CN110981940A - 一种pd-l1结合剂、金属配合物及其使用方法和用途 - Google Patents

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许晓平
杨梓怡
章英剑
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Abstract

本发明涉及一种程序性死亡受体配体‑1(PD‑L1)结合化合物，以及其放射性同位素络合物，并公开了上述PD‑L1结合剂，本发明还公开了上述PD‑L1结合剂的金属配合物及其使用方法、用途。本发明的PD‑L1结合剂及其金属配合物具有全新化学结构，使得用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子电脑断层扫描(SPECT)的放射性核素更易引入，可广泛应用于对肿瘤细胞PD‑L1表达进行成像。

Description

一种PD-L1结合剂、金属配合物及其使用方法和用途
技术领域
本发明涉及放射性药物化学技术领域，特别是涉及一种PD-L1结合剂及其金属配合物及其使用方法和用途。
背景技术
近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点。免疫治疗通过激活被肿瘤细胞抑制的人体自身免疫细胞，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。免疫治疗的机制有很多种，其中PD-1/PD-L1的研究最为热门。肿瘤细胞表面一般表达过量的PD-L1受体，该受体与免疫T细胞表面的PD-1受体结合后会抑制T淋巴细胞的增值并且释放细胞毒素，从而造成肿瘤特异性T细胞的活力枯竭及凋亡，肿瘤细胞因此逃脱免疫系统的攻击而幸存。到目前为止，研究发现多种肿瘤细胞的表面都过表达PD-L1蛋白，并且PD-L1的表达水平与最终免疫治疗的效果存在重要联系。程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体-1(programmed cell death protein-1/programmed cell death ligand-1,PD-1/PD-L1)信号通路是近年来发现的负性免疫共刺激分子，因参与肿瘤免疫逃逸而成为肿瘤免疫治疗的新靶点。PD-1是一种诱导表达蛋白，初始T细胞不表达PD-1，在T细胞活化后表达上调。PD-1的表达主要集中在免疫细胞。
目前肿瘤表面PD-L1的表达水平主要是依靠免疫组化方法测定，然而免疫组化方法需要提取肿瘤组织，是一种有创的方法。其侵入性导致该方法只能获得肿瘤的部分组织，基于肿瘤的异质性，免疫组化测定的PD-L1水平并不能反映肿瘤整体的免疫状态。并且PD-L1表达水平是一个动态指标，会随着肿瘤的治疗过程而变化。因此实时、全面、便捷地检测肿瘤的 PD-L1水平是目前临床急需解决的问题。
分子影像通过分子探针能够在活体状态下对致病分子、疾病特征、疾病发生发展的分子机制以及在分子水平上对疾病的转归、治疗和预后进行定性或定量的可视化检测和研究。因此借助特异性靶向PD-L1的分子探针，分子影像能够连续地全面观察肿瘤的PD-L1水平，克服免疫组化方法的缺点。
利用放射性核素标记的分子探针的核医学显像是当前分子影像学中发展最为成熟的技术，早已在临床上应用于肿瘤的诊断和疗效评估。放射性核素标记的PD-L1特异性的分子探针能够实时、全面、定量地反映肿瘤的PD-L1水平，为免疫治疗提供判断依据。但目前针对 PD-1/PD-L1免疫治疗仍长期存在针对PD-L1表达水平监测的未满足的需求。
发明内容
本发明的目的在于针对针对PD-1/PD-L1免疫治疗中长期存在且未满足的PD-L1表达水平监测的需求，提供一种PD-L1结合剂及其金属配合物及其使用方法、用途，能定性和定量反映肿瘤细胞表面PD-L1表达水平。
本发明为实现上述目的采用的技术方案是：一种PD-L1结合剂，具有如式(I)所示结构：
Figure BDA0002265148480000021
式(I)中：
A为COOH、NH2、H或氨基酸残基；
B为C(O)、C(O)(CH2)mNH、C(O)(CH2)m NHC(O)、C(O)(CH2)m NHC(S)、共价键、氨基酸或氨基酸序列，m选自1至20的自然数；优选的，m为1至6的自然数；
C为选自DOTA、NOTA、HEBD-CC、TETA、CB-TE2A中任一种的金属螯合剂；
进一步地，式(I)中，A为NH2；
进一步地，式(I)中，B为C(O)(CH2)mNH；
进一步地，式(I)中，C为DOTA、NOTA或HEBD-CC；
本发明还公开了如上所述的PD-L1结合剂的金属配合物，具有如式(II)所示结构：
Figure RE-GDA0002385720660000022
式(II)中，M为金属；
A为COOH、NH2、H或氨基酸残基；
B为C(O)、C(O)(CH2)mNH、C(O)(CH2)m NHC(O)、C(O)(CH2)m NHC(S)、共价键、氨基酸或氨基酸序列，m选自1至20的自然数；优选的，m为1至6的自然数；
C为选自DOTA、NOTA、HEBD-CC、TETA、CB-TE2A中任一种的金属螯合剂；
进一步地，式(II)中，M为放射性同位素金属；
进一步地，M为Ga、Cu、Lu、Y、Ac、Bi或In中的任一种；
进一步地，M为Ga-68、Cu-64、Lu-177、Y-90、Y-86、Ac-225、Bi-213、In-111或Cu-67中的任一种。
本发明还公开了使用如上所述的PD-L1结合剂的金属配合物在个体中成像的方法，将细胞或组织与如式(II)所示的化合物接触，检测在所述细胞或组织内的该化合物以及对在所述细胞或组织内的该化合物进行成像；
进一步地，所述成像是通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子电脑断层扫描(SPECT) 来进行的；
进一步地，所述细胞或组织为在体内或在体外的。
本发明还公开了如上所述的PD-L1结合剂或如上所述的PD-L1结合剂的金属配合物用于成像的用途；
进一步地，所述用于成像的用途为用于癌症、肿瘤或赘生物成像的用途；
进一步地，所述癌症包括眼癌、直肠癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经系统癌、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性脑硬化、血管瘤或淋巴癌。
本发明的优点和效果：
1)相比于现行的创伤性的活组织检查方法鉴定PD-L1表达，本发明提供了一种无创的、可以动态连续地监测活体状态下PD-L1表达的影像方法及其PD-L1结合剂；
2)相比于利用放射性标记的单克隆抗体进行显像监测PD-L1表达，本发明提供的放射性核素标记的多肽小分子具有更快的体内清除速度，更佳的成像对比度以及更优的实体肿瘤渗透性，从而能够提供更好的影像，更准确地反映PD-L1表达。
附图说明
图1为DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF的HPLC紫外谱图；
图2为DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF的质谱图；
图3为68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF配合物的HPLC放射性谱图；
图4为实施例2制得的配合物68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF对肿瘤鼠的SPECT/CT显像图。
具体实施方式
以下通过实施例，对本发明作进一步的具体说明，但这些实施例不对本发明有任何限制。
实施例1
化合物DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF的合成：
采用固相合成法合成。以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入3倍摩尔当量的 Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、 Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ahx-OH和DOTA(tBu)3-OH。每次酰胺化反应使用6倍摩尔当量的 HBTU和6倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂。每一步酰胺化反应结束后的Fmoc 保护基团用20％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。该化合物通过半制备HPLC分离纯化。产物经质谱和HPLC表征。其谱图见附图1和2。
实施例2
68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF配合物的合成：
取2μg上述产物DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF加入15μl NaAc(1.5M)溶解，再加入0.1ml68GaCl3淋洗液(约2mCi)，100℃反应10min。反应结束后，反应液经0.22μm 的Millipore针式过滤器除菌。产物无需纯化，标记率>99％。
Figure BDA0002265148480000051
采用反相高效液相色谱法鉴定上述标记产物：
反相高效液相色谱方法：色谱柱为安捷伦ZOBRAX C-18柱(5μm，4.6×250mm)。流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸/水。淋洗条件为0-10min，16％ACN，流速1mL/min，紫外检测 (波长为220nm)和放射性检测，进样量5μL。
该68Ga配合物的放射性HPLC谱图显示只有一个产品峰，tR＝min，纯度>99％。其谱图见附图3。
实施例3
化合物DOTA-NH-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF的合成：
采用固相合成法合成。以Wang-Phe-NH2树脂为起始原料，按顺序加入3倍摩尔当量的 Fmoc-His-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、 Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ahx-OH和DOTA(tBu)3-OH。每次酰胺化反应使用6倍摩尔当量的 HBTU和6倍摩尔当量的N,N-二异丙基乙胺作为催化剂。每一步酰胺化反应结束后的Fmoc 保护基团用20％的哌啶取去保护，最后使用三氟乙酸去除剩余保护基团和Wang-Phe-NH2树脂。该化合物通过半制备HPLC分离纯化。
实施例4
化合物68Ga-DOTA-NH-(CH2)m-C(O)-NYSKPTDRQYHF的合成：
取1-20μg化合物DOTA-NH-(CH2)m-NYSKPTDRQYHF加入5-100μl NaAc(0.1-1M)溶解，再加入0.1-1ml 68GaCl3淋洗液(约1-20mCi)，40-100℃反应5-20min。
采用反相高效液相色谱法鉴定上述标记产物：
反相高效液相色谱方法：色谱柱为安捷伦ZOBRAX C-18柱(5μm，4.6×250mm)。流动相为乙腈/0.1％三氟乙酸/水。淋洗条件为0-10min，16％ACN，流速1mL/min，紫外检测 (波长为220nm)和放射性检测，进样量5μL。
实施例5
PD-L1高表达肿瘤鼠的SPECT/CT显像实验：
细胞系和小鼠模型：PD-L1高表达的PC-3前列腺癌细胞系从中科院细胞库购买所得。 PC-3细胞接种于50cm2培养瓶中，加入RPMI1640培养基，在5％CO2、37℃培养箱内贴壁生长至融合状态。用0.25％胰酶消化并配制在PBS缓冲液中以接种至小鼠。
所有动物实验研究完全依照关于进行动物实验的惯例指导方针进行。Balb/c裸鼠，雄性，体重18～20g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，在复旦大学实验动物部SPF级动物实验室饲养。在动物房适应性饲养两天后，于裸鼠腋下注射PC-3细胞，注射方式为皮下注射，注射量为0.2mL(1×107cells/mL)。注射后继续培养2-3周，待实体瘤块长至500-600mm3时用于显像实验。
通过尾静脉注射150μCi/0.2mL 68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF配合物(实施例2中制备)至肿瘤鼠体内。注射后1小时用小动物PET/CT对实验动物进行成像实验，成像图见附图4。PET/CT图像表明PD-L1阳性肿瘤高度放射性浓聚。肾脏放射性分布最高，其次为肠道，肝脏也有少量放射性分布，剩余组织无明显放射性分布。显像结果显示68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF能够较好显示PD-L1阳性肿瘤，通过仪器自带软件计算肿瘤/肌肉比值为3.13，而化合物L-99mTc-HYNIC-Acp-NYSKPTDRQYHF肿瘤模型 SPECT/CT显像的肿瘤/肌肉比值为2.27，因此68Ga-DOTA-Ahx-NYSKPTDRQYHF能够更佳地为PD1/PD-L1免疫治疗提供判断依据。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种PD-L1结合剂，其特征在于，具有如式(I)所示结构：
Figure FDA0002265148470000011
式(I)中：
A为COOH、NH2、H或氨基酸残基；
B为C(O)、C(O)(CH2)mNH、C(O)(CH2)m NHC(O)、C(O)(CH2)m NHC(S)、共价键、氨基酸或氨基酸序列，m选自1至20的自然数；优选的，m为1至6的自然数；
C为选自DOTA、NOTA、HEBD-CC、TETA、CB-TE2A中任一种的金属螯合剂。
2.如权利要求1所述的PD-L1结合剂，其特征在于，式(I)中，A为NH2。
3.如权利要求1或2任一项所述的PD-L1结合剂，其特征在于，式(I)中，B为C(O)(CH2)mNH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的PD-L1结合剂，其特征在于，式(I)中，C为DOTA、NOTA或HEBD-CC。
5.一种如权利要求1所述的PD-L1结合剂的金属配合物，其特征在于，具有如式(II)所示结构：
Figure FDA0002265148470000012
式(II)中，M为金属；
A为COOH、NH2、H或氨基酸残基；
B为C(O)、C(O)(CH2)mNH、C(O)(CH2)m NHC(O)、C(O)(CH2)m NHC(S)、共价键、氨基酸或氨基酸序列，m选自1至20的自然数；优选的，m为1至6的自然数；
C为选自DOTA、NOTA、HEBD-CC、TETA、CB-TE2A中任一种的金属螯合剂。
6.如权利要求5所述的PD-L1结合剂的金属配合物，其特征在于，式(II)中，M为放射性同位素金属；优选的，M为Ga、Cu、Lu、Y、Ac、Bi或In中的任一种；再优选的，M为Ga-68、Cu-64、Lu-177、Y-90、Y-86、Ac-225、Bi-213、In-111或Cu-67中的任一种。
7.一种使用如权利要求5所述的PD-L1结合剂的金属配合物在个体中成像的方法，其特征在于，将细胞或组织与如式(II)所示的化合物接触，检测在所述细胞或组织内的该化合物以及对在所述细胞或组织内的该化合物进行成像。
8.如权利要求7所述的在个体中成像的方法，其特征在于，所述成像是通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子电脑断层扫描(SPECT)来进行的。
9.如权利要求7所述的在个体中成像的方法，其特征在于，所述细胞或组织为在体内或在体外的。
10.如权利要求1所述的PD-L1结合剂或如权利要求5所述的PD-L1结合剂的金属配合物用于成像的用途；优选的，所述用于成像的用途为用于癌症、肿瘤或赘生物成像的用途；再优选的，所述癌症包括眼癌、直肠癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、中枢神经系统癌、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性脑硬化、血管瘤或淋巴癌。
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