(11)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:309组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:327组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:349组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:367组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:382组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:389组成的LCDR3；
(12)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:309组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:322组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:350组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:383组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(13)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:315组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:323组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:351组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:368组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:393组成的LCDR3；
(14)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:316组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:331组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:352组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:365组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:389组成的LCDR3；
(15)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:317组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:332组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:353组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:369组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:384组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:394组成的LCDR3；
(16)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:318组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:333组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:354组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:370组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:379组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:395组成的LCDR3；
(17)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:310组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:334组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:355组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:371组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:375组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:387组成的LCDR3；
(18)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:310组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:335组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:356组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:360组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:385组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:396组成的LCDR3；
(19)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:319组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:336组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:357组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:372组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:386组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:397组成的LCDR3；
(20)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:320组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:337组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:358组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:373组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:379组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:398组成的LCDR3；
(21)免疫球蛋白重链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:321组成的HCDR1、包含或由SEQ ID NO:338组成的HCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:359组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：包含或由SEQ ID NO:374组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:379组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:389组成的LCDR3；和/或
(22)免疫球蛋白重链多肽和轻链多肽包含图5A-B中所列的CDR的任何组合(B型)。
在特定实施方案中，结合剂包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中免疫球蛋白重链多肽包含第一构架区、第二构架区、第三构架区和/或第四构架区；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含第一构架区、第二构架区、第三构架区和/或第四构架区；和/或免疫球蛋白重链多肽和轻链多肽分别包含图6A-B和/或图7A-B中所列的构架区的任何组合(B型)。
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合HER2的抗原结合结构域。
在某些实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗HER2抗体。在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫缀合物的抗HER2抗体包含人源化抗HER2抗体，例如huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D 5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7和huMAb4D5-8，如US 5821337的表3中所描述，所述文献以引用的方式特别并入本文中。那些抗体含有人类构架区与结合至HER2的鼠类抗体(4D5)的互补决定区。人源化抗体huMAb4D5-8也称作曲妥珠单抗，以商品名HERCEPTINTM(Genentech,Inc.)商购可得。
曲妥珠单抗(CAS 180288-69-1，
Figure BDA0004022848100000521
huMAb4D5-8，rhuMAb HER2，Genentech)是源自DNA的重组IgG1κ单克隆抗体，其为鼠类抗HER2抗体(4D5)的人源化型式，所述人源化型式在基于细胞的测定中以高亲和力(Kd＝5nM)选择性结合至HER2的细胞外结构域(US 5677171；US 5821337；US 6054297；US 6165464；US 6339142；US 6407213；US6639055；US 6719971；US 6800738；US 7074404；Coussens等(1985)Science 230:1132-9；Slamon等(1989)Science 244:707-12；Slamon等(2001)New Engl.J.Med.344:783-792)。
在本发明的一个实施方案中，抗体构建体或抗原结合结构域包含曲妥珠单抗的CDR区。在本发明的一个实施方案中，抗HER2抗体还包含曲妥珠单抗的构架区。在本发明的一个实施方案中，抗HER2抗体还包含曲妥珠单抗的一个或两个可变区。
在本发明的另一个实施方案中，如US 7862817中所描述，本发明的免疫缀合物的抗HER2抗体包含人源化抗HER2抗体，例如人源化2C4。示例性人源化2C4抗体是帕妥珠单抗(CAS登记号380610-27-5)、PERJETATM(Genentech,Inc.)。帕妥珠单抗是HER二聚抑制剂(HDI)并且发挥功能以抑制HER2与其它HER受体(诸如EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4)形成活性异二聚体或同二聚体的能力。参见例如Harari和Yarden,Oncogene 19:6102-14(2000)；Yarden和Sliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37(2001)；Sliwkowski Nat StructBiol 10:158-9(2003)；Cho等Nature 421:756-60(2003)；以及Malik等Pro Am Soc CancerRes 44:176-7(2003)。PERJETATM经核准用于治疗乳癌。
在本发明的一个实施方案中，抗体构建体或抗原结合结构域包含帕妥珠单抗的CDR区。在本发明的一个实施方案中，抗HER2抗体还包含帕妥珠单抗的构架区。在本发明的一个实施方案中，抗HER2抗体还包含帕妥珠单抗的一个或两个可变区。
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合Caprin-1的抗原结合结构域(Ellis JA,Luzio JP(1995)J BiolChem.270(35):20717-23；Wang B等,(2005)J Immunol.175(7):4274-82；Solomon S等,(2007)Mol Cell Biol.27(6):2324-42)。Caprin-1也称为GPIAP1、GPIP137、GRIP137、M11S1、RNG105、p137GPI和细胞周期相关蛋白1。
细胞质活化/增殖相关蛋白-1(caprin-1)是参与细胞周期控制相关基因的调控的RNA结合蛋白。Caprin-1选择性结合至c-Myc和周期蛋白D2 mRNA，这加速细胞经G1期进展至S期，增强细胞活力并且促进细胞生长，指示其可以在肿瘤形成中起重要作用(Wang B等,(2005)J Immunol.175:4274-4282)。Caprin-1单独或与其它RNA结合蛋白(诸如RasGAP SH3结构域结合蛋白1和脆弱X智能迟缓蛋白)组合起作用。在肿瘤形成过程中，caprin-1主要通过活化细胞增殖并且上调免疫检查点蛋白的表达来发挥功能。经由形成应激颗粒，caprin-1还涉及于肿瘤细胞适应不良条件的过程中，这有助于放射线和化学疗法耐药性。鉴于其在各种临床恶性病中的作用，caprin-1具有用作生物标志物和用于开发新颖治疗剂的标靶的潜力(Yang,Z-S等,(2019)Oncology Letters 18:15-21)。
已描述了用于治疗和检测的靶向caprin-1的抗体(WO 2011/096519；WO 2013/125654；WO 2013/125636；WO 2013/125640；WO 2013/125630；WO 2013/018889；WO 2013/018891；WO 2013/018883；WO 2013/018892；WO 2014/014082；WO 2014/014086；WO 2015/020212；WO 2018/079740)。
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合CEA的抗原结合结构域。
癌胚抗原(CEA、CD66e、CEACAM5)的表达升高已牵涉于赘瘤的各种生物方面，尤其肿瘤细胞粘附、转移、阻断细胞免疫机制以及具有抗凋亡功能。CEA还用作许多癌瘤的血液标志物。拉贝妥珠单抗(CEA-CIDETM,Immunomedics,CAS登记号219649-07-7)(也称为MN-14和hMN14)是人源化IgG1单克隆抗体并且已研究用于治疗结肠直肠癌(Blumenthal,R.等(2005)Cancer Immunology Immunotherapy 54(4):315-327)。缀合至喜树碱类似物的拉贝妥珠单抗(拉贝妥珠单抗戈维替康(labetuzumab govitecan)，IMMU-130)靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)并且正在患有复发性或难治性转移性结肠直肠癌的患者中进行研究(Sharkey,R.等,(2018),Molecular Cancer Therapeutics 17(1):196-203；Cardillo,T.等(2018)Molecular Cancer Therapeutics 17(1):150-160)。
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMN-14/拉贝妥珠单抗SEQ ID NO.472(US 6676924)的可变轻链(VLκ)。
Figure BDA0004022848100000541
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMN-14/拉贝妥珠单抗SEQ ID NO.473-479的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US6676924)。
Figure BDA0004022848100000542
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMN-14/拉贝妥珠单抗SEQ ID NO.480的可变重链(VH)(US 6676924)。
Figure BDA0004022848100000551
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMN-14/拉贝妥珠单抗SEQ ID NO.481-487的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US6676924)。
Figure BDA0004022848100000552
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hPR1A3 SEQ ID NO.488的可变轻链(VLκ)(US8642742)。
Figure BDA0004022848100000553
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hPR1A3 SEQ ID NO.489-495的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US 8642742)。
Figure BDA0004022848100000554
Figure BDA0004022848100000561
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hPR1A3 SEQ ID NO.496-502的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US 8642742)。
Figure BDA0004022848100000562
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMFE-23SEQ ID NO.503的可变轻链(VLκ)(US723288)。
Figure BDA0004022848100000563
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMFE-23SEQ ID NO.504-510的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000564
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMFE-23SEQ ID NO.511的可变重链(VH)(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000571
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hMFE-23SEQ ID NO.512-518的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000572
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SM3ESEQ ID NO.519的可变轻链(VLκ)(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000573
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SM3ESEQ ID NO.520-526的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000574
Figure BDA0004022848100000581
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SM3ESEQ ID NO.527的可变重链(VH)(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000582
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SM3ESEQ ID NO.528-534的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US 723288)。
Figure BDA0004022848100000583
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含NP-4/阿西莫单抗(arcitumomab)SEQ ID NO.535-541的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列。
Figure BDA0004022848100000584
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含NP-4/阿西莫单抗SEQ ID NO.542的可变重链(VH)。
Figure BDA0004022848100000591
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含NP-4SEQ ID NO.543-549的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列。
Figure BDA0004022848100000592
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含M5A/hT84.66 SEQ ID NO.550的可变轻链(VLκ)(US7776330)。
Figure BDA0004022848100000593
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含M5A/hT84.66 SEQ ID NO.551-557的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US7776330)。
Figure BDA0004022848100000594
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含M5A/hT84.66 SEQ ID NO.558的可变重链(VH)(US 7776330)。
Figure BDA0004022848100000601
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含M5A/hT84.66 SEQ ID NO.559-565的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US7776330)。
Figure BDA0004022848100000602
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hAb2-3 SEQ ID NO.566的可变轻链(VLκ)(US 9617345)。
Figure BDA0004022848100000603
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hAb2-3 SEQ ID NO.567-573的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US 9617345)。
Figure BDA0004022848100000604
Figure BDA0004022848100000611
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SEQID NO.574的可变重链(VH)(US 9617345)。
Figure BDA0004022848100000612
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含hAb2-3 SEQ ID NO.575-581的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列。
Figure BDA0004022848100000613
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含A240VL-B9VH/AMG-211SEQ ID NO.582的可变轻链(VLκ)(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000614
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含A240VL-B9VH/AMG-211SEQ ID NO.583-589的轻链CDR(互补决定区)或轻链构架(LFR)序列(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000615
Figure BDA0004022848100000621
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含B9VHSEQ ID NO.590的可变重链(VH)(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000622
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SEQID NO.591-597的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000623
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含E12VHSEQ ID NO.598的可变重链(VH)(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000624
在本发明的一个实施方案中，靶向CEA的抗体构建体或抗原结合结构域包含SEQID NO.599-605的重链CDR(互补决定区)或重链构架(HFR)序列(US 9982063)。
Figure BDA0004022848100000631
在一个示例性实施方案中，本发明的免疫缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性识别并结合Trop2的抗原结合结构域。肿瘤相关钙信号转导子2(TROP-2)是由TACSTD2基因编码的跨膜糖蛋白(Linnenbach AJ等(1993)Mol Cell Biol.13(3):1507-15；Calabrese G等(2001)Cytogenet Cell Genet.92(1-2):164-5)。Trop2是细胞内钙信号转导子，所述转导子在许多癌症中差异性地表达并且向细胞发出自我更新、增殖、侵入和存活的信号。Trop2视为干细胞标志物并且在许多正常组织中表达，但相比之下，它在许多癌症中过表达(Ohmachi T等,(2006)Clin.Cancer Res.,12(10),3057-3063；Muhlmann G等,(2009)J.Clin.Pathol.,62(2),152-158；Fong D等,(2008)Br.J.Cancer,99(8),1290-1295；Fong D等,(2008)Mod.Pathol.,21(2),186-191；Ning S等,(2013)Neurol.Sci.,34(10),1745-1750)。Trop2的过表达具有预后意义。已经提出了若干配体与Trop2相互作用。Trop2经由不同路径向细胞发信号并且由若干转录因子的复杂网络以转录方式调控。
人类Trop2(TACSTD2：肿瘤相关钙信号转导子2，GA733-1，EGP-1，M1S1；下文称作hTrop2)是由323个氨基酸残基组成的单次跨膜1型细胞膜蛋白。虽然先前已经表明免疫抗性中所涉及的细胞膜蛋白的存在，这对于人类滋养层细胞和癌细胞是常见的(Faulk W P等,Proc.Natl.Acad.Sci.75(4):1947-1951(1978))，但鉴定出由针对人类绒毛膜癌细胞系中的细胞膜蛋白的单克隆抗体识别的抗原分子并且指定为Trop2，作为人类滋养层细胞中表达的分子之一(Lipinski M等,Proc.Natl.Acad.Sci.78(8),5147-5150(1981))。将这种分子也指定为由通过用胃癌细胞系免疫而获得的小鼠单克隆抗体GA733识别的肿瘤抗原GA733-1(Linnenbach A J等,Proc.Natl.Acad.Sci.86(1),27-31(1989))或由通过用非小细胞肺癌细胞免疫而获得的小鼠单克隆抗体RS7-3G11识别的上皮糖蛋白(EGP-1；Basu A等,Int.J.Cancer,62(4),472-479(1995))。然后，在1995年，克隆了Trop2基因，并且确认所有这些分子是相同的分子(Fornaro M等,Int.J.Cancer,62(5),610-618(1995))。hTrop2的DNA序列和氨基酸序列在在公共数据库上可得并且可以例如以寄存编号NM_002353和NP_002344(NCBI)提及。
对表明与癌症相关的此种信息作出反应，迄今已经确立了多种抗hTrop2抗体并研究它们的抗肿瘤作用。在这些抗体当中，公开了例如在裸小鼠异种移植模型中本身展现抗肿瘤活性的未缀合抗体(WO 2008/144891；WO 2011/145744；WO 2011/155579；WO 2013/077458)以及与细胞毒性药物一起作为ADC展现抗肿瘤活性的抗体(WO 2003/074566；WO2011/068845；WO 2013/068946；US 7999083)。然而，它们的活性强度或覆盖率仍然不足，并且对于作为治疗标靶的hTrop2的医学需求未得到满足。
癌细胞中的Trop2表达已经与抗药性相关联。若干策略靶向癌细胞上的Trop2，包括抗体、抗体溶液蛋白、化学抑制剂、纳米粒子等。使用这些各种各样的治疗处理的体外研究和临床前研究已经使得小鼠体外和体内的肿瘤细胞生长显著抑制。临床研究已经探索了Trop2作为预后生物标志物和作为逆转抗性的治疗标靶的潜在应用。
沙西妥珠单抗戈维替康(sacituzumab govitecan)(
Figure BDA0004022848100000641
Immunomedics，IMMU-132)，一种包含连接至拓扑异构酶抑制剂药物的Trop2定向抗体的抗体-药物缀合物，指定用于治疗已经接受至少两种先前疗法的成年患者的转移性三阴性乳癌(mTNBC)。沙西妥珠单抗戈维替康中的Trop2抗体缀合至SN-38，伊立替康(irinotecan)的活性代谢物(US 2016/0297890；WO 2015/098099)。
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hRS7(人源化RS7)SEQ ID NO.607-609的轻链CDR(互补决定区)序列(US 7238785，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-L1 KASQDVSIAVA 607
CDR-L2 SASYRYT 608
CDR-L3 QQHYITPLT 609
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hRS7(人源化RS7)SEQ ID NO.610-612的重链CDR(互补决定区)序列(US 7238785；US9797907；US 9382329；WO 2020/142659，各自以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-H1 NYGMN 610
CDR-H2 WINTYTGEPTYTDDFKG 611
CDR-H3 GGFGSSYWYFDV 612
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含AR47A6.4.2SEQ ID NO.607-609的轻链CDR(互补决定区)序列(US 7420040，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-L1 KASQDVSIAVA 607
CDR-L2 SASYRYT 608
CDR-L3 QQHYITPLT 609
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含AR47A6.4.2SEQ ID NO.610、613、614的重链CDR(互补决定区)序列(US 7420040，以引用的方式并入本文中)。
Figure BDA0004022848100000651
Figure BDA0004022848100000661
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含人源化KM4097 SEQ ID NO.615-617的轻链CDR(互补决定区)序列(US 2012/0237518，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-L1 KSSQSLLNSGNQQNYLA 615
CDR-L2 GASTRES 616
CDR-L3 QSDHIYPYT 617
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含人源化KM4097 SEQ ID NO.618-620的重链CDR(互补决定区)序列(US 2012/0237518，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-H1 IYWLG 618
CDR-H2 NIFPGSAYINYNEKFKG 619
CDR-H3 EGSNSGY 620
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.608、609、621的轻链CDR(互补决定区)序列(US 10,227,417，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-L1 KASQDVSTAVA 621
CDR-L2 SASYRYT 608
CDR-L3 QQHYITPLT 609
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.622-624的重链CDR(互补决定区)序列(US 10,227,417，以引用的方式并入本文中)。
Figure BDA0004022848100000662
Figure BDA0004022848100000671
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.625-627的轻链CDR(互补决定区)序列(US 8871908，以引用的方式并入本文中)。
Figure BDA0004022848100000672
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.628-633的重链CDR(互补决定区)序列(US 8871908，以引用的方式并入本文中)。
Figure BDA0004022848100000673
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.626、627、634的轻链CDR(互补决定区)序列(US 8871908，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-L1 RASKSVSTSGYSYMH 634
CDR-L2 LASNLES 626
CDR-L3 QHSRELPYT 627
在本发明的一个实施方案中，靶向Trop2的抗体构建体或抗原结合结构域包含hTINA1-H1L1 SEQ ID NO.628-630、633、635、636的重链CDR(互补决定区)序列(US8871908，以引用的方式并入本文中)。
区域 CDR序列片段 SEQ ID NO.
CDR-H1 SYGVH 628
CDR-H1 GGSISSY 629
CDR-H1 GGSISSYGVH 630
CDR-H2 VIWTSGVTDYNSALMG 635
CDR-H2 WTSGV 636
CDR-H3 DGDYDRYTMDY 633
在一些实施方案中，抗体构建体还包含Fc结构域。在某些实施方案中，抗体构建体是抗体。在某些实施方案中，抗体构建体是融合蛋白。抗原结合结构域可以是单链可变区片段(scFv)。可以使用常规重组DNA技术工艺产生单链可变区片段(scFv)，所述片段是截短的Fab片段，包括经由合成肽连接至轻抗体链的V结构域的抗体重链的可变(V)结构域。类似地，可以通过重组DNA技术制备二硫键稳定的可变区片段(dsFv)。抗体构建体或抗原结合结构域可以包含抗Trop2抗体的抗原结合结构域的一个或多个可变区(例如两个可变区)，每个可变区包含CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，通过包含能够结合TGFβ1的转化生长因子β1(TGFβ1)受体或其片段来修饰Fc区。举例来说，受体可以是TGFβ受体II(TGFβRII)。在一些实施方案中，TGFβ受体是人类TGFβ受体。在一些实施方案中，IgG具有与TGFβRII细胞外结构域ECD(US 9676863)的C端融合。可以使用“Fc连接子”将IgG附接至TGFβRII细胞外结构域。Fc连接子可以是短柔性肽，其允许分子的适当三维折叠，同时维持与标靶的结合特异性。在一些实施方案中，TGFβ受体的N端融合至抗体构建体的Fc(在存在或不存在Fc连接子的情况下)。在一些实施方案中，抗体构建体重链的C端融合至TGFβ受体(在存在或不存在Fc连接子的情况下)。在一些实施方案中，抗体构建体重链的C端赖氨酸残基突变为丙氨酸。
在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体经糖基化。
在一些实施方案中，免疫缀合物中的抗体是半胱氨酸工程改造的抗体，其经由某些位点处的半胱氨酸取代而提供佐剂、标记或药物部分与抗体的位点特异性缀合，在所述位点处工程改造的半胱氨酸可以用于缀合但不扰乱免疫球蛋白折叠和组装或改变抗原结合和效应功能(Junutula等,2008b Nature Biotech.,26(8):925-932；Dornan等(2009)Blood 114(13):2721-2729；US 7521541；US 7723485；US 2012/0121615；WO 2009/052249)。“半胱氨酸工程改造的抗体”或“半胱氨酸工程改造的抗体变异体”是其中抗体的一个或多个残基经半胱氨酸残基取代的抗体。半胱氨酸工程改造的抗体可按均匀化学计量(例如，在具有单一工程改造的半胱氨酸位点的抗体中，每个抗体至多两个噻吩并氮呯部分)缀合至呈噻吩并氮呯-连接子化合物的噻吩并氮呯佐剂部分。
在一些实施方案中，用于制备表3的免疫缀合物的半胱氨酸工程改造的抗体具有在轻链的149-赖氨酸位点处引入的半胱氨酸残基(LC K149C)。在其它实施方案中，半胱氨酸工程改造的抗体具有在重链的118-丙氨酸位点(EU编号)处引入的半胱氨酸残基(HCA118C)。或者，这个位点通过依序编号而编号为121或通过Kabat编号而编号为114。在其它实施方案中，半胱氨酸工程改造的抗体具有在轻链中根据Kabat编号的G64C或R142C处或在重链中根据Kabat编号的D101C、V184C或T205C处引入的半胱氨酸残基。
免疫刺激化合物
本发明的免疫缀合物包含免疫刺激部分。弹性蛋白酶底物肽连接子从细胞结合剂裂解后，活性免疫刺激化合物可以与受体相互作用和/或调节受体以引发免疫反应。此类受体包括但不限于：(1)各种toll样受体，TLR(Javaid,N.等(2019)Pharmaceutics 11(9),441)；(2)STING，STING1(Ramanjulu,J.M.等(2018)Nature 564:439-443；Barber,G.N.(2015)Nature Rev Immunol 15:760-770；US 2019/0300513)；(3)NOD2(Negroni,A.等(2018)J.Inflamm.Res.11:49-60；Coulombe,F.等(2009)J.Exp.Med.206(8):1709-1716；WO2017/156152)；(4)RIG-1，DDX58(Elion,D.L.等(2018)Oncotarget 9(48):29007-29017；Kohlway,A.(2013)EMBO Rep 14:772-779；WO 2015/172099)；以及(5)NLRP3(Mangan,M.等(2018)Nature Reviews Drug Discovery 17:588-606)。
免疫刺激部分可以与模式识别受体(PRR)相互作用和/或调节模式识别受体(PRR)。PRR包括但不限于：Toll样受体(TLR)、STING样受体、RIG-I样受体(RLR)、NOD样受体(NLR)、C型凝集素样受体(CLR)和DNA传感器。
在一个实施方案中，免疫刺激部分是TLR激动剂。TLR是负责脊椎动物中先天免疫反应的起始的I型跨膜蛋白。TLR识别来自细菌、病毒和真菌的多种病原体相关分子模式并且充当对抗侵入性病原体的第一道防线。归因于细胞表达和TLR起始的信号传导路径不同，TLR引发重叠但截然不同的生物反应。一旦啮合(例如通过天然刺激或合成性TLR激动剂)，TLR起始信号转导级联，从而经由转接蛋白髓样分化初级反应基因88(MyD88)活化核因子-κB(NF-κB)并募集IL-1受体相关激酶(IRAK)。IRAK的磷酸化然后募集TNF受体相关因子6(TRAF6)，这引起NF-κB抑制剂I-κB磷酸化。因此，NF-κB进入细胞核并且起始其启动子含有NF-κB结合位点的基因(诸如细胞因子)的转录。用于TLR信号传导的额外调控模式包括含TIR-结构域的转接子诱导干扰素-β(TRIF)依赖性TNF-受体相关因子6(TRAF6)诱导以及经由TRIF和TRAF3活化MyD88非依赖性路径，从而引起干扰素反应因子3(IRF3)的磷酸化。类似地，MyD88依赖性路径还活化若干IRF家族成员，包括IRF5和IRF7，而TRIF依赖性路径还活化NF-κB路径。
通常，本文所描述的TLR激动剂是TLR7和/或TLR8激动剂。TLR7和TLR8两者均在单核细胞和树突状细胞中表达。在人类中，TLR7也在浆细胞样树突状细胞(pDC)和B细胞中表达。TLR8主要在髓样来源的细胞，即，单核细胞、粒细胞和髓样树突状细胞中表达。TLR7和TLR8能够检测细胞内“外来”单股RNA的存在，以此作为对病毒侵入作出反应的手段。用TLR8激动剂处理TLR8表达细胞可以产生高水平的IL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6和其它炎性细胞因子。类似地，用TLR7激动剂刺激TLR7表达细胞(诸如pDC)可以产生高水平的IFN-α和其它炎性细胞因子。TLR7/TLR8啮合以及所得细胞因子产生可以活化树突状细胞和其它抗原呈递细胞，从而驱动造成肿瘤破坏的各种先天和后天免疫反应机制。
示例性TLR 7/8激动剂包括式a-d的氨基-咪唑并喹啉：
Figure BDA0004022848100000711
式b的氨基喹啉：
Figure BDA0004022848100000712
式c的氨基-苯并氮呯：
Figure BDA0004022848100000713
式d的氨基-噻吩并氮呯：
Figure BDA0004022848100000721
式e和f的氨基-吡唑并氮呯：
Figure BDA0004022848100000722
其中取代基X1-4和R1-4描述于本文中。
示例性氨基-苯并氮呯免疫刺激TLR部分具有以下结构：
Figure BDA0004022848100000723
其中波形线指示与弹性蛋白酶底物肽连接子L的附接位点。
弹性蛋白酶底物肽连接子
本发明包括细胞结合剂与免疫刺激部分之间的连接单元，即，L或连接子。连接子是基于特定氨基酸残基的线性序列的肽自由基，所述肽自由基可以由肿瘤相关弹性蛋白酶或具有类弹性蛋白酶活性的酶选择性裂解。肽自由基可以为约两个至约十二个氨基酸。弹性蛋白酶底物肽连接子内的键由弹性蛋白酶裂解会释放活性形式的免疫刺激部分。这使得根据本发明的缀合物的组织特异性增加并且由此使得根据本发明的缀合物在其它组织类型中的毒性额外降低。
连接子提供了免疫缀合物在生物培养基，例如培养基或血清中的足够稳定性，并且同时作为连接子的特定酶促或水解可裂解性伴有释放免疫刺激部分，即，“有效负荷”的结果提供了肿瘤组织内的所需细胞内作用。
弹性蛋白酶的酶促活性可以催化在生理条件下免疫缀合物的共价键裂解。酶促活性是与肿瘤组织相关的细胞的表达产物。对靶向肽的裂解位点的酶促活性使免疫缀合物转化为无靶向肽和连接基团的活性免疫刺激药物。裂解位点可以由弹性蛋白酶特异性识别。弹性蛋白酶可以催化特定肽的C端氨基酸残基与免疫缀合物的免疫刺激部分之间的特定肽键裂解。
本发明的免疫缀合物的特定裂解利用了免疫系统的肿瘤浸润细胞和白细胞分泌酶的存在，以促进肿瘤位点处抗癌药物的活化。
在一个实施方案中，弹性蛋白酶底物肽连接子(EsPEP)具有下式：
Figure BDA0004022848100000731
其中AA独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或AA中的一者或多者和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点；
R7选自由C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基组成的组，经选自-CH2O-C(＝O)-、-CH2O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-的基团取代，其中R8是H或C1-C6烷基；
y是2至12的整数；并且
z是0或1。
在示例性实施方案中，EsPEP是三肽并且具有下式：
Figure BDA0004022848100000741
或者EsPEP是四肽并且具有下式：
Figure BDA0004022848100000742
其中AA1、AA2和AA3独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或AA1、AA2、AA3、AA4中的一者或多者和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点。
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure BDA0004022848100000751
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；
z是0或1。
在一个示例性实施方案中，EsPEP是三肽，其中AA1是甲基，AA2形成脯氨酸，并且AA3是异丙基。
在一个示例性实施方案中，EsPEP是四肽，其中
AA1选自由Abu、Ala和Val组成的组；
AA2选自由Nle(O-Bzl)、Oic和Pro组成的组；
AA3选自由Ala和Met(O)2组成的组；并且
AA4选自由Oic、Arg(NO2)、Bpa和Nle(O-Bzl)组成的组。
在一个示例性实施方案中，EsPEP包含选自由以下组成的组的氨基酸的氨基酸残基：
Figure BDA0004022848100000752
Figure BDA0004022848100000761
在一个示例性实施方案中，EsPEP选自由Ala-Pro-Val、Asn-Pro-Val、Ala-Ala-Val、Ala-Ala-Pro-Ala(SEQ ID NO:639)、Ala-Ala-Pro-Val(SEQ ID NO:640)和Ala-Ala-Pro-Nva(SEQ ID NO:641)组成的组。
在一个示例性实施方案中，EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100000771
在一个示例性实施方案中，EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100000772
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物
本发明的免疫缀合物是通过使细胞结合剂与免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物缀合来制备。免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物包含共价附接至连接子单元的免疫刺激部分。连接子单元包含影响免疫缀合物的稳定性、渗透性、溶解性和其它药物动力学、安全性和功效特性的弹性蛋白酶底物肽单元和官能团和亚单元。连接子单元包括反应性官能团，其与抗体的反应性官能团反应，即，缀合。举例来说，抗体的亲核基团，诸如赖氨酸侧链氨基与免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的亲电反应性官能团反应以形成免疫缀合物。细胞结合剂，例如抗体的半胱氨酸硫醇与免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的马来酰亚胺或溴乙酰胺基团反应以形成免疫缀合物。
适用于免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的亲电反应性官能团包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯和N-羟基磺基琥珀酰亚胺基(磺基-NHS)酯(胺反应性)；碳二亚胺(胺和羧基反应性)；羟甲基膦(胺反应性)；马来酰亚胺(硫醇反应性)；卤化乙酰胺，诸如N-碘乙酰胺(硫醇反应性)；芳基叠氮化物(伯胺反应性)；氟化芳基叠氮化物(经由碳-氢(C-H)插入而具有反应性)；五氟苯基(PFP)酯(胺反应性)；四氟苯基(TFP)酯(胺反应性)；四氟苯基、磺酸酯(磺基-TFP)酯、亚胺基酯(胺反应性)；异氰酸酯(羟基反应性)；乙烯基砜(硫醇、胺和羟基反应性)；吡啶基二硫化物(硫醇反应性)；以及二苯甲酮衍生物(经由C-H键插入而具有反应性)。其它试剂包括但不限于Hermanson,BioconjugateTechniques第2版,Academic Press,2008中所描述的那些试剂。
本发明提供了针对免疫缀合物的设计、制备和使用的局限性和挑战的解决方案。一些连接子可能在血流中不稳定，从而在靶细胞中内化之前释放不可接受量的佐剂/药物(Khot,A.等(2015)Bioanalysis 7(13):1633-1648)。其它连接子可能在血流中提供稳定性，但细胞内释放有效性可能受负面影响。提供所需细胞内释放的连接子通常在血流中具有较差稳定性。换句话说，血流稳定性与细胞内释放通常呈逆相关。另外，在标准缀合过程中，负载于抗体上的佐剂/药物部分的量(即，药物负荷)、在缀合反应中形成的聚集体的量以及可获得的最终纯化缀合物的产量相互关联。举例来说，聚集体形成一般与缀合至抗体的佐剂/药物部分及其衍生物的当量数呈正相关。在高药物负荷下，必须去除所形成的聚集体以用于治疗应用。因此，药物负荷介导的聚集体形成会降低免疫缀合物产量并且可能使工艺规模扩大变得困难。
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案选自式IIa-f：
Figure BDA0004022848100000791
Figure BDA0004022848100000801
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基、C2-C9杂环基和C1-C20杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并任选地经一个或多个选自以下的基团取代：
-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C12烷二基)-OR6；
-(C3-C12碳环基)；
-(C3-C12碳环基)-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C3-C12碳环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C6-C20芳基)；
-(C6-C20芳二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C2-C20杂环基)；
-(C2-C20杂环基)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C2-C9杂环基)-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-NR6-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C6-C20芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳基)；
-(C1-C20杂芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C20杂芳二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-*；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)N(R6)-*；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)R5；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)CO2R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝NR6a)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6C(＝NR6a)R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C8烷二基)-NR6(C2-C5杂芳基)；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C2-C20杂环二基)-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-N(R6)2；
-N(R6)-*；
-N(R6)C(＝O)R6；
-N(R6)C(＝O)-*；
-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-N(R6)C(＝O)N(R6)-*；
-N(R6)CO2R6；
-N(R6)CO2(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)2；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)R6；
-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-N(R6)-(C2-C5杂芳基)；
-N(R6)-S(＝O)2-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-OC(＝O)N(R6)2；
-OC(＝O)N(R6)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；以及
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-OH；
或者式Ic或Id的R2和R3一起形成5元或6元杂环基环；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R6)、O、N(R6)、S、S(O)2和S(O)2N(R6)组成的组；
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
R6a选自由C6-C20芳基和C1-C20杂芳基组成的组；
其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者附接至L；
L选自由以下组成的组：
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-N(R6)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-N+(R6)2-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-N(R6)CH(AA1)C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-C(＝O)；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)N(R6)-PEG-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)N(R6)C(＝O)-；以及
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
PEG具有下式：-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；
EsPEP是包含2至12个氨基酸残基的弹性蛋白酶底物肽连接子单元；并且
Q选自由N-羟基琥珀酰亚胺基、N-羟基磺基琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺和苯氧基组成的组，经一个或多个独立地选自F、Cl、NO2和SO3 -的基团取代；
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案具有下式：
Figure BDA0004022848100000861
其中TFP是2,3,5,6-四氟苯氧基。
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案包括其中PEG具有下式：-(CH2CH2O)25-(CH2)2-或-(CH2CH2O)10-(CH2)2-。
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案包含选自IIe-h的结构：
Figure BDA0004022848100000871
其中波形线指示经由L与抗体的附接点。
免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案包含选自IIi-l的结构：
Figure BDA0004022848100000881
其中波形线指示经由L与抗体的附接点。
本发明包括式II实施方案的所有合理组合和特征排列。
式II的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物的示例性实施方案选自表1a和表1b。通过本文所提供的实施例中的方法合成和纯化每种化合物，通过质谱法表征，并且显示具有所指示的质量。当缀合至抗体时，表1a和表1b的化合物展示出令人惊讶并且意想不到的特性，这可以预测可用于治疗癌症和其它病症的治疗活性。
表1a：式II的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物及其中间体
Figure BDA0004022848100000891
Figure BDA0004022848100000901
表1b：STING激动剂免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物
Figure BDA0004022848100000911
免疫缀合物
免疫缀合物的示例性实施方案包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂，具有式I：
细胞结合剂的靶向特性可以驱动免疫缀合物在肿瘤位点处积累，其中促炎刺激物引起肿瘤浸润白细胞，诸如嗜中性粒细胞的募集。后者的活化促进弹性蛋白酶释放，这触发了肿瘤微环境中的有效负荷释放。这种活化模式可以具有潜在治疗效益，因为游离有效负荷将在肿瘤块中扩散，并且对多种细胞(例如抗原阴性癌细胞、内皮和其它癌症相关宿主细胞)起作用，引起局部化损伤(Li,F.等(2016)Cancer Res.76:2710-2719)。亲脂免疫刺激部分可能最适于这种策略，因为膜渗透性可以通过所谓的“旁观者效应”而促进生物活性。
本发明包括免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过弹性蛋白酶底物肽连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中细胞结合剂是抗体。
抗体可以是具有结合PD-L1的抗原结合结构域的抗体构建体。抗体可以选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。
抗体可以是具有结合HER2的抗原结合结构域的抗体构建体。抗体可以选自由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。
抗体可以是具有结合CEA的抗原结合结构域的抗体构建体。抗体可以是拉贝妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中一个或多个免疫刺激部分是模式识别受体。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中一个或多个免疫刺激部分与受体相互作用或调节受体，所述受体选自由TLR、STING、NOD2、RIG-1和NLRP3组成的组。
免疫缀合物的示例性实施方案具有式I：
Ab-[L-Ims]p  I
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ab是抗体；
L是包含弹性蛋白酶底物肽连接子单元的连接子；
Ims是免疫刺激部分；并且
p是1至8的整数。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中Ims选自式Ia-f：
Figure BDA0004022848100000931
Figure BDA0004022848100000941
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基、C2-C9杂环基和C1-C20杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并任选地经一个或多个选自以下的基团取代：
-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C12烷二基)-OR6；
-(C3-C12碳环基)；
-(C3-C12碳环基)-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C3-C12碳环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C6-C20芳基)；
-(C6-C20芳二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C2-C20杂环基)；
-(C2-C20杂环基)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C2-C9杂环基)-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-NR6-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C6-C20芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳基)；
-(C1-C20杂芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C20杂芳二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-*；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)N(R6)-*；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)R5；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)CO2R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝NR6a)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6C(＝NR6a)R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C8烷二基)-NR6(C2-C5杂芳基)；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C2-C20杂环二基)-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-N(R6)2；
-N(R6)-*；
-N(R6)C(＝O)R6；
-N(R6)C(＝O)-*；
-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-N(R6)C(＝O)N(R6)-*；
-N(R6)CO2R6；
-N(R6)CO2(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)2；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)R6；
-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-N(R6)-(C2-C5杂芳基)；
-N(R6)-S(＝O)2-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-OC(＝O)N(R6)2；
-OC(＝O)N(R6)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；以及
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-OH；
或者式Ic或Id的R2和R3一起形成5元或6元杂环基环；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R6)、O、N(R6)、S、S(O)2和S(O)2N(R6)组成的组；
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
R6a选自由C6-C20芳基和C1-C20杂芳基组成的组；
其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者附接至L；并且
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者选自下式：
Figure BDA0004022848100000991
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中Ims具有式Ig：
Figure BDA0004022848100000992
其中Xa和Xb独立地选自五元杂芳基；
R1选自由F、Cl、Br、I、-CN、-OH和-O-(C1-C6烷二基)组成的组。
R2a和R2b独立地选自-C(＝O)N(R5)2；
R3选自C1-C6烷二基、-(C1-C3烷二基)-O-(C1-C3烷二基)-、C2-C6烯二基和C2-C6炔二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2的基团取代；
R4选自由以下组成的组：
-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-N(R5)-*；
-OC(＝O)N(R5)-*；
-N(R5)-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-N(R5)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R5)-*；
-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR5-*；
其中星号*指示L的附接位点；
R5独立地是H或C1-C6烷基，或两个R5基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
式Ig的示例性实施方案包括其中Xa和Xb独立地选自由咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基和噻二唑基组成的组。
式Ig的示例性实施方案包括其中Xa和Xb各自是吡唑基，经一个或多个C1-C12烷基取代。
式Ig的示例性实施方案包括其中R1选自由-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2N(CH3)2组成的组。
式Ig的示例性实施方案包括其中R1是-OCH3。
式Ig的示例性实施方案包括其中R1是F。
式Ig的示例性实施方案包括其中R2a和R2b各自是-C(＝O)NH2。
式Ig的示例性实施方案包括其中R3选自-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-。
式Ig的示例性实施方案包括其中R3是C2-C4烯二基，经一个或多个选自F、-OH和-OCH3的基团取代。
式Ig的示例性实施方案包括其中R4是-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*。
式Ig的示例性实施方案包括其中C1-C12烷二基是丙二基并且C2-C20杂环二基是哌啶二基。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中L选自由以下组成的组：
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
-C(＝O)-(PEG)-N(R6)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-N+(R6)2-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-N(R6)CH(AA1)C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-C(＝O)；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)N(R6)-PEG-C(＝O)-(EsPEP)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)N(R6)C(＝O)-；以及
-(琥珀酰亚胺基)-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
PEG具有下式：-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；
EsPEP是包含2至12个氨基酸残基的弹性蛋白酶底物肽连接子单元；并且
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100001041
其中AA独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或AA中的一者或多者和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure BDA0004022848100001042
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；
y是2至12的整数；并且
z是0或1。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中y选自2、3和4。
免疫缀合物的示例性实施方案，其中EsPEP是具有下式的三肽：
Figure BDA0004022848100001051
其中AA1、AA2和AA3独立地选自天然或非天然氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure BDA0004022848100001052
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
z是0或1。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中AA1是甲基，AA2形成脯氨酸，并且AA3是异丙基。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100001053
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP选自下式：
Figure BDA0004022848100001061
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中L是：
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中PEG是：
-(CH2CH2O)25-(CH2)2-。
免疫缀合物的示例性实施方案具有下式：
Figure BDA0004022848100001062
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中Ims具有式IIc：
Figure BDA0004022848100001071
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中Ims具有以下结构：
Figure BDA0004022848100001072
其中波形线指示与连接子的附接位点。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP是具有下式的四肽：
Figure BDA0004022848100001073
其中AA1、AA2、AA3和AA4独立地选自天然或非天然氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure BDA0004022848100001081
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
z是0或1。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中
AA1选自由Abu、Ala和Val组成的组；
AA2选自由Nle(O-Bzl)、Oic和Pro组成的组；
AA3选自由Ala和Met(O)2组成的组；并且
AA4选自由Oic、Arg(NO2)、Bpa和Nle(O-Bzl)组成的组。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100001082
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中EsPEP具有下式：
Figure BDA0004022848100001091
免疫缀合物的示例性实施方案包括选自IIe-h的结构：
Figure BDA0004022848100001092
其中波形线指示经由L与抗体的附接点。
免疫缀合物的示例性实施方案包括选自IIi-l的结构：
Figure BDA0004022848100001101
其中波形线指示经由L与抗体的附接点。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中R2和R3各自是C1-C8烷基。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中R2和R3各自是-CH2CH2CH3。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中X2和X3各自是一键，并且R2或R3是-O-(C1-C12烷基)。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中R2或R3是-OCH2CH3。
免疫缀合物的示例性实施方案包括其中弹性蛋白酶底物肽连接子由弹性蛋白酶裂解。
免疫缀合物的示例性实施方案具有以下结构：
Figure BDA0004022848100001111
本发明包括式I实施方案的所有合理组合和特征排列。
药物负荷由p表示，即，式I的免疫缀合物中每个抗体的免疫刺激部分的数目。药物(免疫刺激剂)负荷可以在每个抗体1个至约8个药物部分(D)的范围内。式I的免疫缀合物包括与1个至约8个范围内的药物部分缀合的抗体混合物或集合。在一些实施方案中，可以缀合至抗体的药物部分的数目受反应性或可用氨基酸侧链残基，诸如赖氨酸和半胱氨酸的数目限制。在一些实施方案中，通过本文所描述的方法将游离半胱氨酸残基引入抗体氨基酸序列中。在此类方面，p可以是1、2、3、4、5、6、7或8及其范围，诸如1至8或2至5。在任何此类方面，p和n相等(即，p＝n＝1、2、3、4、5、6、7或8或介于之间的某个范围)。式I的示例性免疫缀合物包括但不限于具有1、2、3或4个工程改造的半胱氨酸氨基酸的抗体(Lyon,R.等(2012)Methods in Enzym.502:123-138)。在一些实施方案中，在不使用工程改造的情况下形成链内二硫键的抗体中已存在一个或多个游离半胱氨酸残基，在这种情况下可以使用现有游离半胱氨酸残基将抗体缀合至药物。在一些实施方案中，在抗体缀合之前使抗体暴露于还原条件，以产生一个或多个游离半胱氨酸残基。
对于一些免疫缀合物，p可能受抗体上的附接位点的数目限制。举例来说，在附接半胱氨酸硫醇的情况下，如在本文所描述的某些示例性实施方案中，抗体可能仅具有一个或有限数目的半胱氨酸硫醇基团，或可能仅具有一个或有限数目的充分反应性硫醇基团，药物可以附接至所述基团。在其它实施方案中，抗体中的一个或多个赖氨酸氨基对于与式II的免疫刺激剂-连接子化合物缀合来说可以是可用的并且具有反应性。在某些实施方案中，较高药物负荷，例如p>5，可能导致某些抗体-药物缀合物的聚集、不溶性、毒性或细胞渗透性损失。在某些实施方案中，免疫缀合物的平均药物负荷在1至约8、约2至约6或约3至约5的范围内。在某些实施方案中，使抗体经受变性条件以显露反应性亲核基团，诸如赖氨酸或半胱氨酸。
免疫缀合物的负荷(药物/抗体比率)可以按不同方式控制，并且例如通过：(i)限制免疫刺激剂-连接子中间化合物相对于抗体的摩尔过量；(ii)限制缀合反应时间或温度；以及(iii)用于优化的抗体反应性的部分或限制性还原变性条件。
在抗体的多于一个亲核基团与药物反应的情况下，那么所得产物是免疫缀合物化合物的混合物，其具有一个或多个药物部分附接至抗体的分布。可以通过对抗体具有特异性并且对药物具有特异性的双重ELISA抗体测定从混合物计算每个抗体的平均药物数。可以通过质谱法在混合物中鉴定个别免疫缀合物分子，并且通过HPLC，例如疏水相互作用色谱法进行分离(参见例如McDonagh等(2006)Prot.Engr.Design&Selection 19(7):299-307；Hamblett等(2004)Clin.Cancer Res.10:7063-7070；Hamblett,K.J.等"Effect ofdrug loading on the pharmacology,pharmacokinetics,and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate",摘要号624,American Association for CancerResearch,2004Annual Meeting,2004年3月27-31日,Proceedings of the AACR,第45卷,2004年3月；Alley,S.C.等"Controlling the location of drug attachment inantibody-drug conjugates",摘要号627,American Association for Cancer Research,2004Annual Meeting,2004年3月27-31日,Proceedings of the AACR,第45卷,2004年3月)。在某些实施方案中，可以通过电泳或色谱法从缀合混合物中分离具有单一负荷值的均质免疫缀合物。
免疫缀合物的生物活性
图9示出了测量在使用RAW 264.7鼠类巨噬细胞和表达HCC1954 HER2的肿瘤细胞的共培养实验中如通过TNFa产生所测量的效力的图。这个实验比较了弹性蛋白酶可裂解连接子(Ala-Pro-Val)免疫缀合物ISAC-1与组织蛋白酶B可裂解连接子(Val-Cit)免疫缀合物ISAC-2。ISAC-1和ISAC-2的抗体是抗HER2曲妥珠单抗。ISAC-2的Val-Cit连接子单元是已知的组织蛋白酶B底物。将细胞以10:1的效应子(巨噬细胞)与标靶(HCC1954肿瘤细胞)比率培养过夜，并且通过ELISA测量小鼠TNFa作为促炎反应的读出。数据证明，ISAC-1相对于组织蛋白酶B可裂解肽(Val-Cit)ISAC-2具有增加的效力。
根据供货商方案(Invivogen)和实施例203培养RAW 264.7鼠类巨噬细胞系。
免疫缀合物的药物组合物
本发明提供了一种组合物，例如药学上或药理学上可接受的组合物或制剂，其包含多种如本文所描述的免疫缀合物和其任选的载体，例如药学上或药理学上可接受的载体。免疫缀合物在组成上可以相同或不同，即，组合物可以包含具有连接至抗体构建体上的相同位置的相同数目的免疫刺激剂的免疫缀合物和/或具有连接至抗体构建体上的不同位置的相同数目的免疫刺激剂，具有连接至抗体构建体上的相同位置的不同数目的免疫刺激剂，或具有连接至抗体构建体上的不同位置的不同数目的免疫刺激剂的免疫缀合物。
在一个示例性实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的免疫缀合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、媒剂、载体或赋形剂。
在一个示例性实施方案中，包含免疫缀合物化合物的组合物包含免疫缀合物化合物的混合物，其中免疫缀合物化合物的混合物中每个抗体的平均药物(免疫刺激部分)负荷为约2至约5。
本发明的免疫缀合物的组合物可以具有约0.4至约10的平均佐剂与抗体构建体比率(DAR)。技术人员将认识到，在包含本发明的多种免疫缀合物的组合物中，缀合至抗体构建体的免疫刺激部分的数目可能随着免疫缀合物的不同而变化，并且因此，可以用平均值测量佐剂与抗体构建体(例如抗体)比率，这可以称作药物与抗体比率(DAR)。佐剂与抗体构建体(例如抗体)比率可以通过任何适合的手段来评估，其中许多手段在本领域中是已知的。
在从缀合反应制备免疫缀合物中每个抗体的佐剂部分的平均数目(DAR)可以通过常规手段，诸如质谱法、ELISA测定和HPLC来表征。还可以确定免疫缀合物在组合物中的定量分布，以p表示。在一些情况下，可以通过诸如反相HPLC或电泳的手段，从具有其它药物负荷的免疫缀合物中分离、纯化和表征其中p是一定值的均质免疫缀合物。
在一些实施方案中，组合物还包含一种或多种药学上或药理学上可接受的赋形剂。举例来说，本发明的免疫缀合物可以经配制用于肠道外施用，诸如静脉内施用或向器官的体腔或内腔中施用。或者，可以肿瘤内注射免疫缀合物。注射用组合物通常将包含免疫缀合物溶解于药学上可接受的载体中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水和一种或多种盐的等张溶液，诸如氯化钠，例如林格氏溶液(Ringer's solution)。另外，无菌非挥发性油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸同样可以用于可注射剂的制备中。这些组合物理想地是无菌的并且一般不含非所需的物质。这些组合物可以通过常规的熟知灭菌技术进行灭菌。组合物可以含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等等。
组合物可以含有任何适合浓度的免疫缀合物。组合物中免疫缀合物的浓度可以广泛变化，并且将根据所选特定施用模式和患者需要，主要基于流体体积、粘度、体重等等来选择。在某些实施方案中，注射用溶液制剂中免疫缀合物的浓度将在约0.1％(w/w)至约10％(w/w)的范围内。
用免疫缀合物治疗癌症的方法
本发明提供了一种用于治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的受试者，例如患有癌症并且需要治疗癌症的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的免疫缀合物(例如，如本文所描述的组合物)。所述方法包括施用治疗有效量的免疫缀合物(IC)。
在某些实施方案中，本发明的免疫缀合物化合物包括具有免疫刺激活性的那些化合物。本发明的免疫缀合物选择性地将有效剂量的免疫刺激药物递送至肿瘤组织，从而可以达成相对于未缀合的免疫刺激药物更大的选择性(即，较低有效剂量)，同时增加治疗指数(“治疗窗”)。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了用于疗法中的药物组合物。
本发明提供了一种治疗方法，所述方法包括向患有免疫相关病症的患者施用治疗有效剂量的免疫缀合物。免疫缀合物的弹性蛋白酶底物肽连接子可以由弹性蛋白酶裂解。
预期本发明的免疫缀合物可以用于治疗各种过度增生性疾病或病症，例如以肿瘤抗原的过表达为特征。示例性过度增生性病症包括良性或恶性实体肿瘤和血液学病症，诸如白血病和淋巴样恶性病。
在另一个方面，提供了一种用作药剂的免疫缀合物。在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗受试者的方法中的免疫缀合物，所述方法包括向受试者施用有效量的免疫缀合物。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效量的至少一种额外治疗剂，例如，如本文所描述。
在另一个方面，本发明提供了免疫缀合物在药剂制造或制备中的用途。在一个实施方案中，药剂用于治疗癌症，所述方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的药剂。在一个此类实施方案中，所述方法还包括向受试者施用有效量的至少一种额外治疗剂，例如，如本文所描述。
癌瘤是起源于上皮组织的恶性病。上皮细胞覆盖身体的外表面，内衬于内腔，并且形成腺组织的衬里。癌瘤的实例包括但不限于腺癌(始于腺(分泌)细胞的癌症，诸如乳癌、胰脏癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、胃食管连接部癌症和结肠癌)；肾上腺皮质癌；肝细胞癌；肾细胞癌；卵巢癌；原位癌；导管癌；乳癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；移行细胞癌；结肠癌；鼻咽癌；多房囊性肾细胞癌；燕麦细胞癌；大细胞肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；等等。在前列腺、胰脏、结肠、脑(通常是继发性转移)、肺、乳房和皮肤中可以发现癌瘤。在一些实施方案中，用于治疗非小细胞肺癌的方法包括施用含有能够结合PD-L1的抗体构建体(例如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药或其生物改良药)的免疫缀合物。在一些实施方案中，用于治疗乳癌的方法包括施用含有能够结合PD-L1的抗体构建体(例如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药或其生物改良药)的免疫缀合物。在一些实施方案中，用于治疗三阴性乳癌的方法包括施用含有能够结合PD-L1的抗体构建体(例如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药或其生物改良药)的免疫缀合物。
软组织肿瘤是来源于结缔组织的罕见肿瘤的高度多样化群组。软组织肿瘤的实例包括但不限于肺泡状软组织肉瘤；血管瘤样纤维组织细胞瘤；软骨粘液样纤维瘤；骨骼软骨肉瘤；骨骼外粘液样软骨肉瘤；透明细胞肉瘤；促结缔组织增生性小圆细胞瘤；隆突性皮肤纤维肉瘤；子宫内膜间质瘤；尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；纤维瘤病(硬纤维)；婴儿纤维肉瘤；胃肠道间质瘤；骨巨细胞瘤；腱鞘巨细胞瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；子宫平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；脂肪母细胞瘤；典型脂肪瘤；梭形细胞或多形性脂肪瘤；非典型脂肪瘤；软骨样脂肪瘤；高分化脂肪肉瘤；粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤；多形性脂肪肉瘤；粘液样恶性纤维组织细胞瘤；高度恶性纤维组织细胞瘤；粘液性纤维肉瘤；恶性周边神经鞘瘤；间皮瘤；神经母细胞瘤；骨软骨瘤；骨肉瘤；原始神经外胚层肿瘤；肺泡状横纹肌肉瘤；胚胎横纹肌肉瘤；良性或恶性神经鞘瘤；滑膜肉瘤；埃文氏肿瘤(Evan's tumor)；结节性筋膜炎；硬纤维型纤维瘤病；孤立性纤维瘤；隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；血管肉瘤；上皮样血管内皮瘤；腱鞘巨细胞瘤(TGCT)；色素绒毛结节性滑膜炎(PVNS)；纤维性发育不良；粘液性纤维肉瘤；纤维肉瘤；滑膜肉瘤；恶性周边神经鞘瘤；神经纤维瘤；软组织多形性腺瘤；以及来源于纤维母细胞、肌纤维母细胞、组织细胞、血管细胞/内皮细胞和神经鞘细胞的赘瘤。
肉瘤是罕见类型的癌症，其出现于间叶来源的细胞中，例如身体的骨骼中或软组织中，所述软组织包括软骨、脂肪、肌肉、血管、纤维组织或其它结缔组织或支持组织。不同类型的肉瘤基于癌症形成的部位。举例来说，骨肉瘤在骨骼中形成，脂肪肉瘤在脂肪中形成，并且横纹肌肉瘤在肌肉中形成。肉瘤的实例包括但不限于阿斯金氏肿瘤(askin'stumor)；葡萄状肉瘤；软骨肉瘤；尤因氏肉瘤；恶性血管内皮瘤；恶性神经鞘瘤；骨肉瘤；以及软组织肉瘤(例如肺泡状软组织肉瘤；血管肉瘤；叶状囊性肉瘤；隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；硬纤维瘤；促结缔组织增生性小圆细胞瘤；上皮样肉瘤；骨骼外软骨肉瘤；骨骼外骨肉瘤；纤维肉瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤(hemangiosarcoma)(更常称作“血管肉瘤(angiosarcoma)”)；卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)；平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；恶性周边神经鞘瘤(MPNST)；神经纤维肉瘤；滑膜肉瘤；以及未分化多形性肉瘤)。
畸胎瘤是一种类型的生殖细胞肿瘤，其可以含有若干不同类型的组织(例如可以包括来源于以下三个胚层中的任一者和/或全部的组织：内胚层、中胚层和外胚层)，包括例如毛发、肌肉和骨骼。畸胎瘤最常出现于女性的卵巢、男性的睪丸和儿童的尾骨中。
黑色素瘤是始于黑色素细胞(制造黑色素的细胞)的癌症形式。黑色素瘤可以始于黑痣(皮肤黑色素瘤)，但也可以始于其它有色素组织，诸如眼中或肠中。
默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)是一种罕见类型的皮肤癌，其通常以肉色或蓝红色结节出现于面部、头部或颈部。默克尔细胞癌也称为皮肤神经内分泌癌。在一些实施方案中，用于治疗默克尔细胞癌的方法包括施用含有能够结合PD-L1的抗体构建体(例如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药或其生物改良药)的免疫缀合物。在一些实施方案中，当进行施用时默克尔细胞癌已转移。
白血病是始于血液形成组织(诸如骨髓)的癌症，并且导致大量异常血细胞产生并且进入血流。举例来说，白血病可以起源于通常在血流中成熟的骨髓源性细胞。白血病以疾病发展及进展的速度(例如急性对比慢性)和受影响的白血球类型(例如髓样对比淋巴样)而命名。髓样白血病也称为骨髓性或骨髓母细胞性白血病。淋巴样白血病也称为淋巴母细胞性或淋巴细胞性白血病。淋巴样白血病细胞可聚集于淋巴结中，从而淋巴结可变得肿胀。白血病的实例包括但不限于急性髓样白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
淋巴瘤是始于免疫系统细胞的癌症。举例来说，淋巴瘤可以起源于通常在淋巴系统中成熟的骨髓源性细胞。淋巴瘤存在两种基本类别。一种类别的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)，其以称为里-斯二氏细胞(Reed-Sternberg cell)的细胞类型的存在为标志。当前存在6种公认的HL类型。霍奇金淋巴瘤的实例包括结节性硬化经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)、混合细胞型CHL、淋巴细胞耗竭型CHL、富淋巴细胞型CHL和结节性淋巴细胞为主型HL。
另一种类别的淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，其包括免疫系统细胞癌的大型多样化群组。非霍奇金淋巴瘤可以进一步分为具有无痛性(缓慢生长)病程的癌症和具有侵袭性(快速生长)病程的癌症。当前存在61种公认的NHL类型。非霍奇金淋巴瘤的实例包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、退行性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、伯基特样淋巴瘤(Burkitt-like lymphoma)(小无裂细胞淋巴瘤)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、T细胞白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻部T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、周边T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化性淋巴瘤、治疗相关T细胞淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)。
脑癌包括脑组织的任何癌症。脑癌的实例包括但不限于神经胶质瘤(例如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、寡树突神经胶质瘤、室管膜瘤和类似癌症)、脑膜瘤、垂体腺瘤和前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层肿瘤(髓母细胞瘤)。
本发明的免疫缀合物可以单独或与其它剂组合用于疗法中。举例来说，免疫缀合物可以与至少一种额外治疗剂，诸如化学治疗剂共同施用。此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括于相同或独立制剂中)；以及独立施用，在这种情况下，免疫缀合物的施用可以在额外治疗剂和/或佐剂施用之前、同时和/或之后进行。免疫缀合物还可以与放射线疗法组合使用。
本发明的免疫缀合物(和任何额外治疗剂)可以通过任何适合的手段施用，包括肠道外、肺内和鼻内，并且必要时对于局部治疗，病灶内施用。肠道外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。给药可以通过任何适合的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，在部分程度上取决于施用是短暂的还是长期的。本文预期各种给药方案，包括但不限于单次施用或经多个时间点的多次施用、推注施用和脉冲输注。
已知阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药及其生物改良药可以用于治疗癌症，特别是乳癌，尤其三阴性(对雌激素受体、黄体酮受体和过量HER2蛋白质测试呈阴性)乳癌、膀胱癌和默克尔细胞癌。本文所描述的免疫缀合物与阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药及其生物改良药可以用于治疗相同类型的癌症，特别是乳癌，尤其三阴性(对雌激素受体、黄体酮受体和过量HER2蛋白质测试呈阴性)乳癌、膀胱癌和默克尔细胞癌。
使用任何适合的给药方案，诸如用于阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药及其生物改良药的给药方案，以任何治疗有效量向有需要的受试者施用免疫缀合物。举例来说，所述方法可以包括施用免疫缀合物以向受试者提供约100ng/kg至约50mg/kg的剂量。免疫缀合物剂量可以在约5mg/kg至约50mg/kg、约10μg/kg至约5mg/kg、或约100μg/kg至约1mg/kg的范围内。免疫缀合物剂量可以为约100、200、300、400或500μg/kg。免疫缀合物剂量可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg。取决于特定缀合物以及所治疗的癌症的类型和严重性，免疫缀合物剂量也可以在这些范围外。施用频率可以在每周单次给药至多次给药的范围内，或更高频率。在一些实施方案中，每月约一次至每周约五次施用免疫缀合物。在一些实施方案中，每周一次施用免疫缀合物。
在另一个方面，本发明提供了一种用于预防癌症的方法。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的免疫缀合物(例如，如上文所描述的组合物)。在某些实施方案中，受试者易患某种有待预防的癌症。举例来说，所述方法可以包括施用免疫缀合物以向受试者提供约100ng/kg至约50mg/kg的剂量。免疫缀合物剂量可以在约5mg/kg至约50mg/kg、约10μg/kg至约5mg/kg、或约100μg/kg至约1mg/kg的范围内。免疫缀合物剂量可以为约100、200、300、400或500μg/kg。免疫缀合物剂量可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg。取决于特定缀合物以及所治疗的癌症的类型和严重性，免疫缀合物剂量也可以在这些范围外。施用频率可以在每周单次给药至多次给药的范围内，或更高频率。在一些实施方案中，每月约一次至每周约五次施用免疫缀合物。在一些实施方案中，每周一次施用免疫缀合物。
本发明的一些实施方案提供用于治疗如上文所描述的癌症的方法，其中所述癌症是乳癌。乳癌可以起源于乳房的不同区域，并且许多不同类型的乳癌已表征。举例来说，本发明的免疫缀合物可以用于治疗原位导管癌；浸润性导管癌(例如小管癌；髓质癌；粘液癌；乳突癌；或乳房筛状癌)；原位小叶癌；浸润性小叶癌；炎性乳癌；以及其它形式的乳癌，诸如三阴性(对雌激素受体、黄体酮受体和过量HER2蛋白质测试呈阴性)乳癌。在一些实施方案中，用于治疗乳癌的方法包括施用含有能够结合HER2的抗体构建体(例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、其生物类似药或生物改良药)和能够结合PD-L1的抗体构建体(例如阿特珠单抗、得瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、其生物类似药或生物改良药)的免疫缀合物。在一些实施方案中，用于治疗结肠癌、肺癌、肾癌、胰脏癌、胃癌和食管癌的方法包括施用含有能够结合CEA或过表达CEA的肿瘤的抗体构建体(例如拉贝妥珠单抗、其生物类似药或生物改良药)的免疫缀合物。
在一些实施方案中，癌症容易发生由TLR7和/或TLR8诱导的促炎反应。
实施例
制备免疫刺激化合物和中间体
实施例1合成(R)-1-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,4-二氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79-二十五氧杂-3-氮杂八十二碳-82-烷酸2,3,5,6-四氟苯酯，II-1
制备(2S)-吡咯烷-1,2-二甲酸O2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯O1-(9H-芴-9-基甲基)酯，II-1b
Figure BDA0004022848100001231
向(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸II-1a(15g，44.5mmol，1.0当量)于DCM(200mL)中的溶液中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(5.12g，44.5mmol，1.0当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCI(10.2g，53.44mmol，1.2当量)。在20℃下搅拌混合物12小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(70mL x 3)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈白色固体状的II-1b(17.5g，40.28mmol，产率90.60％)。
制备(2S)-2-[[(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酸II-1c
向(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(4.95g，42.3mmol，1.05当量)于THF(200mL)中的溶液中添加含NaHCO3(3.55g，42.3mmol，1.64mL，1.05当量)的H2O(50mL)和II-1b(17.5g，40.28mmol，1.0当量)，并且在20℃下搅拌12小时。用甲基叔丁基醚MTBE(2x100mL)萃取混合物(弃去)。用HCl(6M)将水层的pH调节至5-6并且用EtOAc(3x200ml)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，得到呈白色固体状的II-1c(15g，34.36mmol，产率85.31％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.70-7.54(m,2H),7.43-7.28(m,4H),4.49-4.15(m,5H),3.69-3.38(m,2H),2.42-2.01(m,3H),2.00-1.82(m,2H),1.01-0.86(m,6H)
制备(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯，II-1d
向II-1c(10g，22.9mmol，1.0当量)和(4-氨基苯基)甲醇(4.23g，34.4mmol，1.5当量)于MeOH(80mL)和DCM(80mL)中的溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉EEDQ(8.50g，34.36mmol，1.5当量)，然后在20℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，得到残余物，并且通过快速硅胶色谱法(二氧化硅快速柱，洗脱剂0至40％乙酸乙酯/MeOH，在65mL/min下)纯化残余物。在20℃下用EtOAc湿磨粗产物20分钟，得到呈黄色固体状的II-1d(13g，24.0mmol，产率52.38％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.85-7.71(m,2H),7.68-7.48(m,3H),7.47-7.16(m,7H),4.53(d,J＝15.2Hz,2H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.33(m,2H),4.32-4.27(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.69-3.38(m,2H),2.40-2.05(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.08-0.88(m,6H)
制备(2S)-N-[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]吡咯烷-2-甲酰胺，II-1e
向II-1d(13g，24.0mmol，1.0当量)于DCM(130mL)中的溶液中添加哌啶(10.22g，120mmol，11.85mL，5.0当量)，然后在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，并且在20℃下用EtOAc湿磨残余物20分钟，得到呈白色固体状的II-1e(8g，粗物质)。
制备N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，II-1f
向(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(2.73g，8.77mmol，1.4当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲鎓HATU(2.50g，6.57mmol，1.05当量)、4-甲基吗啉(1.90g，18.8mmol，2.07mL，3.0当量)和II-1e(2g，6.26mmol，1.0当量)，然后在20℃下搅拌2小时。用水(40mL)稀释混合物并且用DCM(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004022848100001251
3.5g
Figure BDA0004022848100001252
二氧化硅快速柱，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，在45mL/min下)纯化残余物，得到呈白色固体状的II-1f(1.8g，2.94mmol，产率46.92％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.83-7.71(m,4H),7.56-7.45(m,2H),7.39-7.20(m,6H),4.53-4.41(m,4H),4.05-3.93(m,2H),3.82-3.64(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.06-0.96(m,6H)
制备(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-1g
向II-1f(1.8g，2.94mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(569mg，4.41mmol，767uL，1.5当量)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(1.07g，3.53mmol，1.2当量)，然后在20℃下搅拌12小时。用水(50mL)稀释混合物并且用EtOAc(30mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004022848100001262
4g
Figure BDA0004022848100001263
二氧化硅快速柱，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，在45mL/min下)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的II-1g(1.1g，1.41mmol，产率48.14％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.57(s,1H),8.19-8.10(m,2H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.74-7.63(m,2H),7.38-7.25(m,7H),7.23-7.14(m,3H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.18-5.16(m,2H),4.77(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),4.64(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),4.44-4.32(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.68-3.55(m,2H),2.79-2.67(m,1H),2.41-2.21(m,2H),2.17-2.06(m,2H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H),0.97(d,J＝7.2Hz,6H)
制备II-1l
Figure BDA0004022848100001261
制备((1-((3-溴苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，II-1h
在0℃下向N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，8.59mmol，1.2当量)于DCM(5mL)中的混合物中添加三乙胺TEA(1.45g，14.32mmol，1.99mL，2当量)和3-溴苯磺酰氯(1.83g，7.16mmol，1.03mL，1当量)。在20℃下搅拌混合物1小时。用水(50mL)稀释混合物并且用DCM(25ml x 3)萃取。用盐水(25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004022848100001271
4g 
Figure BDA0004022848100001272
二氧化硅快速柱，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，在35mL/min下)纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物II-1h(2.5g，6.17mmol，产率86.16％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.99(t,J＝4.0Hz,1H),7.74-7.81(m,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),4.61(s,1H),3.86(t,J＝8.0Hz,2H),3.50-3.58(m,2H),3.19(t,J＝4.0 2H),2.58-2.70(m,1H),1.42(s,9H)。
制备N-[[1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，II-1i
在15℃下于N2下向II-1h(1g，2.47mmol，1当量)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼烷)Pin2B2(939.80mg，3.70mmol，1.5当量)和KOAc(484.29mg，4.93mmol，2当量)、[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)Pd(dppf)Cl2(90.27mg，123.36μmol，0.05当量)。在110℃下搅拌混合物2小时。产物II-1i未分离并且用于下一步骤中。
制备((1-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，II-1k
在15℃下于N2下向II-1i(1.12g，2.48mmol，1当量)和2-氨基-8-溴-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4-甲酰胺II-1j(901.90mg，2.48mmol，1当量)于二噁烷(3mL)中的混合物中添加K2CO3(684.35mg，4.95mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(90.58mg，123.79μmol，0.05当量)。在120℃下搅拌混合物2小时。过滤混合物并浓缩。通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0004022848100001281
2g
Figure BDA0004022848100001282
二氧化硅快速柱，洗脱剂0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度，在60mL/min下)纯化残余物，得到呈黄色固体状的II-1k(600mg，983.97μmol，产率39.74％，纯度100％)。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ7.99-8.10(m,2H),7.74-7.86(m,2H),7.36-7.52(m,3H),6.89(s,1H),3.83(t,J＝8.0Hz,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.34-3.48(m,6H),3.02(d,J＝8.0Hz,2H),2.48-2.64(m,1H),1.59-1.76(m,4H),1.37(s,9H),0.96-0.89(m,6H)。LC/MS[M+H]610.31(计算值)；LC/MS[M+H]610.40(观测值)。
制备2-氨基-8-[3-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-N,N-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4-甲酰胺，II-1l
在25℃下向II-1k(0.15g，245.99μmol，1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(56.10mg，491.98μmol，36.43μL，2当量)并搅拌1小时。在40℃下减压浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：Nano-micro Kromasil C18 100x30mm 5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：25％-50％，10分钟)纯化残余物，得到呈黄色固体状的II-1l(0.0546g，105.69μmol，产率42.97％，纯度98.66％)。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ8.16-8.07(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),3.96(t,J＝8.4Hz,2H),3.67-3.63(m,2H),3.50-3.42(m,4H),3.37(s,2H),3.05(d,J＝7.4Hz,2H),2.78-2.65(m,1H),1.75-1.66(m,4H),1.08-0.82(m,6H)。LC/MS[M+H]510.25(计算值)；LC/MS[M+H]510.10(观测值)。
制备N-[[1-[3-[2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-1-苯并氮呯-8-基]苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-1m
Figure BDA0004022848100001291
在25℃下于N2下向II-1l(100mg，196umol，1.0当量)和II-1g(153mg，196umol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(50.7mg，392umol，68.3uL，2.0当量)，然后在25℃下搅拌1小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(柱：Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-60％，10分钟)纯化，得到呈白色固体状的II-1m(70mg，60.96umol，产率31.07％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.16(s,1H),10.10(s,1H),9.82(s,2H),9.55(s,1H),9.23(s,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.97(s,1H),7.90-7.48(m,14H),7.42-7.11(m,6H),7.01(s,1H),4.83-4.79(m,3H),4.40-3.93(m,9H),3.79-3.66(m,3H),3.57-3.45(m,3H),3.29(s,3H),2.95-2.83(m,3H),2.20-1.95(m,2H),1.91-1.83(m,3H),1.73-1.67(m,1H),1.61-1.46(m,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,2H),0.93-0.66(m,12H)。LC/MS[M+H]1148.5(计算值)；LC/MS[M+H]1148.6(观测值)。
制备(R)-1-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-(二丙基氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,4-二氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79-二十五氧杂-3-氮杂八十二碳-82-烷酸，II-1n
将Fmoc-胺II-1m(0.014g，0.015mmol，1当量)溶解于含50％二乙胺的DCM中并且在室温下静置。完成去保护后，将溶液浓缩过夜。向粗物质中添加PEG25-NHS 79-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-79-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76-二十五氧杂七十九烷酸(0.020g，0.015mmol，1当量)于DCM中的溶液，继而添加TEA(0.01ml，0.072mmol，3当量)。浓缩反应混合物并且通过HPLC纯化，得到II-1n(0.021g，0.01mmol，65％)。LC/MS[M+2H]1064.57(计算值)；LC/MS[M+2H]1064.70(观测值)。
制备II-1：将酸II-1n(0.021g，0.0097mmol，1当量)和2,3,5,6-四氟苯酚TFP(0.0032g，0.019mmol，2当量)溶解于1ml二甲基甲酰胺DMF中。添加可力丁(collidine)(三甲基吡啶，0.006ml，0.048mmol，5当量)，继而添加EDC-HCl(0.0056g，0.029mmol，3当量)。在室温下搅拌反应物并且通过LCMS监测，然后通过HPLC纯化，得到四氟苯酚TFP酯II-1(0.0097g，0.0043mmol，44％)。LC/MS[M+2H]1138.57(计算值)；LC/MS[M+2H]1138.73(观测值)。
实施例2合成(R)-1-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(丙基)氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,4-二氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79-二十五氧杂-3-氮杂八十二碳-82-烷酸2,3,5,6-四氟苯酯，II-2
Figure BDA0004022848100001321
制备N-[[1-[3-[2-氨基-4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-丙基-氨甲酰基]-3H-1-苯并氮呯-8-基]苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-2b
在25℃下于N2下向N-[3-[[2-氨基-8-[3-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-3H-1-苯并氮呯-4-羰基]-丙基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯II-2a(100mg，160μmol，1.0当量)和(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯II-1g(125mg，160μmol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加DIEA(41.4mg，320umol，55.7uL，2.0当量)，然后在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(柱：Nano-microKromasil C18 100*30mm 8um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-60％，10分钟)纯化，得到呈白色固体状的II-2b(58mg，45.90umol，产率28.68％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.14(s,2H),10.09(s,1H),9.82(s,1H),9.55(s,1H),9.20(s,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.89-7.62(m,8H),7.62-7.49(m,4H),7.41-7.13(m,5H),7.01(s,1H),6.81(s,1H),4.83-4.80(m,3H),4.41-3.96(m,7H),3.78-3.65(m,2H),3.38-3.22(m,7H),2.94-2.86(m,5H),2.19-1.97(m,1H),1.92-1.84(m,3H),1.74-1.61(m,3H),1.58-1.48(m,3H),1.41-1.00(m,12H),0.93-0.75(m,9H)。LC/MS[M+H]1263.6(计算值)；LC/MS[M+H]1263.6(观测值)。
制备(R)-1-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(丙基)氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-1,4-二氧代-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79-二十五氧杂-3-氮杂八十二碳-82-烷酸，II-2c
将Fmoc-胺II-2b(0.03g，0.024mmol，1当量)溶解于含50％二乙胺的DCM中并且在室温下静置。完成去保护后，将溶液浓缩过夜。向粗物质中添加PEG25-NHS 79-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-79-氧代
-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76-二十五氧杂七十九烷酸(0.031g，0.024mmol，1当量)于DCM中的溶液，继而添加TEA(0.01ml，0.072mmol，3当量)。浓缩反应混合物并且通过HPLC纯化，得到II-2c(0.015g，0.0066mmol，28％)。LC/MS[M+2H]1122.10(计算值)；LC/MS[M+2H]1122.40(观测值)。
制备II-2：将酸II-2c(0.015g，0.0066mmol，1当量)和TFP(0.0022g，0.013mmol，2当量)溶解于1ml DMF中。添加可力丁(0.004ml，0.033mmol，5当量)，继而添加EDC-HCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐CAS 25952-53-8(0.0038g，0.020mmol，3当量)。在室温下搅拌反应物并且通过LCMS监测，然后通过HPLC纯化，得到TFP酯II-2(0.009g，0.0038mmol，57％)。LC/MS[M+2H]1196.10(计算值)；LC/MS[M+2H]1196.40(观测值)。
实施例3合成34-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(丙基)氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-34-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷酸2,3,5,6-四氟苯酯，II-3
Figure BDA0004022848100001351
制备(2S)-2-[[(1S)-2-甲基-1-[[4-[(4-硝基苯氧基)羰氧基甲基]苯基]氨甲酰基]丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯，II-3a
向(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯II-1d(1g，1.85mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的混合物中添加DIEA(358mg，2.77mmol，482uL，1.5当量)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(674mg，2.22mmol，1.2当量)，然后在25℃下搅拌16小时。将反应混合物分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)纯化粗产物，得到II-3a(550mg，778umol，产率42.2％)。
制备(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-[[1-[3-[2-氨基-4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基-丙基-氨甲酰基]-3H-1-苯并氮呯-8-基]苯基]磺酰基氮杂环丁烷-3-基]甲基氨甲酰基氧基甲基]苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯II-3b
在25℃下向N-[3-[[2-氨基-8-[3-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]磺酰基苯基]-3H-1-苯并氮呯-4-羰基]-丙基-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯II-2a(100mg，160umol，1.0当量)和II-3a(113mg，160umol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺DIEA(41.4mg，320.1umol，55.7uL，2.0当量)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。然后将其过滤并且通过制备型HPLC(柱：Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化，得到呈白色固体状的II-3b(70mg，58.70umol，产率36.68％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.04(s,1H),10.13-9.99(m,2H),9.81(s,1H),9.09(s,2H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.70(m,5H),7.68-7.60(m,2H),7.51(t,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.22(m,5H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.81(s,1H),4.82(s,2H),4.56-4.53(m,1H),4.36-4.14(m,4H),4.08-3.92(m,2H),3.74(t,J＝8.0Hz,2H),3.36-3.22(m,6H),2.93-2.89(m,5H),2.24-2.20(m,1H),2.03-1.73(m,6H),1.72-1.61(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.41-1.08(m,9H),0.93-0.60(m,9H)。LC/MS[M+H]1192.6(计算值)；LC/MS[M+H]1192.6(观测值)。
制备34-((S)-2-(((S)-1-((4-(((((1-((3-(2-氨基-4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(丙基)氨甲酰基)-3H-苯并[b]氮呯-8-基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨甲酰基)氧基)甲基)苯基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-34-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷酸，II-3c
将Fmoc-胺II-3b(0.037g，0.031mmol，1当量)溶解于0.5ml DMF中。添加二乙胺(0.1ml)，并且在室温下使反应物静置一小时。浓缩反应混合物并且用乙醚将产物湿磨三次。向粗物质中添加PEG10-TFP 34-氧代-34-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氧杂三十四烷酸(0.0188g，0.027mmol，0.86当量)于乙腈ACN中的溶液，继而添加三乙胺TEA(0.022ml，0.16mmol，5当量)和HOAt(0.0017g，0.012mmol，0.4当量)。完成后，用水稀释反应混合物并且通过HPLC纯化产物，得到II-3c(0.016g，0.01mmol，33％)。LC/MS[M+H]1510.76(计算值)；LC/MS[M+H]1511.14(观测值)。
制备II-3：将酸II-3a(0.0156g，0.0103mmol，1当量)和TFP(0.004g，0.024mmol，2.3当量)溶解于1ml ACN中。添加可力丁(0.0068ml，0.051mmol，5当量)，继而添加EDC-HCl(0.0045g，0.023mmol，2.23当量)。在室温下搅拌反应物并且通过LCMS监测，然后通过HPLC纯化，得到TFP酯II-3(0.0097g，0.0058mmol，57％)。LC/MS[M+H]1658.56(计算值)；LC/MS[M+H]1659.15(观测值)。
实施例4合成4-[[5-氨基-7-(二丙基氨甲酰基)-6H-噻吩并[3,2-b]氮呯-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-4
Figure BDA0004022848100001381
在20℃下于N2下向5-氨基-2-(哌嗪-1-基甲基)-N,N-二丙基-6H-噻吩并[3,2-b]氮呯-7-甲酰胺II-4a(100mg，162umol，1.0当量，2TFA)和(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯II-1g(139mg，178umol，1.1当量)于DMF(1mL)中的混合物中添加DIEA(62.8mg，486umol，84.6uL，3.0当量)，然后在20℃下搅拌1小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-65％，8分钟)纯化，得到呈白色固体状的II-4(24.5mg，23.40umol，产率14.45％，纯度98.19％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(dd,J＝7.6,3.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.31(m,6H),7.30-7.20(m,3H),7.12(s,1H),5.03(s,2H),4.58-4.50(m,2H),4.46(q,J＝6.8Hz,1H),4.38(s,2H),4.07-3.98(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.53-3.43(m,6H),3.41(s,3H),3.11-2.83(m,4H),2.60-2.48(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.17-2.03(m,3H),1.75-1.63(m,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.03-0.87(m,12H)。LC/MS[M+H]1028.5(计算值)；LC/MS[M+H]1028.5(观测值)。
实施例5合成N-[4-[[(1S)-1-(2-羟乙基)戊基]氨基]喹唑啉-2-基]氨基甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-5
Figure BDA0004022848100001391
制备N4-[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]戊基]喹唑啉-2,4-二胺，II-5b
在0℃下向(3S)-3-[(2-氨基喹唑啉-4-基)氨基]庚-1-醇II-5a(0.69g，2.51mmol，1.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加咪唑(514mg，7.54mmol，3.0当量)和叔丁基二甲基硅基氯TBSCl(379mg，2.51mmol，1.0当量)，然后在15℃下搅拌10小时。用水(10mL)洗涤混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的II-5b(400mg，1.03mmol，产率40.93％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),5.92(s,2H),3.73-3.64(m,2H),3.22-3.21(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.34-1.31(m,4H),0.90-0.86(m,12H),0.00(s,6H)。
制备N-[4-[[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]戊基]氨基]喹唑啉-2-基]氨基甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-5c
在-78℃下向II-5b(115mg，296umol，1.0当量)于THF(8mL)中的混合物中添加LiHMDS(1M，2.96mL，10当量)，然后在此温度下搅拌0.5小时，添加(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯II-1g(230mg，296umol，1.0当量)，并且在-78℃下搅拌2小时。用NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应物并且用EtO Ac(10mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈黄色固体状的II-5c(0.3g，粗物质)。
制备N-[4-[[(1S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]戊基]氨基]喹唑啉-2-基]氨基甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-5d
在0℃下向II-5c(290mg，360umol，1.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加咪唑(73.6mg，1.08mmol，3.0当量)和Fmoc-Cl氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(93.2mg，360umol，1.0当量)，然后在15℃下搅拌10小时。用水(5mL)洗涤反应混合物，并且经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的II-5d(0.37g，360umol，产率99％)。
制备II-5：在0℃下向II-5d(300mg，292umol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的混合物中添加乙酰氯(22.9mg，292umol，20.8uL，1.0当量)，然后在15℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：40％-56％，10分钟)纯化残余物，获得白色固体(30.4mg，28.66umol，产率9.82％，纯度96.84％，TFA)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ8.83(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.77-7.63(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.36(m,3H),7.33-7.17(m,3H),7.10-6.97(m,4H),5.23-5.02(m,2H),4.61-4.28(m,4H),3.99-3.73(m,2H),3.65-3.26(m,5H),2.49-2.16(m,2H),2.10-1.57(m,7H),1.44-1.16(m,7H),1.02-0.58(m,9H)。LC/MS[M+H]913.3(计算值)；LC/MS[M+H]913.3(观测值)。
实施例6合成4-[[5-氨基-7-[3-(3,3-二甲基丁酰基氨基)丙基-丙基-氨甲酰基]-6H-噻吩并[3,2-b]氮呯-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-6
Figure BDA0004022848100001411
向5-氨基-N-[3-(3,3-二甲基丁酰基氨基)丙基]-2-(哌嗪-1-基甲基)-N-丙基-6H-噻吩并[3,2-b]氮呯-7-甲酰胺II-6a(100mg，174umol，1.0当量，2HCl)和DIEA(89.8mg，695umol，121uL，4.0当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯II-1g(133mg，170umol，1.0当量)。在20℃下于N2氛围下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-45％，7分钟)纯化，得到呈白色固体状的II-6(58.3mg，51.08umol，产率29.40％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(dd,J＝4.0,7.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),7.27-7.18(m,2H),7.13(d,J＝5.2Hz,2H),4.99(s,2H),4.56-4.48(m,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.05(m,2H),4.04-3.94(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.59-3.47(m,4H),3.46-3.35(m,6H),3.21-3.17(m,2H),2.86-2.62(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.15-1.97(m,5H),1.88-1.78(m,2H),1.71-1.59(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.01-0.97(m,9H),0.92-0.86(m,3H)。LC/MS[M+H]1141.6(计算值)；LC/MS[M+H]1141.5(观测值)。
实施例7合成4-[3-[[(2E)-6-氨甲酰基-3-[(E)-4-[(2E)-5-氨甲酰基-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-1-基]丁-2-烯基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-1H-苯并咪唑-4-基]氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，II-7
Figure BDA0004022848100001431
Figure BDA0004022848100001441
制备吡咯烷-1,2-二甲酸(S)-1-((9H-芴-9-基)甲基)酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯，7b
向(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸7a(15g，44.5mmol，1.0当量)于DCM(200mL)中的溶液中添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(5.12g，44.5mmol，1.0当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺EDCI、EDAC、EDC CAS注册号25952-53-8(10.2g，53.44mmol，1.2当量)，并且在20℃下搅拌12小时。用饱和NaHCO3水溶液(70mL x 3)洗涤混合物。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈白色固体状的7b(17.5g，40.28mmol，产率90.60％)。
制备(2S)-2-[[(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酸，7c
向(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸L-缬氨酸(4.95g，42.3mmol，1.05当量)于THF(200mL)中的溶液中添加含NaHCO3(3.55g，42.3mmol，1.64mL，1.05当量)的H2O(50mL)和7b(17.5g，40.28mmol，1.0当量)，并且在20℃下搅拌12小时。用MTBE(2x100mL)萃取混合物(弃去)。用HCl(6M)将水层的pH调节至5-6并且用EtOAc(3x200ml)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩，得到呈白色固体状的7c(15g，34.36mmol，产率85.31％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.80(d,J＝7.2Hz,2H),7.70-7.54(m,2H),7.43-7.28(m,4H),4.49-4.15(m,5H),3.69-3.38(m,2H),2.42-2.01(m,3H),2.00-1.82(m,2H),1.01-0.86(m,6H)。
制备(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯，7d
向7c(10g，22.9mmol，1.0当量)和(4-氨基苯基)甲醇(4.23g，34.4mmol，1.5当量)于MeOH(80mL)和DCM(80mL)中的溶液中添加2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉EEDQCAS注册号16357-59-8(8.50g，34.36mmol，1.5当量)，然后在20℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，得到残余物，并且通过快速硅胶色谱法(二氧化硅快速柱，洗脱剂0-40％乙酸乙酯/MeOH，在65mL/min下)纯化残余物，得到呈黄色固体状的7d(13g，24.0mmol，产率52.38％)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.85-7.71(m,2H),7.68-7.48(m,3H),7.47-7.16(m,7H),4.53(d,J＝15.2Hz,2H),4.49-4.41(m,1H),4.40-4.33(m,2H),4.32-4.27(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.69-3.38(m,2H),2.40-2.05(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.08-0.88(m,6H)。
制备(2S)-N-[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]吡咯烷-2-甲酰胺，7e
向7d(13g，24.0mmol，1.0当量)于DCM(130mL)中的溶液中添加哌啶(10.22g，120mmol，11.85mL，5.0当量)，然后在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到残余物，并且在20℃下用EtOAc湿磨残余物20分钟，得到呈白色固体状的7e(8g，粗物质)。
制备N-[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，7f
在0℃下向(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸(3.95g，12.68mmol，1.5当量)于DMF(30mL)中的溶液中添加六氟磷酸1-双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲鎓HATU CAS注册号148893-10-1(4.82g，12.68mmol，1.5当量)和DIPEA(3.28g，25.36mmol，4.42mL，3当量)。添加后，在此温度下搅拌混合物5分钟，然后在0℃下添加7e(2.7g，8.45mmol，1当量)，然后在0℃下搅拌所得混合物25分钟。通过添加H2O(150mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(70mL x 3)萃取。用盐水(50mL x 3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)继之以(SiO2，EtOAc:MeOH＝1:0至10:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的7f(2.94g，4.80mmol，产率56.76％)。1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(t,J＝6.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.26(m,4H),4.59-4.51(m,3H),4.50-4.40(m,1H),4.39-4.30(m,2H),4.29-4.18(m,2H),3.83-3.71(m,1H),3.68-3.63(m,1H),2.31-2.09(m,2H),2.07-1.91(m,3H),1.36(dd,J＝6.4,9.6Hz,4H),1.03(dd,J＝4.0,6.8Hz,6H)。
制备(4-硝基苯基)碳酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，7g
向N-[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1-[[4-(羟甲基)苯基]氨甲酰基]-2-甲基-丙基]氨甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(2.4g，3.92mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加双(4-硝基苯基)碳酸酯(2.38g，7.83mmol，2当量)和DIPEA(1.01g，7.83mmol，1.36mL，2当量)，然后在20℃下搅拌1小时。在0℃下通过添加H2O(100mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(80mL x 3)萃取。用盐水(50mL x 3)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的7g(2.7g，3.47mmol，产率88.62％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.32-8.22(m,3H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(br d,J＝8.4Hz,2H),7.60(br d,J＝7.6Hz,2H),7.46-7.29(m,8H),7.18(br d,J＝8.4Hz,1H),5.60(br d,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.46-4.28(m,3H),4.28-4.19(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.48-2.29(m,2H),2.19-1.98(m,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H),1.10-0.94(m,6H)。LC/MS[M+H]778.3(计算值)；LC/MS[M+H]778.2(观测值)。
制备3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯，7i
在0℃下向3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯7h(11.3g，19.3mmol，1当量)、2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)乙酸(3g，19.3mmol，1当量)和DIPEA(10.0g，77.4mmol，13.5mL，4当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加HATU(8.09g，21.3mmol，1.1当量)，然后在0℃下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(TFA条件；柱：Phenomenex luna c18 250m m*100mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：25％-55％，25分钟)纯化残余物，得到呈黄色油状的7i(4.5g，6.23mmol，产率32.2％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.88-6.80(m,1H),6.78(s,2H),4.22(s,2H),3.77-3.54(m,40H),3.47(q,J＝5.2Hz,2H),2.51(t,J＝6.4Hz,2H),1.46(s,9H)。
制备3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸，7j
向7i(4.5g，6.23mmol，1当量)于CH3CN(25mL)和H2O(25mL)中的溶液中添加TFA(5.68g，49.8mmol，3.69mL，8当量)，然后在80℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以去除CH3CN。用MTBE(10mL x 3)萃取残余物并弃去。在减压下浓缩水相，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件；柱：Phenomenex Luna c18 250mm x 100mm x 10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：0％-25％，24分钟)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的7j(1.6g，2.40mmol，产率38.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.95(br s,1H),6.78(s,2H),4.22(s,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),3.70-3.63(m,36H),3.60-3.54(m,2H),3.46(q,J＝5.2Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H)。LCMS(ESI):C42H43N5O10质量计算值667.3，m/z实验值667.2[M+H]+。
制备4-[3-[[(2E)-6-氨甲酰基-3-[(E)-4-[(2E)-5-氨甲酰基-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-1-基]丁-2-烯基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-1H-苯并咪唑-4-基]氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸[4-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-氨基丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]苯基]甲酯，7l
在20℃下向(2E)-1-[(E)-4-[(2E)-5-氨甲酰基-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)-3H-苯并咪唑-1-基]丁-2-烯基]-2-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)亚氨基-7-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺7k(150mg，151umol，1当量，4HCl)和7g(129mg，166umol，1.1当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(97.0mg，754umol，131uL，5当量)，在此温度下搅拌混合物2小时，然后添加哌啶(39.0mg，452.35umol，45.0uL，3当量)。在20℃下再搅拌混合物2小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna 80*30mm*3um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：20％-40％，8分钟)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的7l(90mg，60.26umol，产率39.97％，2TFA)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.67-7.53(m,4H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(dd,J＝1.2,14.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,2H),5.85-5.68(m,2H),5.14(s,2H),5.00(br s,5H),4.64-4.54(m,4H),4.33-4.18(m,2H),3.95(br t,J＝6.0Hz,2H),3.74-3.58(m,5H),3.25-3.13(m,4H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.16-1.92(m,6H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.29(m,6H),1.08-0.98(m,6H)。
制备7
向7l(50mg，33.5umol，1当量，2TFA)和7j(22.0mg，33.5umol，1当量)于DMF(1.00mL)中的溶液中添加Et3N(7.00mg，66.9umol，9.00uL，2当量)和1-丙烷磷酸酐T3P CAS注册号68957-94-8(32.0mg，50.2umol，30.0uL，纯度50％，1.5当量)，然后在20℃下搅拌2小时。过滤混合物并且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-40％，8分钟)纯化残余物，得到呈白色固体状的7(16mg，7.47umol，产率22.31％，2TFA)。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.68-7.53(m,4H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.20(m,2H),6.88(s,2H),6.60(d,J＝12Hz,2H),5.78(br s,2H),5.14(s,2H),4.99(br s,4H),4.68-4.47(m,8H),4.29-4.25(m,1H),4.16(s,3H),3.96(br t,J＝5.6Hz,2H),3.80(td,J＝6.8,9.2Hz,2H),3.74-3.71(m,2H),3.70(s,4H),3.67-3.56(m,36H),3.53(br t,J＝5.6Hz,2H),3.48(td,J＝1.6,3.2Hz,1H),3.36(br t,J＝5.2Hz,2H),3.23-3.13(m,4H),2.54-2.43(m,2H),2.20(d,J＝10.4Hz,6H),2.18-2.10(m,2H),2.06-1.94(m,5H),1.40-1.28(m,9H),1.02(dd,J＝5.2,6.4Hz,6H)。LCMS(ESI):C42H43N5O10质量计算值1913.9，m/z实验值1914.0[M+H]+。
实施例201制备免疫缀合物(IC)
在示例性程序中，使用G-25SEPHADEXTM脱盐柱(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)将抗体进行缓冲液交换成含有100mM硼酸、50mM氯化钠、1mM乙二胺四乙酸的缀合缓冲液(pH8.3)。然后使用缓冲液将洗脱液各自调节至6mg/ml，然后进行无菌过滤。将6mg/ml抗体预热至30℃并且与2-20(例如7-10)摩尔当量的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物快速混合。使反应在30℃下进行16小时，并且通过在pH 7.2磷酸盐缓冲盐水(PBS)中平衡的两个连续G-25脱盐柱上过柱而使免疫缀合物A与反应物分离，以提供表3的免疫缀合物(IC)。通过在连接至XEVOTM G2-XS TOF质谱仪(Waters Corporation)的ACQUITYTM UPLC H级(Waters Corporation,Milford,Massachusetts)上使用C4反相柱进行液相色谱质谱分析来确定佐剂-抗体比率(DAR)。
对于缀合来说，可以将抗体溶解于本领域中已知的生理缓冲系统中，所述生理缓冲系统不会不利地影响抗体的稳定性或抗原结合特异性。可以使用磷酸盐缓冲盐水。将免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物溶解于包含如本文别处所描述的至少一种极性非质子性溶剂的溶剂系统中。在一些此类方面，将免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子中间体以约5mM、10mM、约20mM、约30mM、约40mM或约50mM及其范围，诸如约50mM至约50mM或约10mM至约30mM的浓度溶解于pH 8Tris缓冲液(例如50mM Tris)中。在一些方面，将免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子中间体溶解于DMSO或乙腈中，或溶解于DMSO中。在缀合反应中，稀释当量过量的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子中间体溶液并且与冷却的抗体溶液(例如，约1℃至约10℃)合并。可以用至少一种极性非质子性溶剂和至少一种极性质子性溶剂(其实例包括水、甲醇、乙醇、正丙醇和乙酸)适当稀释免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子中间体溶液。在一些具体方面，将噻吩并氮呯-连接子中间体溶解于DMSO中并且在与抗体溶液混合之前用乙腈和水稀释。免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子中间体与抗体的摩尔当量可以为约1.5:1、约3:1、约5:1、约10:1、约15:1或约20:1和其范围，诸如约1.5:1至约20:1、约1.5:1至约15:1、约1.5:1至约10:1、约3:1至约15:1、约3:1至约10:1、约5:1至约15:1或约5:1至约10:1。可以通过本领域中已知的方法，诸如LC-MS适当监测反应的完成，并且反应通常在约1小时至约24小时内完成。反应完成后，可以将试剂添加至反应混合物中以淬灭反应物和/或将未反应的抗体硫醇基封端。适合封端试剂的实例是乙基马来酰亚胺。
缀合后，可以通过本领域中已知的纯化方法纯化免疫缀合物并且与未缀合的反应物和/或缀合物聚集体分离，所述纯化方法诸如并且不限于尺寸排阻色谱法、疏水相互作用色谱法、离子交换色谱法、色谱聚焦、超滤、离心超滤和它们的组合。举例来说，在纯化之前可以稀释免疫缀合物，诸如在20mM丁二酸钠(pH 5)中。将经稀释的溶液施加至阳离子交换柱，继而用例如至少10柱体积的20mM丁二酸钠(pH 5)洗涤。可以用诸如PBS的缓冲液适当洗脱缀合物。
实施例202HEK报告体测定
表达人类TLR7或人类TLR8的HEK293报告体细胞购自Invivogen，并且对于细胞繁殖和实验遵循供货商方案。简单来说，在5％CO2下于补充有10％FBS、吉欧霉素(Zeocin)和杀稻瘟菌素(Blasticidin)的DMEM中使细胞生长至80-85％汇合。然后将细胞以4x104个细胞/孔与含有HEK检测介质和免疫刺激分子的基质一起接种于96孔平板中。在620-655nm波长下使用板读取器测量免疫刺激化合物的活性。
实施例203体外免疫缀合物活性的评估
根据供货商方案(Invivogen)培养RAW 264.7鼠类巨噬细胞系。将RAW 264.7细胞与表达HER2的人类肿瘤细胞系HCC1954一起共培养，然后用一定浓度范围的基于曲妥珠单抗的ISAC，即ISAC1和ISAC2刺激(图9)。将经刺激的细胞培养18小时，然后基于促炎细胞因子TNFa的产生来评估细胞活化。收集无细胞上清液并且通过ELISA分析。本实施例显示本发明的免疫缀合物有效引发髓样活化，并且因此可用于治疗癌症。
人类抗原呈递细胞的分离：通过使用含有针对CD14、CD16、CD40、CD86、CD123和HLA-DR的单克隆抗体的ROSETTESEPTM人类单核细胞富集混合液(Stem Cell Technologies,Vancouver,Canada)进行密度梯度离心，从获自健康供血者(Stanford Blood Center,PaloAlto,California)的人类周边血液中阴性选择人类髓样抗原呈递细胞(APC)。随后经由使用含有针对CD14、CD16、CD40、CD86、CD123和HLA-DR的单克隆抗体而CD16未耗竭的EASYSEPTM人类单核细胞富集试剂盒(Stem Cell Technologies)进行阴性选择将未成熟APC纯化至>90％纯度。
髓样APC活化测定：在含有Gibco伊斯科夫改良达尔伯克培养基(Iscove'smodified Dulbecco's medium，IMDM)(Lonza)的96孔板(Corning,Corning,NY)中孵育2x105个APC，所述培养基补充有10％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL(微克/毫升)链霉素、2mM L-谷氨酰胺、丙酮酸钠、非必需氨基酸以及如有指示，各种浓度的未缀合(裸)PD-L1或HER2抗体和本发明的免疫缀合物(如根据上述实施例制备)。曲妥珠单抗和阿维鲁单抗用作抗体构建体。18小时后，经由ELISA分析无细胞上清液以测量TNFα分泌作为促炎反应的读出。
用于筛选测定中的髓样细胞类型：常规髓样细胞类型包括单核细胞，用于TLR7/8刺激测定的M-CSF MΦ(M0)、GM/IL4 DC、离体cDC，在细胞因子读出中用以排除非活性激动剂。极化髓样细胞包括向免疫抑制状态分化的单核细胞，诸如M2a MΦ(IL4/IL13)、M2c MΦ(IL10/TGFb)和肿瘤驯化单核细胞(TEM)-分化w/肿瘤调节培养基(786.O，MDA-MB-231，HCC1954)GM/IL6“MDSC”，在细胞因子读出中用以排除在测定之间具有有限活性的激动剂。肿瘤相关髓样细胞包括在用于发现激动剂的测定中存在于解离的肿瘤细胞悬浮液(Discovery Life Sciences)中的髓样细胞。
用于筛选的其它可用细胞系可以包括鼠类细胞系，诸如在鼠类设置中的上文所描述的RAW 264.7、骨髓源性单核细胞、骨髓源性树突状细胞或巨噬细胞、脾脏树突状细胞、TAM(肿瘤相关巨噬细胞)和髓源性抑制细胞(MDSC)。
本文引用的所有参考文献，包括公布、专利申请和专利，特此以引用的方式并入，其程度如同每个参考文献个别地和特定地指示以引用的方式并入并且在本文中以全文阐述一样。
序列表
<110> 博尔特生物治疗药物有限公司
<120> 弹性蛋白酶底物肽连接子免疫缀合物及其用途
<130> 17019.008WO1
<140>
<141>
<150> 63/022,069
<151> 2020-05-08
<160> 641
<170> PatentIn version 3.5
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<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 33
Trp Met Ser Leu Asn Ser Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 34
Trp Met Asn Pro Asn Gly Asp Val Ala Gly Tyr Ala Asp Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 35
Trp Ile Ser Thr Tyr His Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 36
Trp Met Asn Pro Asn Thr Val Tyr Thr Gly Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 37
Arg Ile Ile Pro Ala Val Gly Ser Val Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 38
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 39
Trp Met Ser Pro Ser Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 40
Trp Met Thr Pro Ser Thr Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 41
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 42
Trp Met His Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 43
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Asn Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 44
Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Val Thr Ser Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 45
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 45
Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Val Thr Asp Phe Thr Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 46
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Arg Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 47
Trp Met Ser Pro Asn Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 48
Trp Met Asp Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Ala His Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 49
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 49
Trp Met Asn Pro His Ser Ala Asp Thr Gly Tyr Ala Glu Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 50
Trp Leu Thr Pro Ser Thr Gly His Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 51
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 52
Trp Ile Ser Pro Gln His Gly Val Arg Asn Tyr Ala His Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 53
Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 54
Trp Ile Ser Pro Arg Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 55
Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 56
Trp Met Asn Pro Thr Gly Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 57
Trp Val Ser Pro Ile His Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Pro Arg Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 58
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 58
Asp Leu Tyr Pro Tyr Val Val Val Val Ala Ala Gly Ser Tyr Gly Met
1               5                   10                  15
Asp Val
<210> 59
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 59
Pro Ser Ile Val Gly Ala Tyr Asp Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 60
Glu Ser Val Glu Gly Tyr Phe Asp Leu
1               5
<210> 61
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 61
Asp Asn Trp Asn Val His Asp Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 62
Gly Thr Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 63
Glu Gln Trp Leu Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 64
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 64
Asp Ser Ser Gly Trp Met Arg Asn Asp Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 65
Ser Met Phe Pro Thr Ile Phe Gly Asp Asn Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 66
Ala Leu Phe Pro Tyr Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1               5                   10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 67
Asp Arg Gly Trp Phe Asp Pro
1               5
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 68
Asp Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu
1               5                   10
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 69
Glu Gly Arg His Gly Glu Tyr Leu Tyr
1               5
<210> 70
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 70
Glu Gly Trp Gly Ser Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 71
His Leu Phe Pro Thr Val Phe Asp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1               5                   10                  15
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 72
Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Phe Gln His
1               5                   10
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 73
Val Arg Trp Ser Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 74
Glu Glu Trp Leu Gly His Phe Gln His
1               5
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 75
Glu Arg Phe Leu Gly Gly Met Asp Val
1               5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 76
Gly Asn Trp Val Asp Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 77
Glu Ser Glu Val Met Met Ala Tyr Phe Gln His
1               5                   10
<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 78
Glu Ser Trp Ser Gly Glu Phe Asp Tyr
1               5
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 79
Glu Ala Val Ala Gly Pro Met Asp Val
1               5
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 80
Asp Ala Trp Glu Leu Leu Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 81
Asp Arg Trp Asp Gly Asp Tyr Tyr Ser Ala
1               5                   10
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 82
Glu Ser Trp Glu Leu Thr Gly Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 83
Glu Arg Phe Ala Gly Gly Met Asp Ala
1               5
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 84
Asp Ser Gly Gly Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 85
Glu Val Phe Glu Gly Gly Met Asp Val
1               5
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 86
Glu Gly Tyr Gly Gly Asn Tyr Gly Asn
1               5
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 87
Glu Asp Phe Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr
1               5
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 88
Glu Leu Ser Arg Trp Gly Phe Asp Tyr
1               5
<210> 89
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 89
Asp Ile Phe Pro Thr Met Ile Ala Gly Gly Gly Phe Asp Leu
1               5                   10
<210> 90
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 90
Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 91
Gly Ser Phe Pro Leu Val Phe Thr Ile Phe Gly Val Gly Asp Val
1               5                   10                  15
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 92
Asp Leu Asp Tyr Val Arg Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 93
Glu Ser Trp Gly Gly Tyr Phe Asp Leu
1               5
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 94
Asp Arg Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 95
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 95
Val His Gly Ser Gly Ser Asp Gly Met Asp Val
1               5                   10
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 96
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 97
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 97
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 98
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 99
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 99
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 100
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 100
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 101
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 101
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Arg Asn Tyr Val Thr
1               5                   10
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 102
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gln Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 103
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 103
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 104
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1               5                   10
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 105
Arg Ala Ser Gln Ile Ile Gly Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 106
Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 107
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 108
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 109
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Asn Leu Asn
1               5                   10
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 110
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Gly Leu Ser
1               5                   10
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 111
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 112
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 112
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Ala
1               5                   10
<210> 113
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 113
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 115
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 116
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 116
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 117
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 117
Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 118
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 118
Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Ser Ser Leu Ala
1               5                   10
<210> 119
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 119
Arg Ala Ser Glu His Ile Ala Asn Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 120
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Trp Val Ala
1               5                   10
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 121
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Pro Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 122
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 123
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 123
Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 124
Arg Ser Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Ser
1               5                   10
<210> 125
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 125
Arg Asp Ser His Ser Ile Thr Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 126
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 126
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 127
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 127
Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Asn Asp Leu Ala
1               5                   10
<210> 128
<400> 128
000
<210> 129
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 129
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210> 130
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 130
Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1               5
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 131
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210> 132
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 132
Gly Ala Ser Asn Leu His Ser
1               5
<210> 133
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 133
Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1               5
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 134
Ser Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1               5
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 135
Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1               5
<210> 136
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 136
His Ala Ser Ile Leu Glu Thr
1               5
<210> 137
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 137
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210> 138
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 138
Ala Ala Thr Thr Leu Gln Ser
1               5
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 139
Asp Ala Thr His Leu Glu Thr
1               5
<210> 140
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 140
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Thr
1               5
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 141
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly
1               5
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 142
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 143
Asp Val Ser His Leu Glu Ser
1               5
<210> 144
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 144
Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 145
Gly Val Ser Ser Leu Glu Ser
1               5
<210> 146
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 146
Pro Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 147
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1               5
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 148
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1               5
<210> 149
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 149
Asp Ser Ser Ser Leu Gln Thr
1               5
<210> 150
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 150
Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210> 151
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 151
Leu Ala Ser Asn Ser His Ser
1               5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 152
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1               5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 153
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Ile Thr
1               5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 154
Gln Gln Ile Phe Ser Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 155
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 156
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 157
Gln Gln Thr Phe Thr Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 158
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 158
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe Thr
1               5
<210> 159
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 159
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Tyr Ser
1               5
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 160
Gln Gln Thr Phe Ile Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 161
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
1               5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 162
Gln Gln Gly Phe Ser Thr Pro Phe Thr
1               5
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 163
Gln Gln Ser Phe Thr Asn Pro Val Thr
1               5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 164
Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Tyr Thr
1               5
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 165
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 166
Gln Gln Ser His Ser Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 167
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1               5
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 168
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr
1               5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 169
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1               5
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 170
Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 171
Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 172
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr
1               5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 173
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1               5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 174
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Val Thr
1               5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 175
Gln His Phe Tyr Asn Thr Gln Tyr Thr
1               5
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 176
Gln Gln Ser Leu Gln Tyr Pro Ser His Phe
1               5                   10
<210> 177
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 178
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 178
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 179
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 179
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn
            20                  25                  30
<210> 180
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 180
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 181
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 181
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 182
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 182
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 183
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 183
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 184
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 184
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 185
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 185
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 186
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 186
Gln Val Gln Leu Ala Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 187
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 187
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 188
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 189
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 190
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile
            20                  25                  30
<210> 191
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 192
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 192
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1               5                   10
<210> 193
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 193
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1               5                   10
<210> 194
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 194
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1               5                   10
<210> 195
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 195
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val Gly
1               5                   10
<210> 196
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 196
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 197
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 197
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ile
            20                  25                  30
<210> 198
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 198
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
            20                  25                  30
<210> 199
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 199
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 200
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 200
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Asn Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 201
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 201
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Glu
            20                  25                  30
<210> 202
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 202
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 203
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 203
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 204
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 205
Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 206
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 206
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 207
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 207
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 208
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 208
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
            20
<210> 209
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 209
Asp Ile Gln Ile Thr His Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Tyr Arg Leu Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 210
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 210
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 211
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 212
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 212
Trp Tyr His Gln Lys Pro Trp Asn Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 213
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 213
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 214
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 214
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 215
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 215
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 216
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 216
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Pro Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 217
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 217
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 218
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 219
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 219
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 220
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 220
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 221
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 221
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 222
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 222
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
1               5                   10
<210> 223
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 223
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Ser Ala Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Leu Tyr Pro Tyr Val Val Val Val Ala Ala Gly Ser Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210> 224
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 224
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Ile Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ile Pro Ser Ile Val Gly Ala Tyr Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 225
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 225
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Leu Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Gln His Gly Val Arg Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Val Glu Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 226
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 226
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
His Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Val Ser Pro Ser His Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Asn Trp Asn Val His Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 227
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 227
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Arg Phe
            20                  25                  30
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
        35                  40                  45
Trp Met Ser Leu Asn Ser Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
    50                  55                  60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
65                  70                  75                  80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
                85                  90                  95
Arg Gly Thr Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 228
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 228
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Lys Pro Ser Ser Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gln Trp Leu Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 229
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 229
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Lys Pro Ser Ser Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gln Trp Leu Val Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 230
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 230
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asn Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ser Met Phe Pro Thr Ile Phe Gly Asp Asn Ala Phe Asp Ile
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 231
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 231
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ser Phe Thr His Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asp Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Leu Phe Pro Tyr Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 232
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 232
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Leu Asn Ser Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210> 233
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 233
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Gly Asp Val Ala Gly Tyr Ala Asp Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ile Asp Ser Ser Gly Trp Met Arg Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 234
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 234
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Met Tyr His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr His Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 235
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 235
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Ile Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Arg His Gly Glu Tyr Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 236
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 236
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Thr Val Tyr Thr Gly Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Trp Gly Ser Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 237
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 237
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Ile Pro Ala Val Gly Ser Val Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg His Leu Phe Pro Thr Val Phe Asp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 238
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 238
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Phe Gln His Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 239
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 239
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Ser Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Arg Trp Ser Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 240
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Trp Met Thr Pro Ser Thr Gly Asn Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Glu Trp Leu Gly His Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 241
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 241
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Phe Leu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 242
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met His Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Asn
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Glu Trp Leu Gly His Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 243
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 243
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Asn Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Asn Trp Val Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 244
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Thr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Val Thr Ser Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Glu Val Met Met Ala Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 245
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Val Thr Asp Phe Thr Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Trp Ser Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 246
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Asn His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ala Val Ala Gly Pro Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 247
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Asp Ile Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ala Trp Glu Leu Leu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 248
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 248
Gln Val Gln Leu Ala Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Trp Asp Gly Asp Tyr Tyr Ser Ala Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 249
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 249
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Asn Gly Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Trp Glu Leu Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 250
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Phe Ala Gly Gly Met Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 251
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Ser
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asp Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Gly Ser Ala His Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Glu Asp Ser Gly Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 252
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro His Ser Ala Asp Thr Gly Tyr Ala Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Val Phe Glu Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 253
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 253
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Leu Thr Pro Ser Thr Gly His Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Gly Asn Tyr Gly Asn Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 254
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Asp Phe Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 255
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Asn Ser Gly Val Thr Ser Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Leu Ser Arg Trp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 256
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 256
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Leu Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Gln His Gly Val Arg Asn Tyr Ala His Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Val Glu Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 257
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 257
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ile Phe Pro Thr Met Ile Ala Gly Gly Gly Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 258
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Phe
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 259
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 259
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ser Phe Pro Leu Val Phe Thr Ile Phe Gly Val Gly Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 260
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 260
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Arg Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Leu Asp Tyr Val Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 261
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Trp Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 262
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn His
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Thr Gly Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 263
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 263
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Asn Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Asn Trp Val Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 264
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 264
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Leu Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Val Ser Pro Ile His Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Pro Arg Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val His Gly Ser Gly Ser Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 265
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 265
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 266
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 267
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 267
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Phe Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 268
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 268
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 269
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 269
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 270
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 270
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Arg Asn
            20                  25                  30
Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65                  70                  75                  80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro
                85                  90                  95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 271
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 271
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gln Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Thr Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 272
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 272
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 273
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 273
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ser Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 274
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 274
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 275
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 275
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Gln Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ile Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 276
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 276
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Gly Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr His Ala Ser Ile Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 277
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 277
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 278
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 278
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Thr Asn Pro Val
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 279
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 279
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 280
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 280
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Asn
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 281
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 281
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 282
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 282
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Gly
            20                  25                  30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 283
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 283
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 284
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 284
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Thr His Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 285
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 285
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 286
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 286
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 287
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 287
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 288
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 288
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 289
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 289
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 290
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 290
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Val Ser His Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
            100                 105
<210> 291
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 291
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 292
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 292
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65                  70                  75                  80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
            100                 105
<210> 293
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 293
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu His Ile Ala Asn Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Val Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 294
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 294
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Trp
            20                  25                  30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Pro Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 295
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 295
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Pro Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 296
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 296
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 297
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 297
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65                  70                  75                  80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 299
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 299
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 300
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 300
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Asn
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 301
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 301
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Leu Ala Ser Asn Ser His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 302
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 302
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 303
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 303
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ser Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Val
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 304
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 304
Asp Ile Gln Ile Thr His Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Tyr Arg Leu Thr Ile Thr Cys Arg Asp Ser His Ser Ile Thr Thr Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Trp Asn Ala Pro Lys Leu Met Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Asn Thr Gln Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 305
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 305
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Gln Tyr Pro Ser
                85                  90                  95
His Phe Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 306
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 306
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Pro Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
            100                 105
<210> 307
<211> 290
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 307
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1               5                   10                  15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
            20                  25                  30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
        35                  40                  45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
    50                  55                  60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65                  70                  75                  80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
                85                  90                  95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
            100                 105                 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
        115                 120                 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
    130                 135                 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145                 150                 155                 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
                165                 170                 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
            180                 185                 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
        195                 200                 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
    210                 215                 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225                 230                 235                 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
                245                 250                 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
            260                 265                 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
        275                 280                 285
Glu Thr
    290
<210> 308
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 308
Ser Asp Tyr Met His
1               5
<210> 309
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 309
Gly Tyr Tyr Met His
1               5
<210> 310
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 310
Ser Tyr Tyr Met His
1               5
<210> 311
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 311
Gly Tyr Tyr Ile His
1               5
<210> 312
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 312
Thr His Tyr Met His
1               5
<210> 313
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 313
Ser His Asp Ile Asn
1               5
<210> 314
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 314
Asp His Tyr Leu His
1               5
<210> 315
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 315
Asn Tyr Tyr Met His
1               5
<210> 316
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 316
Ala Tyr Tyr Val His
1               5
<210> 317
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 317
Arg His Tyr Val His
1               5
<210> 318
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 318
Asn Tyr Ile His
1
<210> 319
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 319
Asn His Tyr Val His
1               5
<210> 320
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 320
Ser His Tyr Met His
1               5
<210> 321
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 321
Arg His Leu Leu His
1               5
<210> 322
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 322
Trp Met Ser Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 323
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 323
Trp Met Ser Pro Ser Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 324
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 324
Trp Met Thr Thr Asn Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 325
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 325
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 326
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 326
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Ala Gly Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 327
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 327
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 328
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 328
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 329
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 329
Trp Met Asn Pro Asn Ile Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 330
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 330
Trp Met Asn Pro Asn Gly Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Asn Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 331
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 331
Trp Met Asn Pro Asn Arg Gly Ile Thr Asp Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 332
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 332
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Ser Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 333
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 333
Trp Ile His Pro Arg Ser Gly Ala Thr Gly Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 334
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 334
Trp Ile Ser Pro Arg Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 335
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 335
Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 336
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 336
Trp Met Asn Pro Thr Gly Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 337
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 337
Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Asn Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 338
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 338
Trp Val Ser Pro Ile His Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Pro Arg Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 339
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 339
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr
1               5
<210> 340
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 340
Asp Arg Gly Trp Phe Asp Pro
1               5
<210> 341
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 341
Glu Gly Tyr Ser Ser Gly Leu Asp Tyr
1               5
<210> 342
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 342
Asp Gly Arg Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Tyr
1               5                   10
<210> 343
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 343
Glu Ser Ile Ala Val Ala Gly Tyr Asp Tyr
1               5                   10
<210> 344
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 344
Asp Arg Trp Tyr Met Gly Ser Ala Asp Tyr
1               5                   10
<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 345
Asp Asp Trp Gly Gly Asp Trp Phe Asp Pro
1               5                   10
<210> 346
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 346
Glu Arg Leu Ser Val Ala Gly Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 347
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 347
Glu Pro Leu Gln Leu Gly Gly Phe Asp Tyr
1               5                   10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 348
Glu Gly Phe Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 349
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 349
Asp Ser Trp Tyr Gly Asp Trp Phe Asp Pro
1               5                   10
<210> 350
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 350
Glu Val Ile Glu Val Gly Met Asp Val
1               5
<210> 351
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 351
Glu Ala Trp Phe Gly Glu Leu Ser Thr
1               5
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 352
Glu Ala Tyr Val Ala Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 353
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 353
Glu Arg Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Tyr
1               5
<210> 354
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 354
Asp Ser Val Phe Gly Leu Asp Tyr
1               5
<210> 355
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 355
Asp Leu Asp Tyr Val Arg Ala Phe Asp Ile
1               5                   10
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 356
Glu Ser Trp Gly Gly Tyr Phe Asp Leu
1               5
<210> 357
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 357
Asp Arg Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Ile
1               5
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 358
Gly Asn Trp Val Asp Ala Phe Asp Ile
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<210> 359
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 359
Val His Gly Ser Gly Ser Asp Gly Met Asp Val
1               5                   10
<210> 360
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 360
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 361
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 361
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 362
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 362
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 363
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 363
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 364
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 364
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn His Leu Asn
1               5                   10
<210> 365
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 365
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 366
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 366
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 367
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 367
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 368
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 368
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe Leu Asn
1               5                   10
<210> 369
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 369
Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 370
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 371
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 371
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 372
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 372
Arg Asp Ser His Ser Ile Thr Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210> 373
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 373
Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Asn Asp Leu Ala
1               5                   10
<210> 374
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 374
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210> 375
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 375
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210> 376
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 376
Ala Ala Ser Thr Leu Glu Asn
1               5
<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 377
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210> 378
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 378
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg
1               5
<210> 379
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 379
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 380
Gly Ala Ser Asn Leu Gln Arg
1               5
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 381
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1               5
<210> 382
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 382
Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210> 383
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 383
Ala Ala Ser His Leu Gln Ser
1               5
<210> 384
<400> 384
000
<210> 385
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 385
Asp Ser Ser Ser Leu Gln Thr
1               5
<210> 386
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 386
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 387
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 388
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 388
Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 389
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 389
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 390
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1               5
<210> 391
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 391
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1               5
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 392
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 393
Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro Tyr Thr
1               5
<210> 394
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 394
His Gln Tyr Phe Thr Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 395
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 395
Gln Gln Ser Tyr Ser Met Pro Tyr Thr
1               5
<210> 396
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 396
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Val Thr
1               5
<210> 397
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 397
Gln His Phe Tyr Asn Thr Gln Tyr Thr
1               5
<210> 398
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 398
Gln Gln Ser Leu Gln Tyr Pro Ser His Phe
1               5                   10
<210> 399
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 399
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 400
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 400
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 401
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 401
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 402
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 402
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 403
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 403
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 404
<400> 404
000
<210> 405
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 405
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 406
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 406
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile
            20                  25                  30
<210> 407
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 407
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1               5                   10
<210> 408
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 408
Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1               5                   10
<210> 409
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 409
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 410
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 410
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 411
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 411
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 412
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 412
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 413
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 413
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 414
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 414
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 415
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 415
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 416
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 416
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
            20
<210> 417
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 417
Asp Ile Gln Ile Thr His Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Tyr Arg Leu Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 418
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 418
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 419
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 419
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 420
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 420
Trp Tyr His Gln Lys Pro Trp Asn Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 421
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 421
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 422
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 422
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 423
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 423
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 424
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 424
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Pro Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 425
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 425
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 426
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 426
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 427
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 427
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 428
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 428
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 429
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 429
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
1               5                   10
<210> 430
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 430
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asp
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Phe Ser Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 431
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 431
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Ser Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210> 432
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 432
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Thr Thr Asn Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 433
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 433
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Arg Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 434
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 434
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Ala Gly Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Ile Ala Val Ala Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 435
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 435
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Trp Tyr Met Gly Ser Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 436
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 436
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Asp Trp Gly Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 437
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 437
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ser Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Leu Ser Val Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 438
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 438
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His
            20                  25                  30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ile Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Pro Leu Gln Leu Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 439
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 439
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Gly Gly Thr Thr Gly Tyr Ala Gln Asn Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Phe Gly Pro Asn Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 440
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 440
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Trp Tyr Gly Asp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 441
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 441
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Val Ile Glu Val Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 442
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 442
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Ser Pro Ser Ser Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ala Trp Phe Gly Glu Leu Ser Thr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 443
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 443
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asn Phe Ser Ala Tyr
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Arg Gly Ile Thr Asp Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ala Tyr Val Ala Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 444
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 444
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Ser Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 445
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 445
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Pro Asn Tyr
            20                  25                  30
Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
        35                  40                  45
Trp Ile His Pro Arg Ser Gly Ala Thr Gly Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
    50                  55                  60
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
65                  70                  75                  80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Ser Val Phe Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210> 446
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 446
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Arg Ser Gly Val Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Leu Asp Tyr Val Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 447
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 447
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asp Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Trp Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 448
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 448
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asn His
            20                  25                  30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Thr Gly Gly Ile Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Thr Thr Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 449
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 449
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly His Thr Gly Asn Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Asn Trp Val Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Met Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 450
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 450
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg His
            20                  25                  30
Leu Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Val Ser Pro Ile His Gly Leu Thr Gly Tyr Ala Pro Arg Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val His Gly Ser Gly Ser Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 451
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 451
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 452
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 452
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Thr Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Thr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 453
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 453
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 454
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 454
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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    50                  55                  60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<210> 455
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 455
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 456
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 457
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
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<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 458
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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<210> 459
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 459
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Ser Trp
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 460
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 462
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 463
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 464
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 465
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<210> 466
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 466
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 467
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 468
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Val
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 469
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 469
Asp Ile Gln Ile Thr His Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Tyr Arg Leu Thr Ile Thr Cys Arg Asp Ser His Ser Ile Thr Thr Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Trp Asn Ala Pro Lys Leu Met Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Asn Thr Gln Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 470
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 470
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Gln Tyr Pro Ser
                85                  90                  95
His Phe Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 471
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 471
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Pro Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
            100                 105
<210> 472
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 472
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser
            20                  25                  30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 473
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 473
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 474
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 474
Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala
1               5                   10
<210> 475
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 475
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 476
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 476
Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
1               5
<210> 477
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 477
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 478
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 478
Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
1               5
<210> 479
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 479
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 480
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 480
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ser Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
    50                  55                  60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
        115
<210> 481
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 481
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ser Ser Gly Phe Asp Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 482
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 482
Thr Tyr Trp Met Ser
1               5
<210> 483
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 483
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1               5                   10
<210> 484
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 484
Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu Lys
1               5                   10                  15
Asp
<210> 485
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 485
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys Ala Ser
            20                  25                  30
<210> 486
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 486
Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr
1               5                   10
<210> 487
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 487
Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 488
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 488
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ala Ala Val Gly Thr Tyr
            20                  25                  30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Lys Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 489
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 489
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 490
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 490
Lys Ala Ser Ala Ala Val Gly Thr Tyr Val Ala
1               5                   10
<210> 491
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 491
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 492
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 492
Ser Ala Ser Tyr Arg Lys Arg
1               5
<210> 493
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 493
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 494
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 494
His Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu Phe Thr
1               5                   10
<210> 495
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 495
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 496
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 496
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 497
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 497
Glu Phe Gly Met Asn
1               5
<210> 498
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 498
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1               5                   10
<210> 499
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 499
Trp Ile Asn Thr Lys Thr Gly Glu Ala Thr Tyr Val Glu Glu Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 500
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 500
Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 501
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 501
Trp Asp Phe Ala Tyr Tyr Val Glu Ala Met Asp Tyr
1               5                   10
<210> 502
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 502
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 503
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 503
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Asn Ile Ala Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
            20                  25                  30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
        35                  40                  45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu
65                  70                  75                  80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 504
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 504
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Asn Ile Ala Cys
            20
<210> 505
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 505
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1               5                   10
<210> 506
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 506
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 507
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 507
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1               5
<210> 508
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 508
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 509
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 509
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1               5
<210> 510
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 510
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 511
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 511
Gln Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Lys Ala Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gly Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Glu Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 512
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 512
Gln Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
            20                  25                  30
<210> 513
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 513
Asp Ser Tyr Met His
1               5
<210> 514
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 514
Trp Leu Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly
1               5                   10
<210> 515
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 515
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 516
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 516
Lys Ala Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr Leu Gly
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Glu
            20                  25                  30
<210> 517
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 517
Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 518
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 518
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 519
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 519
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Pro Tyr Met
            20                  25                  30
His Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
        35                  40                  45
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu
65                  70                  75                  80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 520
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 520
Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys
            20
<210> 521
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 521
Ser Ala Ser Ser Ser Val Pro Tyr Met His
1               5                   10
<210> 522
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 522
Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 523
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 523
Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1               5
<210> 524
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 524
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 525
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 525
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Leu Thr
1               5
<210> 526
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 526
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 527
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 527
Gln Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Lys Ala Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gly Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Asn Glu Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 528
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 528
Gln Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
            20                  25                  30
<210> 529
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 529
Asp Ser Tyr Met His
1               5
<210> 530
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 530
Trp Leu Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly
1               5                   10
<210> 531
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 531
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210> 532
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 532
Lys Ala Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr Leu Gly
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Glu
            20                  25                  30
<210> 533
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 533
Gly Thr Pro Thr Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 534
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 534
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 535
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 535
Gln Thr Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
            20
<210> 536
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 536
Arg Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Ile His
1               5                   10
<210> 537
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 537
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Ser Trp Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 538
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 538
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1               5
<210> 539
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 539
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 540
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 540
Gln His Trp Ser Ser Lys Pro Pro Thr
1               5
<210> 541
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 541
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 542
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 542
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Phe Ile Gly Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
    50                  55                  60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Gln Ser Ile
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Arg Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 543
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 543
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210> 544
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 544
Asp Tyr Tyr Met Asn
1               5
<210> 545
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 545
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly
1               5                   10
<210> 546
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 546
Phe Ile Gly Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser
1               5                   10                  15
Val Lys Gly
<210> 547
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 547
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg
            20                  25                  30
<210> 548
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 548
Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 549
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 549
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 550
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 550
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Glu Ser Val Asp Ile Phe
            20                  25                  30
Gly Val Gly Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210> 551
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 551
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 552
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 552
Arg Ala Gly Glu Ser Val Asp Ile Phe Gly Val Gly Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210> 553
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 553
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210> 554
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 554
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210> 555
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 555
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 556
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 556
Gln Gln Thr Asn Glu Asp Pro Tyr Thr
1               5
<210> 557
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 557
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 558
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 558
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Lys Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Pro Phe Gly Tyr Tyr Val Ser Asp Tyr Ala Met Ala Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 559
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 559
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys
            20                  25                  30
<210> 560
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 560
Asp Thr Tyr Met His
1               5
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 561
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1               5                   10
<210> 562
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 562
Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Ser Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 563
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 563
Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Pro
            20                  25                  30
<210> 564
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 564
Phe Gly Tyr Tyr Val Ser Asp Tyr Ala Met Ala Tyr
1               5                   10
<210> 565
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 565
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 566
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 566
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val
        35                  40                  45
Tyr Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105
<210> 567
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 567
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210> 568
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 568
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210> 569
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 569
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr
1               5                   10                  15
<210> 570
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 570
Asn Thr Arg Thr Leu Ala Glu
1               5
<210> 571
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 571
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210> 572
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 572
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe Thr
1               5
<210> 573
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 573
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210> 574
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 574
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala His Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 575
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 575
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Val Phe Ser
            20                  25                  30
<210> 576
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 576
Ser Tyr Asp Met Ser
1               5
<210> 577
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 577
Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Arg Gly Leu Glu Trp Val Ala
1               5                   10
<210> 578
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 578
Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ile Thr Tyr Ala Pro Ser Thr Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 579
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 579
Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
            20                  25                  30
<210> 580
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 580
His Tyr Phe Gly Ser Ser Gly Pro Phe Ala Tyr
1               5                   10
<210> 581
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 581
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 582
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 582
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Arg Gly Ile Asn Val Gly Ala
            20                  25                  30
Tyr Ser Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr
        35                  40                  45
Leu Leu Arg Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys Gln Gln Gly Ser Gly Val
    50                  55                  60
Ser Ser Arg Phe Ser Ala Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile
65                  70                  75                  80
Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Met Ile Trp His Ser Gly Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
            100                 105                 110
Leu Thr Val Leu
        115
<210> 583
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 583
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Ala Ser Leu Thr Cys
            20
<210> 584
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 584
Thr Leu Arg Arg Gly Ile Asn Val Gly Ala Tyr Ser Ile Tyr
1               5                   10
<210> 585
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 585
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr Leu Leu Arg
1               5                   10                  15
<210> 586
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 586
Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys Gln Gln Gly Ser
1               5                   10
<210> 587
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 587
Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Ala Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala
1               5                   10                  15
Gly Ile Leu Leu Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Cys
<210> 588
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 588
Met Ile Trp His Ser Gly Ala Ser Ala Val
1               5                   10
<210> 589
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 589
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1               5                   10
<210> 590
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 590
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 591
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 591
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser
            20                  25                  30
<210> 592
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 592
Ser Tyr Trp Met His
1               5
<210> 593
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 593
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1               5                   10
<210> 594
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 594
Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Val Lys Gly
<210> 595
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 595
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 596
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 596
Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 597
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 597
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 598
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 598
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Phe Ile Leu Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210> 599
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 599
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser
            20                  25                  30
<210> 600
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 600
Ser Tyr Trp Met His
1               5
<210> 601
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 601
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1               5                   10
<210> 602
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 602
Phe Ile Leu Asn Lys Ala Asn Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Val Lys Gly
<210> 603
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 603
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1               5                   10                  15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210> 604
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 604
Asp Arg Gly Leu Arg Phe Tyr Phe Asp Tyr
1               5                   10
<210> 605
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 605
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210> 606
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 606
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Pro
            20                  25                  30
<210> 607
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 607
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
1               5                   10
<210> 608
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 608
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1               5
<210> 609
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 609
Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
1               5
<210> 610
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 610
Asn Tyr Gly Met Asn
1               5
<210> 611
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 611
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 612
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 612
Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1               5                   10
<210> 613
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 613
Trp Ile Asn Thr Lys Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 614
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 614
Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1               5                   10
<210> 615
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 615
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Gln Asn Tyr Leu
1               5                   10                  15
Ala
<210> 616
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 616
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1               5
<210> 617
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 617
Gln Ser Asp His Ile Tyr Pro Tyr Thr
1               5
<210> 618
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 618
Ile Tyr Trp Leu Gly
1               5
<210> 619
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 619
Asn Ile Phe Pro Gly Ser Ala Tyr Ile Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 620
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 620
Glu Gly Ser Asn Ser Gly Tyr
1               5
<210> 621
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 621
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1               5                   10
<210> 622
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 622
Thr Ala Gly Met Gln
1               5
<210> 623
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 623
Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210> 624
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 624
Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1               5                   10
<210> 625
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 变体
<222> (10)..(10)
<223> /置换="L"或"N"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(15)
<223> /注释="序列中给出的变体残基对变体位置的标注中的那些无偏好"
<400> 625
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1               5                   10                  15
<210> 626
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 626
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210> 627
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 627
Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Tyr Thr
1               5
<210> 628
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 628
Ser Tyr Gly Val His
1               5
<210> 629
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 629
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
1               5
<210> 630
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 630
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Gly Val His
1               5                   10
<210> 631
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="S"
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> /置换="V"
<220>
<221> 变体
<222> (16)..(16)
<223> /置换="G"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(16)
<223> /注释="序列中给出的变体残基对变体位置的标注中的那些无偏好"
<400> 631
Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser
1               5                   10                  15
<210> 632
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 变体
<222> (3)..(3)
<223> /置换="S"
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> /置换="V"
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(5)
<223> /注释="序列中给出的变体残基对变体位置的标注中的那些无偏好"
<400> 632
Trp Thr Gly Gly Ser
1               5
<210> 633
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 633
Asp Gly Asp Tyr Asp Arg Tyr Thr Met Asp Tyr
1               5                   10
<210> 634
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 634
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1               5                   10                  15
<210> 635
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 635
Val Ile Trp Thr Ser Gly Val Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Met Gly
1               5                   10                  15
<210> 636
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 636
Trp Thr Ser Gly Val
1               5
<210> 637
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 经修饰的_残基
<222> (1)..(1)
<223> 任何肽氨基封端基团
<400> 637
Xaa Ala Ala Pro Val
1               5
<210> 638
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 经修饰的_残基
<222> (1)..(1)
<223> 任何肽氨基封端基团
<220>
<221> 经修饰的_残基
<222> (5)..(5)
<223> 正缬氨酸
<400> 638
Xaa Ala Ala Pro Xaa
1               5
<210> 639
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 639
Ala Ala Pro Ala
1
<210> 640
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 640
Ala Ala Pro Val
1
<210> 641
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> 经修饰的_残基
<222> (4)..(4)
<223> 正缬氨酸
<400> 641
Ala Ala Pro Xaa
1

Claims (83)

1.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过包含弹性蛋白酶底物肽连接子单元的连接子共价附接至一个或多个免疫刺激部分的细胞结合剂。
2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述细胞结合剂是抗体。
3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合PD-L1的抗原结合结构域的抗体构建体。
4.如权利要求3所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。
5.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合HER2的抗原结合结构域的抗体构建体。
6.如权利要求5所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。
7.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合CEA的抗原结合结构域的抗体构建体。
8.如权利要求7所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。
9.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合Trop2的抗原结合结构域的抗体构建体。
10.如权利要求7所述的免疫缀合物，其中所述抗体是沙西妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。
11.如权利要求1-10中任一项所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个免疫刺激部分是模式识别受体。
12.如权利要求1-11中任一项所述的免疫缀合物，其中所述一个或多个免疫刺激部分与选自由TLR、STING、NOD2、RIG-1和NLRP3组成的组的受体相互作用或调节所述受体。
13.如权利要求2-12中任一项所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物具有式I：
Ab-[L-Ims]p    I
或其药学上可接受的盐，
其中：
Ab是所述抗体；
L是所述包含弹性蛋白酶底物肽连接子单元的连接子；
Ims是所述免疫刺激部分；并且
p是1至8的整数。
14.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims是Toll样受体(TLR)激动剂。
15.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims选自式Ia-f：
Figure FDA0004022848090000031
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基、C2-C9杂环基和C1-C20杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并任选地经一个或多个选自以下的基团取代：
-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C12烷二基)-OR6；
-(C3-C12碳环基)；
-(C3-C12碳环基)-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C3-C12碳环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C6-C20芳基)；
-(C6-C20芳二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C2-C20杂环基)；
-(C2-C20杂环基)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C2-C9杂环基)-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-NR6-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C6-C20芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳基)；
-(C1-C20杂芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C20杂芳二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-*；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)N(R6)-*；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)R5；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)CO2R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝NR6a)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6C(＝NR6a)R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C8烷二基)-NR6(C2-C5杂芳基)；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C2-C20杂环二基)-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-N(R6)2；
-N(R6)-*；
-N(R6)C(＝O)R6；
-N(R6)C(＝O)-*；
-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-N(R6)C(＝O)N(R6)-*；
-N(R6)CO2R6；
-N(R6)CO2(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)2；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)R6；
-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-N(R6)-(C2-C5杂芳基)；
-N(R6)-S(＝O)2-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-OC(＝O)N(R6)2；
-OC(＝O)N(R6)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；以及
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-OH；
或者式Ic-If的R2和R3一起形成5元或6元杂环基环；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R6)、O、N(R6)、S、S(O)2和S(O)2N(R6)组成的组；
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
R6a选自由C6-C20芳基和C1-C20杂芳基组成的组；
其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者附接至L；并且
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
16.如权利要求15所述的免疫缀合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者选自下式：
Figure FDA0004022848090000081
17.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims是STING激动剂。
18.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中Ims具有式Ig：
Figure FDA0004022848090000091
其中Xa和Xb独立地选自五元杂芳基；
R1选自由F、Cl、Br、I、-CN、-OH和-O-(C1-C6烷二基)组成的组；
R2a和R2b独立地选自-C(＝O)N(R5)2；
R3选自C1-C6烷二基、-(C1-C3烷二基)-O-(C1-C3烷二基)-、C2-C6烯二基和C2-C6炔二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2的基团取代；
R4选自由以下组成的组：
-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-N(R5)-*；
-OC(＝O)N(R5)-*；
-N(R5)-(C1-C12烷二基)-N(R5)-*；
-N(R5)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R5)-*；
-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR5-*；
其中星号*指示L的附接位点；
R5独立地是H或C1-C6烷基，或两个R5基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
19.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中Xa和Xb独立地选自由咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基和噻二唑基组成的组。
20.如权利要求19所述的免疫缀合物，其中Xa和Xb各自是吡唑基，经一个或多个C1-C12烷基取代。
21.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R1选自由-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2N(CH3)2组成的组。
22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中R1是-OCH3。
23.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R1是F。
24.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R2a和R2b各自是-C(＝O)NH2。
25.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R3选自-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C≡C-。
26.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R3是C2-C4烯二基，经一个或多个选自F、-OH和-OCH3的基团取代。
27.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中R4是-O-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*。
28.如权利要求27所述的免疫缀合物，其中C1-C12烷二基是丙二基并且C2-C20杂环二基是哌啶二基。
29.如权利要求13所述的免疫缀合物，其中L选自由以下组成的组：
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
-C(＝O)-(PEG)-N(R6)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-N+(R6)2-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-N(R6)CH(AA1)C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-C(＝O)；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)N(R6)-PEG-C(＝O)-(EsPEP)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
-琥珀酰亚胺基-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)N(R6)C(＝O)-；以及
-(琥珀酰亚胺基)-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
PEG具有下式：-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；
EsPEP是包含2至12个氨基酸残基的所述弹性蛋白酶底物肽连接子单元；并且
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
30.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP包含一个或多个非天然氨基酸残基。
31.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP包含选自由以下组成的组的氨基酸的氨基酸残基：
Figure FDA0004022848090000141
Figure FDA0004022848090000151
32.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP选自由Ala-Pro-Val、Asn-Pro-Val、Ala-Ala-Val、Ala-Ala-Pro-Ala(SEQ ID NO:639)、Ala-Ala-Pro-Val(SEQ ID NO:640)和Ala-Ala-Pro-Nva(SEQ ID NO:641)组成的组。
33.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP具有下式：
Figure FDA0004022848090000152
其中AA独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或AA中的一者或多者和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure FDA0004022848090000153
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；
y是2至12的整数；并且
z是0或1。
34.如权利要求33所述的免疫缀合物，其中y选自2、3和4。
35.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP是具有下式的三肽：
Figure FDA0004022848090000161
其中AA1、AA2和AA3独立地选自天然或非天然氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure FDA0004022848090000162
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
z是0或1。
36.如权利要求35所述的免疫缀合物，其中AA1是甲基，AA2形成脯氨酸，并且AA3是异丙基。
37.如权利要求35所述的免疫缀合物，其中EsPEP具有下式：
Figure FDA0004022848090000171
38.如权利要求37所述的免疫缀合物，其中EsPEP选自下式：
Figure FDA0004022848090000172
39.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中L是：
-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-。
40.如权利要求39所述的免疫缀合物，其中PEG是：
-(CH2CH2O)25-(CH2)2-或-(CH2CH2O)10-(CH2)2-。
41.如权利要求40所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物选自下式：
Figure FDA0004022848090000181
42.如权利要求41所述的免疫缀合物，其中Ims具有以下结构：
Figure FDA0004022848090000182
并且波形线指示附接位点。
43.如权利要求29所述的免疫缀合物，其中EsPEP是具有下式的四肽：
Figure FDA0004022848090000183
其中AA1、AA2、AA3和AA4独立地选自天然或非天然氨基酸，并且波形线指示附接点；
Cyc选自C6-C20芳二基和C1-C20杂芳二基，任选地经一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有以下结构的葡糖醛酸的基团取代：
Figure FDA0004022848090000191
R7选自由-CH(R8)O-、-CH2-、-CH2N(R8)-和-CH(R8)O-C(＝O)-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C(＝O)-C1-C6烷基和-C(＝O)N(R9)2，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或两个R9基团一起形成5元或6元杂环基环；并且
z是0或1。
44.如权利要求43所述的免疫缀合物，其中
AA1选自由Abu、Ala和Val组成的组；
AA2选自由Nle(O-Bzl)、Oic和Pro组成的组；
AA3选自由Ala和Met(O)2组成的组；并且
AA4选自由Oic、Arg(NO2)、Bpa和Nle(O-Bzl)组成的组。
45.如权利要求44所述的免疫缀合物，其中EsPEP具有下式：
Figure FDA0004022848090000201
46.如权利要求45所述的免疫缀合物，其中EsPEP具有下式：
Figure FDA0004022848090000202
47.如权利要求29所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含选自IIe-h的结构：
Figure FDA0004022848090000211
其中波形线指示经由L与所述抗体的附接点。
48.如权利要求29所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含选自IIi-l的结构：
Figure FDA0004022848090000212
Figure FDA0004022848090000221
其中波形线指示经由L与所述抗体的附接点。
49.如权利要求48所述的免疫缀合物，其中R2和R3各自是C1-C8烷基。
50.如权利要求49所述的免疫缀合物，其中R2和R3各自是-CH2CH2CH3。
51.如权利要求48所述的免疫缀合物，其中X2和X3各自是一键，并且R2或R3是-O-(C1-C12烷基)。
52.如权利要求51所述的免疫缀合物，其中R2或R3是-OCH2CH3。
53.如权利要求2-12中任一项所述的免疫缀合物，其中所述弹性蛋白酶底物肽连接子由弹性蛋白酶裂解。
54.一种免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，所述化合物选自式IIa-f：
Figure FDA0004022848090000222
Figure FDA0004022848090000231
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基、C2-C9杂环基和C1-C20杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并任选地经一个或多个选自以下的基团取代：
-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C12烷二基)-OR6；
-(C3-C12碳环基)；
-(C3-C12碳环基)-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C3-C12碳环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C3-C12碳环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C6-C20芳基)；
-(C6-C20芳二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-(C2-C20杂环二基)-*；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C2-C20杂环基)；
-(C2-C20杂环基)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C2-C9杂环基)-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-NR5-C(＝NR6a)NR6-*；
-(C2-C9杂环基)-NR6-(C6-C20芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C2-C9杂环基)-(C6-C20芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳基)；
-(C1-C20杂芳二基)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-(C1-C20杂芳二基)-NR6-C(＝NR6a)N(R6)-*；
-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-*；
-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)-(C2-C20杂环二基)-*；
-C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)N(R6)-*；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)R5；
-C(＝O)N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)CO2R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝NR6a)N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6C(＝NR6a)R6；
-C(＝O)NR6-(C1-C8烷二基)-NR6(C2-C5杂芳基)；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-N(R6)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-*；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-C(＝O)NR6-(C1-C20杂芳二基)-(C2-C20杂环二基)-C(＝O)NR6-(C1-C12烷二基)-NR6-*；
-N(R6)2；
-N(R6)-*；
-N(R6)C(＝O)R6；
-N(R6)C(＝O)-*；
-N(R6)C(＝O)N(R6)2；
-N(R6)C(＝O)N(R6)-*；
-N(R6)CO2R6；
-N(R6)CO2(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)2；
-NR6C(＝NR6a)N(R6)-*；
-NR6C(＝NR6a)R6；
-N(R6)C(＝O)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-N(R6)-(C2-C5杂芳基)；
-N(R6)-S(＝O)2-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷基)；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-O-(C1-C12烷二基)-N(R6)-*；
-OC(＝O)N(R6)2；
-OC(＝O)N(R6)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-*；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-N(R6)2；
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-NR6-*；以及
-S(＝O)2-(C2-C20杂环二基)-(C1-C12烷二基)-OH；
或者式Ic或Id的R2和R3一起形成5元或6元杂环基环；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由一键、C(＝O)、C(＝O)N(R6)、O、N(R6)、S、S(O)2和S(O)2N(R6)组成的组；
R6选自由H、C6-C20芳基、C6-C20芳二基、C1-C12烷基和C1-C12烷二基组成的组，或两个R6基团一起形成5元或6元杂环基环；
R6a选自由C6-C20芳基和C1-C20杂芳基组成的组；
其中星号*指示L的附接位点，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的一者附接至L；
L选自由以下组成的组：
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-N(R6)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-N+(R6)2-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-N(R6)CH(AA1)C(＝O)-(PEG)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)-C(＝O)；
Q-C(＝O)-(C1-C12烷二基)-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)N(R6)-PEG-C(＝O)-(EsPEP)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-；
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)N(R6)C(＝O)-；以
及
Q-(CH2)m-C(＝O)-(EsPEP)-N(R6)-(C1-C12烷二基)-N(R6)C(＝O)-(C2-C5单杂环二基)-；
PEG具有下式：-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；
EsPEP是包含2至12个氨基酸残基的弹性蛋白酶底物肽连接子单元；并且
Q选自由N-羟基琥珀酰亚胺基、N-羟基磺基琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺和苯氧基组成的组，经一个或多个独立地选自F、Cl、NO2和SO3 -的基团取代；
烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHC(＝NH)H、-NHC(＝NH)CH3、-NHC(＝NH)NH2、-NHC(＝O)NH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-O(CH2CH2O)n-(CH2)mCO2H、-O(CH2CH2O)nH、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)3H。
55.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，其中PEG具有下式：-(CH2CH2O)25-(CH2)2-或-(CH2CH2O)10-(CH2)2-。
56.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，其中R2和R3各自是C1-C8烷基。
57.如权利要求56所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，其中R2和R3各自是-CH2CH2CH3。
58.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，其中X2和X3各自是一键，并且R2或R3是-O-(C1-C12烷基)。
59.如权利要求58所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，其中R2或R3是-OCH2CH3。
60.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，选自下式：
Figure FDA0004022848090000301
其中TFP是2,3,5,6-四氟苯氧基。
61.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，所述化合物包含选自IIe-h的结构：
Figure FDA0004022848090000302
Figure FDA0004022848090000311
其中波形线指示经由L与所述抗体的附接点。
62.如权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物，所述化合物包含选自IIi-l的结构：
Figure FDA0004022848090000312
其中波形线指示经由L与所述抗体的附接点。
63.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物是通过使细胞结合剂与权利要求54所述的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物缀合来制备。
64.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物是通过使细胞结合剂与具有以下结构的免疫刺激剂-弹性蛋白酶底物肽连接子化合物缀合来制备：
Figure FDA0004022848090000321
65.如权利要求63或64所述的免疫缀合物，其中所述细胞结合剂是抗体。
66.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-53中任一项所述的免疫缀合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、媒剂、载体或赋形剂。
67.如权利要求66所述的药物组合物，所述药物组合物用于疗法中。
68.一种治疗方法，所述方法包括向患有免疫相关病症的患者施用治疗有效剂量的权利要求66所述的药物组合物。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述免疫缀合物的所述弹性蛋白酶底物肽连接子由弹性蛋白酶裂解。
70.如权利要求1至53中任一项所述的免疫缀合物，所述免疫缀合物用于疗法中。
71.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求66所述的药物组合物。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症容易发生由TLR7和/或TLR8促效作用诱导的促炎反应。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症容易发生由STING促效作用诱导的促炎反应。
74.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症是表达PD-L1的癌症。
75.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症是表达HER2的癌症。
76.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症是表达CEA的癌症。
77.如权利要求71所述的方法，其中所述癌症是表达Trop2的癌症。
78.如权利要求72-77中任一项所述的方法，其中所述癌症选自选自膀胱癌、尿道癌、尿路上皮癌、肺癌、非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌和乳癌。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述乳癌是三阴性乳癌。
80.如权利要求78所述的方法，其中所述梅克尔细胞癌是转移性梅克尔细胞癌。
81.如权利要求78所述的方法，其中所述胃癌是过表达HER2的胃癌。
82.如权利要求78所述的方法，其中所述癌症是胃食管连接部腺癌。
83.一种根据权利要求1-53中任一项所述的免疫缀合物的用途，所述用途是用于治疗癌症。
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