CN109320500B - 一种18f标记的苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种18F标记的苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用，所述苯并咪唑类化合物为2‑[(1‑甲基‑1‑甲氨基)碳酰胺‑1‑环己基‑羰基‑3‑羟基‑吡咯]‑3‑(4‑氟‑苯基)‑咪唑。其放射化学产率高，不校正产率高达80％，药物的放射性比活度高，适于PET肿瘤显像，具有较高的肿瘤摄取值，因此具有用于肿瘤的检查诊断和肿瘤的放射治疗的价值；本发明中用于18F标记的前体化合物制备原料廉价易得，制备过程简单易控，反应条件温和，同时有效提高了合成效率，具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。

Description

一种18F标记的苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种18F标记的苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
正电子发射计算机断层扫描(PET)技术作为21世纪生物医学研究和临床诊断的尖端技术，被称为“活体生化显像”技术，可以从体外无创、定量、动态地观察人体内的生理、生化变化，洞察标记药物在正常人或病人体内的活动。最近三十年来，随着PET技术的研究和发展，其在肿瘤诊断方面的优势越来越受到人们的重视。PET不仅可以清晰显示活体功能组织，而且随着各种放射性药物的研发，还可以用来定量检测活体组织的代谢功能，因此其在肿瘤的早期诊断、判断肿瘤转移的范围和预后以及肿瘤治疗效果评价等方面具有显著的优势。
氟在常温下是淡黄色气体，其化学性质活泼，几乎所有物质能够被其氧化成氟化物，化合物分子中的氢被氟取代后，如果取代部位不是生物活性中心，则不会影响化合物本身的生物活性。与其他正电子发射核素相比，18F的半衰期相对较长，有利于一些较复杂化合物的合成标记，因此近年来18F标记药物发展很快，种类较多。比如现在使用较多的18F-FDG、18F-FLT，主要用于心肌活性测定、肿瘤病灶检测等，但是由于其组织专一性较差，对肿瘤没有特异性作用，对肿瘤成像效果并不理想，因此在寻找肿瘤病灶时常导致假阳性，因此亟需研究制备更理想的特异性高的PET肿瘤显像剂。
苯并咪唑及其衍生物在医药领域是一类重要的活性物质，其所含有的苯并咪唑结构这种特殊的结构使其易与生物体内的受体和酶等形成氢键，与金属离子配位以及发生π-π相互作用等。因此苯并咪唑结构作为一种优势骨架在药学领域进行广泛的研究，多年来研究表明，含苯并咪唑结构的化合物具有广泛的生物活性，如作为质子泵抑制剂、组胺受体抑制剂、镇痛、消炎、抗凝血、抗肿瘤等，尤其作为抗肿瘤药物具有良好的应用前景。目前已有含苯并咪唑结构的化合物作为抗肿瘤药物进入临床，如苯达莫司汀(Bendamustine)、多韦替尼(Dovitnib)等。然而，目前利用苯并咪唑类化合物进行放射性标记和显像的报道仍不多见。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑，该化合物制备方法简便、成本低、显像灵敏度较高，有望成为临床潜在的PET显像剂。
本发明的目的之一在于提供一种18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1- 环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法。
本发明的目的之二在于提供上述合成方法制备得到的2-[(1-甲基-1-甲氨基) 碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。
本发明的目的之三在于提供上述2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的应用。
为实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1- 环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法，所述方法包括如下反应步骤：
有鉴于此，本发明的一个典型实施方式中，提供一种18F标记的2-[(1-甲基 -1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法，所述方法包括如下反应步骤：
(1)
Figure BDA0001849772240000021
(2)
Figure BDA0001849772240000022
(3)
Figure BDA0001849772240000031
(4)
Figure BDA0001849772240000032
(5)
Figure BDA0001849772240000033
(6)
Figure BDA0001849772240000041
(7)
Figure BDA0001849772240000042
进一步的，所述步骤(1)的具体方法为：
将2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯溶于甲醇-水的混合溶液中，加入氯化铵，冰浴下加入Zn，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，干燥得中间体2；
进一步优选的，所述2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯与氯化铵的摩尔比为 1:0.5～2；
甲醇-水的体积比为1:1；
2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯与Zn的质量比为1～3:1；
进一步的，所述步骤(2)的具体方法为：
将N-Cbz保护的脯氨酸衍生物、N-甲基吗啉溶于二氯甲烷中，缓慢加入氯甲酸异丁酯，搅拌，将中间体2溶于二氯甲烷中，缓慢加入上述体系中，低温反应，升至室温，得中间体3；
进一步优选的，所述N-Cbz保护的脯氨酸衍生物与N-甲基吗啉的质量比为 1～2:1；
N-Cbz保护的脯氨酸衍生物与中间体2的摩尔比为0.5～5:1；
进一步的，所述步骤(3)的具体方法为：
将中间体3溶于冰醋酸中，加热，加入钯碳作为催化剂，通氢气，过滤，减压浓缩滤液，得中间体4；
进一步优选的，所述钯碳为质量分数为10％的钯碳；中间体3与钯碳的质量比为2～10:1；
进一步的，所述步骤(4)的具体方法为：
将N-Boc保护的二肽片段、中间体4混合溶于二氯甲烷中，冰浴，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑，自然升至常温，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，洗涤干燥纯化后得中间体5；
进一步优选的，所述N-Boc保护的二肽片段与中间体4的质量比为1～2:1；
中间体4、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三氮唑的质量比为1～3:1～3:0.5～1；
进一步的，所述步骤(5)的具体方法为：
将中间体5溶于乙酸乙酯，冰浴，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液进行反应，过滤，洗涤固体，干燥得化合物6；
氯化氢-乙酸乙酯的体积比为1：1；
进一步的，所述步骤(6)的具体方法为：
在冰浴条件下，将中间体6溶于环己烷中，缓慢加入三氟甲磺酸，在低温条件下反应，洗涤，蒸馏浓缩得中间体7；
进一步优选的，所述中间体6与三氟甲磺酸的质量体积比为0.5～1g：1ml；
所述低温温度控制在-5～5℃；
进一步的，所述步骤(7)具体方法为：
将中间体7与[18F]KF/K222在无水乙腈中反应，经纯化后得18F标记的2-[(1- 甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。
本发明的第二个方面，提供上述合成方法制备得到得18F标记的2-[(1-甲基 -1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。
本发明的第三个方面，提供上述18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1- 环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑作为显像剂在肿瘤的检查诊断与肿瘤的放射治疗中的应用。
本发明的有益技术效果：
(1)本发明首次合成了18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基- 羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑，其放射化学产率高，不校正产率高达 80％，药物的放射性比活度高，适于PET肿瘤显像，具有较高的肿瘤摄取值，因此具有用于肿瘤的检查诊断和肿瘤的放射治疗的价值；
(2)本发明中用于18F标记的前体化合物制备原料廉价易得，制备过程简单易控，反应条件温和，同时有效提高了合成效率，具有良好的工业化应用前景和实际应用之价值。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
如前所述，现在使用较多的18F-FDG、18F-FLT，主要用于心肌活性测定、肿瘤病灶检测等，但是由于其组织专一性较差，对肿瘤没有特异性作用，对肿瘤成像效果并不理想，因此在寻找肿瘤病灶时常导致假阳性，因此亟需研究制备更理想的特异性高的PET肿瘤显像剂。
有鉴于此，本发明的一个典型实施方式中，提供一种18F标记的2-[(1-甲基 -1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法，所述方法包括如下反应步骤：
(1)
Figure BDA0001849772240000061
(2)
Figure BDA0001849772240000071
(3)
Figure BDA0001849772240000072
(4)
Figure BDA0001849772240000073
(5)
Figure BDA0001849772240000081
(6)
Figure BDA0001849772240000082
(7)
Figure BDA0001849772240000083
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(1)的具体方法为：
将2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯溶于甲醇-水的混合溶液中，加入氯化铵，冰浴下加入Zn，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，干燥得中间体2；
本发明的又一具体实施方式中，，所述2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯与氯化铵的摩尔比为1:0.5～2；甲醇-水的体积比为1:1；
2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯与Zn的质量比为1～3:1；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(2)的具体方法为：
将N-Cbz保护的脯氨酸衍生物、N-甲基吗啉溶于二氯甲烷中，缓慢加入氯甲酸异丁酯，搅拌，将中间体2溶于二氯甲烷中，缓慢加入上述体系中，低温反应，升至室温，得中间体3；
本发明的又一具体实施方式中，，所述N-Cbz保护的脯氨酸衍生物与N-甲基吗啉的质量比为1～2:1；
N-Cbz保护的脯氨酸衍生物与中间体2的摩尔比为0.5～5:1；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(3)的具体方法为：
将中间体3溶于冰醋酸中，加热，加入钯碳作为催化剂，通氢气，过滤，减压浓缩滤液，得中间体4；
本发明的又一具体实施方式中，所述钯碳为质量分数为10％的钯碳；中间体3与钯碳的质量比为2～10:1；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(4)的具体方法为：
将N-Boc保护的二肽片段、中间体4混合溶于二氯甲烷中，冰浴，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑，自然升至常温，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，洗涤干燥纯化后得中间体5；
本发明的又一具体实施方式中，所述N-Boc保护的二肽片段与中间体4的质量比为1～2:1；
中间体4、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三氮唑的质量比为1～3:1～3:0.5～1；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(5)的具体方法为：
将中间体5溶于乙酸乙酯，冰浴，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液进行反应，过滤，洗涤固体，干燥得化合物6；
氯化氢-乙酸乙酯的体积比为1：1；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(6)的具体方法为：
在冰浴条件下，将中间体6溶于环己烷中，缓慢加入三氟甲磺酸，在低温条件下反应，洗涤，蒸馏浓缩得中间体7；
本发明的又一具体实施方式中，所述中间体6与三氟甲磺酸的质量体积比为 0.5～1g：1ml；
本发明的又一具体实施方式中，所述步骤(7)具体方法为：
将中间体7与[18F]KF/K222在无水乙腈中反应，经纯化后得18F标记的2-[(1- 甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
将2.6g 2-甲基-3-N,N-二甲基硝基苯溶于50ml甲醇-水(体积比1:1)的混合溶液中，加入0.2g氯化铵，冰浴下加入1.5g Zn，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，加水洗涤，无水硫酸钠干燥得中间体2；ESI-MS(m/z):227(M+)；1H NMR (DMSO-d6,，400MHz)δ:8.79(s,4H,2×NH2),6.39-7.41(m,7H,Ar-H)13, 2.65(s,6H,NCH3×2)CNMR(CDCl3,125MHz)δ,145.7,134.3,133.5,129.6,129.6,125.5,1 24.2，118.3,117.6，111.2,111.2,112.5,42.7,42.8；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000101
实施例2
将3.5g N-Cbz保护的脯氨酸衍生物、2.5gN-甲基吗啉溶于30ml干燥二氯甲烷中，滴加5ml氯甲酸异丁酯，搅拌，将3.8g中间体2溶于10ml二氯甲烷中，滴加至上述体系中，低温反应，升至室温，得中间体3；ESI-MS(m/z):474(M+)；1H NMR(DMSO-d6,，400MHz)δ:13.75(s,H,OH),8.25(s,2H,NH2), 7.85(s,H,NH),6.12-7.68(m,12H,Ar-H)13,2.11-3.41(d,4H,CH2),5.56(S,2H,CH2),3.11-4. 25(t,2H,CH)，2.65(s,6H,NCH3×2)13CNMR(CDCl3,125MHz)δ,169.5，158.7,141.4, 139.2，128.5,126.,7,126.3,125.9，125.6,124.5,123.1,122.9,122.9,122.6,121.4, 120.9,120.3,114.6,113.9,113.5,112.7,70.8,65.6，55.3,54.6,41.6,41.1；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000111
实施例3
将3g中间体3溶于10ml冰醋酸中，加热，加入0.5g质量分数10％钯碳作为催化剂，通氢气(压力为400Kpa)，过滤，减压浓缩滤液，得中间体4； ESI-MS(m/z):321(M+)；1H NMR(DMSO-d6,，400MHz)δ:13.16(s,H,OH), 4.58-7.18(s,2H,NH),6.32-7.43(m,7H,Ar-H),2.25-3.21(d,4H,CH2),3.56-4.11(t,2H,CH) ，2.95(s,6H,NCH3×2)13CNMR(CDCl3,125MHz)δ,143.4,140.8，139.5,137.5， 128.3,127.9，125.3,124.9,123.5,122.9,114.1,113.9,112.5,67.2，62.2，51.3,43.6, 43.1,38.5；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000112
实施例4
将3.3g N-Boc保护的二肽片段、2.6g中间体4混合溶于45ml干燥二氯甲烷中，冰浴，依次加入2g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、0.8g 1- 羟基苯并三氮唑，自然升至常温，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，依次使用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，使用无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离纯化后得中间体5；ESI-MS(m/z):544(M+)；1H NMR(DMSO—d6,，400MHz) δ:13.35(s,H,OH),6.33-7.63(m,7H,Ar-H),5.3-8.1,(s,3H,NH),1.76-2.85(s,9H,NCH3),2. 56(d,3H,CH3),2.42-4.95(m,5H,CH),1.26-3.38(m,14H,CH2)CNMR(CDCl3,125MHz) δ,174.8,160.2,141.6,138.3,136.2,134.1,126.3,125.3,121.9,121.2,121.0,118.6,112.7,11 2.1,111.6,61.7,57.5,54.8,50.9,50.5,50.1,47.2,33.7,30.5,27.5,25.4,24.5,24.3,22.8,22.3,1 6.5；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000121
实施例5
将2.2g中间体5溶于8ml乙酸乙酯中，冰浴，加入5ml氯化氢-乙酸乙酯溶液(V：V＝1:1)进行反应，过滤，用乙醚洗涤固体，干燥得化合物6；ESI-MS(m/z): 544(M+)；1H NMR(DMSO—d6,，400MHz)δ:13.35(s,H,OH),6.33-7.63(m,7H,Ar-H), 5.3-8.1,(s,3H,NH),1.76-2.85(s,9H,NCH3),2.56(d,3H,CH3),2.42-4.95(m,5H,CH),1.26- 3.38(m,14H,CH2)CNMR(CDCl3,125MHz)δ,174.8,160.2,141.6,138.3,136.2,134.1, 126.3,125.3,121.9,121.2,121.0,118.6,112.7,112.1,111.6,61.7,57.5,54.8,50.9,50.5,50.1, 47.2,33.7,30.5,27.5,25.4,24.5,24.3,22.8,22.3,16.5；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000131
实施例6
在冰浴条件下，将1.8g中间体6溶于30ml环己烷中，缓慢滴加2.5ml三氟甲磺酸，在0℃条件下反应，洗涤，蒸馏浓缩得中间体7；ESI-MS(m/z):690(M+)；1H NMR(DMSO—d6,，400MHz)δ:13.15(s,H,OH),6.56-7.83(m,7H,Ar-H),5.5-8.2, (s,3H,NH),2.76-2.85(s,6H,NCH3),1.23-2.56(d,6H,CH3)2.12-4.75(m,5H,CH),1.32-3.5 1(m,14H,CH2)CNMR(CDCl3,125MHz)δ,176.6,175.1,155.7,142.6,139.5,138.2, 135.3,127.3,127.6,122.6,122.3,121.8,120.6,113.2,112.9,112.6,63.7,59.5,55.3,51.2,50. 8,50.2,48.3,33.7,31.5,28.5,26.4,25.1,24.8,23.2,23.0,16.9；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000132
实施例7
GE-minitrac加速器轰击H2 18O，经18O(p,n)18F反应生产放射性核素18F离子，靶内的18F由氮气传输，18F被QMA柱捕获，用含碳酸钾的穴醚K222乙腈溶液淋洗QMA柱，将18F离子淋入反应管，通入氮气并加热，乙腈和水共沸除水得混合溶液；再加乙腈除水，得无水穴醚K222/K/18F混合物；将中间体化合物7的乙腈溶液加入上述无水穴醚K222/K/18F混合物中，密闭条件下加热，反应过程中通入氮气，高温反应，加水溶解，溶液经C-18柱、Alumina-N柱分离纯化，产物吸附在柱上，杂质随液体流走。另用5ml水淋洗C-18柱、Alumina-N柱，淋洗液经0.22μm无菌过滤膜过滤，得18F标记的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-环己基-羰基-3-羟基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。ESI-MS(m/z):518(M+)；1H NMR (DMSO—d6,，400MHz)δ:13.89(s,H,OH),7.12-7.71(m,7H,Ar-H),6.62-8.56, (s,3H,NH),1.35-2.89(d,6H,CH3)2.55-4.66(m,5H,CH),1.25-3.78(m,14H,CH2) CNMR(CDCl3,125MHz)δ,177.6,174.1,160.9，139.5,138.2,137.2,133.6,125.3, 124.3,121.2,120.5,118.8,117.2,112.2,111.5,110.6,61.7,57.5,54.2,46.2,31.5,30.9,26.5,2 5.3,25.1,24.2,22.9,22.5,15.3；反应式如下：
Figure BDA0001849772240000141
应注意的是，以上实例仅用于说明本发明的技术方案而非对其进行限制。尽管参照所给出的实例对本发明进行了详细说明，但是本领域的普通技术人员可根据需要对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (12)

1.一种18F标记的化合物8的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)
Figure FDA0002442362400000011
(2)
Figure FDA0002442362400000012
(3)
Figure FDA0002442362400000013
(4)
Figure FDA0002442362400000021
(5)
Figure FDA0002442362400000022
(6)
Figure FDA0002442362400000023
(7)
Figure FDA0002442362400000024
2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体方法为：
将化合物1溶于甲醇-水的混合溶液中，加入氯化铵，冰浴下加入Zn，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯，干燥得中间体2。
3.如权利要求2所述合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1与氯化铵的摩尔比为1:0.5～2；
甲醇-水的体积比为1:1；
化合物1与Zn的质量比为1～3:1。
4.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体方法为：
将中间体3溶于冰醋酸中，加热，加入钯碳作为催化剂，通氢气，过滤，减压浓缩滤液，得中间体4。
5.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，步骤(3)所述钯碳为质量分数为10％的钯碳；中间体3与钯碳的质量比为2～10:1。
6.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(4)的具体方法为：
将化合物b、中间体4混合溶于二氯甲烷中，冰浴，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑，自然升至常温，减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，洗涤干燥纯化后得中间体5。
7.如权利要求6所述合成方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物b与中间体4的质量比为1～2:1；
中间体4、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三氮唑的质量比为1～3:1～3:0.5～1。
8.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(5)的具体方法为：
将中间体5溶于乙酸乙酯，冰浴，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液进行反应，过滤，洗涤固体，干燥得化合物6。
9.如权利要求8所述合成方法，其特征在于，所述步骤(5)氯化氢-乙酸乙酯的体积比为1：1。
10.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(6)的具体方法为：
在冰浴条件下，将中间体6溶于环己烷中，缓慢加入三氟甲磺酸，在-5～5℃条件下反应，洗涤，蒸馏浓缩得中间体7。
11.如权利要求10所述合成方法，其特征在于，步骤(6)所述中间体6与三氟甲磺酸的质量体积比为0.5～1g：1ml。
12.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述步骤(7)具体方法为：
将中间体7与[18F]KF/K222在无水乙腈中反应，经纯化后得18F标记的化合物8。
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