CN103191447A - 靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法。其中制备包含下列步骤:溶剂中,在Cu(I)的催化下,将化合物B和化合物C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应,即可制得化合物A。A可用于肿瘤和心血管等多种疾病的诊断,如恶性胶质瘤,黑色素瘤,H22肝癌等。本发明研究出一种RGD类的多肽PET显像剂能特异性的靶向αvβ3高表达的肿瘤。该类PET显像剂标记方法简单通用,反应体系稳定、条件温和、有较高的放射化学纯度、比活度和放射化学产率。所用的RGD类的多肽单体生产成本低,便于大量合成修饰,所用的其他化学试剂成本低廉易得。
Description
技术领域
本发明涉及一种PET显像剂,尤其是涉及一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法和应用。
背景技术
整合素αvβ3是由α亚基和β亚基经非共价键连接而成形的异二聚体跨膜糖蛋白粘附分子,在许多重要的病理生理过程中起到重要的作用,如细胞增殖、分化、侵袭和迁移、凋亡、组织修复和肿瘤的侵润转移等(Cox D,Aoki T,Seki J,et al.ThePharmacology of the integrins,J.Med Res Rev,1994,14(2):195-228;Hood JD,Cheresh DA,Role of integrins in cell invasion and migration,Nature Reviews Cancer,2002,2:91-100;Hynes RO,Integrins:bidirectional,allosteric signaling machines,Cell,2002,110:637-687)。αvβ3在成熟的血管系统上几乎没有表达,而在新生血管及多种实体肿瘤细胞表面有过高的表达,被视为抗肿瘤治疗的靶点之一(Stromiad S,Cheresh D A,Integrins,angiogenesis and vascular cell survival,Chem.Biol.,1996,3(11):881-885;Max R,Gerritsen RR,et al,Immunohistochemical analysis of integrinαvβ3expression on tumor associated vessels of human carcinomas,Int.J.Cancer,1997,71(3):320-324;Barczyk M,Carracedo S,Gullberg D.Integrins,J.Cell Tissue Res,2010,3339(1):269-80)。RGD(Arg-Gly-Asp,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)氨基酸序列是多种生物细胞外基质和血浆蛋白结构中常见的基本成分,也是纤维细胞黏附的主要位点(ierschbacher MD,Ruoslahti E.Cell attachment activity of fibronectin can beduplicated by small synthetic fragments of the molecule,Nature,1984,309:30-33),外源性RGD多肽及其类似物可与体内含RGD序列的物质竞争结合,从而阻断血管上皮细胞增殖的信使传递,终止细胞增殖,使血管不能生长,导致肿瘤组织供氧系统中断,最终细胞萎缩、凋亡(Ruoslahti E.RGD and other recognition sequences forintegrins,J.Annu Rev Cell Dev Biol,1996,12:697-715;Saiki I.Cell adhesionmolecules and cancer metastasis,J.Jpn J Pharmacol,1997,75(3):215-42;Albert J M,Cao C,et al.Integrin alpha v beta3antagonist cilengitide enhances efficacy ofradiotherapy in endothelial cell and non-small-cell lung cancer models,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2006,65:1536-1543),而放射性标记RGD肽则具有成为靶向αvβ3整合素肿瘤诊断试剂的潜力。对这些多肽的结构-效应关系的研究发现:RGD环状多肽比线状多肽有更高的受体结合特异性(Haubner R,Bruchertseifer F,et al,J.Nucl.Med.,2004,43(1):26232)。基于上述原因,大量含RGD序列的线性或环状多肽被作为αvβ3拮抗剂合成,部分已成功制成PET探针(Beer AJ,Lorenzen S,et al,Integrin alpha v beta3antagonist Cilengitide enhances efficacy of radiotherapy inendothelial cell and non-small-cell lung cancer models,J.Nucl.Med.,2008,49(1):22-29;Schnell O,Krebs B,et al,Imaging of4integrinαvβ3expression in patientswith malignant glioma by[18F]Galacto-RGD positron emission tomography,NeuroOncol.2009.11(6):861-870;Kenny LM,Coombes RC,et al,Phase I trial of thepositron-emitting Arg-Gly-Asp(RGD)peptide radioligand18F-AH111585in breastcancer patients,J.Nucl.Med.,2008,49(6):879-886;Liu S,Liu Z,et al,Molecularimaging and biology MIB the official publication of the Academy of Molecular Imaging,Mol.Imaging Biol.,2010,12(5):530-538;Haubner R,Weber WA,et al,NoninvasiveVisualization of the Activated αvβ3Integrin in Cancer Patients by Positron EmissionTomography and[18F]Galacto-RGD,PLoS Med.,2005,2:244-252,但是至今没有18F标记临床产品。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种方法简单、效率高的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂,其特征在于,该显像剂的结构为:
一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,在溶剂中,在Cu(I)的催化下,将化合物B和化合物C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应,即可制得化合物A;
其中:
所述的1,3-偶极环加成反应的方法和条件可为有机合成领域此类反应中所用的方法和条件,所述的Cu(I)为一价铜,一般以一价铜的盐的形式参与反应,所述的n为2、3或4。
所述的1,3-偶极环加成反应包含下列步骤:溶剂中,pH3~12,在Cu(I)的催化下,将化合物B和C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应,即可;所述的1,3-偶极环加成反应的时间为1~80分钟;所述的Cu(I)为通过将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐按摩尔比1∶1.1~1∶6进行还原反应制得的Cu(I)。
所述的pH为6~8,所述的溶剂为水、叔丁醇、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种;所述的1,3-偶极环加成反应的时间为5~30分钟,pH值通过磷酸盐缓冲液进行调节;所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜或氯化铜中的一种或多种,优选硫酸铜;所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾或抗坏血酸钙中的一种或多种,优选抗坏血酸钠;所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为1∶1.5~1∶3。
在上述1,3-偶极环加成反应结束后,可用放射性HPLC分离纯化标记产物,用放射性HPLC分离纯化之前,也可先用Sep-Pak C18柱对产物进行纯化。
所述的溶剂为水或水为其中之一的溶剂;所述的化合物C与溶剂的摩尔体积为(5.0×10-14mol~5.0×10-10mol)/(0.2~1mL);或者化合物C在溶剂中的放射性活度为0.5mCi~2Ci;当反应溶剂中含水时,其他有机溶剂的体积不超过水的体积;所述的化合物B在反应液中的浓度为0.1~25mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的1倍~20倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为4mmol/L~100mmol/L。
所述的化合物B在反应液中的浓度为2~6mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的6倍~10倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为4mmol/L~100mmol/L。
所述的化合物C由下列方法制得:将化合物D和18F-进行亲核取代反应,即可;其中,所述的亲核取代反应的方法和条件可为本领域此类18F标记反应的常规方法和条件,优选以下方法和条件为:有机溶剂中,惰性气体保护下,将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物D进行亲核取代反应,即可,反应式如下:
所述的有机溶剂为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺或无水二甲亚砜中的一种或多种;所述的K222和K2CO3的摩尔比为1∶3.5~7.5∶1;18F-的活度为40μCi~2Ci;化合物D在反应液中的浓度为0.01~2mol/L;K222和化合物D的质量比为1∶1~7.5∶1;所述的惰性气体为氮气和/或氩气;所述的亲核取代反应的温度为80~160℃;所述的亲核取代反应的时间较佳的为2~15min。
所述的有机溶剂为无水乙腈;所述的K222和K2CO3的摩尔比为1.5∶1~3.5∶1;18F-的活度为8mCi~800mCi;化合物D在反应液中的浓度为0.05~0.5mol/L;K222和化合物D的质量比为2∶1-4∶1。
所述的含有K222、K2CO3和18F-的混合物可通过下述方法制得:用K222(即Kryptofix222)溶液淋洗富集18F-的QMA柱,蒸干溶剂,即可。
其中,K222溶液可通过下述方法制得:将K222,K2CO3,乙腈和水配成溶液,即可。其中,各成分含量范围如下:每1mL乙腈中,有20~150μL水,1~8mg K2CO3,5~35mg K222。配置的方法可以为向1mL乙腈中加入20~150μL水,1~8mg K2CO3,5~35mg K222,即可。最常用的一种配比为:每960μL乙腈中,有14.5mgK222,3mgK2CO3,40μL水,各成分配成溶液即可。
上述亲核取代反应完成后,可用本领域常规的后处理和提纯方法进行提纯。本发明优选下述提纯方法和条件:当化合物C的沸点低于200℃时,向反应液中加入乙腈,以氮气作为载气,采用蒸馏方法分离杂质,收集化合物C的乙腈冷凝溶液。所述的蒸馏温度较佳的为80~160℃,蒸馏时间较佳的为5~30分钟。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的应用,其特征在于,所述的显像剂[18F]F标记RGD类多肽作为报告肿瘤的正电子发射断层显像分子探针。
本发明显像剂用于治疗肿瘤的过程中,本发明研究出一种RGD类的多肽PET显像剂能特异性的靶向αvβ3高表达的肿瘤,具有较好的体内和体外稳定性和药代动力学特性。该类PET显像剂标记方法简单通用,反应体系稳定、条件温和、有较高的放射化学纯度、比活度和放射化学产率。所用的RGD类的多肽单体生产成本低,便于大量合成修饰,所用的其他化学试剂成本低廉易得。
本发明人针对整合素αvβ3过表达的肿瘤发明了一种全新的RGD类PET显像剂。该PET显像剂有较好的靶向特异性和药代动力学特性,制备方法简单,放射性化学产率高。
与现有技术相比,本发明的积极进步效果在于:
1、本发明针对整合素αvβ3过表达的肿瘤发明了一种全新的RGD类PET显像剂。该PET显像剂有较高的放射化学纯度、比活度和放射化学产率以及有较好的靶向特异性。
2、本发明的PET显像剂制备方法简单,放射性化学产率高,反应时间短。
3、本发明的18F合成子,结构稳定,分离提纯方法简单。
4、本发明的标记方法具有通用性,也可以快速高效的实现18F标记带有叠氮基团的有机小分子、多肽、其他生物大分子、功能性材料或纳米微粒类化合物。
5、本发明可以通过调整化合物C的结构,根据需求制备PET显像探针,并用于PET显像。
6、本发明中所用到的硫酸铜、抗坏血酸钠等均为商品化试剂,原料廉价易得。
附图说明
图1:实施例1,5-[18F]氟戊炔的放射性合成的HPLC谱图;
图2:实施例2,5-[18F]氟戊炔对RGD多肽B的放射性标记的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明,但并不限制本发明。
实施例1
5-[18F]氟戊炔的放射性合成
25mCi18F-被季铵型阴离子柱QMA(美国Waters公司产品,18F-捕获后,取1.0mLK222(即Kryptofix222)溶液(17.5mgK222,3.5mg K2CO3,1155μL乙腈,45μL水配成的溶液)将18F-冲洗到反应瓶中,反应瓶浸入95℃的油浴,氮气吹干,然后再加入500μL无水乙腈吹干,重复上述操作两次;然后将5mg5-对甲苯磺酰戊炔溶解于400μL无水乙腈溶液,氮气保护下迅速加入反应瓶,95℃下密闭反应5min,停止反应,冰水浴冷却。标记率可达95%以上,如图1所示。5-[18F]氟戊炔的保留时间13.2min。
向反应液中补加乙腈200μL,氮气辅助载流,用自制蒸馏装置(按照常规蒸馏知识搭建)蒸馏,并收集冷凝液,蒸馏10-25min,蒸馏效率可达到75%。
含5-[18F]氟戊炔的乙腈冷凝收集液(约600μL)可用于下步标记反应中。
该步骤的放化产率可达70%以上。
实施例2
5-[18F]氟戊炔对RGD多肽B的放射性标记
将2mg RGD多肽B(1.3μmol)溶于200μL pH6.0磷酸缓冲液和200uL叔丁醇的混合溶液,先后加入50μL0.4M硫酸铜和100μL1.2M抗坏血酸钠溶液,再加入蒸馏冷凝得到的5-[18F]氟戊炔的乙腈溶液200μL,50℃反应15min。产物用HPLC检测(美国Agilent1100HPLC系统,分析柱为Agilent ZORBAX EclipseXDB C18column(4.6mm×250mm)。流动相为添加了0.1%三氟乙酸的水(A)和乙腈(B),梯度分离条件为:0-25min,5%→50%B。流速为1.0mL/min。经过UV(220nm)检测和放射性检测。)
如图2所示,放射性HPLC分析显示,该实验的标记率>95%,标记产物的保留时间tR=15.9min。
反应混合物加入到5mL纯水中,用sep-pak C18柱对标记体系进行预分离,然后用半制备C18柱对标记产物进行分离纯化。纯化完成后再次使用放射性HPLC进行了检测分析。HPLC分离后的收集液旋蒸除去溶剂,用0.9%的医用生理盐水溶解,过滤后得到18F-RGD类的PET探针制剂E(n=3)。放化纯度>98%,比活度>40GBq/umol(EOB),放射性浓度1mCi/mL,放化产率61%。
实施例3
一种靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂,该显像剂的结构为:
上述靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂通过以下方法制得:在溶剂水中,通过磷酸盐缓冲液调节pH为3,在Cu(I)的催化下,将化合物B和C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应1~80分钟,即得产品化合物A;
其中:
其中作为催化剂的Cu(I)通过以下方法制得:通过将硫酸铜和抗坏血酸按摩尔比1∶1.1进行还原反应制得;
所述的化合物C与溶剂水的摩尔体积为5.0×10-14mol/0.2mL;所述的化合物B在反应液中的浓度为0.1mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的1倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为4mmol/L。
在上述1,3-偶极环加成反应结束后,可用放射性HPLC分离纯化标记产物,用放射性HPLC分离纯化之前,也可先用Sep-Pak C18柱对产物进行纯化。
化合物C通过以下方法制得:在无水乙腈中,惰氮气保护下,将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物D进行亲核取代反应,制得化合物C,反应式如下:
其中,R为亲核取代反应中常用的离去基团-OTs,n=2的直链烷基。
含有K222、K2CO3和18F-的混合物用K222(即Kryptofix222)溶液淋洗富集18F-的QMA柱,蒸干溶剂,得到;其中K222溶液由K222,K2CO3,乙腈和水配成,各成分含量范围如下:每1mL乙腈中,有20μL水,1mg K2CO3,5mg K222。配置的方法可以为向1mL乙腈中加入20μL水,1mg K2CO3,5mg K222,即可。
所述的K222和K2CO3的摩尔比为1∶3.5;18F-的活度为40μCi;化合物D在反应液中的浓度为0.01mol/L;K222和化合物D的质量比为1∶1;所述的亲核取代反应的温度为80℃;所述的亲核取代反应的时间较佳的为15min。
实施例4
靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法:在溶剂(水与叔丁醇按体积比1∶1混合的混合液)中,通过磷酸盐缓冲液调节pH为12,在Cu(I)的催化下,将化合物B和C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应80分钟,即得产品化合物A;
其中:作为催化剂的Cu(I)通过以下方法制得:通过将硫酸铜和抗坏血酸按摩尔比1∶6进行还原反应制得;
所述的化合物C与溶剂水的摩尔体积为5.0×10-10mol/1mL;所述的化合物B在反应液中的浓度为25mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的20倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为100mmol/L。
在上述1,3-偶极环加成反应结束后,可用放射性HPLC分离纯化标记产物,用放射性HPLC分离纯化之前,也可先用Sep-Pak C18柱对产物进行纯化。
化合物C通过以下方法制得:在无水乙腈中,惰氮气保护下,将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物D进行亲核取代反应,制得化合物C,反应式如下:
含有K222、K2CO3和18F-的混合物用K222(即Kryptofix222)溶液淋洗富集18F-的QMA柱,蒸干溶剂,得到;其中K222溶液由K222,K2CO3,乙腈和水配成,各成分含量范围如下:每960μL乙腈中,有14.5mgK222,3mg K2CO3,40μL水,各成分配成溶液即可。
所述的K222和K2CO3的摩尔比为7.5∶1;18F-的活度为2Ci;化合物D在反应液中的浓度为2mol/L;K222和化合物D的质量比为7.5∶1;所述的惰性气体为氮气和/或氩气;所述的亲核取代反应的温度为160℃;所述的亲核取代反应的时间较佳的为15min。
上述亲核取代反应完成后,可用本领域常规的后处理和提纯方法进行提纯。本发明优选下述提纯方法和条件:当化合物C的沸点低于200℃时,向反应液中加入乙腈,以氮气作为载气,采用蒸馏方法分离杂质,收集化合物C的乙腈冷凝溶液。所述的蒸馏温度较佳的为80~160℃,蒸馏时间较佳的为5~30分钟。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
生物活性
1.体内分布
利用种植了αvβ3高表达的U87MG肿瘤Balb/C裸鼠模型,通过尾静脉注射150μCi的A的生理盐水溶液,不同时间断颈处死并立即解剖。采集感兴趣的脏器或组织,称取样品的质量,并用γ计数器测量其放射性计数。进行衰变校正之后,计算各组织样品的放射性摄取率(%ID/g)。
2.PET显像利用种植了αvβ3高表达的U87MG肿瘤Balb/C裸鼠模型,通过尾静脉注射150μCi的A的生理盐水溶液,1h后进行MicroPET-CT静态扫描,获得模型鼠显像图像。
18F-RGD PET探针在小鼠的各个器官、血液及其肿瘤U87MG的分布实验显示,在肿瘤的吸收明显,有较好的靶向性。
Claims (11)
3.根据权利要求2所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的1,3-偶极环加成反应的方法和条件可为有机合成领域此类反应中所用的方法和条件,所述的Cu(I)为一价铜,一般以一价铜的盐的形式参与反应,所述的n为2、3或4。
4.根据权利要求2或3所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的1,3-偶极环加成反应包含下列步骤:溶剂中,pH3~12,在Cu(I)的催化下,将化合物B和C进行叠氮与端位炔基的1,3-偶极环加成反应,即可;所述的1,3-偶极环加成反应的时间为1~80分钟;所述的Cu(I)为通过将二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐按摩尔比1∶1.1~1∶6进行还原反应制得的Cu(I)。
5.根据权利要求4所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的pH为6~8,所述的溶剂为水、叔丁醇、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种;所述的1,3-偶极环加成反应的时间为5~30分钟,pH值通过磷酸盐缓冲液进行调节;所述的二价铜的强酸盐为硫酸铜、硝酸铜或氯化铜中的一种或多种,优选硫酸铜;所述的抗坏血酸的强碱盐为抗坏血酸钠、抗坏血酸钾或抗坏血酸钙中的一种或多种,优选抗坏血酸钠;所述的二价铜的强酸盐和抗坏血酸或其强碱盐的摩尔比为1∶1.5~1∶3。
6.根据权利要求2或5所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为水或水为其中之一的溶剂;所述的化合物C与溶剂的摩尔体积为(5.0×10-14mol~5.0×10-10mol)/(0.2~1mL);或者化合物C在溶剂中的放射性活度为0.5mCi~2Ci;当反应溶剂中含水时,其他有机溶剂的体积不超过水的体积;所述的化合物B在反应液中的浓度为0.1~25mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的1倍~20倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为4mmol/L~100mmol/L。
7.根据权利要求6所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的化合物B在反应液中的浓度为2~6mmol/L;所述的Cu(I)的量为化合物B的摩尔量的6倍~10倍;所述的Cu(I)在反应液中的浓度为4mmol/L~100mmol/L。
8.根据权利要求2所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的化合物C由下列方法制得:将化合物D和18F-进行亲核取代反应,即可;其中,所述的亲核取代反应的方法和条件为:有机溶剂中,惰性气体保护下,将含有K222、K2CO3和18F-的混合物与化合物D进行亲核取代反应,即可,反应式如下:
其中,R为亲核取代反应中常用的离去基团,包括-OTs、-OMs或-OTf,n=1-10的直链烷基。
9.根据权利要求8所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为无水乙腈、无水二甲基甲酰胺或无水二甲亚砜中的一种或多种;所述的K222和K2CO3的摩尔比为1∶3.5~7.5∶1;18F-的活度为40μCi~2Ci;化合物D在反应液中的浓度为0.01~2mol/L;K222和化合物D的质量比为1∶1~7.5∶1;所述的惰性气体为氮气和/或氩气;所述的亲核取代反应的温度为80~160℃;所述的亲核取代反应的时间较佳的为2~15min。
10.根据权利要求9所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为无水乙腈;所述的K222和K2CO3的摩尔比为1.5∶1~3.5∶1;18F-的活度为8mCi~800mCi;化合物D在反应液中的浓度为0.05~0.5mol/L;K222和化合物D的质量比为2∶1-4∶1。
11.一种如权利要求1所述的靶向整合素αvβ3的RGD类多肽PET显像剂的应用,其特征在于,所述的显像剂[18F]F标记RGD类多肽作为报告肿瘤的正电子发射断层显像分子探针。
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Cited By (1)
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WO2020022765A1 (ko) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 신생혈관 표적용 조영제 조성물 및 이의 제조방법 |
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2013
- 2013-03-28 CN CN201310106821.9A patent/CN103191447B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
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施玲丽 等: "整合素αvβ3靶向PET 探针18F-c(RGDfK) 在Cu(Ⅰ) 催化体系中的点击合成", 《高等化学学报》, vol. 33, no. 07, 31 July 2012 (2012-07-31), pages 1486 - 1489 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020022765A1 (ko) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 신생혈관 표적용 조영제 조성물 및 이의 제조방법 |
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Also Published As
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