TWI765195B - 雙靶向碳酸酐酶第九型複合物及其造影劑 - Google Patents

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Abstract

在此揭示一種雙靶向碳酸酐酶第九型複合物、含有所述複合物的造影 劑及其合成方法。所述雙靶向碳酸酐酶第九型複合物包含CA9結合胜肽、磺胺類衍生物和金屬螯合劑，此種雙靶向複合物具有潛力作為分子核醫藥物。

Description

雙靶向碳酸酐酶第九型複合物及其造影劑
本發明關於放射醫學造影及診斷領域，特別是關於一種具二種不同結合至碳酸酐酶第九型之分子所形成的複合物。
腫瘤缺氧是腫瘤微環境的一個特徵，大多數的腫瘤組織含氧量在3%以下，在此環境下，腫瘤會透過細胞內的訊息傳遞路徑來抑制細胞凋亡，增加細胞膜上藥物排除通道活性或進入休眠狀態來影響放射治療和化學治療。在臨床上以極譜氧電極法(polarographic oxygen electrode)作為黃金標準檢測方法，將依金屬探針刺入腫瘤部位，屬於侵入性偵測。但該方法雖然精準，重複測試卻可能會因為穿刺位置不同而有所差異，且無法深層組織(腦、肝、腎、大腸)進行偵測。另外，臨床上亦採用近紅外光光譜分析，對比增強電腦斷層掃描、杜普勒超音波等，但效果仍有限。
在腫瘤缺氧造影劑的領域中，目前臨床上應用最廣的是18F-MISO，但研究指出此藥物細胞吸收率低，造成藥物無法順利進入胞內與缺氧性相關酵素進行作用，當利用PET/CT擷取影像確認腫瘤缺氧部位時，則無法準確偵測缺氧部位。再者，因18F-MISO沒有專一性，無論是正常或缺氧細胞皆可吸收此藥物，但當藥物進入正常組織時，因藥物清除率低，無法及時將藥物清除或排 出，導致正常組織也有可能產生藥物訊號影響判讀。另外，由於F-18是屬於半衰期短的核種，偵測時間有限。又18F-MISO的攝取變異性大，存在再現性不佳的問題。有鑑於此，本領域亟需一種改良的胜肽藥物，以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本揭示內容的基本意涵，發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述，且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
本發明一態樣是關於一種雙靶向碳酸酐酶第九型複合物，其包含一結合胜肽或其片段或衍生物，其中該結合胜肽具有序列編號1(NHYPLSP)之胺基酸序列；一磺胺類衍生物與該結合胜肽耦接；以及一金屬螯合劑，與該結合胜肽和磺胺類衍生物耦接。
依據本發明一實施方式，在雙靶向碳酸酐酶第九型複合物中，所述結合胜肽是和透過一連接物與磺胺類衍生物連接。具體而言，所述連接物包含複數個甘胺酸和一半胱胺酸。在一具體實施方式中，所述連接物包含六個甘胺酸。
在可任選的實施方式中，所述金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta-acetic acid，DTPA)。
依據本發明另一實施方式，所述雙靶向碳酸酐酶第九型複合物更 包含放射性物質標誌於該金屬螯合劑上，其中該放射性物質是選自以下物質所組成的群組：Ga-66、Ga-67、Ga-68、Zr-89、Lu-177、In-111、I-123。
依據本發明一實施方式，所述雙靶向碳酸酐酶第九型複合物中的磺胺類衍生物是乙醯偶氮胺。
本發明另一態樣是關於一種造影劑，包含上述任一實施方式所述之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物；以及一造影賦型劑。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後，可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
110:磺胺類衍生物
120:CA9結合胜肽
130:連接物
140:金屬螯合物
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所述圖式說明如下：第1為依據本發明一實施方式所示之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物的結構示意圖；第2圖為依據本發明一實施方式所示之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物之大腸癌動物模型之nanoSPECT/CT的影像；第3圖為依據本發明一實施方式所示之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物之腫瘤動物模型腫瘤攝取量結果的直線圖；以及第4圖為第3圖實施方式所示之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物於腫瘤動物模型中腫瘤與肌肉、血液、肝臟、大腸之比值。
為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述；但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
在本說明書所述，「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
為解決先前技術的問題，本發明創作的目的是提供一種新穎用於腫瘤缺氧診斷之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物，其優勢為非侵入性、低成本、合成便利、再現性佳、腫瘤缺氧部分藥物聚集高、體內背景值低，具有潛力作為分子核醫診斷藥物。基於該些優勢，本發明所提出的複合物可以改善上述所提的18F-MISO的缺陷，同時可用來取代臨床核准使用的極譜氧電極法，提升臨床上對於腫瘤缺氧程度判斷的準確性。
本發明雙靶向碳酸酐酶第九型複合物的結構請參見第1圖，複合物主要由磺胺類衍生物110、CA9結合胜肽120、連接物130和金屬螯合物140所組成。在可任選的實施方式中，所述磺胺類衍生物110可以是磺胺(Sulfanilamide)、對氰基苯磺醯胺(4-cyanobenzene-1-sulfonamide)、5-(氨基甲基)噻吩-2-磺醯胺(5-(aminomethyl)thiophene-2-sulfonamide)、4-(2-氨基乙基)苯磺醯胺(4-(2-Aminoethyl)benzenesulfonamide)、6-氨基吡啶-3-磺醯胺(6-aminopyridine-3-sulfonamide)、5-(2-氨基乙基)噻吩-2-磺醯胺 (5-(2-aminoethyl)thiophene-2-sulfonamide)、2-氨基-N，N-二甲基-1,3-苯並噻唑-6-磺醯胺(2-Amino-N,N-dimethyl-1,3-benzothiazole-6-sulfonamide)，較佳是乙醯偶氮胺(Acetazolamide)(AAZ)。所述CA9結合胜肽120為序列編號1之胺基酸序列。連接物130可以是由複數個胺基酸所組成，例如，GGGCGGG(序列編號2)、GGGGCGGGG(序列編號：3)、GGGGGCGGGGG(序列編號：4)和GGGGGGCGGGGGG序列編號：5)之胺基酸序列。
在其他實施方式中，所述連接物130之胺基酸胜肽序列為GnCGn，其中n為至少3-6個或更多。
所述金屬螯合劑140是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta-acetic acid，DTPA)。在一具體的實施方式中，所述金屬螯合劑是DOTA。此外，適合標誌於本發明複合物上的核種包含，但不限於Ga-66、Ga-67、Ga-68、Zr-89、Lu-177、In-111、I-123。在一實施例中，所述放射線物質為In-111。
再者，本發明另一態樣是一種製備本發明雙靶向碳酸酐酶第九型複合物的方法。步驟1：先利用合成胜肽儀直接合成CA9結合胜肽及磺胺類衍生物(AAZ)，雙靶向探針間的連接物主要由6個甘胺酸和1個半胱胺酸，其為序列編號2所示之胺基酸序列。步驟2：利用前一步驟產物上的半胱胺酸與Maleimide-DOTA進行鍵結。步驟3：最後將放射線物質標誌於步驟2的產物上，得到本發明雙靶向碳酸酐酶第九型(CA9)複合物。
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣，以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此，以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明的權利範圍。再者，本說明書所引述的所有文獻，皆視為完全引用成為本說明書的一部分。
實施例1 合成 111 In-DOTA-CA9-AAZ
實施例1.1製備CA9-AAZ
a.將10g AAZ加入37%濃鹽酸於室溫在回流裝置下反應2小時，再利用NaOH進行酸鹼中和(pH=7)，此時得到5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide。
b.再將5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide與0.1M succinic anhydride,100mL Dimethylformamide(DMF)在100℃反應4小時，獲得帶有羧酸基的AAZ(AAZ-COOH)。
c.利用微波加熱固相胜肽合成系統(廠牌：CEM，型號：liberty Blue)進行胜肽與AAZ-COOH鍵結合成。
d.依據儀器操作方式，先設定胜肽合成序列(NHVPLSPGGGCGGG-AAZ)。
e.固相反應樹脂(resin)先用DMF於室溫浸泡活化30分鐘，再放入反應槽。
f.電腦依據resin種類及重量顯示所需反應溶劑(DMF,piporidine,Diisopropylcarbodiimide)、胺基酸及AAZ-COOH準備量。
g.每個胺基酸鍵結的程序，包括去保護、縮合、清洗之循環，每個胺基酸執行時間約15分鐘，整條胜肽序列合成約共需3.5-4小時。
h.從反應槽將resin取出置於50ml離心管中，加入10ml反應溶液含trifluoroacetic acid，二次水，triisopropylsilane,dithiothreitol(重量比88/5/5/2)，室溫反應3小時，目的是進行酸水解作用，將連結在resin上的胜肽片段切下。
i.離心管加入40ml乙醚，離心4000rpm,3-5分鐘。
j.移除上清液，沉澱物冷凍乾燥後為合成完畢的胜肽片段(NHVPLSPGGGCGGG-AAZ)(CA9-AAZ)。
k.以質譜儀確認合成藥物之分子量正確性。(分子量：1471.93 m/z)。
實施例1.2製備DOTA-CA9-AAZ
(1)取50mg CA9-AAZ與10mg Maleimido-mono-amide-DOTA在pH=6~6.5的0.1M磷酸緩衝溶液(NaH2PO4和Na2HPO4)下室溫反應8小時，產物經去鹽與冷凍乾燥後為DOTA-CA9-AAZ。
(2)以質譜儀確認鍵結藥物之分子量正確性。(分子量：1990.43 m/z)
實施例1.3製備111In-DOTA-CA9-AAZ
(1)取10mg DOTA-CA9-AAZ與5mCi Indium-111(比活度大於450mCi/ml)於0.1M(2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid)緩衝溶液，95℃反應30分鐘，產物為111In-DOTA-CA9-AAZ。
(2)以即時性薄層色譜(Instant Thin Layer Chromatography,iTLC)，以分析方射性標誌效率。移動相為0.1M Ammonium acetate。
(3)結果顯示，標誌效率達大於98%。
DOTA-CA9-AAZ在0.1M MES緩衝溶液中與In-111在95度C下反應30分鐘。接著進行即時薄層色譜(Instant Thin Layer Chromatography,iTLC)以分析放射性標記效率，移動相為0.1M Ammonium acetate結果顯示，游離In-111位於原點位置，111In-DOTA-CA9-AAZ的放射性標記效率大於98%。
實施例2 111 In-DOTA-CA9-AAZ大腸癌動物造影
實驗方法及流程
(1)每隻8週齡之BALB/c裸鼠於右後腿皮下注射人類大腸癌細胞(HCT15,1×106個)，並使其生長10-14天，待細胞腫瘤生長大小為50-100mm3時開始給予藥物。
(2)每隻動物以尾靜脈方式給與25mCi/kg之劑量，共四組動物(對照組：111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9及實驗組：111In-DOTA-CA9-AAZ)
(3)動物給藥後第2、4、24、48小時進行nanoSPECT/CT影像分析(廠牌：Mediso)。
(4)所獲得之影像由VivoQuamt軟體進行影像重組並輸出。
實驗結果
(1)在第2小時的實驗組(111In-DOTA-CA9-AAZ)的腫瘤部位(右後腿)已有藥物訊號，說明藥物可以短時間到達腫瘤缺氧位置，而給藥後24小時的藥物聚集程度最高，實驗結果請參見第2圖。
(2)相較於其他組別(111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9)在腫瘤缺氧部位皆無明顯藥物聚集現象。證實雙靶向碳酸酐酶第九型複合物有較佳的偵測力，實驗結果請參見第2圖。
以HCT15細胞誘導的異種移植動物，待腫瘤體積約50-100mm3時開始進行尾靜脈藥物注射，以111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9做為對照組，111In-DOTA-CA9-AAZ作為實驗組，給藥後於第2、4、24、48小時進行nano SPECT/CT造影。
實施例3 111 In-DOTA-CA9-AAZ大腸癌動物生物分佈
實驗方法及流程
(1)每隻8週齡之BALB/c裸鼠於右後腿皮下注射人類大腸癌細胞(HCT15,1× 106個)，並使其生長10-14天，待細胞腫瘤生長大小為50-100mm3時開始給予藥物。
(2)每隻動物以尾靜脈方式給與25mCi/kg之劑量，共四組動物(對照組：111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9及實驗組：111In-DOTA-CA9-AAZ)。
(3)每組有4個時間點，每個時間點3隻小鼠。
(4)動物給藥後第2、4、24、48小時進行動物犧牲取器官(腦、心、肺、肝、腎、脾、胃、大腸、小腸、腫瘤、肌肉、血液)
(5)量秤組織器官之重量，並於γ計數器(gamma counter)計讀放射活度。
(6)以每克組織(g)的放射性計數占總注入(Injected Dose,ID)的放射性計數的百分比(%)為單位(%ID/g)，作長條圖表示。
實驗結果
(1)在第2小時的實驗組(111In-DOTA-CA9-AAZ)的腫瘤部位有藥物訊號，腫瘤吸收約5.42%ID/g，大於對照組(111In-DOTA：0.88%ID/g；111In-DOTA-AAZ：0.35%ID/g；111In-DOTA-CA9：2.99%ID/g)，說明藥物可以短時間到達腫瘤缺氧位置，實驗結果請參見第3圖。
(2)111In-DOTA-CA9-AAZ在第24小時的腫瘤缺氧部位有最高的聚集程度(約15.38%ID/g)，明顯高於其他組別(111In-DOTA：1.08%ID/g；111In-DOTA-AAZ：0.13%ID/g；111In-DOTA-CA9：4.32%ID/g)，證實雙靶向碳酸酐酶第九型複合物有較佳的偵測力，實驗結果請參見第3圖。
(3)分別以四組藥物(111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9、111In-DOTA-CA9-AAZ在腫瘤吸收與血液、肌肉、肝臟、大腸作比值分析得出， 在第2-24小時的111In-DOTA-CA9-AAZ組別比值皆優於其他組別，實驗結果請參見第4圖。
以HCT15細胞誘導的異種移植動物，待腫瘤體積約50-100mm3時開始進行尾靜脈藥物注射，以111In-DOTA、111In-DOTA-AAZ、111In-DOTA-CA9做為對照組，111In-DOTA-CA9-AAZ作為實驗組，給藥後於第2、4、24、48小時進行犧牲並收集腦、心臟、肺、肝、腎、脾、胃、小腸、大腸、肌肉、腫瘤及血液，最後利用伽瑪計數器偵測。數值為每克器官注射劑量的百分比(%ID/g)。數據表示為平均值±SEM(n=3)。*P<0.05相對於對照組(111In-DOTA-CA9)，結果示於第3圖。另，111In-DOTA-CA9-AAZ在腫瘤與肌肉、血液、肝臟、大腸之比值請參見第4圖，實驗結果顯示，在第24小時有最佳比值。*P<0.05相對於對照組(111In-DOTA-CA9)。數據表示為平均值±SEM(n=3)。
110:磺胺類衍生物
120:CA9結合胜肽
130:連接物
140:金屬螯合物

Claims (4)

  1. 一種雙靶向碳酸酐酶第九型複合物，包含：一結合胜肽，其具有序列編號1(NHYPLSP)之胺基酸序列或其片段或衍生物；一磺胺類衍生物與該結合胜肽耦接，其中該磺胺類衍生物是乙醯偶氮胺；一連接物，包含複數個甘胺酸和一半胱胺酸，用以連結該結合胜肽和該磺胺類衍生物，其中該連接物選自於以下所組成之群組中：序列編號：2、序列編號：3、序列編號：4和序列編號：5之胺基酸序列；以及一金屬螯合劑，與該結合胜肽和該磺胺類衍生物耦接。
  2. 連接物如請求項1所述之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物，其中該金屬螯合劑是選自以下物質所組成的群組：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4-二乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4-diacetic acid，NODA)和二乙烯三胺五乙酸(diethylenetriaminepenta-acetic acid，DTPA)。
  3. 如請求項1所述之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物，更包含一放射性物質標誌於該金屬螯合劑上，其中該放射性物質是選自以下物質所組成的群組：Ga-66、Ga-67、Ga-68、Zr-89、Lu-177、In-111、I-123。
  4. 一種造影劑，包含：如請求項1至3任一項所示之雙靶向碳酸酐酶第九型複合物；以及一造影賦型劑。
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