TWI650138B - 多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

在此揭示一種多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途。所 述多鏈醣複合物包含了螯合基、連接基和葡萄糖，其能夠用以診斷和評估癌症治療效果。

Description

多鏈醣複合物、放射性多鏈醣造影劑及其用途
本發明關於醫學造影領域，特別是關於利用一種多鏈醣複合物進行造影。
惡性腫瘤是全球主要的公共衛生問題，更是美國第二大死亡原因。美國癌症協會的2017癌症年度統計報告估計，在2017年，美國將有1,688,780例新增癌症病例以及600,920例癌症死亡病例，相當於每天大約有1,650人死亡。再者，台灣衛生福利部國民健康署2017年5月公布最新國人十大癌症排行榜，顯示台灣罹癌人數、發生速度不斷上升，且惡性腫瘤已連續第34年高居國人死因首位。然而，若能在癌症發生的初期診斷，並及早給予患者適當的治療，則能大幅度提升存活率，例如，大腸癌和乳癌等患者若能罹癌初期給予適當的治療，患者癒後通常較佳。
臨床上，目前經常使用的葡萄糖類似物18F-FDG(2-Deoxy-2-fluoro-D-glucose)於使用上具有多種限制。舉例而言，18F-FDG於製備上並不容易，過程中需使用迴旋加速器生產F-18，而此一設備需花費較高的成本，且並非通常醫療院所配有的基本設備。再者，18F-FDG製備過程需使用合成盒，且再經過除水、氟化、去保護等步驟才能獲得18F-FDG，合成時間長。另一方面，生物體內代謝葡萄糖的組織或器官都會攝取18F-FD G，造成在腦部和心臟會產生極高的背景值，使得於該些器官中與其週邊利用18F-FDG的造影結果難以區別正常和腫瘤組織，於偵測上具有其限制。更甚者，在發炎組織中亦18F-FDG攝取量高，亦難以區別腫瘤或發炎組織。由此可見，18F-FDG於製備上步驟繁複耗時且專一性低。有鑒於此，本領域亟需一種改良的多鏈醣複合物，以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本揭示內容的基本意涵，發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述，且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
本揭示內容之一態樣有關於一種多鏈醣複合物，包含一螯合基及至少二葡萄糖分別透過連接基與所述螯合基複合。在可任選的實施方式中，所述螯合基是可以是1,4,7-三氮雜環壬烷-N,N',N"-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid，NOTA)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、二亞乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA)、1,4,8,11-四氮雜環十四烷-N,N',N",N'''-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N'''-tetraacetic acid，TETA)、1,4,7-三氮雜環壬烷次膦酸(1,4,7-triazacyclononane phosphinic acid，TRAP)。所述連接基可以是聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)、胺基酸(amino acids)或胜肽(peptide)。
本揭示內容之一態樣有關於一種多鏈醣複合物，其具有式(1)所示結構： ，其中R1、R2、R3任二官能基為葡萄糖，另一官能基為氫。
依據本揭示內容一實施方式，所述多鏈醣複合物於式(1)化學式上，其中R1、R2和R3皆為葡萄糖。
依據本揭示內容另一實施方式，所述多鏈醣複合物更包含標定於該式(1)化合物上。在可任選的實施方式中，所述放射線核種可以是錸-188、鎝-99m、銦-111、镥-177、鎵-68、釔90、氟-18或銅-64。
在一具體的實施方式中，所述放射線核種是鎵-68。
本發明另一態樣是關於一種造影劑。所述造影劑包含上述任一實施方式所示之多鏈醣複合物以及一造影賦型劑。
本發明又一態樣是關於一種利用多鏈醣複合物於製備診斷癌症用之醫藥品的用途。
在可任選的實施方式中，所述癌症是選自於以下所組成的群組中：淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌和皮膚癌。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後， 可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所述圖式說明如下：第1A圖至第1E圖為依據本發明一實施方式所示合成本揭示內容多鏈醣複合物的流程圖；第2圖為依據本發明一實施方式所示之68Ga-NOTA-G3的radio-TLC掃描圖；第3為依據本發明一實施方所示之68Ga-NOTA-G3的radio-HPLC層析圖；第4圖為依據本發明一實施方式所示68Ga-NOTA-G3多鏈醣複合物於肺癌動物模型之NanoPET/CT的影像；以及第5圖和第6圖分別為依據本發明一實施方式所示之68Ga-NOTA-G3於活體分布之結果。
為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述；但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
所述「個體」或「患者」一詞係指能接受本發明熱敏感載體的 動物。在一較佳的實施方式中，所述動物為哺乳類，且特別是人類。
所述「癌症」可以是非固態腫瘤或固態腫瘤。舉例而言，所述癌症包含，但不限於淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌和皮膚癌等。
在本說明書所述，「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
為解決先前技術所存在的問題，在此本案發明人首次提出一種多鏈醣複合物，其主要具有如式(I)化合物所示之結構。
本發明的多鏈醣複合物於R1、R2或R3三個官能基中的任二官能 基經醣類分子修飾，其中所述醣類分子較佳為葡萄醣。本發明利用本發明多鏈醣複合物造影劑能夠快速進入腫瘤細胞，提升腫瘤與週圍正常組織的訊號對比度，増加偵測效率。除了能夠應用於惡性腫瘤之偵測，多鏈醣複合物造影劑也能夠應用於癌症療效評估，以非侵入性方式評估治療方式的適當性。
依據本發明實驗例，本發明多鏈醣複合物的分子量大於18F-FDG，且於正常腦部及心臟攝取量明顯低於18F-FDG的被攝取量，因此，利用本發明多鏈醣複合物進行放射線造影(即，正子放射電腦斷層掃描(PET))時，相較於18F-FDG，於個體的腦部和肺部背景值較低，能夠提升腫瘤與週圍正常組織的訊號對比度，以大幅提升偵測效率。
此外，依據本發明另一實驗例，為方便臨床上使用，縮短標定放射性核種的時間並簡化習知繁瑣的步驟，本發明醣類複合物能夠標定放射線同位素鎵-68(Ga-68)，以進行放射線造影。再者，依據實驗例的結果可以得知，於受測實驗動物的腫瘤位置有明顯的積聚，腫瘤/肌肉(tumor/muscle)比為5.1，顯示腫瘤能夠有效攝取本發明標定鎵-68之醣類複合物(68Ga-NOTA-G3)
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣，以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此，以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明的權利範圍。再者，本說明書所引述的所有文獻，皆視為完全引用成為本說明書的一部分。
實施例1 合成本發明之多鏈醣複合物
1.1 NOTA-G3的合成
1.1.1 化合物3的製備
請參見第1A圖，取化合物1(3克，12.64毫莫耳)，於冰浴下緩慢加入NaBr(4.5克)、1N HBr(30毫升)。NaNO2(1.6克)分批加入，於0℃反應2小時。加入NaNO2時會產生大量溴氣，加料應於抽風櫃中進行。反應終止後以水、乙酸乙酯進行萃取，濃縮後得黃色油狀物，反應分別進行四次。收集到的粗產物進行管柱層析分離，以乙酸乙酯/正己烷(1：4)沖提，收集後得化合物2(5.2克)(圖中未繪示)，產率34%，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(5 H,m,Ar),5.14(2H,s,CH2-Ph),4.40(1H,dd,J=6、9Hz,CHBr)，2.63-2.31(4H,m)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 174.22,172.38,135.67,128.79,128.57,128.45,66.91,44.52,32.63,29.64。取化合物2(5.2克，17.27毫莫耳)於冰浴下溶於35毫升二氯甲烷，TBTA(8克，37毫莫耳)先溶於22毫升正己烷，TBTA正己烷溶液於冰浴下緩慢滴入反應物混合物，會產生白色沉澱，再加入1-3毫升DMF使沉澱完全溶解。催化量三氟化硼-乙醚络合物(518微升)於冰浴中加入反應物。自然回到室溫後，反應2日後，終止反應，先移除大部分溶劑，以正己烷、水進行萃取，進行管柱層析分離，以乙酸乙酯/正己烷(1：20)沖提，收集得產物(化合物3)4.2克，產率68%，為淡黃色油狀物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.34(5 H,m,Ar),5.13(2H,s,CH2-Ph),4.24(1H,dd,J=6、9Hz,CHBr)，2.55-2.52(2H,m,CH2COOBn),2.29-2.26(2H,m,CHBr-CH2-CH2),1.46(9H,s)；13C NMR (75MHz,CDCl3)δ 172.13,168.45,135.86,128.76,128.49,128.39,82.79,66.70,46.80,31.78,29.87,28.11.
1.1.2 化合物10的製備
請參見第1B圖，取TACN鹽酸鹽(化合物8，30毫克，0.125毫莫耳)、化合物3(180毫克，0.5毫莫耳)及碳酸鉀(400毫克)溶於8毫升乙腈，室溫反應3天後，管柱層析分離，以二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷=1：20，沖提，得化合物9(圖中未繪示)(約80毫克，產率66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.27(15 H,m,Ar),5.10(6H,s,CH2-Ph),3.11(3H,t,J=7.8Hz),2.88-2.44(18H,m),1.99-1.84(6H,m),1.48(27H,s).ESI-MS,m/z：958.54[M+H]+,Found 958.20。取化合物9(280毫克，0.29毫莫耳)、10%Pd/C(300毫克)溶於45毫升甲醇/5毫升水，室溫反應8-10小時後終止反應。移除溶劑後得化合物10(約100毫克，產率50%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 3.8-3.6(3H,m),3.67-3.62(12H,m),2.46-2.44(6H,m),2.20-2.07(6H,m),1.50(27H).
1.1.3 化合物18的製備
請參見第1C圖，取葡萄糖胺鹽酸鹽(5克，23.18毫莫耳)於冰浴下緩緩加入20毫升溴化乙醯，回到室溫後攪拌三天。移除溶劑，加入100毫升二氯甲烷後產生固體，移除固體，僅收集濾液。加入乙醚後靜置產生沈澱，過濾並以乙醚清洗得白色固體，乾燥後得化合物18(9.5克，產率91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.64(2 H,s,br),7.08(1H,d,J=3Hz),5.47(1H,t,J=12Hz),5.21(1H,t,J=12H z),4.35-4.11(3H,m),3.8-3.9(1H,m),2.23-2.05(9H,m)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 172.13,171.03,169.75,85.97,73.45,70.46,67.23,61.31,54.81,22.39,21.25,21.06.
1.1.4 化合物19的製備
請參見第1C圖，取化合物18(5克，11.16毫莫耳)、150毫升甲醇、3毫升吡啶，室溫反應6-8小時後，移除溶劑，以二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液萃取數次後，濃縮有機層乾燥後得白色固體，化合物19(2.4克，產率67%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 4.90(1H,t,J=9Hz),4.75(1H,t,J=9Hz),4.26(1H,d,J=9Hz),4.20-4.14(1H,dd),4.00-3.99(1H,dd),3.80-3.70(1H,m),2.59-2.49(1H,dd),1.99-1.94(9H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 170.21,170.08,169.55,104.40,74.82,70.69,68.92,62.05,56.51,55.94,20.72,20.60,20.51.
1.1.5 化合物17的製備
請參見第1C圖，取化合物19(2.4克)，於冰浴下緩緩加入到acteyl chloride(20毫升)、甲醇(100毫升)的混合液，回溫後室溫反應24小時後終止反應。
1.1.6 化合物21的製備
請參見第1D圖，取化合物10(約120毫克)、NHS(80毫克)、DIPEA(800微升)及DCC(150毫克)溶於4-5毫升乙腈中，室溫反應24小時後終止。移除白色固體DCU，抽乾後直接與化合物17(200毫克)、DIPEA(600微升)溶於6毫升DMF，進行反應。攪拌兩天後終止。加入乙 醚析出白色沈澱，粗產物經逆相管柱層析分離，得化合物21(50毫克，產率23%)。ESI-MS,m/z：1213.65[M+H]+,Found 1213.50.
1.1.1. 化合物22的製備
請參見第1E圖，取化合物21(14毫克)溶於0.5毫升三氟醋酸、1毫升二氯甲烷混合液，室溫反應8小時後終止。以HPLC逆相管柱分離，收集滯留時間為9.7分鐘的分液，得化合物22(即，本發明多鏈醣複合物NOTA-G3)(2.7毫克，產率19%)。ESI-MS,m/z：1003.41[M+H]+,Found 1003.41.
1.2 68Ga-NOTA-G3的合成
首先，使用0.1N HCl淘洗68Ge/68Ga發生器，取得68GaCl3溶液。接著，將0.5mL 68Ga(~185MBq)及0.15mL 1M HEPES緩衝液加入1μg NOTA-G3，室溫反應15分鐘。利用radio-TLC及radio-HPLC測定放射化學純度(RCP)，結果分別示於第2圖及第3圖，68Ga-NOTA-G3的RCP>95%。
實施例2 利用肺癌動物模型評估本發明經標誌放射性核種的多鏈醣複合物的功效
本實驗例採用實施例1所製成的68Ga-NOTA-G3多鏈醣複合物和NCI-H292人類肺癌細胞動物模型，以評估本發明多鏈醣複合物的功效。
將68Ga-NOTA-G3多鏈醣複合物(11.1MBq溶於0.1mL生理食鹽水)以尾靜脈注射於具有NCI-H292人類肺癌細胞之裸鼠(nude mice)，以1.5% isoflurane麻醉進行nanoPET/CT造影，經過2小時的動態造 影後，結果顯示68Ga-NOTA-G3多鏈醣複合物於腫瘤位置有明顯的積聚，且腫瘤/肌肉(tumor/muscle)比為5.1，顯示肺癌細胞能夠有效攝取68Ga-NOTA-G3，結果請參見第4圖。利用圈選PET影像的腫瘤及肌肉區域所產生的時間-活度曲線(time-activity curve)也顯示在造影的2小時內腫瘤攝取活度明顯高於肌肉組織，結果請參見第5圖。分析結果也顯示在腦部及心臟沒有較高的藥物攝取，結果請參見第6圖。由此可見，本發明的多醣鏈複合物能夠專一性的聚積在腫瘤處，且能夠有效提升腫瘤攝取量。
以上所揭示的具體實施例非用以限定本發明的權利範圍，本技術領域中具有通常知識者，於本發明原理與精神所涵蓋的範圍內，依照其通常經驗當可進行修改，因此本發明所主張的權利範圍係以申請專利範圍所界定的為準。

Claims (7)

  1. 一種多鏈醣複合物，其具有式(1)所示結構： ，其中 R1、R2、R3皆為葡萄糖。
  2. 如請求項1所述之多鏈醣複合物，更包含一放射線核種標定於該式(1)化合物上。
  3. 如請求項2所述之多鏈醣複合物，其中該放射線核種是錸-188、鎝-99 m、銦-111、镥-177、鎵-68、釔90、氟-18或銅-64。
  4. 如請求項3所述之多鏈醣複合物，其中該放射線核種是鎵-68。
  5. 一種造影劑，包含：如請求項1至4任一項所示之多鏈醣複合物；以及一造影賦型劑。
  6. 一種多鏈醣複合物於製備診斷癌症用之醫藥品的用途，其中該多鏈醣複合物如請求項1至4任一項所示。
  7. 如請求項6所述之用途，其中該癌症選自於以下所組成之群組中：淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、 乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌和皮膚癌。
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