JP6746845B2 - 循環trop−2陽性癌細胞の単離、検出、診断及び/または特徴付け - Google Patents
循環trop−2陽性癌細胞の単離、検出、診断及び/または特徴付け Download PDFInfo
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Description
本出願は、2015年4月22日に出願された米国仮特許出願第62/151,169号の35USC119(e)に基づく利益を主張し、その文全体を参照により本明細書に援用する。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提出された、その全体が参照により本明細書に援用される配列表を含んでいる。2016年4月21日に作成された当該ASCIIコピーは、IMM359W01_SL.txtと称され、またサイズは44,906バイトである。
本発明は、好ましくは循環系由来のTrop−2+癌細胞を単離し、検出し、診断し、及び/または特徴付けるための方法及び組成物に関する。当該方法及び組成物は抗Trop−2抗体を利用するものであり、当該抗体は1価、2価または多価であってよい。好ましい実施形態において、抗Trop−2抗体は当該アッセイで利用される唯一の抗TAA(腫瘍関連抗原)捕捉抗体であり、これはTrop−2以外にはTAAに対する抗体混合物の使用を含まない。別の実施形態において、当該捕捉抗体は、抗Trop−2抗体または断片及び異なるTAAに対する第2の抗体または断片を含む二重特異性抗体であってよい。より好ましくは、当該抗体は、齧歯類類抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体、またはその抗原結合断片である。癌細胞におけるTrop−2の発現は既知の技術を用いて評価することができ、これにはフローサイトメトリーまたは免疫組織化学により検出される抗Trop−2抗体の結合、及び定量的RT−PCRを含むが、これらに限定されない。循環腫瘍細胞(CTC)を単離及び/または検出するために開発された自動システム及び装置を、特許請求の範囲に記載された方法を実施することにおいて利用することができ、これにはMagSweeper装置(Illumina,Inc.,San Diego,CA)、LIQUIDBIOPSY(登録商標)システム(Cynvenio Biosystems,Inc.,Westlake Village,CA)、CELLSEARCH(登録商標)システム(Veridex LLC,Raritan,NJ)、GILUPI CELLCOLLECTOR(商標)(GILUPI GmbH,Potsdam,Germany)、APOSTREAM(登録商標)システム(Apocell,Houston,TX)、ONCOCEE(登録商標)マイクロ流体プラットフォーム(BioCept Laboratories,SanDiego,CA)、VerIFAST System(Casavant et al.,2013,Lab Chip 13:391−6;2014,Lab Chip 14:99−105)またはISOFLUX(商標)システム(Fluxion,South San Francisco,CA)が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましくは、抗Trop−2抗体は、軽鎖CDR配列のCDR1(KASQDVSIAVA、配列番号1)、CDR2(SASYRYT、配列番号2)、及びCDR3(QQHYITPLT、配列番号3)、並びに重鎖CDR配列のCDR1(NYGMN、配列番号4)、CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG、配列番号5)及びCDR3(GGFGSSYWYFDV、配列番号6)を含むマウス抗体、キメラ抗体またはヒト化RS7(hRS7)抗体である。しかし、別の実施形態では、以下に述べるように、他の既知の抗Trop−2抗体を利用することができる。本方法及び組成物は、種々の転移性Trop−2発現癌、例えば乳癌(例えば、トリプルネガティブ乳癌)、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、甲状腺癌、上皮癌、及び頭頸部癌の濃縮、単離、検出、診断及び/または特徴付けのために適用可能である。抗Trop−2抗体は、1以上の標識された検出抗体と組み合わせて利用されてよく、または少なくとも1つの診断薬との結合によって直接標識されてもよい。或いは、二重特異性抗体は、Trop−2についての1つの結合部位、及び標的とすることが可能な構築物(典型的には少なくとも1つの診断薬で標識された小さなペプチド)上のハプテンについての別の結合部位を含み得る。ある特定の代替実施形態においては、Trop−2+CTCの検出の後に、抗Trop−2抗体またはその断片を用いて、Trop−2+癌の治療的処置を行ってよい。好ましくは、この抗体または断片は、少なくとも1つの治療剤、例えば抗体、抗体断片、薬物、毒素、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、アポトーシス促進剤、抗血管新生剤、ホウ素化合物、光活性剤もしくは色素または放射性同位体へ複合体化される。より好ましくは、当該治療剤はSN−38またはP2PDOXである。
Trop−2(ヒト栄養膜細胞表面マーカー)は、正常細胞及び悪性栄養膜細胞において最初に同定された細胞表面糖タンパク質である(Lipinski et al.,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:5147−50)。Trop−2は、殆どのヒト癌、特に上皮癌及び腺癌において高度に発現される一方、正常組織においては発現が低く制限されると報告されている(例えば、Cubas et al.,2010,Molec.Cancer 9:253;Stepan et al.,2011,J.Histochem.Cytochem.59:701−10;Varughese et al.,2011,Am.J.Obst.Gyn.205:567e−e7参照)。Trop−2の発現は、転移、腫瘍の攻撃性増加及び患者の生存低下と関連する(Cubas et al.,2010;Varughese et al.,2011)。Trop−2の病原性効果は、ERK 1/2 MAPK経路によって少なくとも部分的に媒介されることが報告されている(Cubas et al.,2010)。
別途特定しない限り、「a」または「an」は1以上を意味する。
CTCの単離及び/または検出のための主題の方法及び組成物は、Trop−2に結合する少なくとも1つの抗体またはその断片を利用するものであり、これには齧歯類抗体、キメラ抗体、ヒト抗体またはヒト化抗体が含まれる。特定の好ましい実施形態において、抗Trop−2抗体は、ヒト化RS7抗体(例えば、その全体を本明細書の一部として得援用する米国特許第7,238,785号参照)であることができ、これは軽鎖CDR配列のCDR1(KASQDVSIAVA、SEQ(配列番号1));CDR2(SASYRYT、配列番号2);及びCDR3(QQHYITPLT、配列番号3)、並びに重鎖CDR配列のCDR1(NYGMN、配列番号4);CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG、配列番号5);及びCDR3(GGFGSSYWYFDV、配列番号6)を備えている。
抗Trop−2抗体は、CTCの単離及び検出のための何れか既知の技術を使用して、Trop−2陽性CTCを濃縮、単離、検出及び/または診断するために利用することができる。多くのシステムが開発され、CTC検出のために商業的に入手可能である。多くは特異的な抗EpCAM抗体を使用して開発されたが、その代わりに、抗Trop−2抗体を利用するように組成及び方法を改変することができる。従って、Trop−2陽性CTCの単離及び検出は、そのような既知のシステム、または細胞単離及び検出の更に伝統的な方法を用いて実施することができる。そのような既知の技術の非限定的な例を以下に説明する。
実質的に任意の標的抗原、例えばTrop−2に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当技術分野で周知である。例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)、及びColigan et al.(eds.),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,pages 2.5.1−2.6.7(John Wiley & Sons 1991)を参照されたい。簡単に言えば、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスに注射すること、脾臓を除去してBリンパ球を得ること、当該Bリンパ球をミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを産生すること、当該ハイブリドーマをクローニングすること、当該抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択すること、当該抗原に対する抗体を産生するクローンを培養すること、及び当該ハイブリドーマ培養物から当該抗体を単離することによって得ることができる。
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域が、例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域により置換されている組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象に投与された場合に減少した免疫原性及び増大した安定性を示す。マウス免疫グロブリン可変ドメインをクローニングするための一般的な技術は、例えば、Orlandi et al.,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 6:3833(1989).に開示されている。キメラ抗体を構築する技術は、当業者に周知である。一例として、Leung et al.,Hybridoma 13:469(1994)は、抗CD22モノクローナル抗体であるマウスLL2のVκ及びVHドメインをコードするDNA配列を、それぞれヒトκ及びIgG1定常領域ドメインと組み合わせることによってLL2キメラを製造した。
ヒト化MAbを産生する技術は、当技術分野で周知である(例えば、Jones et al.,Nature 321:522(1986),Riechmann et al.,Nature 332:323(1988),Verhoeyen et al.,Science 239:1534(1988),Carter et al.,Proc.Nat´l Acad.Sci.USA 89:4285(1992),Sandhu,Crit.Rev.Biotech.12:437(1992),及びSinger et al.,J.Immun.150:2844(1993)を参照されたい)。キメラまたはマウスモノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンにおける重鎖及び軽鎖の可変鎖由来マウスCDRを、ヒト抗体の対応する可変ドメインに移植することによってヒト化され得る。キメラモノクローナル抗体中のマウスフレームワーク領域(FR)もまた、ヒトFR配列で置換される。マウスCDRをヒトFRに単に移植するだけで、しばしば抗体親和性の低下または消失が生じるので、マウス抗体の本来の親和性を回復させるために追加の修飾が必要となる可能性がある。これは、そのエピトープに対して良好な結合親和性を有する抗体を得るために、FR領域中の1以上のヒト残基をそのマウス対応物で置換することにより達成できる。例えば、Tempest et al.,Biotechnology 9:266(1991)及びVerhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)を参照されたい。好ましい置換残基には、CDR残基側鎖の1,2または3オングストローム以内に位置するか、CDR配列に隣接して位置するか、またはCDR残基と相互作用すると予測されるFR残基が含まれる。
コンビナトリアルアプローチ、またはヒト免疫グロブリン遺伝子座において形質転換されたトランスジェニック動物の何れかを用いて、完全なヒト抗体を産生する方法は当技術において知られている(例えば、Mancini et al.,2004,New Microbiol.27:315〜28;Conrad and Scheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117〜26;Brekke and Loset,2003,Curr.Opin.Pharmacol.3:544〜50)。完全ヒト抗体はまた、遺伝子または染色体トランスフェクション法、ならびにファージディスプレイ技術によっても構築することができ、これらの技術は何れも当該技術において知られている。例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552〜553(1990)を参照されたい。抗体が、例えばTrop−2陽性癌の検出後の腫瘍療法においてインビボで利用される場合、このような完全ヒト抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体よりも副作用が更に少なく、本質的に内因性のヒト抗体としてインビボで機能することが期待される。
上述のように、ある特定の代替実施形態において、抗Trop−2抗体は、循環Trop−2陽性腫瘍細胞の検出後に、Trop−2発現癌を治療するために使用される。幾つかの実施形態において、標的癌は、腫瘍療法の標的とされ得る1以上の追加の腫瘍関連抗原(TAA)を発現し得る。癌の治療のために使用され得る特定の抗体には、LL1(抗CD74)、LL2もしくはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(抗CD20)、及びオビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ランブロリズマブ(抗PD−1受容体)、ニボルマブ(抗PD−1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA−4)、RS7(抗上皮糖タンパク質−1(EGP−1、Trop−2としても知られる))、PAM4もしくはKC4(両方とも抗ムチン)、MN−14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても知られる))、MN−15もしくはMN−3(抗CEACAM6)、Mu−9(抗結腸特異的抗原−p)、Immu31(抗アルファフェトプロテイン)、R1(抗IGF−1R)、A19(抗CD19)、TAG72(例えばCC49)、Tn、J591もしくはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水素酵素IX・MAb)、L243(抗HLA−DR)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシツマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ・チウキセタン(ibritumomab tiuxetan:抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(別名クリバツズマブ、抗ムチン)及びトラスツズマブ(抗ErbB2)が含まれるが、これらに限定されない。このような抗体は当該技術において知られている(例えば、米国特許番号5,686,072;5,874,540;6,107,090;6,183,744;6,306,393;6,653,104;6,730.300;6,899,864;6,926,893;6,962,702;7,074,403;7,230,084;7,238,785;7,238,786;7,256,004;7,282,567;7,300,655;7,312,318;7,585,491;7,612,180;7,642,239;及び米国特許出願公開番号20050271671;20060193865;20060210475;20070087001:これらの各々の実施例部分を参照により本明細書に援用する)。使用される特定の既知抗体には、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,251,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU−31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318号)、hLL2(米国特許第7,074,403号)、hMu−9(米国特許第7,387,773号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN−14(米国特許第6,676,924号)、hMN−15(米国特許第7,541,440号)、hR1(米国特許出願第12/772,645号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN−3(米国特許第7,541,440号)、AB−PG1−XG1−026(ATCC PTA−4405及びPTA−4406として寄託された米国特許出願第11/983,372号)、及びD2/B(WO 2009/130575)が含まれ、各引用された特許または出願のテキストは、図及び実施例の部分に関して参照により本明細書に援用する。
治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスク増大及び治療応答の持続時間低下に関連する(Baert et al.,2003,N Engl J Med 348:602−08)。治療用抗体が宿主において免疫応答を誘導する程度は、抗体のアロタイプによって部分的に決定され得る(Stickler et al.,2011,Genes and Immunity 12:213−21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置でのアミノ酸配列変化に関連する。重鎖γ型定常領域を含むIgG抗体のアロタイプをGmアロタイプと命名する(1976,J Immunol 117:1056−59)。
ナノボディは、サイズが約12〜15kDa(約110アミノ酸長)の単一ドメイン抗体である。ナノボディは、フルサイズ抗体と同様に標的抗原に選択的に結合することができ、抗原に対して同様の親和性を有する。しかしながら、そのサイズが遥かに小さいため、固形腫瘍へのより良好な浸透が可能である可能性がある。より小さいサイズはまた、ナノボディの安定性に寄与し、これはフルサイズの抗体よりも極端なpH及び温度に対してより耐性である(Van Der Linden et al.,1999,Biochim Biophys Act 1431:37−46)。単一ドメイン抗体は、元々は、ラクダ科動物(ラクダ、アルパカ、ラマ)が軽鎖を持たない完全に機能的な抗体を有するとの発見(例えば、Hamsen et al.,2007,Appl Microbiol Biotechnol 77:13−22))に続いて開発された。重鎖抗体は、単一可変ドメイン(VHH)及び2つの定常ドメイン(CH2及びCH3)からなっている。抗体と同様に、ナノボディは、多価及び/または二重特異性の構築物として開発及び使用され得る。癌及び他の疾患における潜在的な臨床的用途を有する、IL−6R、vWF、TNF、RSV、RANKL、IL−17A&F、及びIgEのような種々の標的抗原を標的とするヒト化形態のナノボディ(例えばABLYNX(登録商標)、Ghent、ベルギー)が商業的開発の最中である。(例えば、Saerens et al.,2008,Curr Opin Pharmacol 8:600−8;Muyldermans,2013,Ann Rev Biochem 82:775−97;Ibanez et al.,2011,J Infect Dis 203:1063−72)。
抗体断片は、F(ab´)2、Fab´、F(ab)2、Fab、Fv、sFv、scFvのような、抗体の抗原結合性部分である。特異的エピトープを認識する抗体断片は、既知の技術によって生成できる。例えば、F(ab´)2断片は、抗体分子のペプシン消化によって製造し得る。これら及び他の方法は、例えば、Goldenbergによって、米国特許第4,036,945号及び同第4,331,647号及びそれに含まれる参照文献に記載されている。また、Nisonoff et al.,Arch Biochem.Biophys.89:230(1960);Porter,Biochem.J.73:119(1959),Edelman et al.,in METHODS IN ENZYMOLOGY VOL.1,page 422(Academic Press 1967), and Coligan at pages 2.8.1−2.8.10および2.10.−2.10.4を参照されたい。或いは、望ましい特異性を備えたモノクローナルFab´断片の迅速かつ容易な同定を可能にするために、Fab´発現ライブラリーを構築することができる(Huse et al.,1989,Science,246:1274−1281)
キメラまたはヒト化抗体の製造のような種々の技術は、抗体のクローニング及び構築の手順を含み得る。対象となる抗体の抗原結合性VK(可変軽鎖)及びVH(可変重鎖)配列は、RT−PCR、5´−RACE及びcDNAライブラリースクリーニングのような、種々の分子クローニング手順によって得ることができる。マウスMAbを発現する細胞由来のMAbにおけるV遺伝子は、PCR増幅によってクローニングされ、配列決定することができる。それらの真正性を確認するために、クローン化されたVL及びVH遺伝子は、Orlandi et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,86:3833(1989))が記載したように、細胞培養においてキメラAbとして発現することができる。次いで、V遺伝子配列に基づき、Leung et al.(Mol.Immunol.,32:1413(1995))が記載したようにして、ヒト化MAbを設計及び構築することができる。
ある特定の代替実施形態では、抗Trop−2抗体またはその断片を、例えばハプテン結合性抗体またはその断片、例えば抗HSGまたは抗In−DTPA抗体と同時投与することができる。そのような二重特異性抗体は、インビボでTrop−2陽性腫瘍に対して診断剤及び/または治療剤を投与するための、プレターゲッティング技術において使用することができる。他の実施形態において、二重特異性抗体または多重特異性抗体は、抗癌療法のために直接的に利用され得る。
二重特異性または多重特異性の抗体または構築物は、DOCK−AND−LOCK(登録商標)技術(例えば、米国特許第7,550,143号;第7,521,056号;第7,534,866;第7,527,787号、及び第7,666,400号参照、各々の実施例の節を参照により本明細書に援用する)を用いて製造することができる。一般に、この技術は、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の調節(R)サブユニットの二量体化およびドッキングドメイン(DDD)配列と、様々なAKAPタンパク質の何れかに由来するアンカードメイン(AD)配列の間に生じる特異的かつ高親和性の結合相互作用を利用する(Baillie et al.,FEBS Letters.2005;579:3264.Wong and Scott,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2004;5:959)。DDD及びADペプチドは、任意のタンパク質、ペプチドまたは他の分子に対して、好ましくはADまたはDDD配列を含む融合タンパク質として結合され得る。DDD配列は自発的に二量体化してAD配列に結合するので、この技術は、DDDまたはAD配列に結合され得る何れかの選択された分子間での複合体の形成を可能にする。
異なるタイプのDNL(登録商標)構築物について、異なるADまたはDDD配列を利用することができる。例示的なDDD及びAD配列を以下に示す。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号9)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号10)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号11)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号12)
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号13)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号14)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(配列番号15)
PKA RIα
SLRECELYVQKHNIQALLKDVSIVQLCTARPERPMAFLREYFEKLEKEEAK(配列番号16)
PKA RIβ
SLKGCELYVQLHGIQQVLKDCIVHLCISKPERPMKFLREHFEKLEKEENRQILA(配列番号17)
PKA RIIα
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVGQQPPDLVDFAVEYFTRLREARRQ(配列番号18)
PKA RIIβ
SIEIPAGLTELLQGFTVEVLRHQPADLLEFALQHFTRLQQENER(配列番号19)
THIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号20)
SKIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号21)
SRIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号22)
SHINIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号23)
SHIQIPPALTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号24)
SHIQIPPGLSELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号25)
SHIQIPPGLTDLLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号26)
SHIQIPPGLTELLNGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号27)
SHIQIPPGLTELLQAYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号28)
SHIQIPPGLTELLQGYSVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号29)
SHIQIPPGLTELLQGYTVDVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号30)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLKQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号31)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRNQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号32)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQNPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号33)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPELVEFAVEYFTRLREARA(配列番号34)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVDFAVEYFTRLREARA(配列番号35)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFLVEYFTRLREARA(配列番号36)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFIVEYFTRLREARA(配列番号37)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFVVEYFTRLREARA(配列番号38)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVDYFTRLREARA(配列番号39)
NIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号40)
QLEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号41)
QVEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号42)
QIDYLAKQIVDNAIQQA(配列番号43)
QIEFLAKQIVDNAIQQA(配列番号44)
QIETLAKQIVDNAIQQA(配列番号45)
QIESLAKQIVDNAIQQA(配列番号46)
QIEYIAKQIVDNAIQQA(配列番号47)
QIEYVAKQIVDNAIQQA(配列番号48)
QIEYLARQIVDNAIQQA(配列番号49)
QIEYLAKNIVDNAIQQA(配列番号50)
QIEYLAKQIVENAIQQA(配列番号51)
QIEYLAKQIVDQAIQQA(配列番号52)
QIEYLAKQIVDNAINQA(配列番号53)
QIEYLAKQIVDNAIQNA(配列番号54)
QIEYLAKQIVDNAIQQL(配列番号55)
QIEYLAKQIVDNAIQQI(配列番号56)
QIEYLAKQIVDNAIQQV(配列番号57)
<RII特異的AKAP>
AKAP−KL
PLEYQAGLLVQNAIQQAI(配列番号62)
AKAP79
LLIETASSLVKNAIQLSI(配列番号63)
AKAP−Lbc
LIEEAASRIVDAVIEQVK(配列番号64)
<RI特異的AKAP>
AKAPce
ALYQFADRFSELVISEAL(配列番号65)
RIAD
LEQVANQLADQIIKEAT(配列番号66)
PV38
FEELAWKIAKMIWSDVF(配列番号67)
<二重特異性AKAP>
AKAP7
ELVRLSKRLVENAVLKAV(配列番号68)
MAP2D
TAEEVSARIVQVVTAEAV(配列番号69)
DAKAP1
QIKQAAFQLISQVILEAT(配列番号70)
DAKAP2
LAWKIAKMIVSDVMQQ(配列番号71)
Ht31
DLIEEAASRIVDAVIEQVKAAGAY(配列番号72)
RIAD
LEQYANQLADQIIKEATE(配列番号73)
PV−38
FEELAWKIAKMIWSDVFQQC(配列番号74)
ある特定の代替的実施形態において、DNL(登録商標)構築物は代替的に構築された抗体または抗体断片を用いて形成され得るものであり、ここではAD部分が重鎖上におけるFcのC末端の代わりに、カッパ軽鎖のC末端(Ck)に結合し得る。代替的に形成されたDNL(登録商標)構築物は、2012年6月1日に出願された米国仮特許出願第61/654,310号、2012年6月20日に出願された第61/662,086号、2012年7月19日に出願された第61/673,553号、2012年8月13日に出願された第61/682,531号に記載されており、それら各々は、参照により本明細書に援用する。軽鎖複合体化DNL(登録商標)構築物は、インビトロでの向上したFc−エフェクター機能活性及び改善された薬物動態、インビボでの安定性及び抗リンパ腫活性を示す(Rossi et al.,2013,Bioconjug Chem 24:63−71)。
別の実施形態において、開示される方法及び組成物は、1以上の置換アミノ酸残基を有するタンパク質またはペプチドの製造及び使用を含み得る。例えば、DNL(登録商標)構築物を作製するために使用されるDDD及び/またはAD配列は、上で述べたようにして改変され得る。
二重特異性抗体または多重特異性抗体は、プレターゲッティング技術において有用であり得る。この場合、1以上の診断薬及び/または治療薬を、1以上のハプテンを含む標的化可能な構築物に複合体化させることができる。当該ハプテンは、腫瘍関連抗原または他の疾患関連抗原にも結合する二重特異性または多重特異性抗体の少なくとも1つのアームによって認識される。この場合、当該治療剤は、当該標的化可能な構築物の結合を介して当該抗体に間接的に結合する。このプロセスは、プレターゲッティングと称される。
ある特定の実施形態において、プレターゲッティングに使用するための1以上の治療剤または診断剤で標識された標的化可能な構築物ペプチドは、標的化可能な構築物ペプチドのための1以上の結合部位、及び疾患または状態に関連する標的抗原のための1以上の結合部位を備えた二重特異性抗体に結合するように選択することができる。二重特異性抗体はプレターゲッティング技術において使用することができ、ここでは抗体が最初に対象に投与され得る。二重特異性抗体が標的抗原に結合するために、及び未結合の抗体が循環系から消失するために、十分な時間が許容され得る。次に、標識されたペプチドのような標的化可能な構築物を対象に投与し、当該二重特異性抗体に結合させ、罹患した細胞または組織に局在させることができる。
様々な実施形態は、1以上の診断薬または治療薬に結合した抗Trop−2抗体またはその抗原結合性断片を備えた免疫複合体の使用を含み得る。幾つかの実施形態において、薬物または他の作用物質は、担体部分を介して抗体またはその断片に結合され得る。担体部分は、例えば還元されたSH基及び/または炭水化物側鎖に結合することができる。担体成分は、ジスルフィド結合形成を介して、還元された抗体成分のヒンジ領域に結合することができる。或いは、このような薬剤は、N−スクシニル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)のようなヘテロ二官能性架橋剤を用いて結合させることができる(Yu et al.,Int.J.Cancer 56:244(1994))。そのような複合体化のための一般的な技術は、当技術において周知である。例えば、Wong,CHEMISTRY OF PROTEIN CONJUGATION AND CROSS−LINKING(CRC Press 1991);Upeslacis et al.,“Modification of Antibodies by Chemical Methods,”in MONOCLONAL ANTIBODIES:PRINCIPLES AND APPLICATIONS,Birch et al.(eds.),pages187−230(Wiley−Liss,Inc.1995);Price,“Production and Characterization of Synthetic Peptide−Derived Antibodies,”in MONOCLONAL ANTIBODIES:PRODUCTION,ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION,Ritter et al.(eds.),pages60−84(Cambridge University Press 1995)を参照されたい。或いは、担体部分は、抗体のFc領域における糖鎖部分を介して結合させることができる。
診断剤は、検出抗体を標識するために、またはCTCを直接標識するために使用され得る任意の検出可能な物質を含むことができ、好ましくは、放射性核種、放射線造影剤、常磁性イオン、金属、蛍光標識、化学発光標識、超音波造影剤及び光活性剤からなる群から選択される。そのような診断薬は周知であり、斯かる既知の診断薬の何れをも使用することができる。診断剤の非限定的な例には、110In、111In、177Lu、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、90Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、120I、123I、124I、125I、131I、154−158Gd、32P、11C、13N、15O、186Re、188Re、51Mn、52mMn、55Co、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr、または他のガンマ放出体、ベータ放出体もしくはポジトロン放出体のような放射性核種が含まれ得る。使用される常磁性イオンには、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)またはエルビウム(III)が含まれ得る。金属造影剤には、ランタン(III)、金(III)、鉛(II)またはビスマス(III)が含まれ得る。超音波造影剤には、ガス充填リポソームのようなリポソームが含まれ得る。放射線不透過性診断薬は、化合物、バリウム化合物、ガリウム化合物、及びタリウム化合物から選択することができる。
多種多様な治療試薬を、抗Trop−2または他の抗TAA抗体と同時にまたは順次投与することができる。或いは、このような薬剤、例えば、薬物、毒素、オリゴヌクレオチド、免疫調節剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、酵素阻害剤、放射性核種、血管新生阻害剤等は、抗体に複合体化することができる。治療剤には、例えば、ビンカアルカロイド等の細胞毒性薬物、ドキソルビシン等のアントラサイクリン、2−PDoxもしくはpro−2−PDox、ゲムシタビン、エピポドフィロトキシン、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗生物質、SN−38、COX−2阻害剤、抗有糸分裂剤、抗血管新生剤及びアポトーシス促進剤、特にドキソルビシン、メソトレキセート、タキソール、CPT−11、カンプトテカン、プロテオソーム阻害剤、mTOR阻害剤、HDAC阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤ーおよび他のものが含まれる。他の有用な抗癌細胞毒性薬には、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、トリアゼン、葉酸類似体、COX−2阻害剤、代謝拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、白金配位錯体、mTOR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、HDAC阻害剤、カンプトテシン、ホルモン等が含まれる。適切な細胞傷害剤は、REMINGTON‘S PHARMACEUTICAL SCIENCES,19th Ed.(Mack Publishing Co.1995)、およびGOODMAN AND GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BAISIS OF THERAPEUTICS,7th Ed.(MacMillan Publishing Co.1985)、並びにこれらの改訂版を含む刊行物に記載されている。実験薬物等の他の適切な細胞毒性物質は、当業者に既知である。好ましい実施形態において、カンプトテシンおよびSN−38のようなの関連化合物の複合体は、抗Trop−2抗体または他の抗TAA抗体に複合体化され得る。別の好ましい実施形態において、ゲムシタビンは、SN−38−hRS7および/または90Y−hPAM4と複合体化させて対象に投与される。
治療用抗体をインビボで投与する場合、適切な投与経路には、経口、非経口、直腸、経粘膜、腸内投与、髄内、髄腔内、直接的な脳室内、静脈内、硝子体内、腔内、腹腔内、腫瘍内注射が含まれるが、これ等に限定されない。好ましい投与経路は非経口、より好ましくは静脈内投与である。或いは、化合物を全身的ではなく局所的に、例えば、固形腫瘍または血液腫瘍への化合物の直接注射により投与することができる。
種々の実施形態は、患者においてTrop−2陽性CTCを検出するのに適した構成要素を含むキットに関する。例示的キットは、本明細書に記載の少なくとも1つの抗Trop−2抗体を含み得る。ある特定の実施形態において、抗体は、少なくとも1つの診断薬に複合体化され得る。別の実施形態では、Trop−2陽性CTCに結合する第2の抗体を含めることができる。当該第2の抗体は、Trop−2の異なるエピトープまたは異なるTAAに結合し、少なくとも1つの診断薬で標識することができる。ある特定の実施形態において、抗Trop−2抗体またはその抗原結合性断片は、抗体の滅菌液体製剤または凍結乾燥調製物を含有するプレフィルドシリンジまたはプレフィルドバイアルの形態で提供され得る(例えば、Kivitz et al.,Clin.Ther.2006,28:1619−29)。
ヒトTrop−2に対する2つの異なるマウスモノクローナル抗体が得られた。最初のもの、162−46.2が、ローラーボトルで増殖させたハイブリドーマ(ATCC、HB−187)から精製された。第2の抗体であるMAB650は、R&Dシステムズ(Minneapolis,MN)から購入した。結合の比較のために、Trop−2陽性ヒト胃癌のNCI−N87を標的として使用した。結合アッセイの前日に、細胞(1.5×105/ウェル)を96ウェルプレートに播種した。翌朝、162−46.2、MAB650、及びマウスRS7(0.03〜66nM)(図示せず)を用いて、用量/応答曲線を作成した。これらの一次抗体を細胞と共に1.5時間4℃でインキュベートした。ウェルを洗浄し、抗マウスHRP二次抗体を全てのウェルに4℃で1時間加えた。ウェルを再度洗浄し、続いて発光基質を添加する。Envisionプレートリーダーを用いてプレートを読み取り、値を相対発光単位として報告する。
10人の健常なドナー及び20人の転移性乳癌患者それぞれから、10mLの血液試料を採取し、CELLSAVE(商標)防腐チューブ(Jassen Diagnostics LLC,Raritan,NJ)に分注する。試料を室温で保存し、採血から72時間以内に処理する(Allard et al.,2004,Clin Cancer Res,10:6897)。或いは、10mLの血液試料をCYTOCHEX(登録商標)採血管(Streck,Omaha,NE)に引き込み、室温で維持し、7日以内に処理する(Ng et al.,2012 J Immunol Methods,385:79)。血液はまた、10mLのK2EDTA VACUTARNER(登録商標)(BD,Waltham,MA)の中に抜き取り、採血の4時間以内にLIQUIDBIOPSY(登録商標)固定剤(Cynvenio Biosystems,Westlake Village,CA)で固定し、室温で保存し、固定の96時間以内に処理することができる。
何れも高レベルのTrop−2を発現するSK−BR−3細胞及びBxPC−3細胞を、それらの指定培地で培養し、トリプシンを用いて回収する。得られた細胞懸濁液の生存率及び細胞数を、Guava EASYCYTE(商標)フローサイトメーターによって評価する。当該細胞懸濁液は、生存率が90%を超える場合にのみ使用される。正常血清に添加された細胞の数は、mL当たり1〜100である。中程度のレベルのTrop−2を発現する癌細胞、例えばMCF−7、LoVo、及びLS174T、低レベルのTrop−2を発現する癌細胞、例えばHT−29、またはTrop−2について陰性である癌細胞、例えばA549及びH460はまた、血液試料に添加するために使用することができる。
上皮癌細胞を添加した血液試料を、ビオチン化トリFab・hRS7(上記のDNL(登録商標)技術により調製されたビオチン−E1/3)及びストレプトアビジンで被覆した強膜流体(FF−SV)と共にインキュベートして、上皮細胞を免疫磁気的に濃縮する。簡単に言えば、既知数の添加されたBxPC−3またはSK−BR−3を含有する7.5mLの血液試料を6mLの緩衝液と混合し、800×gで10分間遠心分離する。血漿及び緩衝液層を除去した後、ビオチン−E1/3及びFF−SVを添加し、1時間インキュベートする。続いて、磁気分離した後、未標識細胞を標識細胞から除去する。その後、ビオチン−El/3で標識された細胞を、更なる洗浄及び遠心分離でFF−SVから脱離させ、DAPI、PE−抗CK18及びAPC−抗CD45で標識した後にフローサイトメトリーによって分析する。CD45を欠失し且つサイトケラチン(CK8、CK18、CK19)を発現しない有核細胞は、一般にCTCsと定義される(Swaby & Cristofanilli,2011,BMC Medicine,9:43)。
Stott et al.(2010,PNAS,107:18392)に記載されているように、上皮癌細胞を添加した血液試料を、アビジンで化学修飾した微小渦発生ヘリンボーンチップ(HP−Chip)中でビオチン−E1/3と共にインキュベートするか、或いは、より好ましくは、ビオチン−E1/3と1時間インキュベートした後、Lu et al.(2013,Methods,64:144)が記載するようにして、ストレプトアビジンで官能化したNanoVelcroチップに添加する。未結合細胞を洗い流した後、実施例3に記載したようにして、結合した細胞をCTCについて分析する。
BxPC−3を添加した血液試料中の赤血球を塩化アンモニウムで溶解し、遠心分離する。細胞ペレットを回収し、FITC標識したE1/3と共にインキュベートする。次いで、懸濁液中の生細胞をポリリジン処理スライドに塗布し、レーザースキャニングサイトメーターで分析する(Pachmann et al.,2005,Breast Cancer Res,7:R975)。或いは、赤血球の溶解後に集めた細胞ペレットを、FITC標識アビジンの存在下に、ビオチン化E1/3及び1つ以上の他のビオチン化DNL(登録商標)複合体を含むカクテルと共にインキュベートする。次いで懸濁液中の生細胞をレーザー走査サイトメーターで分析する。
高レベルのTrop−2及びEGFRを発現するBxPC−3細胞を添加した血液試料を、実施例4に記載したように、(E1)−225と命名されたビオチン化二重特異性Tri−Fab、及びストレプトアビジンでコーティングされた磁性流体(FF−SV)と共にインキュベートする。(E1)−225は、CH1−DDD2−Fab−hRS7をCH1−AD2−Fab−c225に結合させて、それぞれTrop−2及びEGFRに対する二価及び一価の結合を与えることにより生成される。単一特異性のhRS7またはc225(セツキシマブ)のみを使用した濃縮と比較した場合、二重特異性(E1)−225は、CD45陽性白血球の汚染が少なく、血液試料中に添加されたBxPC−3をより多く捕捉することができる。
リキッドバイオプシー(登録商標)装置(カタログ番号A28188)、リキッドバイオプシー(登録商標)血液採取キット(カタログ番号A28171)及びリキッドバイオプシー試薬及び消耗品キット(カタログ番号A28186、A28187)を、Life Technologies,ThermoFisher(グランドアイランド、NY)から入手した。リキッドバイオプシー(登録商標)キットには、血液試料を処理するためのバッファー、試薬、バイアル、溶出チューブ、及びフローセルのほか、試料の未冷蔵出荷(96時間窓)を可能にする全血試料の安定化プロトコールが含まれている。
精製マウス抗ヒトTrop−2抗体を、BD Pharmingen(San Jose,CA)から購入したクローン162−46から調製する。この抗Trop−2抗体を、実施例7に記載されるようにしてビオチン化する。IMAG(商標)磁性粒子(ストレプトアビジン粒子プラス−DM)及びBD IMAG(商標)細胞分離磁石は、BD Biosciences(San Jose,CA)から購入する。K2EDTA(カタログ番号366643)でスプレーコートされた10mLのプラスチック製全血チューブもまたBDから購入する。
CELLSEARCH(登録商標)システム及び循環腫瘍細胞キットを、Veridex LLC(Raritan,NJ)から入手する。NSCLCが疑われる65歳の男性から7.5mLの血液試料を採取し、CellSaveチューブ(Veridex LLC)中に保存する。抗Trop−2・hRS7抗体を、CELLSEARCH(登録商標)キットと共に提供される抗EpCAM抗体の代わりに用いる。血液試料を、抗Trop−2抗体に複合体化させた磁性ナノ粒子と混合する。細胞を蛍光標識抗CD45及び抗CK抗体で染色し、細胞核をDAPI核色素で蛍光標識する。強力な磁場をCELLSEARCH(登録商標)システムで生成させ、磁気ナノ粒子に結合した細胞を分離するために使用し、次いで、上記実施例7に記載したようにして、Trop−2のコピー数を決定するためにFISHにより分析する。結果は、1細胞当たり4コピーのTrop−2を備えた循環Trop−2+腫瘍細胞の存在を示す。CTCにおけるTrop−2の高いコピー数の存在は、当該患者が抗Trop−2抗体による治療のための良好な候補であることを示す。
Casavant et al.(2013、Lab Chip 13:391−6;2014,Lab Chip 14:99−105)において開示されたVerlFASTシステムを用いて、TNBCにおけるTrop−2+CTCを検出する。7.5mLの血液試料を、TNBCが疑われる一連の患者または対照の正常個体から採取し、CellSaveチューブ(Veridex LLC)の中に保存する。ビオチン化抗Trop−2・hRS7抗体を、Casavant et al.(2013、Lab Chip 13:391−6)に開示されたようにして調製する。当該血液試料を、ビオチン化抗Trop−2抗体及びストレプトアビジンに複合体化されたPMP(Casavantら、2013、Lab Chip 13:391−6)と混合し、CTCを、VerlFASTプラットフォーム及び手持ち型磁石を用いて分離する。細胞を腫瘍マーカーについて染色し、細胞核をDAPI核色素で蛍光標識する。その結果は、TNBCを持つ個体の血液試料中における循環Trop−2+腫瘍細胞の存在を示す。
概要
本実施例は、IMMU−132(サシツズマブ・ゴビベカン)、即ち、pH感受性リンカーによりSN−38に複合体化された内在化ヒト化hRS7抗Trop−2抗体の抗体−薬物複合体(ADC)を用いた、第I相臨床試験及び進行中の拡大第II相試験の結果を報告する(平均薬物−抗体比=7.6)。Trop−2は、を伴って、多くのヒト癌腫によって、高い密度(約1×105)、頻度及び特異性で発現され、限定された正常組織発現を示すI型膜貫通の、カルシウム形質導入タンパク質である。Capan−1ヒト膵臓腫瘍異種移植片を有するヌードマウスでの前臨床試験により、IMMU−132は、最大耐容性のイリノテカン療法(示されていない)から誘導されるよりも、136倍多いSN−38を腫瘍に送達できることが明らかになった。
2つのELISA法を用いて、IgG(抗hRS7イディオタイプ抗体での捕捉)及び完全な複合体(抗−RS−38IgG/抗hRS7イディオタイプ抗体を備えたプローブでの捕捉)のクリアランスを測定した。SN−38をHPLCで測定した。複合体からのSN−38の徐放を反映して、全IMMU−132画分(インタクトコンジュゲート)は、IgG(図示せず)よりも速く消失した。SN−38(非結合及び総)のHPLC測定は、血清中のSN−38の>95%がIgGに結合したことを示した。低濃度のSN−38Gは、IgGに結合したSN−38がグルコロニド化から保護されることを示唆している。複合体およびSN−38についてのHPLCのELISA比較は、両方の重複を明らかにし、ELISAがSN−38クリアランスをモニターするための代用であることを示唆している。
以前の3つの治療法の中央値を有する種々の転移性癌を有する合計69人の患者(第I相における25人の患者を含む)が報告された。8人の患者は臨床的進行を有し、CT評価の前に離脱した。13人のCT評価可能な膵臓癌患者が別々に報告された。PDC患者の中央値TTP(進行までの時間)は、以前の最後の治療についての中央値8週間のTTPと比較して、11.9週(範囲2〜21.4週)であった。
Claims (17)
- Trop−2 + 循環腫瘍細胞(CTC)を検出する方法であって、
a)Trop−2 + 癌を有する疑いのある対象由来の血液に、抗Trop−2抗体またはその抗原結合性断片を露出させることと、
b)前記抗Trop−2抗体またはその断片を、前記Trop−2 + 循環腫瘍細胞に結合させることと、
c)前記抗Trop−2抗体またはその断片に結合した前記CTCを検出すること
を含み、
抗Trop−2抗体が利用される唯一の抗腫瘍関連抗原捕捉抗体であり、
更に、腫瘍関連抗原に結合する第2の抗体またはその抗原結合性断片に前記CTCを露出させることを含み、ここで前記第2の抗体またはその断片は、放射性同位体、色素、造影剤、発光剤、化学発光剤、蛍光剤、及び増強剤からなる群から選択される少なくとも1つの診断剤に結合され、
前記抗Trop−2抗体がRS7抗体であり、前記第2の抗体が、RS7とは異なるエピトープに結合する抗Trop−2抗体である、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、更に、前記CTCを濃縮または単離することを含む方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体またはその断片が磁性ナノ粒子に結合される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、更に、磁場を用いて前記磁性ナノ粒子に結合したCTCを正常細胞から分離することを含む、方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体またはその断片が、軽鎖CDR配列のCDR1(KASQDVSIAVA、配列番号1)、CDR2(SASYRYT、配列番号2)、及びCDR3(QQHYITPLT、配列番号3)、並びに重鎖CDR配列のCDR1(NYGMN、配列番号4)、CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG、配列番号5)及びCDR3(GGFGSSYWYFDV、配列番号6)を含むRS7抗体である方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体が、マウスRS7、hRS7、MAB650、K5−70、K5−107、K5−116−2−1、T6−16、T5−86、BR110、AR47A6.4.2、3E9、6G11、7E6、15E2、18B1、PD08019、PD08020、PD08021、77220、KM4097、KM4590、A1、A4、162−25.3、162−46.2、およびPr1E11からなる群から選択される、方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、方法。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体が、放射性同位元素、色素、造影剤、発光剤、化学発光剤、蛍光剤、及び増強剤からなる群から選択される少なくとも1つの診断剤に結合される、方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法であって、前記CTCが、蛍光顕微鏡法、FISH(蛍光in−situハイブリダイゼーション)、免疫組織化学、FACS(蛍光活性化された細胞の選別)、フローサイトメトリー、マイクロ流体アッセイ、及びRT−PCRからなる群から選択される方法により検出される、方法。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法であって、更に、蛍光標識抗体により、上皮癌マーカーについて前記CTCを分析することを含む、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記CTCが、FISH(蛍光インサイチューハイブリダイゼーション)により上皮癌マーカーについて分析される、方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法であって、更に、RT−PCRにより上皮癌マーカーについてCTCを分析することを含む、方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法であって、前記Trop−2+癌が、膵臓癌、トリプルネガティブ乳癌、転移性結腸直腸癌、HER+、ER+、プロゲステロン+乳癌、転移性非小細胞肺癌(NSCLC)、転移性膵臓癌、転移性食道癌、転移性尿路上皮癌、転移性腎細胞癌、転移性胃癌、転移性前立腺癌及び転移性小細胞肺癌を含む転移性Trop−2陽性癌からなる群から選択される、方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体またはその断片が、エクスビボで血液試料に露出される、方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法であって、前記抗Trop−2抗体またはその断片が、インビボで血液試料に露出される、方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法であって、Trop−2+CTCの存在は転移性癌のための診断に役立つ、方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象がヒト対象である、方法。
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