CN101648027A - 正电子断层显像诊断放射性药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明披露一种正电子断层显像(PET)诊断放射性药物，其为N－[18F]氟乙基－N－(1－甲基丙基)－1－(2－氯苯基)异喹啉－3－氨甲酰。N－[18F]氟乙基－N－(1－甲基丙基)－1－(2－氯苯基)异喹啉－3－氨甲酰是通过18F－与1，2－二溴乙烷反应生成标记中间体1－溴－2－[18F]氟乙烷后，再通过1－溴－2－[18F]氟乙烷与前体化合物nor－PK11195发生烷基化反应生成的。本发明在PK11195的在分子中引入18F乙基结构后可增加分子的空间位阻效应，降低配体分子的体内降解作用，从而提高供PET显像的信噪比和探测区域的灵敏度，有效的弥补现有正电子断层显像诊断放射性药物存在的不足。
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物的制备方法领域，具体为一种正电子断层显像诊断放射性药物及其制备方法。
背景技术
外周苯二氮卓受体(Peripheral-type benzodiazepine receptors PBR)位于外周组织器官细胞的线粒体外膜，包括肾脏、肠道上皮细胞、肺、心脏和内分泌器官如肾上腺、睾丸和垂体，并存在于中枢神经系统。N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(PK11195)是已知的重要的PBR配体，其放射性同位素标记的放射性配体如N-[11C]甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(11C-PK11195)和123I-PK11195已用于临床PET和SPECT研究。由于PET显像技术优于SPECT，因此，PBR PET显像已逐渐取代了PBR SPECT显像。目前，国外已开发了多种11C标记的放射性配体，并已成功的将这些显像剂用于肿瘤如乳腺癌、脑胶质瘤、多发性硬化、炎症、脑中风和神经变性疾病等的诊断和鉴别诊断。由于11C半衰期太短，只有20min，动态11C-PK11195PET研究的优势不明显；而且，11C-PK11195生产后只能在拥有回旋加速器的PET中心应用，不能满足周边无回旋加速器的PET中心开展PBR PET显像研究。
发明内容
本发明的目的是针对以上所述现有的11C-PK11195等电子断层显像诊断放射性药物存在的不足，提供一种高灵敏度，弥补现有显像剂不足的正电子断层显像(PET)诊断放射性药物。
本发明的另一目的是提供一种正电子断层显像诊断放射性药物的制备方法。
本发明是这样实现的：正电子断层显像诊断放射性药物为N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰，其结构式为：
N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其制备步骤如下：
(1)、加速器生产的18F-被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳酸钾和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水；；
(2)、冷却后向残留物中加入1，2-二溴乙烷和乙腈，在85℃下反应5min；冷却到25℃，向反应管内加入H2O，然后将混合溶液用He加压通过
EN柱，并用He气流吹干；然后用乙氰淋洗该柱，收集的淋洗液通过
B柱并收集淋洗液到干净的反应管内，合成标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷(1-Bromo-2-[18F]fluoroethane简写[18F]-FEtBr)；
(3)、将前体化合物甲基异喹啉碳酰胺(nor-PK11195)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并加入氢化钠(NaH))，置于含有标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷的反应管内，于90~110℃反应40～50min，冷却至25℃。
所述的反应管内的溶液经He加压转运到高效液相色谱(HPLC)分离柱进行分离纯化，收集分离的放射峰，在He气流下，于45℃浓缩收集液，并用生理盐水稀释，将溶液经0.2μm的无菌过滤器收集于无菌小瓶中，获得18F-FEPK11195注射液。
本发明通过18F-与1，2-二溴乙烷反应生成标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷(1-Bromo-2-[18F]fluoroethane简写[18F]FEtBr)，随后再通过[18F]FEtBr与前体化合物nor-PK 11195发生烷基化反应生成18F-FEPK11195。[18F]氟乙基溴化物([18F]FEtBr)是被用作标记中间体的[18F]氟烷基化试剂。[18F]FEtBr在偶极无质子惰性溶剂中有更好的烷基化性能，并且一般通过使用乙腈能有效减少纯化问题。本发明是建立一种用[18F]FEtBr作标记中间体生产[18F]标记的化合物的自动化系统，通过优化生产[18F]FEtBr和干燥[18F]氟化物([18F]F-)的条件获得重复性较好的合成方法，提高[18F]FEtBr的放化产率和放化纯度，可实现18F-FEPK11195的标记合成。
本发明的具体优点如下：
A：合成得到的N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰(18F-FEPK11195)是一种新的PBR配体，在nor-PK11195分子中引入乙基结构后，可以增加分子的空间位阻效应，降低配体分子的体内降解作用，从而提供PET显像的信噪比和探测区域的灵敏度。
B：18F-FEPK11195将会比11C-PK1195具有更好的前景，不仅可以弥补11C-PK11195显像剂的不足，而且可以为周边区域的PET中心开展PBR PET显像研究提供显像剂。
附图说明
图1为1-溴-2-[18F]氟乙烷的HPLC的放射性色谱图；
图2为纯化后18F-FEPK11195的放射性HPLC色谱图；
图3为18F-FEPK11195与标准19F-FEPK11195联合注射HPLC分析的放射性与在254nm波长的UV值；
图4为FEPK11195的核磁谱图(1H NMR)图；
图5为本发明收集的18F-FEPK11195的核磁谱图(1H NMR)图。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明正电子断层显像(PET)诊断放射性药物及其制备方法进行详细地说明。
正电子断层显像(PET)诊断放射性药物为N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰，其结构式为：
在PK11195的在分子中引入18F乙基结构后可增加分子的空间位阻效应，降低配体分子的体内降解作用，有效的弥补现有正电子断层显像诊断放射性药物存在的不足。
实施例1
N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备方法，其制备步骤如下：
(1)、加速器生产的18F-被阴离子柱QMA(Waters)捕获后，被碳酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水，共沸温度为82℃，时间为230秒。所用的回旋加速器可以是美国GE公司生产的，型号为PETtrace。其中，碳酸钾和穴醚K2.2.2的乙腈溶液的组份含量如下表：
| 试剂名称 | 用量 |
| K2CO3 | 30mg |
| 纯水 | 1ml |
| K2.2.2 | 130mg |
| HPLC级乙腈 | 10ml |
(2)、冷却后向残留物中加入0.25ml 1，2-二溴乙烷和乙腈，在85℃下反应5min，冷却到25℃，向反应管内加入20ml H2O，混合溶液用He加压通过
EN柱，
EN柱捕获1-溴-2-[18F]氟乙烷，并用He气流吹干；然后用1ml乙氰淋洗该柱，淋洗液通过
B柱并收集淋洗液到干净的反应管内，合成标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷(1-Bromo-2-[18F]fluoroethane简写[18F]-FEtBr)。
B柱用于捕获未参与反应的18F-F-，使18F-F-不会参与下一步的反应。
EN柱和
B柱可以购自德国Merk公司，分别是固相萃取小柱。所得到合成的[18F]-FEtBr的HPLC的放射性色谱图如图1所示，表明放射性产物主要是1-溴-2-[18F]氟乙烷(18F-FEBr)。
合成过程如下：
(3)、取5mg nor-PK11195溶解于1ml DMF中，并加入3mg氢化钠(NaH)，置于含有标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷的反应管内，于90~110℃反应40～50min，冷却至25℃，反应管内的溶液经He加压转运到HPLC分离柱进行分离纯化，收集分离的放射峰，在He气流下，于45℃浓缩收集液，浓缩到1~2ml后用2～5ml生理盐水稀释，将溶液经0.2μm的无菌过滤器收集于无菌小瓶中，获得18F-FEPK11195注射液。具体的过程可以是将所有的试剂预先加在自动化合成器的试剂管中，合成启动后，由计算机控制自动加到反应管。自动化合成器可以为美国GE公司生产的TracerLab FXF-N自动化合成器。
反应过程如下：
得到的18F-FEPK11195，经18F-FEPK11195与标准FEPK11195联合注射HPLC分析的放射性与在254nm波长的UV值对比可见：上图18F-FEPK11195的放射峰与FEPK11195标准品的紫外峰基本一致，其Rt约为4.5min，表明合成的最终产品中的放射性化合物就是18F-FEPK11195。
对得到的18F-FEPK11195注射液进行HPLC质量分析，其放化纯和化学纯均大于98％，比活度大于120GBq/μmol(EOS)，18F-FEPK11195注射液室温放置6h内放化纯度大于95％。如图2所示，经过HPLC的分离纯化，最终产品中18F-FEPK11195的放射化学纯度大于99％(就一个放射峰)，18F-FEPK11195的Rt约为4.5min。
最后，图4所示，FEPK11195经1H NMR证实，FEPK11195的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.0[6H，(CH3)2]，1.55(2H，CH2)，1.89(1H，CH)，3.25(2H，CH2)，4.2(2H，FCH2)，7.09-7.76(m，9H，Ph)；如图5所示，通过经衰减校正后18F-FEPK11195的logP值为3.56，其核磁谱图1H NMR图相应的吸收峰与FEPK11195的1H NMR基本一致，可以确定该化合物为18F-FEPK11195。
Claims (4)
1、正电子断层显像诊断放射性药物，其特征在于，其为N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰，其结构式为：
2、如权利要求1所述的正电子断层显像诊断放射性药物的制备方法，其特征在于：N-[18F]氟乙基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰的制备步骤如下：
(1)、18F-被阴离子柱QMA捕获后，被碳酸钾和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水；
(2)、冷却后向残留物中加入1，2-二溴乙烷和乙腈，在85℃下反应5min，冷却到25℃，向反应管内加入H2O，然后将混合溶液用He加压通过
柱，并用He气流吹干；然后用乙氰淋洗
柱，收集的淋洗液通过
柱并收集淋洗液到干净的反应管内，合成标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷；
(3)、将前体化合物甲基异喹啉碳酰胺溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，并加入氢化钠，然后置于含有标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷的反应管内，于90～110℃反应40～50min，冷却至25℃。
3、如权利要求2所述的正电子断层显像诊断放射性药物的制备方法，其特征在于：所述的(3)步骤后，反应管内的溶液经He加压转运到高效液相色谱分离柱进行分离纯化，在He气流下，于45℃浓缩收集液，并用生理盐水稀释，终溶液经0.2μm的无菌过滤器收集于无菌小瓶中，获得18F-FEPK11195注射液。
4、如权利要求2所述的正电子断层显像诊断放射性药物的制备方法，其特征在于：
(1)、加速器生产的18F-被阴离子柱QMA捕获后，被碳酸氢钠和穴醚K2.2.2的乙腈溶液洗脱，洗脱液经加热与乙腈共沸除水；
(2)、冷却后向残留物中加入0.25ml 1，2-二溴乙烷和乙腈，在85℃下反应5min，冷却到25℃，向反应管内加入20ml H2O，混合溶液用He加压通过
柱，并用He气流吹干；然后用1ml乙氰淋洗该柱，收集的淋洗液通过
柱并收集淋洗液到干净的反应管内；
(3)取5mg前体化合物甲基异喹啉碳酰胺溶解于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，并加入3mg氢化钠；然后置于含有标记中间体1-溴-2-[18F]氟乙烷18F-氟代乙基溴的反应管内，于90～110℃反应40～50min，冷却至25℃。
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