CN113105432B - 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113105432B CN113105432B CN202110339872.0A CN202110339872A CN113105432B CN 113105432 B CN113105432 B CN 113105432B CN 202110339872 A CN202110339872 A CN 202110339872A CN 113105432 B CN113105432 B CN 113105432B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- fapi
- reaction
- ethanol
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开了一种碳‑11(11C)放射性药物及其制备方法和应用,涉及医药技术领域。用11C标记的正电子放射性药物,包括11C‑FAPI‑01和11C‑FAPI‑02,化学命名分别为(S)‑N‑(2‑(2‑氰基吡咯烷‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑6‑(甲氧基‑11C)喹啉‑4‑羧酰胺和(S)‑N‑(2‑(2‑氰基‑4,4‑二氟吡咯烷‑1‑基)‑2‑氧代乙基)‑6‑(甲氧基‑11C)喹啉‑4‑羧酰胺;其制备包括合成和分离纯化方法;该放射性药物可作为显像剂用于正电子发射计算机断层成像PET/CT检查中。本发明放射化学合成反应条件温和,合成时间快捷,放射化学产率高,能靶向检查成纤维细胞激活蛋白。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种碳-11(11C)放射性药物及其制备方法和应用。
背景技术
正电子发射断层扫描技术(Positron emission tomography,PET)是核医学领域比较先进的医学影像技术,该技术以放射性核素示踪技术为基础,具有高灵敏度、高空间分辨度、全身三维影像等特点,是一种极具临床价值的诊断手段。目前在PET技术中,示踪剂具有重要作用。PET技术中通常根据示踪剂在人体内代谢过程,通过PET显像检测示踪剂分布,从为癌症诊断治疗提供依据。但是,目前临床广泛使用的PET示踪剂18F-FDG对肿瘤细胞并不具有靶向性,一定程度上限制了PET技术在肿瘤诊断与鉴别上的应用。因而开发一种新型具有肿瘤细胞靶向性的示踪剂分子在PET技术中有着重要意义。
成纤维细胞激活蛋白((Fibroblast activation protein,FAP))是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,其与肝纤维化、肺纤维化、骨关节炎等多种疾病相关,FAP蛋白存在于90%的人体肿瘤间质细胞及上皮细胞中,对肿瘤的生长有重要参考价值。FAP 可表达于多数上皮性肿瘤间质中的成纤维细胞上,这种特异性的表达为各种癌的诊断和治疗提供了一个有前景的靶目标,因而,FAP蛋白作为癌症检查靶点有着重要意义。2019年,德国海德堡医学院和德国癌症研究中心开发了68Ga标记的 (Fibroblast activating protein inhibitor,成纤维细胞激活蛋白抑制剂)FAPI分子探针,并证明该放射性药物分子可有效识别近30种恶性肿瘤,充分展现了FAP蛋白抑制剂在诊断上的价值。而相比于68Ga核素,18F核素具有更长的半衰期、更好的显像效果、更容易大量生产等优点。因此,后续研究人员用18F核素替代68Ga核素标记FAPI分子,但目前国内外尚未报道的11C标记的FAPI分子探针。
因此,本领域的技术人员致力于开发靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物及其制备方法和应用。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷,本发明所要解决的技术问题是提供一种制备简单,标记率高,生物性能良好,且具有更好的体内稳定性的新型靶向成纤维细胞激活蛋白的11C标记的正电子放射性药物及其制备方法和应用。
为实现上述目的,本发明提供了一种碳-11(11C)放射性药物,为11C标记的正电子放射性药物,包括11C-FAPI-01标记化合物和11C-FAPI-02标记化合物,为两种新型靶向成纤维细胞激活蛋白的11C标记的正电子放射性药物,分别为(S)-N-(2-(2- 氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(甲氧基-11C)喹啉-4-羧酰胺(11C-FAPI-01) 和(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(甲氧基-11C) 喹啉-4-羧酰胺(11C-FAPI-02),11C-FAPI-01标记化合物的结构式如式1所示,11C-FAPI-02标记化合物的结构式如式2所示:
进一步地,本发明还提供该放射性药物的注射液,溶剂为乙醇、氯化钠水溶液或者乙醇和氯化钠混合溶液。
本发明第二方面提供了靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的制备方法,包括以下步骤:
步骤1:用医用回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2;
步骤2:将步骤1得到的11CO2与第一溶液放入反应管,发生第一反应,生成11CH3OH;第一溶液为氢化铝锂溶液,氢化铝锂溶液的溶剂为四氢呋喃或者乙醚;
步骤3:高温蒸干步骤2得到的11CH3OH的溶剂,然后向步骤2反应后的反应管中加入第二溶液,第二溶液为氢碘酸或者氢溴酸溶液,加热发生第二反应,而后生成11CH3I气体或者11CH3Br气体;
步骤4:将步骤3获得的11CH3I气体或者11CH3Br气体通入到高温的三氟甲烷磺酸银中,发生第三反应,得到更高活性的11C三氟甲烷磺酸甲酯(11CH3OTf)气体;
步骤5:将步骤4获得的11C三氟甲烷磺酸甲酯气体通入第四溶液中,第四溶液为前体溶液,溶质包括(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺或者(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6- 羟基喹啉-4-羧酰胺,第四溶液的溶剂为丙酮、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃或者N,N- 二甲基甲酰胺,再加入缚酸剂,包括氢化钠或者三乙胺,加热发生第四反应,得到11C-FAPI-01的粗产品或者11C-FAPI-02的粗产品;
步骤6:将步骤5获得的11C-FAPI-01的粗产品或者11C-FAPI-02的粗产品,加水稀释,得到粗产品水溶液,将粗产品水溶液经过分离纯化,分别得到11C-FAPI-01 或者11C-FAPI-02乙醇/水溶液;将11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02乙醇/水溶液用灭菌水或者氯化钠注射用水进行稀释,经无菌滤膜处理后,得到放射性11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02的乙醇水溶液,或者放射性11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02的乙醇和氯化钠的混合注射液。
进一步地,上述步骤包括以下条件:
步骤1中:医用回旋加速器生产11CO2的打靶束流强度为5-200μA,打靶的时间为3-30分钟;
步骤2中:第一溶液中,溶剂为四氢呋喃时,第一溶液浓度为0.1-10M;溶剂为乙醚时,第一溶液浓度为0.1-1M;第一溶液体积为50μL-2mL,第一反应的温度为-20-20℃,第一反应的时间为30秒-5分钟;
步骤3中:第二溶液为氢碘酸溶液时,氢碘酸的浓度为40%-57%,第二溶液为氢溴酸溶液时,氢溴酸的浓度为40%-69%;反应物体积为50μL-2mL,第二反应的温度为100-300℃,第二反应的时间为30秒-5分钟;
步骤4中:第三反应的温度为100-300℃,第三反应的时间为30秒-5分钟;
步骤5中:第四溶液中前体的浓度为10μg/mL-100mg/mL,缚酸剂的量为 1mg-100mg,第四溶液的体积为10μL-5mL,第四反应的温度为10-120℃,第四反应的时间为30秒-20分钟。
进一步地,步骤6中粗产品水溶液进行分离纯化的方法包括HPLC的分离纯化,或者固相萃取柱分离纯化,或者HPLC和固相萃取联用分离纯化。
进一步地,HPLC的分离纯化具体为:将粗产品水溶液用制备型的HPLC进行分离,检测放射性信号并收集放射性信号对应的放射性产品,放射性产品通过旋转蒸发仪浓缩,除去放射性产品的有机溶剂,再向其中加入乙醇/水溶液。
进一步地,固相萃取柱分离纯化,具体为:
将粗产品水溶液通过C-18或者HLB固相萃取柱吸附,后用灭菌水冲洗C-18或者HLB固相萃取柱小柱,再用乙醇/水溶液将反应前体淋洗出来,而后用乙醇/水溶液淋洗。
进一步地,HPLC和固相萃取联用分离纯化,具体为:
将粗产品水溶液,用制备型的HPLC进行分离,检测放射性信号并收集放射性信号对应的放射性产品,放射性产品稀释为混合水溶液,然后将混合水溶液转移到固相萃取柱进行分离,后用灭菌水冲洗固相萃取柱小柱,再用乙醇/水溶液淋洗;固相萃取柱包括C-18或者HLB小柱。
进一步地,制备型的HPLC的流动相为有机试剂/水,有机试剂包括乙腈、甲醇或者乙醇,有机试剂的体积分数为5%-95%,紫外检测器波长为200-400nm,流动相的流速为0.5-10mL/min;采用市售的制备型/半制备型色谱柱。
本发明第三方面还提供一种碳-11(11C)放射性药物作为显像剂用于正电子发射计算机断层成像PET/CT检查中的应用。
进一步地,靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的制备方法中,包括合成反应:用医用回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2;11CO2与氢化铝锂的四氢呋喃溶液(或者乙醚溶液)反应生成11CH3OH;高温蒸干溶剂四氢呋喃(或乙醚)后向上述反应管中加入氢碘酸(或者氢溴酸),加热反应而后生成11CH3I气体(或者11CH3Br);11CH3I 气体通入到高温的三氟甲烷磺酸银中得到更高活性的11C三氟甲烷磺酸甲酯 (11CH3OTf);将11C三氟甲烷磺酸甲酯气体通入到(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺(或者(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺)的丙酮(或者二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺)溶液,再加入少量氢化钠或者三乙胺,加热反应分别得到11C-FAPI-01和11C-FAPI-02。
进一步地,前体(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉 -4-羧酰胺(或者(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺)的丙酮(或者二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺) 溶液的浓度为10μg/mL-100mg/mL,体积为10μL-5mL,氢化钠或者三乙胺的量为 1mg-100mg,反应温度为10-120℃,反应时间为30秒-20分钟得到11C-FAPI-01和11C-FAPI-02。
进一步地.通过HPLC或者固相萃取或者HPLC和固相萃取联用三种分离纯化方法得到靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的乙醇/水或者乙醇/氯化钠注射液。
进一步地,通过HPLC分离纯化方法为:合成反应结束后,加0.5-20mL的水稀释;HPLC分离的流动相为乙腈/水或者甲醇/水或者乙醇/水,体积分数为5%-95%;紫外检测器波长为200-400nm,流动相的流速为0.5-10mL/min;采用市售的制备型/半制备型色谱柱;旋转蒸发仪的旋蒸温度为30-120℃,制剂化的乙醇水溶液的体积为0.5-20mL,浓度为0.5-100%乙醇水溶液。
进一步的,通过固相萃取分离纯化方法为:待合成反应结束后,加入1-50mL无菌水,然后将溶液通过C-18(或者HLB)固相萃取柱吸附,后用1-30mL灭菌水冲洗小柱,而后用体积为0.1-30mL,浓度为1%-100%的乙醇/水溶液将未反应的前体除去,而后用体积为0.5-20mL,浓度为5%-100%的乙醇/水溶液将产品淋洗出来,得到11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的乙醇/水溶液。而后用灭菌水或者氯化钠注射用水 1-20mL进行稀释,经无菌滤膜处理后,得到放射性11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的乙醇水溶液(或乙醇和氯化钠注射用混合溶液)注射液。
进一步的,通过HPLC和固相萃取联用分离纯化方法为:合成反应结束后,加 0.5-20mL的水稀释,用制备型的HPLC进行分离,流动相为乙腈/水或者甲醇/水或者乙醇/水,体积分数为5%-95%,紫外检测器波长为200-400nm,流动相的流速为 0.5-10mL/min;采用市售的制备型/半制备型色谱柱;将放射性的产品收集到1-50mL 无菌水,然后将溶液通过C-18(或者HLB)固相萃取柱吸附,用1-30mL灭菌水冲洗小柱,而后用体积为0.5-20mL,浓度为5%-100%的乙醇/水溶液将产品淋洗出来,得到11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的乙醇/水溶液。而后用灭菌水或者氯化钠注射用水 1-20mL进行稀释,经无菌滤膜处理后,得到放射性11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的乙醇水溶液(或乙醇和氯化钠注射用混合溶液)注射液。
进一步地,根据上述方法制备的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01和11C-FAPI-02作为显像剂用于正电子发射计算机断层成像PET/CT检查中。
由于放射反应的复杂性,其受反应溶剂、淋洗剂种类、反应温度、放射性活度等多种因素影响。本发明中,经过大量实验研究探索,实现了11C-FAPI-01和11C-FAPI-02 显像剂的制备,该方法通过放射合成制备的不校正产率为5~30%,放射化学纯度超过 99%。
本发明的技术效果:
(1)本发明首次合成了靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01和11C-FAPI-02,在体内外具有良好的稳定性与生物活性,对成纤维细胞有较好的靶向性,能够反映出癌症或纤维化疾病的状况,非常适合PET 显像。
(2)本发明11C-FAPI-01和11C-FAPI-02的合成简便,放射性标记条件温和,标记快速高效;目标化合物分离方便简单;放射产物具有很高放射性比活度;标记物具有用于临床检查的价值。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明,以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例1制备的11C-FAPI-01纯化后的HPLC谱图;
图2是本发明的一个较佳实施例2制备的11C-FAPI-02纯化前的HPLC谱图;
图3是本发明的一个较佳实施例3中11C-FAPI-01在肿瘤模型鼠体内PET成像图。
图4是本发明的一个较佳实施例4中11C-FAPI-02在正常小鼠体内PET成像图。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例,使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现,本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
实施例1:
靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01 的制备方法,包括以下步骤:
步骤1.合成反应:用日本住友10MV的加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2,打靶束流为50μA,轰击30min生成30GBq的11CO2;11CO2通过高纯氮气作为载气将其转移到温度为-10℃,300μL,浓度为0.3M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液反应3分钟,而后加热到150℃将四氢呋喃蒸干(约1.5分钟),而后加入0.3 毫升浓度为57%的氢碘酸,加热到180℃反应3分钟,反应过程中生成的11CH3I 气体直接通过温度为200℃载有三氟甲烷磺酸银玻璃管中得到11C三氟甲烷磺酸甲酯(11CH3OTf),直接将11CH3OTf气体通入到300μL,浓度为1mg/mL的(S)-N- (2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺的丙酮溶液中,加热到70℃反应3分钟后加入到反应得到11C-FAPI-01的粗产品。
步骤2.分离纯化过程:上述反应冷却到室温后,加入1.5mL的水稀释,而后用制备型的HPLC进行分离,流动相20%的乙腈/水溶液,紫外检测器波长为254nm,流动相的流速为3mL/min;色谱柱采用市售的YMC-Pack ODS-AM色谱柱(250× 10.0mm,S-5μm,12nm),收集保留时间为7.5分钟的放射性吸收峰,将放射性的产品收集到30mL灭菌水中,然后将溶液通过C-18固相萃取柱吸附,继续20mL灭菌水冲洗小柱,最后用1.5mL的无水乙醇将产品淋洗出来,得到11C-FAPI-01乙醇溶液(活度为4.2GBq)。如图1的HPLC谱图所示,上部分为纯化后的11C-FAPI-01的放射性 HPLC谱图;下部分为非放射性的FAPI-01即化合物(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1- 基)-2-氧代乙基)-6-甲氧基喹啉-4-羧酰胺的紫外HPLC谱图。
而后用氯化钠注射用水13.5mL进行稀释,经无菌滤膜处理后,得到放射性11C-FAPI-01注射液。
实施例2:
靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-02 的制备方法,包括以下步骤:
步骤1.合成反应:用日本住友10MV的加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2,打靶束流为50μA,轰击20min生成25GBq的11CO2;11CO2通过高纯氮气作为载气将其转移到温度为-12℃,500μL,浓度为1M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液反应2分钟,而后加热到150℃将四氢呋喃蒸干(约2分钟),而后加入0.5毫升浓度为57%的氢碘酸,加热到180℃反应4分钟,反应过程中生成的11CH3I气体直接通过温度为200℃载有三氟甲烷磺酸银玻璃管中得到11C三氟甲烷磺酸甲酯 (11CH3OTf),直接将11CH3OTf气体通入到1mL,含有1mg的三乙胺,浓度为0.5mg/mL的(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-羟基喹啉 -4-羧酰胺的DMSO溶液中,加热到100℃反应5分钟后加入到反应得到11C-FAPI-02的粗产品。如图2中11C-FAPI-02纯化前的放射性HPLC谱图所示,保留时间为3.142分钟的化合物为11C-CH3OH(11C-甲醇),保留时间为4.379分钟的化合物为11C-FAPI-02,根据峰面积计算11C-FAPI-02的放射化学产率为50%。
步骤2.分离纯化过程:上述反应冷却到室温后,加入10mL的水稀释,而后用 HLB小柱进行富集,再用5mL的水和10mL5%的乙醇溶液冲洗小柱,最后用10mL10%的乙醇溶液将产品淋洗出来,经无菌滤膜处理后,得到2.1GBq的放射性11C-FAPI-02 注射液。
实施例3
将实施例1获得的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-01作为PET显像剂用于肿瘤模型小鼠的成像中。将7.4MBq的11C-FAPI-01通过尾静脉注射到小鼠体内,在药物代谢30分钟后进行小动物PET 成像,如图3所示,可见放射性药物11C-FAPI-01在高表达FAP模型鼠体内的肿瘤部位有高度摄取。
实施例4
将实施例2获得的靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)的11C标记的正电子放射性药物11C-FAPI-02作为PET显像剂用于正常小鼠的成像中。将5.45MBq的11C-FAPI-02通过尾静脉注射到小鼠体内,在药物代谢60分钟后进行小动物PET 成像,如图4所示,可见放射性药物11C-FAPI-02在正常小鼠内的体内分布图像。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的一种碳-11(11C)放射性药物,其特征在于,包括所述放射性药物的注射液,所述注射液的溶剂为乙醇、氯化钠水溶液或者乙醇和氯化钠的混合溶液。
3.权利要求1或者2所述的一种碳-11(11C)放射性药物溶液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1:用医用回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2;
步骤2:将步骤1得到的11CO2与第一溶液放入反应管,发生第一反应,生成11CH3OH;所述第一溶液为氢化铝锂溶液,所述氢化铝锂溶液的溶剂为四氢呋喃或者乙醚;
步骤3:高温蒸干步骤2得到的11CH3OH的溶剂,然后向步骤2反应后的所述反应管中加入第二溶液,所述第二溶液为氢碘酸或者氢溴酸溶液,加热发生第二反应,而后生成11CH3I气体或者11CH3Br气体;
步骤4:将步骤3获得的11CH3I气体或者11CH3Br气体通入到高温的三氟甲烷磺酸银中,发生第三反应,得到更高活性的11C三氟甲烷磺酸甲酯(11CH3OTf)气体;
步骤5:将步骤4获得的11C三氟甲烷磺酸甲酯气体通入第四溶液中,所述第四溶液为前体溶液,所述前体为(S)-N-(2-(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺或者(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)-6-羟基喹啉-4-羧酰胺,所述第四溶液的溶剂为丙酮、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺,再加入缚酸剂,所述缚酸剂为氢化钠或者三乙胺,加热发生第四反应,得到11C-FAPI-01的粗产品或者11C-FAPI-02的粗产品;
步骤6:将所述步骤5获得的所述11C-FAPI-01的粗产品或者所述11C-FAPI-02的粗产品,加水稀释,得到粗产品水溶液,将所述粗产品水溶液经过分离纯化,分别得到11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02乙醇/水溶液;将所述11C-FAPI-01或者所述11C-FAPI-02乙醇/水溶液用灭菌水或者氯化钠注射用水进行稀释,经无菌滤膜处理后,得到放射性11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02的乙醇水溶液,或者所述放射性11C-FAPI-01或者11C-FAPI-02的乙醇和氯化钠的混合注射液。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤包括以下条件:
所述步骤1中:所述医用回旋加速器生产所述11CO2的打靶束流强度为5-200μA,所述打靶的时间为3-30分钟;
所述步骤2中:所述第一溶液中,所述溶剂为所述四氢呋喃时,所述第一溶液浓度为0.1-10M;所述溶剂为所述乙醚时,所述第一溶液浓度为0.1-1M;所述第一溶液体积为50μL-2mL,所述第一反应的温度为-20-20℃,所述第一反应的时间为30秒-5分钟;
所述步骤3中:所述第二溶液为所述氢碘酸溶液时,所述氢碘酸的浓度为40%-57%,所述第二溶液为所述氢溴酸溶液时,所述氢溴酸的浓度为40%-69%;所述反应物体积为50μL-2mL,所述第二反应的温度为100-300℃,所述第二反应的时间为30秒-5分钟;
所述步骤4中:所述第三反应的温度为100-300℃,所述第三反应的时间为30秒-5分钟;
所述步骤5中:所述第四溶液中所述前体的浓度为10μg/mL-100mg/mL,加入的所述缚酸剂的量为1mg-100mg,所述第四溶液的体积为10μL-5mL,所述第四反应的温度为10-120℃,所述第四反应的时间为30秒-20分钟。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤6中所述粗产品水溶液进行所述分离纯化的方法包括HPLC的分离纯化,或者固相萃取柱分离纯化,或者HPLC和固相萃取联用分离纯化。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述HPLC的分离纯化具体为:将所述粗产品水溶液用制备型的所述HPLC进行分离,检测放射性信号并收集所述放射性信号对应的放射性产品,所述放射性产品通过旋转蒸发仪浓缩,除去所述放射性产品的有机溶剂,再向其中加入所述乙醇/水溶液。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述固相萃取柱分离纯化,具体为:
将所述粗产品水溶液通过C-18或者HLB固相萃取柱吸附,后用所述灭菌水冲洗所述C-18或者所述HLB固相萃取柱小柱,再用乙醇/水溶液将反应中所述前体淋洗出来,而后用所述乙醇/水溶液淋洗。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述HPLC和固相萃取联用分离纯化,具体为:
将所述粗产品水溶液,用所述制备型的所述HPLC进行分离,检测所述放射性信号并收集所述放射性信号对应的所述放射性产品,所述放射性产品稀释为混合水溶液,然后将所述混合水溶液转移到所述固相萃取柱进行分离,后用所述灭菌水冲洗所述固相萃取柱小柱,再用所述乙醇/水溶液淋洗;所述固相萃取柱包括所述C-18或者所述HLB小柱。
9.如权利要求6或者8中所述的制备方法,其特征在于,所述制备型的所述HPLC的流动相为有机试剂/水,所述有机试剂选自乙腈、甲醇或者乙醇,所述有机试剂的体积分数为5%-95%,紫外检测器波长为200-400nm,所述流动相的流速为0.5-10mL/min;采用市售的制备型/半制备型色谱柱。
10.一种根据权利要求1或2所述碳-11(11C)放射性药物作为显像剂用于正电子发射计算机断层成像PET/CT检查中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110339872.0A CN113105432B (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110339872.0A CN113105432B (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113105432A CN113105432A (zh) | 2021-07-13 |
CN113105432B true CN113105432B (zh) | 2022-03-04 |
Family
ID=76712700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110339872.0A Active CN113105432B (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113105432B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113621021A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-11-09 | 上海蓝纳成生物技术有限公司 | 一种靶向成纤维细胞活化蛋白的治疗药物及其制备方法 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648027A (zh) * | 2009-06-09 | 2010-02-17 | 王明芳 | 正电子断层显像诊断放射性药物及其制备方法 |
CN103483277A (zh) * | 2013-09-19 | 2014-01-01 | 浙江大学 | 一类苯胺喹唑啉类化合物的制备方法和用途 |
CN111511408A (zh) * | 2017-10-23 | 2020-08-07 | 约翰霍普金斯大学 | 靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的成像剂及放射治疗剂 |
CN112023064A (zh) * | 2020-11-03 | 2020-12-04 | 南京大为科创服务有限责任公司 | 用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物及其制备方法和应用 |
CN112105354A (zh) * | 2017-12-15 | 2020-12-18 | 普拉西斯生物技术有限责任公司 | 成纤维细胞激活蛋白抑制剂 |
CN112194651A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-08 | 南方医科大学南方医院 | 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用 |
CN113292538A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-08-24 | 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 |
CN113548986A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-10-26 | 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) | 一种磺酰氟基化合物及其应用 |
-
2021
- 2021-03-30 CN CN202110339872.0A patent/CN113105432B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648027A (zh) * | 2009-06-09 | 2010-02-17 | 王明芳 | 正电子断层显像诊断放射性药物及其制备方法 |
CN103483277A (zh) * | 2013-09-19 | 2014-01-01 | 浙江大学 | 一类苯胺喹唑啉类化合物的制备方法和用途 |
CN111511408A (zh) * | 2017-10-23 | 2020-08-07 | 约翰霍普金斯大学 | 靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的成像剂及放射治疗剂 |
CN112105354A (zh) * | 2017-12-15 | 2020-12-18 | 普拉西斯生物技术有限责任公司 | 成纤维细胞激活蛋白抑制剂 |
CN112194651A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-08 | 南方医科大学南方医院 | 一种pet示踪剂的前体化合物及其应用 |
CN112023064A (zh) * | 2020-11-03 | 2020-12-04 | 南京大为科创服务有限责任公司 | 用于标记核素211At的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的锡基衍生物及其制备方法和应用 |
CN113292538A (zh) * | 2021-05-10 | 2021-08-24 | 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) | 靶向肿瘤相关成纤维细胞激活蛋白的化合物及其制备方法和应用与靶向fap的肿瘤显影剂 |
CN113548986A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-10-26 | 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) | 一种磺酰氟基化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Extended Structure-Activity Relationship and Pharmacokinetic Investigation;Jansen, Koen;《 Journal of Medicinal Chemistry》;20141231;第57卷(第7期);第491-496页 * |
Selective Inhibitors of Fibroblast Activation Protein (FAP) with a;Jansen, Koen;《ACS Medicinal Chemistry Letters》;20131231;第4卷(第5期);第3053-3074页 * |
国内正电子放射性药物发展现状简介;张锦明等;《同位素》;20061130;第19卷(第4期);第240-245页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113105432A (zh) | 2021-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2070897B1 (en) | Method of rapid methylation, kit for preparing pet tracer and method of producing pet tracer | |
JP4550141B2 (ja) | 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 | |
CN109384806B (zh) | 一种[18f]fbpa新型制备方法 | |
CN100374453C (zh) | 2-18f-2-脱氧-d-葡萄糖的合成工艺 | |
JP4342586B2 (ja) | 放射性フッ素標識化合物の製造方法 | |
CN107501393B (zh) | 18f标记氨基酸多肽类药物合成方法和试剂盒 | |
Ferreira et al. | Evaluation of novel bifunctional chelates for the development of Cu-64-based radiopharmaceuticals | |
Mori et al. | Automatic synthesis of 16α-[18F] fluoro-17β-estradiol using a cassette-type [18F] fluorodeoxyglucose synthesizer | |
CN114835690B (zh) | 含化合物i的液体组合物的制备方法、及在心肌灌注pet显像中的用途 | |
WO2023246830A1 (zh) | 一种化合物ⅰ液体组合物的制备方法、及其在心肌代谢pet显像上的用途 | |
CN113105432B (zh) | 一种碳-11(11c)放射性药物及其制备方法和应用 | |
Chang et al. | A robotic synthesis of [18F] fluoromisonidazole ([18F] FMISO) | |
CN106902363B (zh) | 放射性组合物、其单次放射合成方法及其用途 | |
US20170334804A1 (en) | F-18 labeled tracer and methods of manufacture | |
JP5106118B2 (ja) | 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 | |
Asti et al. | Efficient automated one-step synthesis of 2-[18F] fluoroethylcholine for clinical imaging: optimized reaction conditions and improved quality controls of different synthetic approaches | |
WO2010131745A1 (ja) | 18f標識アジド化合物、18f標識化用試薬及びそれを用いたアルキン化合物の18f標識方法 | |
CN113024542B (zh) | 一种氘代托品烷衍生物及其应用 | |
US20230202944A1 (en) | Methods for Rapid Formation of Chemicals Including Positron Emission Tomography Biomarkers | |
JP7424574B2 (ja) | 放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法 | |
JP6770837B2 (ja) | 放射性フッ素標識有機化合物を製造する方法 | |
Wongso et al. | Efficient and practical radiosynthesis of novel [131I]-xanthine and [131I]-hypoxanthine | |
CN112250680B (zh) | 一种新型黄连素衍生物及其合成方法和应用 | |
Gómez‐Vallejo et al. | Synthesis and in vivo evaluation of 11C‐labeled (1, 7‐dicarba‐closo‐dodecaboran‐1‐yl)‐N‐{[(2S)‐1‐ethylpyrrolidin‐2‐yl] methyl} amide | |
US20100150835A1 (en) | Synthesis of [18F] Fluoromethyl Benzene Using Benzyl Pentafluorobenzenesulfonate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |