CN114617983B - 一种氟-18标记的cea分子靶向化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氟-18标记的cea分子靶向化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟‑18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB及其制备方法，该化合物含有一个CEA靶向纳米抗体A,使用氟‑18标记的SFB（[18F]SFB）与CEA纳米抗体中的胺基进行反应，得到氟‑18标记的CEA分子靶向化合物，具体结构式如下：
Figure 584405DEST_PATH_IMAGE001
;其中,CEA靶向纳米抗体A作为化合物的靶向基团，使用[18F]SFB与CEA靶向纳米抗体反应，引入18F放射性信号基团。该氟‑18标记的CEA分子靶向化合物具有优良的生物性能，在CEA阳性表达的结肠癌肿瘤中有较高的放射性摄取和较低的背景摄取,且CEA阳性肿瘤的摄取有较强的特异性。这些结果说明该化合物在进行肿瘤PET显像方面有很好的临床开发和应用前景。

Description

一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医学影像技术领域，具体涉及一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物及其制备方法和应用。
背景技术
人类癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5，也称为CEA）是一种广为人知的细胞表面糖蛋白和肿瘤标志物，在几乎所有（大于95%）结直肠癌以及多种其他恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和食道癌中都高度表达，并且在功能上与肿瘤分化、侵袭和转移相关。目前，抗CEA抗体标记用于近红外（NIR）荧光引导手术对增强肿瘤手术精确性具有重要价值，已开发用于CEA靶向荧光图像引导的结直肠癌手术策略，但深部肿瘤的准确可视化仍然是困难的，只有在适当的手术暴露后才可行，NIR荧光有限的组织穿透深度限制了其临床应用。
以放射性探针为核心的PET或SPECT显像具有很强的穿透深度和灵敏度，可以克服NIR显像的限制。同时，PET显像可以解决NIR荧光显像定量困难的问题。因此，标记正电子放射性核素的PET示踪剂是一种有效的解决方法。FDA已经批准了几个放射标记的抗CEA抗体或抗体片段探针用于体内成像，如使用99mTc标记的CEA抗体Artitumomab等。但是，单克隆抗体和抗体片段在体内循环时间长、肿瘤穿透能力弱以及保留时间短等问题凸显。而纳米抗体分子量相对较小，具有循环时间短、肿瘤穿透能力强以及低免疫原性等优势。
在本发明中，我们选取课题组自行筛选、制备的CEA靶向纳米抗体A94、B7、B41、B47、B80和B95进行氟-18标记，得到一种新型的氟-18标记的CEA分子靶向化合物。我们在体外评估了这种新型化合物的特性和稳定性。随后，我们确定了该化合物的体内生物分布情况，在表达CEA的结直肠癌异种移植模型中进行了CEA靶向PET成像。最后，我们证实氟-18标记的CEA分子靶向化合物在体内的特异性。由于氟-18标记的CEA分子靶向化合物具有优良的CEA靶向性和特异性且制备方法简单、成本低廉，因此有望实现临床转化和应用。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种具有优良显像性能的氟-18标记的CEA分子靶向化合物。
本发明的另有目的在于提供上述氟-18标记的CEA分子靶向化合物的合成和标记方法。
本发明的再一目的是提供上述氟-18标记的CEA分子靶向化合物在制备用于正电子发射断层显像的试剂中的应用。
本发明的具体技术方案如下：
其中，氟-18标记的CEA分子靶向化合物的具体结构式如下：
Figure 113046DEST_PATH_IMAGE001
其中，A为CEA靶向纳米抗体A94或B7或B41或B47或B80或B95；18F为放射性信号基团。CEA靶向纳米抗体选自A94、B7、B41、B47、B80和B95中的任意一个。其中A94的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；B7的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示；B41的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；B47的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示；B80的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示；B95的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示。
氟-18标记的CEA分子靶向化合物的合成与标记方法，包括如下步骤:
（1）以4-(三氟甲磺酸三甲基铵盐)苯甲酸乙酯（1）为原料，经氟化反应得到化合物（2）；
Figure 818834DEST_PATH_IMAGE002
（2）化合物（2）在氢氧化四丙基胺的作用下，生成4-18F-苯甲酸铵盐（3）；
Figure 154000DEST_PATH_IMAGE003
（3）化合物（3）在氢氧化四丙基铵盐的作用下与2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯（TSTU）反应，得到化合物4：[18F]SFB;
Figure 945238DEST_PATH_IMAGE004
。
将CEA靶向纳米抗体A（A94或B7或B41或B47或B80或B95）溶于pH值为7.4–9.0的0.1mol/L的硼砂−硼酸缓冲液，并将其添加到干燥的[18F]SFB（1.0–7.5 GBq）反应瓶中，混匀后室温下反应25 min，即得
Figure 24053DEST_PATH_IMAGE005
。
氟-18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB是PET显像剂，用于CEA阳性肿瘤的早期诊断和疗效评估。
本发明的有益效果是：
（1）本发明中的氟-18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB，是一种新型的靶向CEA的PET显像剂。其制备方法简便易行，有很高的放射化学产率和放射化学纯度，并且在生理盐水和乙醇中稳定性良好，可用于CEA阳性肿瘤的体内PET成像。
（2）本发明中的氟-18标记的CEA分子靶向化合物具有优良的生物学性能。在CEA高表达的荷瘤小鼠模型中，该化合物在肿瘤处有高摄取，在非靶组织和器官中的摄取较低，并且肿瘤处的摄取有很强的特异性，满足用作CEA靶向PET探针的条件。
附图说明
图1为本发明的合成线路图。
图2为[18F]SFB和[18F]ASFB粗产物的TLC分析情况，[18F]ASFB粗产物的纯度为95%，无须进一步纯化。
图3为TLC分析氟-18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB在生理盐水和乙醇中的稳定性。
图4为在共注射（右侧PET显像图）或者不注射纳米抗体A94（左侧PET显像图）的情况下，氟-18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB在荷瘤（CEA阳性）裸鼠体内的PET显像（如a所示）；以及肿瘤中[18F]ASFB摄取的对比（如b所示）；肿瘤用虚线圆圈指示。
具体实施方式
下面结合实施例和附图说明对本发明做进一步说明和描述。
如图1所示，基于CEA靶向纳米抗体A94的氟-18标记的CEA分子靶向化合物[18F]ASFB的合成包括[18F]SFB的合成和[18F]ASFB的标记。
（1）[18F]SFB的合成与标记：
以0.9克的4-(三氟甲磺酸三甲基铵盐)苯甲酸乙酯（1）为原料，以0.9毫升的二氯甲烷和0.1毫升的去离子水为反应溶剂，13毫克的Kryptofix222和4毫克的碳酸钾作为氟-18的络合剂，于90摄氏度下反应15分钟，得到化合物2。
待上述反应液冷却后，将20微升的氢氧化四丙基胺水溶液加入到化合物2中，于100摄氏度下共沸干燥，得到化合物3。
再将12毫克的2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯（TSTU）加入到反应体系中，于80摄氏度下反应5分钟。反应结束后，将3毫升5%的醋酸加入到反应体系中，再加入6毫升的去离子水稀释。使用Sep-Pak C18柱分离纯化，2毫升的乙腈用来淋洗Sep-PakC18柱，得到[18F]SFB的乙腈溶液。
（2）[18F]ASFB的标记：
将0.2毫克的纳米抗体A94溶于200微升pH值为7.4–9.0的0.1摩尔每升的硼砂−硼酸缓冲液，并将其添加到干燥的[18F]SFB（1.0–7.5 GBq）反应瓶中，混匀后于室温下反应25分钟。反应结束后，反应液用PD-10柱(GE Healthcare)进行纯化。如图2所示，使用radio-TLC测得[18F]ASFB的放射化学产率为78.5%，[18F]ASFB的放射化学纯度为95%。
以上述[18F]ASFB显像剂为例，实验结果表明，其基本性能如下：
（1）[18F]ASFB在生理盐水和乙醇中的稳定性。
生理盐水以及乙醇两种体系用来对[18F]ASFB在体外的稳定性进行研究。监测生理盐水或乙醇中的稳定性需取一定量的[18F]ASFB溶于生理盐水或乙醇中，并于室温下孵育1、2和4小时，再通过radio-TLC来监测[18F]ASFB的放射化学纯度来判断其是否稳定。如图3所示，[18F]ASFB在生理盐水和乙醇中孵育2小时时依然保持稳定。
（2）[18F]ASFB在CEA阳性荷瘤小鼠体内的PET成像。
选用8周大的Balb/c裸鼠，于左腿种植CEA阳性的结肠癌细胞。待肿瘤长至直径为0.8-1.2厘米时进行PET成像，每只裸鼠通过尾静脉注射约0.4 mCi/200μL的[18F]ASFB，共注射或者不注射CEA靶向纳米抗体A94，并于注射后1小时用异氟烷进行吸入式麻醉，俯卧固定后，进行静态PET扫描。CEA阳性荷瘤小鼠的[18F]ASFB-PET显像结果如图4（左侧PET显像图）所示，由显像结果可知，[18F]ASFB在CEA阳性的结肠癌肿瘤中有较高的摄取，并且背景摄取较低，说明[18F]ASFB对CEA阳性肿瘤的靶向性较好。
相比之下，[18F]ASFB与CEA靶向纳米抗体A94共注射的结果显示（图4的右侧PET显像图），CEA靶向纳米抗体A94能够有效抑制[18F]ASFB的摄取，说明[18F]ASFB对CEA阳性肿瘤的高特异性。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
序列表
<110> 中山大学附属第五医院
<120> 一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物及其制备方法和应用
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(127)
<223> A94氨基酸序列
<400> 1
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Tyr Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Glu Glu Arg Glu
35 40 45
Phe Val Ala Gly Ile Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Tyr Ala Thr
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Ala Thr Ser Met Thr Trp Tyr Gly Asn Asn Arg Ala Ser
100 105 110
Glu Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 2
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(114)
<223> B7氨基酸序列
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ile Ser Ile Phe Ser Ile Asp
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Thr Val Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Trp Gly His Trp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 3
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(116)
<223> B41氨基酸序列
<400> 3
Gln Leu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Leu Phe Arg Ile Asn
20 25 30
Ala Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Thr Pro Trp Pro Val Gly Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(115)
<223> B47氨基酸序列
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Ile Asp Met Thr Asp
20 25 30
Phe Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ile Val
35 40 45
Ala Val Ile Arg Pro Asp Gly Ser Pro Asp Tyr Leu Gln Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Thr Asp Asn Ala Lys Arg Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys Asn
85 90 95
Tyr Val Leu Gln Tyr Lys Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(121)
<223> B80氨基酸序列
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asp Tyr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ser Cys Ile Thr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Thr Cys Phe Glu Gly Leu Gly Pro Glu Gln Val Asn Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> CONFLICT
<222> (1)..(114)
<223> B95氨基酸序列
<400> 6
Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Phe Asp Thr Phe Ser Ile His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Thr Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Glu Pro Phe Arg Leu Phe Asp Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser

Claims (2)

1.一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物，其特征在于：其结构式为：
Figure 387606DEST_PATH_IMAGE001
其中，A为CEA靶向纳米抗体A94或B7或B41或B47或B80或B95；18F为放射性信号基团；CEA靶向纳米抗体选自A94、B7、B41、B47、B80和B95中的任意一个；A94的氨基酸序列如SEQ IDNO:1所示；B7的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示；B41的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；B47的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示；B80的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示；B95的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示；所述的一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物的制备方法，包括如下步骤：（1）以4-(三氟甲磺酸三甲基铵盐)苯甲酸乙酯（1）为原料，经氟化反应得到化合物（2）；
Figure 650441DEST_PATH_IMAGE002
（2）化合物（2）在氢氧化四丙基胺的作用下，生成4-18F-苯甲酸铵盐（3）；
Figure 148419DEST_PATH_IMAGE003
（3）化合物（3）在氢氧化四丙基铵盐的作用下与2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯（TSTU）反应，得到化合物4： [18F]SFB;
Figure 857749DEST_PATH_IMAGE004
（4）CEA靶向纳米抗体A94或B7或B41或B47或B80或B95溶于pH值为7.4–9.0的0.1 mol/L的硼砂−硼酸缓冲液，并将其添加到干燥的放射性活度为1.0–7.5 GBq的[18F]SFB反应瓶中，混匀后室温下反应25 min，即得
Figure 808387DEST_PATH_IMAGE005
。
2.权利要求1所述的一种氟-18标记的CEA分子靶向化合物在制备用于正电子发射断层显像的试剂中的应用。
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