CN112194651B - 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种PET剂的前体化合物及其制备方法和应用，属于放射性药物标记领域。所述PET剂和化合物制备简单、制备时间短、放射化学产率高，并且具有在体内及体外稳定性好、特异性高、摄取量高等优点，能准确、稳定地对肿瘤或炎症部位进行检测和定位。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物标记领域，具体涉及一种正电子发射断层显像(PositronEmission Computed Tomography，简称PET)剂的前体化合物及其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是一种膜丝氨酸蛋白酶，具有二肽基肽酶及胶原酶两种活性，能降解二肽及Ⅰ型胶原。FAP选择性地表达于90%以上的上皮恶性肿瘤基质成纤维细胞表面，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤等。FAP不但在肿瘤内存在，在一些基质活化的疾病中也有表达，如创面愈合、瘢痕组织、骨关节炎、类风湿关节炎，以及慢性炎症如肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化、肝硬化等，但在人体正常组织中一般无表达，仅在胚胎发育过程中于宫颈和子宫内膜中短暂表达。FAP具有特殊的生物学特性，其基因组稳定、丰富、特异地表达于FAP相关疾病的发生发展过程中。因此，无创性监测活体内FAP酶活性对疾病（例如癌症和纤维化）的诊断、治疗评估和研究至关重要。
A Tumor-Imaging Method Targeting Cancer-Associated Fibroblasts（JNucl Med. 2018, 59 (9), 1423-1429）公开了一种基于FAP抑制剂化合物结构，设计了正电子核素68Ga标记的多种PET探针，如探针68Ga-FAPI-04（如下结构所示）。但68Ga标记的PET探针存在着半衰期短，68Ge-68Ga同位素发生器生产的核素少，每次制备的量只够1-4病人检查等不足。
Targeting Fibroblast Activation Protein: Radiosynthesis andPreclinical Evaluation of an 18F-labeled FAP Inhibitor（J Nucl Medjnumed.120.242958 published ahead of print April 24, 2020）报道了18F标记的FAP化合物18F-FGlc-FAP（如下结构所示），但18F-FGlc-FAP存在制备过程复杂、制备时间长（90-110分钟）、放射化学产率较低（6%-15%）、在骨组织中放射性摄取高、体内稳定性差等缺点。
因此，仍需要一种制备简单、制备时间短、放射化学产率高、稳定性好、特异性高等优点的PET示踪剂。
发明内容
发明概述
为解决上述问题，一方面，本发明提供了一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐、式（13）化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途，所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐和式（13）化合物或其药学上可接受的盐制备简单、制备时间短、放射化学产率高，并且具有在体内及体外稳定性好、特异性高、摄取量高等优点，相比现有技术，更能准确、稳定地对肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、胃癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤）或炎症（如骨关节炎、类风湿关节炎、肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化或肝硬化）部位进行检测和定位。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒和一种药物组合物，所述试剂盒包含所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，以及用于制备所述式（13）化合物或其药学上可接受的盐的辅剂；所述药物组合物包括所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，或者所述的式（13）化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。所述药物组合物或试剂盒制备简单、稳定性好、能对与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症进行准确和稳定的检测和定位。
再一方面，本发明还提供了一种18F标记的示踪剂的放射性标记方法，所述标记方法操作简单，制备时间短，产率高。
发明详述
第一方面，本发明提供一种式（14）化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氟。在一些实施例中，所述R1为氢。在一些实施例中，所述R1为氟。
第二方面，本发明提供了一种式（13）化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氢或氟。在一些实施例中，所述R1为氢。在一些实施例中，所述R1为氟。
第三方面，本发明提供了一种化合物P-FAPI的制备方法。
一种化合物P-FAPI的制备方法，包括：
式（11）化合物在第一碱和第一缩合剂存在的条件下，在第一溶剂中与式（12）化合物反应，减压除去第一溶剂，再加入第一酸反应，经第一后处理，得到化合物P-FAPI。
所述第一缩合剂可以包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
所述第一碱可以包括二异丙基乙基胺。
所述第一酸可以包括三氟乙酸或盐酸中至少一种。
所述第一溶剂可以包括二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。
所述第一后处理可以包括：倒入乙醚中，析出固体，离心，离心后的沉淀物用半制备高效液相色谱法分离。在一些实施例中，所述乙醚为冷的乙醚。
所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与式（12）化合物的投料摩尔比为1:1。
所述第一碱与式（11）化合物的投料摩尔比可以为5:1-0.5:1。在一些实施例中，所述第一碱与式（11）化合物的 投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施例中，所述第一碱与式（11）化合物的 投料摩尔比为2:1-1:1。
所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（11）化合物与第一缩合剂的投料摩尔比为1:1。
所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间可以为1-6小时。在一些实施例中，所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间为2-5小时。在一些实施例中，所述式（11）化合物与所述式（12）化合物的反应的反应时间为3-4小时。
在本发明的一些实施例中，一种所述式（11）化合物的制备方法，包括：
式（9）化合物在第二碱和第二缩合剂存在的条件下，在第二溶剂中与式（8）化合物反应，经第二后处理，得到式（10）化合物；所述式（10）化合物与第二酸发生反应，经第三后处理，得到式（11）化合物。
所述第二缩合剂可以包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
所述第二碱可以包括二异丙基乙基胺。
所述第二酸可以包括三氟乙酸或盐酸中至少一种。
所述第二后处理可以包括减压除去第二溶剂，纯化。
所述第三后处理可以包括减压除去第二酸，纯化。
所述式（9）化合物与式（4）化合物的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（9）化合物与式（4）化合物的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（9）化合物与式（4）化合物的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（9）化合物与式（4）化合物的投料摩尔比为1:1。
所述第二碱与式（9）化合物的投料摩尔比可以为5:1-0.5:1。在一些实施例中，所述第二碱与式（9）化合物的投料摩尔比为3:1-1:1。在一些实施例中，所述第二碱与式（9）化合物的投料摩尔比为2:1-1:1。
所述式（9）化合物与第二缩合剂的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（9）化合物与第二缩合剂的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（9）化合物与第二缩合剂的投料摩尔比为1.5:1-1:1.5。在一些实施例中，所述式（9）化合物与第二缩合剂的投料摩尔比为1:1。
所述式（9）化合物与所述式（4）化合物的反应的反应时间可以为30分钟-3小时。在一些实施例中，所述式（9）化合物与所述式（4）化合物的反应的反应时间为40分钟-1.5小时。
所述式（10）化合物与第二酸发生反应的时间可以为20分钟-2小时。在一些实施例中，所述式（10）化合物与第二酸发生反应的时间为30分钟-1小时。
在本发明的一些实施例中，一种所述式（9）化合物的制备方法，包括：
式（1）化合物在碳酸铯存在的条件下，在第三溶剂中与式（8）化合物发生反应，经第四后处理，得到式（9）化合物。
所述第三溶剂可以包括N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。
所述第四后处理可以包括：减压除去第三溶剂，纯化。
所述式（1）化合物与式（8）化合物的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的投料摩尔比为4:1-1:4。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的投料摩尔比为3:1-1:3。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的投料摩尔比为1:1。
所述式（1）化合物与碳酸铯的投料摩尔比可以为5:1-1:5。在一些实施例中，所述式（1）化合物与碳酸铯的投料摩尔比为4:1-1:4。在一些实施例中，所述式（1）化合物与碳酸铯的投料摩尔比为3:1-1:3。在一些实施例中，所述式（1）化合物与碳酸铯的投料摩尔比为2:1-1:2。在一些实施例中，所述式（1）化合物与碳酸铯的投料摩尔比为1:1。
所述式（1）化合物与式（8）化合物的反应的反应时间可以为10小时-50小时。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的反应的反应时间为15小时-40小时。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的反应的反应时间为20小时-30小时。在一些实施例中，所述式（1）化合物与式（8）化合物的反应的反应时间为22小时-26小时。
第三方面，本发明提供一种药物组合物。
一种药物组合物，所述药物组合物包括所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，或者所述的式（13）化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
所述药物组合物可以为注射剂或口服制剂。
第四方面，本发明提供一种试剂盒。
一种试剂盒，其包含所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐，以及用于制备所述式（13）化合物或其药学上可接受的盐的辅剂。
第五方面，本发明还提供一种上述式（14）化合物或其药学上可接受的盐、式（13）化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物或上述试剂盒的应用。
一种所述式（14）化合物或其药学上可接受的盐、所述式（13）化合物或其药学上可接受的盐、第三方面所述药物组合物和第四方面所述试剂盒中任一项在制备检测与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症的产品中的应用。
所述与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症可以包括肿瘤或炎症。
所述产品可以包括诊断示踪剂。
所述诊断示踪剂可以用于正电子发射断层扫描。
所述肿瘤可以包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
所述炎症可以包括骨关节炎、类风湿关节炎、肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化或肝硬化。
第六方面，本发明提供一种18F标记的示踪剂放射性标记方法。
一种18F标记的示踪剂放射性标记方法，包括：
1)回旋加速器通过18O(p, n)18F核反应生产得到18F-离子，18F-离子通过QMA柱富集俘获；
2)用醋酸钠溶液洗脱QMA柱，得到18F-离子；
3)将18F-离子与前体溶液，在90-110℃反应10-30分钟后，得到含产物的反应液，冷却至室温；加水稀释，得稀释后的反应液，再用C18柱分离，过滤，得到18F标记的示踪剂。
所述醋酸钠溶液的pH可以为3.5-4.5。在一些实施例中，所述醋酸钠溶液的pH为3.9-4.0。
所述分离可以包括：将稀释后的反应液通过C18柱后，用水洗脱除去柱中残留的18F-离子，再用乙醇与水体积比为1:1的混合溶液洗脱产物到生理盐水中。
所述前体可以包括式（14）化合物、化合物P-FAPI、NOTA-FAPI、NCS-FAPI或其他结构相似的化合物。
所述前体溶液的浓度可以为50nmol/ml-300nmol/ml。
所述前体溶液中的溶剂可以为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中的至少一种。
有益效果
（1）相比现有技术中的示踪剂，例如68Ga-FAPI-04，本发明所提供的18F-P-FAPI对FAP具有更高的特异性。
（2）相比现有技术中的示踪剂，本发明所提供的18F-P-FAPI在体内及体外均具有更好的稳定性，18F-P-FAPI在PBS和小鼠血清中37°C孵育3小时仍保持原型（原型降解率≤5%），注射小鼠体内15、30和60分钟后血清保持示踪剂原型（原型降解率≤5%）。
（3）相比现有技术中的示踪剂，肿瘤对18F-P-FAPI的摄取值更高。
（4）相比现有技术中的示踪剂，纤维化细胞对18F-P-FAPI的摄取值更高。
（5）本发明通过对示踪剂结构进行修饰，筛选出结构更加稳定、制备简单效率高的示踪剂18F-P-FAPI，可用于肿瘤和肺纤维化显像。
（6）采用本发明所提供的放射性标记方法，制备18F-P-FAPI或18F-NOTA-FAPI所得产物产率高、速度快、纯度高。
（7）综上所述，相比其他示踪剂，18F-P-FAPI具有更高的特异性、更高的摄取量、体内及体外的稳定性，18F-P-FAPI和P-FAPI化合物在肿瘤和肺纤维化显像上有意料不到的技术效果。
附图说明
图1示由实施例1制备的化合物P-FAPI的质谱图。
图2示由实施例2制备的化合物NCS-FAPI的质谱图。
图3示由实施例3制备的化合物NOTA-FAPI的质谱图。
图4示由实施例6中示踪剂18F-NOTA-FAPI的摄取组和抑制组在孵育60分钟后的摄取值。
图5示由实施例6中示踪剂18F-P-FAPI的摄取组和抑制组的摄取值结果；其中，A图为18F-P-FAPI在A549-FAP、293T-FAP、A549和293T细胞中孵育60分钟的摄取值；B图为18F-P-FAPI 的A549-FAP细胞摄取组和A549-FAP细胞抑制组在孵育5，15，30，60和120分钟的摄取曲线。
图6示由实施例7中在18F-P-FAPI 中孵育60分钟后的A549-FAP细胞换用无放射性培养液孵育的120分钟内放射性保留百分比。
图7示由实施例8中18F-NOTA-FAPI在体外和体内的稳定性；其中18F-NOTA-FAPI和其标准品纯度>95%，但18F-NOTA-FAPI在体外小鼠血清中37°C孵育15分钟后就开始分解，注射小鼠体内15分钟后血清中示踪剂就开始分解。
图8示由实施例8中18F-P-FAPI在体外和体内的稳定性；其中18F-P-FAPI和标准品19F-P-FAP保留时间一致纯度>95%，在PBS和小鼠血清中37°C孵育3小时保持原型（原型降解率≤5%），注射小鼠体内15、30和60分钟后血清保持示踪剂原型（原型降解率≤5%）。
图9示由实施例8中68Ga-FAPI-04在体外和体内的稳定性；68Ga-FAPI-04产品纯度>95%，但在体外PBS和小鼠血清中37°C孵育15分钟后示踪剂开始分解，注射小鼠体内60分钟后血清中示踪剂开始分解。
图10示由实施例9中荷瘤模型动物的PET显像；其中，图A为18F-NOTA-FAPI、18F-P-FAPI和 68Ga-FAPI-04在A549-FAP肿瘤模型中的摄取组和抑制组的PET显像，“T”所指位置为肿瘤位置；图B为18F-P-FAPI在肿瘤、肌肉、脑、肝脏、肺和心脏中放射性摄取活度与时间曲线图；图C为摄取组和抑制组的肿瘤对18F-P-FAPI、18F-NOTA-FAPI及68Ga-FAPI-04的摄取值。
图11示由实施例10中18F-P-FAIP和18F-NOTA-FAIP在A549-FAP荷瘤裸鼠体内的1小时的生物分布图，其中18F-P-FAIP表示18F-P-FAIP摄取组，18F-NOTA-FAIP表示18F-NOTA-FAIP摄取组，18F-P-FAIP+P-FAIP表示18F-P-FAIP抑制组。
图12示由实施例11中18F-P-FAPI在肺纤维化猴模型中PET-CT显像图，十字部位是肺纤维化组织。
术语说明
本发明中，室温表示环境温度，在0℃-45℃，或者10℃-30℃，或者20℃-28℃。
本发明中，18O(p, n)18F表示回旋加速器质子轰击H2 18O生成18F核素；QMA柱表示固相萃取柱；68Ga表示镓-68；18F表示氟-18；pH表示酸碱度；nmol/ml表示纳摩尔每毫升；mg表示毫克；PBS表示磷酸缓冲盐溶液；min表示分钟；%ID/g表示每克组织所摄取的量占注射剂量的百分比；%ID/1 mio cells表示每1百万细胞所摄取的量占注射剂量的百分比；μM表示微摩尔每毫升；mmol表示毫摩尔；HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；GBq/µmol表示109贝克每微摩尔；MBq表示兆贝克（106贝克）；μCi表示放射性活度单位微居里；mio cells/well表示百万个细胞每孔；SDS表示十二烷基硫酸钠；NaOH表示氢氧化钠；A549细胞表示人肺腺癌细胞；293T细胞表示转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞；A549-FAP细胞表示具有FAP高表达的人肺腺癌细胞；293T-FAP细胞表示具有FAP高表达的转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞。Bone表示骨；Muscle表示肌肉；Lung表示肺；Brain表示大脑；Heart表示心脏；Liver表示肝脏；Kindey表示肾；gall bladder表示胆囊；Stomach表示胃；intestine表示肠；Blood表示血液；Tumor表示肿瘤；Control表示摄取组；Blocking表示抑制组；终浓度表示加样和加试剂操作结束时，该物质在加入后的溶液中的浓度；Radio-HPLC表示放射性高效液相色谱法；FAP-Positive表示FAP高表达细胞；FAP-Negative表示FAP低表达细胞。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明中，“药学可接受的”的意思为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“式（1）化合物”、 和“式（1）所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，如“化合物P-FAPI”、“P-FAPI化合物”，和“P-FAPI”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：化合物P-FAPI的制备
1）式（9）化合物的制备
将式（1）化合物（189 mg，1 mmol）、式（8）化合物（536 mg，2 mmol）和碳酸铯（CsCO3, 651 mg，2 mmol）溶解在10 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌24小时，减压除去N,N-二甲基甲酰胺，用硅胶柱纯化，得到式（9）化合物（120 mg，0.32 mmol），产率32%，检测式（9）化合物质谱：分子式：C19H24N2O6，质谱[M+H+] = 377。
2）式（10）化合物的制备
将式（9）化合物（122mg，0.32mmol）、式（4）化合物（86 mg, 0.38 mmol）和HATU（146mg，0.38 mmol）溶解在10 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，随后滴加二异丙基乙基胺（115μl,0.64mmol），室温搅拌1小时，减压除去N,N-二甲基甲酰胺，用硅胶柱纯化，得到式（10）化合物（100 mg，0.183 mmol），产率57%，检测式（10）化合物质谱：分子式：C26H31F2N5O6，质谱[M+H+] = 548。
3）式（11）化合物的制备
将式（10）化合物（150 mg，0.27 mmol）溶解在5毫升三氟乙酸（TFA）中，室温搅拌30分钟，减压除去三氟乙酸，用硅胶柱纯化，得到式（11）化合物（109 mg，0.24 mmol），产率90%，检测式（11）化合物质谱：分子式：C21H23F2N5O4，质谱[M+H+] = 448。
4）化合物P-FAPI的制备
将式（11）化合物（100mg, 0.18mmol）、式（12）化合物（75mg,0.18mmol）和HATU（68mg,0.18mmol）溶解在10 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，随后滴加二异丙基乙基胺（65μl,0.36mmol），室温下搅拌3小时，减压除去N,N-二甲基甲酰胺，再加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌3小时后，倒入冷的乙醚中，析出固体，离心分离固体，得到初产品，将初产品进一步用半制备高效液相色谱法分离，得到化合物P-FAPI（63 mg，0.09 mmol），产率48%，检测化合物P-FAPI质谱：分子式：C33H42F2N8O9，质谱[M+H+] = 733，质谱图如图1所示。
实施例2：化合物NCS-FAPI的制备
1）式（3）化合物的制备
将式（1）化合物(0.49 g，2.59 mmol)溶解于10 mL N,N-二甲基甲酰胺，再加入碳酸铯（1.69 g, 5.18 mmol）和式（2）化合物(1.42 g，9.06 mmol)，于65℃条件下反应3h后，加入20 mL乙腈，再用6 mol/L的 NaOH水溶液调节pH至9-10，搅拌至澄清，再加入5 mol/L的HCl调节pH至5-6，用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和乙酸乙酯，再用硅胶柱分离，得到式（3）化合物（0.56g， 2.10 mmol），收率81%，检测式（3）化合物氢谱：1H NMR(400 MHz, DMSO) δ = 8.86 (d, J = 4.4, 1H), 8.17 (d, J = 2.7, 1H), 8.03 (d, J = 9.2, 1H), 7.91 (d, J = 4.4, 1H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 4.23 (t, J =6.0, 2H), 3.85 (t, J = 6.4, 2H), 2.35–2.18 (m, 2H).
2）式（5）化合物的制备
将式（3）化合物（0.56g，2.15 mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（11.2 mL）中，搅拌至澄清，加入式（4）化合物（0.48g，2.15 mmol)、HATU（0.89g，2.37 mmol）和二异丙基乙基胺（0.83g，6.45 mmol)，室温搅拌12小时，旋干，再用硅胶柱分离，得到式（5）化合物（0.59 g，1.35 mmol），收率63%，检测式（5）化合物氢谱：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.09 (t, J=5.9, 1H), 8.82 (d, J=4.3, 1H), 8.00 (d, J=9.2, 1H), 7.52 (d, J=4.3, 1H), 7.48(dt, J=9.1, 3.0, 1H), 5.16 (dd, J=9.3, 2.8, 1H), 4.44–4.07 (m, 6H), 3.85 (t,J=6.5, 2H), 2.99–2.79 (m, 2H), 2.35–2.19 (m, 2H).
3）式（6）化合物的制备
将式（5）化合物（0.59 g，1.35 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺（11.8 mL）中，搅拌至澄清，加入叔丁基哌嗪羧酸酯（1.43g，7.69mmol)和碘化钾（1.34g，8.1mmol)，于65℃条件下反应12小时，旋干，再用硅胶柱分离，得到式（6）化合物（0.39 g，0.66 mmol），收率49%，检测式（6）化合物氢谱：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.10 (t, J=6.0, 1H), 8.81 (d, J=4.3, 1H), 7.97 (d, J=5.1, 1H), 7.51 (d, J=4.3, 1H), 7.46 (dd, J=9.2, 2.7,1H), 5.14 (dd, J=9.2, 2.7, 1H), 4.42 – 4.07 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 2.90 (s,3H), 2.74 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.39–2.30 (m, 4H), 2.05–1.92 (m, 2H), 1.40(s, 9H).
4）式（7）化合物的制备
将式（6）化合物（0.17g，0.29mmol) 溶解于二氯甲烷（2 mL)中，室温搅拌至澄清，滴加4mol/L的盐酸的二氧六环溶液（0.2mL），室温反应1h，浓缩，加二氯甲烷（10 mL），除去溶剂，得式（7）化合物，检测式（7）化合物氢谱：1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 8.90 (dd, J=5.4, 1.8, 1H), 8.10 (dd, J=9.3, 2.6, 1H), 7.95 (d, J=5.4, 1H), 7.78–7.65 (m,2H), 5.07 (dd, J=8.6, 4.4, 1H), 4.35–4.14 (m, 4H), 3.62–3.44 (m, 12H), 2.97–2.74 (m, 2H), 2.29 (dt, J=11.4, 5.9, 2H).
5）化合物NCS-FAPI的制备
将式（7）化合物（120 mg，0.23 mmol）和式（15）化合物（75 mg，0.18 mmol）溶解于10 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，随后滴加二异丙基乙基胺（98μl，0.54 mmol），室温搅拌3小时后，减压除去N,N-二甲基甲酰胺，再用半制备高效液相色谱法分离，得到化合物NCS-FAPI（183 mg，0.02 mmol），产率85%，
检测化合物NCS-FAPI氢谱：1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 8.73 (d, J = 4.4,1H), 7.97 (d, J = 9.2, 1H), 7.59 (d, J = 5.4, 2H), 7.47 (d, J = 9.6, 1H)，7.20–7.28 (m, 2H), 7.15–7.19 (m, 2H)，5.10–5.15 (m, 1H)，4.08–4.38 (m, 9H),2.75–3.80 (m, 28H), 2.27 (2H)；
检测化合物NCS-FAPI质谱：分子式：C44H54F2N10O9S，质谱[M+H+]=937，质谱图如图2所示。
实施例3：化合物NOTA-FAPI的制备
将式（7）化合物（94 mg，0.18 mmol）、式（12）化合物（75 mg，0.18 mmol）和HATU（68mg，0.18 mmol）溶解在10 mL 的N,N-二甲基甲酰胺中，随后滴加二异丙基乙基胺（98 μl，0.54 mmol），室温下搅拌3小时后，减压除去N,N-二甲基甲酰胺，再加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌3小时后，倒入冷的乙醚中，析出固体，离心分离固体，得到初产品，再用半制备高效液相色谱法分离初产品，得到化合物NOTA-FAPI（62 mg，0.08 mmol），产率45%，检测化合物NOTA-FAPI质谱：分子式：C36H47F2N9O8，质谱[M+H+] = 772，质谱图如图3所示。
实施例4：示踪剂的制备
分别以化合物P-FAPI、化合物NOTA-FAPI或化合物NCS-FAPI为前体，用PET-MF-2V-IT-I型氟-18多功能合成模块进行示踪剂的制备，其步骤包括：
1)回旋加速器通过18O(p, n)18F核反应生产得到18F-离子，18F-离子通过QMA柱富集俘获；
2)用醋酸钠溶液（pH=3.9，0.3 mL）溶液洗脱QMA柱；洗脱的18F-离子进入到反应瓶中；
3)反应瓶中加入前体溶液（40 nmol 前体溶解于300μl的二甲基亚砜），加热到90-110 ºC反应10分钟后，得到含产物的反应液，冷却至室温；
4)加入10mL水稀释，得稀释后的反应液；
5)稀释后的反应液经C18柱将产物吸附在C18柱上；
6)再用水淋洗C18柱两次，每次20mL，除去C18柱中残留的18F-离子；
7)用2 mL乙醇/水混合液（V/V 1：1）洗脱C18柱中产物到含10mL生理盐水的中转瓶中；
8)中转瓶中产物经无菌滤膜后得到标记的18F标记的示踪剂18F-P-FAPI、18F-NOTA-FAPI或18F-NCS-FAPI。
18F-P-FAPI：从制备得到18F-离子开始，在40分钟内成功制备示踪剂18F-P-FAPI，衰变矫正后产率为58%，放射化学纯度>98%，比活度为12-150 GBq/µmol，与其标准品在HPCL中保留时间一致。
18F-NOTA-FAPI：从制备得到18F-离子开始，在40分钟内成功制备示踪剂18F-FAPI，衰变矫正后产率52%，放射化学纯度>98%，比活度为12-40 GBq/µmol，与其标准品在HPCL中保留时间一致。
18F-NCS-FAPI：得到的反应液中除了18F-离子外有两个峰，产物峰占比较少，标记产率较差。
实施例5:结合能力测试
取化合物P-FAPI与68Ga-FAPI-04前体化合物DOTA-FAPI-04通过生物分子相互作用分析仪PlexArrayHT，在体外测得与FAP蛋白的解离常数（Kd值），P-FAP和DOTA-FAPI-04的Kd值分别是0.073 nM和0.063 nM。
由此可见，化合物P-FAP对靶标FAP的亲和力比化合物DOTA-FAPI-04高。
实施例6:细胞摄取和抑制实验
将293T细胞和A549细胞用慢病毒转染，成为具有FAP高表达的293T-FAP细胞和A549-FAP细胞；将293T-FAP细胞、A549-FAP细胞、293T细胞和A549细胞，分别铺在六孔板中(细胞计数板计数细胞数，0.2-0.4 mio cells/well)，用不含胎牛血清的新鲜培养基进行培养，分别取放射性示踪剂18F-NOTA-FAPI和18F-P-FAPI，按表1进行处理和分组。
在37 °C孵育5，15，30，60和120分钟后（每组4孔），除去放射性培养液，细胞再用PBS（1 mL）洗两遍细胞后用含0.2% SDS 的NaOH溶液（1 mL，1M）裂解细胞，裂解液用g计数仪测计数。
表1：细胞摄取和抑制实验处理方式和结果
结果：示踪剂18F-NOTA-FAPI和18F-P-FAPI均在FAP高表达的293T-FAP细胞和A549-FAP细胞 中高摄取，在FAP低表达的293T细胞和A549细胞中低摄取。在293T-FAP细胞中和A549-FAP细胞 中加入放射性示踪剂和相应的前体，摄取均显著被抑制，说明示踪剂18F-NOTA-FAPI和18F-P-FAPI在体 外细胞中对FAP具有高摄取及高特异性。
实施例7:细胞流出实验
将经过慢病毒转染的具有FAP高表达的A549-FAP细胞铺在六孔板中(细胞计数板计数细胞数，0.2-0.4 mio cells/well)，用1mL不含胎牛血清的新鲜培养基进行培养，每孔中加0.5 μCi放射性18F-P-FAPI，37℃孵育60分钟后，移去放射性培养液，加无放射性培养液孵育0，15，30，60，和120 min，移去培养液，细胞用冷的PBS溶液（1mL）洗两遍。加NaOH的SDS溶液消融细胞后，用γ计数器测放射性。
结果：如图6所示，在18F-P-FAPI 中孵育60分钟后的A549-FAP细胞换用无放射性培养液孵育的120分钟内，18F-P-FAPI只有少数流出，放射性在细胞中长时间滞留。
实施例8:稳定性实验
1）体外稳定性实验：
取18F-NOTA-FAPI，18F-P-FAPI和 68Ga-FAPI-04（20 μL，60-120 μCi)分别置于1 mLPBS和小鼠血清中，置于37℃下，孵育15、60、120 min后，用Radio-HPLC测定其放射化学纯度。
结果：示踪剂18F-NOTA-FAPI 和68Ga-FAPI-04 在体外小鼠血清中37℃下60 min大部分分解（原型降解率>70%）；18F-P-FAPI在体外小鼠血清中37℃下180 min，仍然保持原型不变（原型降解率≤5%）。
2）体内稳定性实验：
将C57小鼠分别尾静脉注射示踪剂18F-NOTA-FAPI、18F-P-FAPI或 68Ga-FAPI-04(0.2 mL, 14.8−22.2 MBq)，注射15，30或60分钟后，收集尿液和移除眼球取血。尿液通过0.22 μm微孔滤膜过滤后用放射性HPLC检测；血液中加入0.5mL乙腈混合后，离心，将离心后的上清液注入HPLC中检测。
结果：示踪剂18F-NOTA-FAPI 和68Ga-FAPI-04 在小鼠体内血液中快速分解，37℃下60 min大部分分解（原型降解率>70%）；18F-P-FAPI在体内小鼠血液中60 min，仍然保持原型不变（原型降解率≤5%）。
实施例9：荷瘤模型动物PET显像实验
摄取组：将150-200 μCi的18F-NOTA-FAPI、 18F-P-FAPI或68Ga-FAPI-04分别经尾静脉注射到FAP高表达的A549-FAP荷瘤裸鼠模型体内，用小动物PET-CT扫描显像。
抑制组：将150-200 μCi的18F-NOTA-FAPI和30nmol的NOTA-FAPI，150-200 μCi的18F-P-FAPI和30nmol的P-FAPI，或150-200 μCi的68Ga-FAPI-04和30nmol的FAPI-04，分别经尾静脉注射到FAP高表达的A549-FAP荷瘤裸鼠模型体内，用小动物PET-CT扫描显像。
结果：从图10中可以看出，摄取组中，示踪剂18F-NOTA-FAPI、18F-P-FAPI和68Ga-FAPI-04在肿瘤部位特异性聚集，清晰显示肿瘤病灶；抑制组中，他们的体内抑制效果均显著，但18F-NOTA-FAPI、 18F-P-FAPI与68Ga-FAPI-04的体内分布完全不同，18F-NOTA-FAPI、18F-P-FAPI主要通过肝脏代谢，而68Ga-FAPI-04通过肾脏代谢。肿瘤细胞对示踪剂的摄取量是18F-P-FAPI（14.2 %ID/g）>18F-NOTA-FAPI（3.6 %ID/g）> 68Ga-FAPI-04（2.7 %ID/g），相比其他示踪剂，肿瘤细胞对18F-P-FAPI的摄取量最高。
实施例10：体内生物分布实验
18F-P-FAIP和18F-NOTA-FAIP在A549-FAP荷瘤裸鼠体内的生物分布：
摄取组：取4-5只荷瘤裸鼠，分别尾静脉注射0.2 mL示踪剂(0.74−1.48 MBq)，所述示踪剂为18F-P-FAIP或18F-NOTA-FAIP，注射示踪剂后的荷瘤裸鼠分别记为18F-P-FAIP摄取组或18F-NOTA-FAIP摄取组。
抑制组：取4-5只荷瘤裸鼠，分别尾静脉注射0.2 mL示踪剂(0.74−1.48 MBq)和30nmol的该示踪剂的前体，所述示踪剂和该示踪剂的前体分别为18F-P-FAIP和P-FAIP，或18F-NOTA-FAIP和NOTA-FAIP；注射示踪剂后的荷瘤裸鼠分别记为18F-P-FAIP抑制组或18F-NOTA-FAIP抑制组。
操作：在摄取组和抑制组注射60 min后，移除荷瘤裸鼠的眼球取血后颈椎脱臼法处死，解剖取脑、心脏、肺、肝脏、脾、胰腺、肾、胃、小肠、肱骨、右大腿肌肉、肿瘤等组织样本，称重，用γ计数仪测放射性计数。所有测量数据扣除本底，矫正衰变时间，然后取平均值。数据表示为每克组织所摄取的量占注射剂量的百分比(%ID/g)。
结果：
（1）结果表明，18F-NOTA-FAIP在骨、肌肉、胆汁和血液中高摄取，肿瘤中摄取较低，肿瘤与背景摄取比值较低，显像效果差。18F-P-FAIP在肿瘤、胆汁中高摄取，在骨中中度摄取，肌肉、血液等其他器官低摄取，18F-P-FAIP主要通过胆汁肝脏代谢途径。相比18F-NOTA-FAIP ，肿瘤对18F-P-FAIP摄取高，18F-P-FAIP的肿瘤与背景比值高，由此可知，18F-P-FAIP是非常有前景的FAP示踪剂。
（2）抑制组除了胆汁摄取增加外，其他组织摄取显著降低，肿瘤摄取抑制，显示示踪剂18F-P-FAIP在体内有很好的特异性。
实施例11：肺纤维化显像
博来霉素诱导的肺部纤维化猴模型用舒泰麻醉，将示踪剂18F-P-FAPI（0.5 mL，74MBq）经静脉注射到肺纤维化猴模型1小时后，用PET-CT扫描显像。放射性活性在肺纤维化病灶中聚集，18F-P-FAPI可用于肺纤维化显像。
实施例4-实施例11的结论：
（1）体外细胞实验显示18F-NOTA-FAPI和18F-P-FAPI对FAP具有高特异性。
（2）18F-NOTA-FAPI和18F-P-FAPI与68Ga-FAPI-04进行体内外稳定性比较显示：18F-P-FAPI在体内及体外稳定性均良好，而18F-NOTA-FAPI和68Ga-FAPI-04体内及体外稳定性差，会快速分解。
（3）肿瘤对示踪剂的摄取值是18F-P-FAPI>18F-NOTA-FAPI> 68Ga-FAPI-04。
（4）猴肺纤维化模型的纤维化细胞对18F-P-FAPI有显著摄取， 18F-P-FAPI在纤维化显像上有很好的应用前景。
（5）本发明通过对示踪剂结构进行修饰，筛选出结构更加稳定、制备简单效率高的示踪剂18F-P-FAPI，并用于肿瘤和肺纤维化显像。
（6）综上所述，相比其他示踪剂，18F-P-FAPI具有更高的特异性、更高的摄取量、体内及体外的稳定性，18F-P-FAPI和P-FAPI化合物在肿瘤和肺纤维化显像上有意料不到的技术效果。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (24)
1.一种式(14)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氟。
2.一种式(13)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为氟。
3.一种化合物P-FAPI的制备方法，包括：
式(11)化合物在第一碱和第一缩合剂存在的条件下，在第一溶剂中与式(12)化合物反应，减压除去第一溶剂，再加入第一酸反应，经第一后处理，得到化合物P-FAPI；和/或所述第一缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
4.根据权利要求3所述的方法，所述第一碱为二异丙基乙基胺。
5.根据权利要求3所述的方法，所述第一酸选自三氟乙酸或盐酸中至少一种。
6.根据权利要求3所述的方法，所述第一溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。
7.根据权利要求3所述的方法，所述第一后处理包括：倒入乙醚中，析出固体，离心，离心后的沉淀物用半制备高效液相色谱法分离。
8.根据权利要求3-7任一项所述的方法，所述式(11)化合物的制备方法，包括：
式(9)化合物在第二碱和第二缩合剂存在的条件下，在第二溶剂中与式(4)化合物反应，经第二后处理，得到式(10)化合物；所述式(10)化合物与第二酸发生反应，经第三后处理，得到式(11)化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，所述第二缩合剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。
10.根据权利要求8所述的方法，所述第二碱为二异丙基乙基胺。
11.根据权利要求8所述的方法，所述第二酸选自三氟乙酸或盐酸中至少一种。
12.根据权利要求8所述的方法，所述第二后处理包括减压除去第二溶剂，纯化。
13.根据权利要求8所述的方法，所述第三后处理包括减压除去第二酸，纯化。
14.根据权利要求8所述的方法，所述式(9)化合物的制备方法包括：
式(1)化合物在碳酸铯存在的条件下，在第三溶剂中与式(8)化合物发生反应，经第四后处理，得到式(9)化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，所述第三溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中至少一种。
16.根据权利要求14所述的方法，所述第四后处理包括：减压除去第三溶剂，纯化。
17.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述式(14)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求2所述的式(13)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅料。
18.一种试剂盒，其包含权利要求1所述式(14)化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种权利要求1所述式(14)化合物或其药学上可接受的盐、权利要求2所述的式(13)化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6所述的药物组合物和权利要求7所述的试剂盒中任一项在制备检测与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症的产品中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，所述产品包括诊断示踪剂。
21.根据权利要求20所述的应用，所述诊断示踪剂用于正电子发射断层扫描。
22.根据权利要求19所述的应用，所述与成纤维细胞活化蛋白相关的疾病或病症选自肿瘤或炎症。
23.根据权利要求22所述的应用，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤、骨骼及结缔组织肉瘤、肾细胞癌、胃癌、胰腺癌或皮肤黑色素瘤。
24.根据权利要求22所述的应用，所述炎症选自骨关节炎、类风湿关节炎、肉芽组织、肝纤维化、肺纤维化或肝硬化。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103613671A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-05 | 厦门大学附属第一医院 | 一种Al-18F标记融合肽及其应用 |
| CN104725473A (zh) * | 2014-09-11 | 2015-06-24 | 厦门大学附属第一医院 | 一种[18F]AlF标记的PET多肽探针及其制备方法 |
| CN108187078A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-06-22 | 中南大学湘雅医院 | 一种前列腺癌诊断显像剂及制备方法 |
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-
2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103613671A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-05 | 厦门大学附属第一医院 | 一种Al-18F标记融合肽及其应用 |
| CN104725473A (zh) * | 2014-09-11 | 2015-06-24 | 厦门大学附属第一医院 | 一种[18F]AlF标记的PET多肽探针及其制备方法 |
| CN111699181A (zh) * | 2018-02-06 | 2020-09-22 | 海德堡大学 | Fap抑制剂 |
| CN108187078A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-06-22 | 中南大学湘雅医院 | 一种前列腺癌诊断显像剂及制备方法 |
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