CN109053862A - 靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用 - Google Patents

靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向PD‑L1的多肽衍生物和靶向PD‑L1的多肽衍生物的99mTc配合物，它们分别具有结构式Ⅰ和Ⅱ所示的结构。本发明在靶向PD‑L1的多肽衍生物的基础上标记99mTc形成配合物，用于作为PD‑L1特异性SPECT/CT显像剂，该显像剂具有PD‑L1阳性肿瘤特异性高、无毒副作用小，吸收剂量低的优点，是一种非常优秀的SPECT/CT显影剂。

Description

靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备和应用
技术领域
本发明涉及一种靶向PD-L1的多肽衍生物及其99mTc配合物的制备方法和应用，尤其涉及一种99mTc标记的PD-L1特异性的多肽衍生物、其制备方法，及其作为PD-L1特异性SPECT/CT显像剂的应用。
背景技术
近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点。免疫治疗通过激活被肿瘤细胞抑制的人体自身免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。免疫治疗的机制有很多种，其中PD-1/PD-L1的研究最为热门。肿瘤细胞表面一般表达过量的PD-L1受体，该受体与免疫T细胞表面的PD-1受体结合后会抑制T淋巴细胞的增值并且释放细胞毒素，从而造成肿瘤特异性T细胞的活力枯竭及凋亡，肿瘤细胞因此逃脱免疫系统的攻击而幸存。到目前为止，研究发现多种肿瘤细胞的表面都过表达PD-L1蛋白，并且PD-L1的表达水平与最终免疫治疗的效果存在重要联系。
目前肿瘤表面PD-L1的表达水平主要是依靠免疫组化方法测定，然而免疫组化方法需要提取肿瘤组织，是一种有创的方法。其侵入性导致该方法只能获得肿瘤的部分组织，基于肿瘤的异质性，免疫组化测定的PD-L1水平并不能反映肿瘤整体的免疫状态。并且PD-L1表达水平是一个动态指标，会随着肿瘤的治疗过程而变化。因此实时、全面、便捷地检测肿瘤的PD-L1水平是目前临床急需解决的问题。
分子影像通过分子探针能够在活体状态下对致病分子、疾病特征、疾病发生发展的分子机制以及在分子水平上对疾病的转归、治疗和预后进行定性或定量的可视化检测和研究。因此借助特异性靶向PD-L1的分子探针，分子影像能够连续地全面观察肿瘤的PD-L1水平，克服免疫组化方法的缺点。
利用放射性核素标记的分子探针的核医学显像是当前分子影像学中发展最为成熟的技术，早已在临床上应用于肿瘤的诊断和疗效评估。放射性核素标记的PD-L1特异性的分子探针能够实时、全面、定量地反映肿瘤的PD-L1水平，为免疫治疗提供判断依据。
发明内容
针对PD-1/PD-L1免疫治疗中长期存在且未满足的PD-L1表达水平监测的需求，本发明提供了能定性和定量反映肿瘤细胞表面PD-L1表达水平的显像剂，该显像剂以特异性靶向PD-L1的氨基酸序列为Asn-Tyr-Ser-Lys-Pro-Thr-Asp-Arg-Gln-Tyr-His-Phe(NYSKPTDRQYHF)的多肽为基础，引入双功能螯合剂6-肼基烟酸(6-hydrazinonicotinate，HYNIC)用于99mTc标记，从而实现靶组织的SPECT/CT显像。
具体地，为了实现靶向多肽与99mTc的偶联，本发明首先提供了一种靶向PD-L1的多肽衍生物，HYNIC-NH2-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF，其具有如下结构式Ⅰ所示的结构：
其中，m选自1至20的自然数。优选地，m＝6。
优选地，本发明所述靶向PD-L1的多肽衍生物的制备方法包括步骤：以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-NH2-(CH2)m-COOH和Boc-Hynic；每次酰胺化反应使用1-6倍摩尔当量的HBTU和1-10倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；每一步酰胺化反应结束后的Fmoc保护基团用5％-50％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。
在本发明的一种优选实施方式中，Fmoc-NH2-(CH2)m-COOH为Fmoc-Acp-OH(N-芴甲氧羰基-6-氨基己酸)。
进一步，本发明提供了一种靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物，L-99mTc-HYNIC-NH2-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF，其具有如下结构式Ⅱ所示的结构：
其中，m选自1至20的自然数，L选自N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、乙二胺二乙酸(EDDA)、三苯基膦三间磺酸盐(TPPTS)、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、二苯基膦苯甲酸。
优选地，m＝6。
由于N＝99mTc的连接方式不稳定，本发明在制备上述配合物的配合反应中加入其它配体，使其形成N＝99mTc-L的连接方式，从而稳定所述配合物。
因此，为了稳定所述靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物，本发明进一步提供了该配合物的制备方法，该制备方法包括步骤：以所述靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、SnCl2和Na99mTcO4，加热反应后制得所述配合物。
优选地，加热反应的温度为60-100℃，反应时间为5-20分钟。
优选地，所述Na99mTcO4的放射性活度为5-50mCi。
进一步优选地，除了加入N-三(羟甲基)甲基甘氨酸作为稳定配体以外，还可同时加入乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡糖胺、甘露糖醇、二苯基膦苯甲酸中的任意一种，作为稳定配体。
在本发明的另一种优选实施方式中，所述靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物的制备方法包括步骤：以所述靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入99mTc标记的葡庚糖酸盐，加热反应后制得所述配合物。
同样地，加入反应的温度优选为60-100℃，反应时间优选为5-20分钟，Na99mTcO4的放射性活度优选为5-50mCi。
本发明以特异性靶向PD-L1的多肽为基础，引入双功能螯合剂6-肼基烟酸来实现99mTc标记，从而实现组织PD-L1表达水平的SPECT/CT显像，该标记方法简单、快速，标记率高，标记化合物稳定性好，对PD-L1阳性肿瘤的特异性高，能在靶组织和非靶组织之间形成更好的对比效果，是一种非常优秀的SPECT/CT显像剂，为PD1/PD-L1免疫治疗提供了判断依据。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1为HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF的HPLC紫外谱图；
图2为HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF的质谱图；
图3为99mTc-HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF配合物的HPLC放射性谱图；
图4为实施例2制得的配合物Ⅳ对肿瘤鼠的SPECT/CT显像图。
具体实施方式
实施例1多肽化合物HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF的合成
采用固相合成法合成。以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入3倍摩尔当量的Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Acp-OH和Boc-Hynic。每次酰胺化反应使用6倍摩尔当量的HBTU和6倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂。每一步酰胺化反应结束后的Fmoc保护基团用20％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。该多肽通过半制备HPLC分离纯化。产物经质谱和HPLC表征。其谱图见附图1和2。
实施例2L-99mTc-HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF配合物的合成
取10μg上述产物HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF加入0.5mL EDDA溶液(20mg/mL溶于0.1M NaOH溶液)与0.5mL Tricine溶液(40mg/mL溶于0.05M pH 6.0的磷酸盐缓冲液)的混合液中溶解，再加入25μL SnCl2溶液(0.1-10mg/mL溶于0.01-1M HCl)、30mCi Na99mTcO4溶液，100℃反应10min。反应结束后，反应液经0.22μm的Millipore针式过滤器除菌。产物无需纯化，标记率>99％。
采用反相高效液相色谱法鉴定上述标记产物。
反相高效液相色谱方法：色谱柱为安捷伦ZOBRAX C-18柱(5μm，4.6×250mm)。流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸/水。淋洗条件为0-12min，17-32％ACN，流速1mL/min，紫外检测(波长为220nm)和放射性检测，进样量5μL。
该99mTc配合物的放射性HPLC谱图显示只有一个产品峰，tR＝min，纯度>99％。其谱图见附图3。
实施例3多肽化合物HYNIC-NH2-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF的合成
采用固相合成法合成。以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-NH2-(CH2)m-COOH(m＝1-20)和Boc-Hynic。每次酰胺化反应使用1-6倍摩尔当量的HBTU和1-10倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂。每一步酰胺化反应结束后的Fmoc保护基团用5％-50％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。该多肽通过半制备HPLC分离纯化。
实施例4L-99mTc-HYNIC-NH2-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF配合物的合成
取1-20μg上述产物HYNIC-NH2-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF加入0.1-1mL EDDA溶液(2-50mg/mL溶于0.01M-1M NaOH溶液)与0.1-1mL Tricine溶液[1-50mg/mL溶于0.01-0.5mol/L pH 5-8的磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline，PBS)]的混合液中溶解，再加入5-50μL SnCl2溶液(0.1-10mg/mL溶于0.01-1M HCl)、5-50mCi Na99mTcO4溶液，60-100℃反应5-20min。
采用反相高效液相色谱法鉴定上述标记产物。
反相高效液相色谱方法：色谱柱为安捷伦ZOBRAX C-18柱(5μm，4.6×250mm)。流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸/水。淋洗条件为0-12min，17-32％ACN，流速1mL/min，紫外检测(波长为220nm)和放射性检测，进样量5μL。
实施例5PD-L1高表达肿瘤鼠的SPECT/CT显像实验
细胞系和小鼠模型：PD-L1高表达的CT26小鼠结肠癌细胞系从中科院细胞库购买所得。CT26细胞接种于50cm2培养瓶中，加入RPMI1640培养基，在5％CO2、37℃培养箱内贴壁生长至融合状态。用0.25％胰酶消化并配制在PBS缓冲液中以接种至小鼠。
所有动物实验研究完全依照关于进行动物实验的惯例指导方针进行。SCID小鼠，雌性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部SPF级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射CT26小鼠结肠癌细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2mL(1×107cells/mL)。注射后继续培养2-3周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于显像实验。
通过尾静脉注射1mCi/0.2mL L-99mTc-HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF配合物(实施例2中制备)至肿瘤鼠体内。注射后1小时用小动物SPECT/CT对实验动物进行成像实验，成像图见附图4。SPECT/CT图像表明PD-L1阳性肿瘤高度放射性浓聚。肾脏放射性分布最高，其次为肠道，肝脏也有少量放射性分布，剩余组织无明显放射性分布。显像结果显示L-99mTc-HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF能够较好显示PD-L1阳性肿瘤，有可能为PD1/PD-L1免疫治疗提供判断依据。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种靶向PD-L1的多肽衍生物，其特征在于，具有如下结构式Ⅰ所示的结构：
其中，m选自1至20的自然数。
2.如权利要求1所述的靶向PD-L1的多肽衍生物，其特征在于，m＝6。
3.如权利要求1所述的靶向PD-L1的多肽衍生物，其特征在于，其制备方法包括步骤：以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-NH2-(CH2)m-COOH和Boc-Hynic；每次酰胺化反应使用1-6倍摩尔当量的HBTU和1-10倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；每一步酰胺化反应结束后的Fmoc保护基团用5％-50％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。
4.一种靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物，其特征在于，具有如下结构式Ⅱ所示的结构：
其中，m选自1至20的自然数，L选自N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡庚糖酸盐，葡糖胺、甘露糖醇、二苯基膦苯甲酸。
5.如权利要求4所述的靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物，其特征在于，其制备方法包括步骤：以权利要求1中的靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、SnCl2和Na99mTcO4，加热反应；或者，其制备方法包括步骤：以权利要求1中的靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入99mTc标记的葡庚糖酸盐，加热反应。
6.如权利要求5所述的靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物，其特征在于，其制备方法还包括：加入N-三(羟甲基)甲基甘氨酸的同时，还加入乙二胺二乙酸、三苯基膦三间磺酸盐、烟酸、葡糖胺、甘露糖醇、二苯基膦苯甲酸中的任意一种。
7.权利要求1-3任一项所述的靶向PD-L1的多肽衍生物在制备SPECT/CT显像剂中的应用。
8.权利要求4-6任一项所述的靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物在制备SPECT/CT显像剂中的应用。
9.如权利要求1或2所述的靶向PD-L1的多肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入1-10倍摩尔当量的Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-NH2-(CH2)m-COOH和Boc-Hynic；每次酰胺化反应使用1-6倍摩尔当量的HBTU和1-10倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；每一步酰胺化反应结束后的Fmoc保护基团用5％-50％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。
10.如权利要求4所述的靶向PD-L1的多肽衍生物的99mTc配合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以权利要求1中的靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入N-三(羟甲基)甲基甘氨酸、SnCl2和Na99mTcO4，加热反应；或者包括步骤：以权利要求1中的靶向PD-L1的多肽衍生物为原料，加入99mTc标记的葡庚糖酸盐，加热反应。
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