CN110339375A - 一种靶向HER2的rk多肽放射性药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向HER2的rk多肽放射性药物及其制备方法，包括rk多肽二聚体和放射性核素，放射性核素通过螯合剂标记rk多肽二聚体，rk多肽二聚体是将PKM与rk多肽单体相连，再将两个连接有PKM的rk多肽单体二聚化而成的多肽二聚体；rk多肽单体为D型氨基酸线性8元多肽，其序列为：Arg‑Asn‑Trp‑Glu‑Leu‑Arg‑Leu‑Lys；PKM表示药代动力学修饰分子。该药物用于HER2阳性肿瘤患者的显像诊断，以及对接受抗癌药物曲妥珠单抗治疗患者的用药指导和实时疗效监测。

Description

一种靶向HER2的rk多肽放射性药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型肿瘤诊断放射性药物及其制备方法，特别涉及用于HER2阳性肿瘤患者的显像诊断，以及对接受抗癌药物曲妥珠单抗治疗患者的用药指导和实时疗效监测。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约占女性恶性肿瘤的25％，且有年轻化趋势，严重威胁了女性的生命健康。人类表皮生长因子受体2(human epidermal growthfactor receptor 2，HER2)是一种原癌基因，HER2的异常扩增及其蛋白的过表达可导致细胞的恶性转化，与乳腺癌的浸润、转移和复发息息相关。在临床病例中，约30％的乳腺癌患者为HER2阳性。
有统计数据显示，乳腺癌早期患者的治愈率极高，但由于很多肿瘤早期症状不明显，确诊时已经错过了最佳治疗时期，而可以观察细胞和分子水平的分子影像学的出现使肿瘤的早期诊断成为了可能。其中，核医学成像(PET，SPECT)凭借其灵敏度高，组织穿透能力强，可进行在体定量，多种核素可供选择的优点，在临床上起到越来越重要的作用。
曲妥珠单抗是一种针对HER2的人源化单克隆抗体，是临床上治疗HER2阳性乳腺癌的一线用药，能有效提高总体生存率，在早期和晚期(转移性)乳腺癌的治疗中均显示出疗效。但是，仅有一部分患者对曲妥珠单抗治疗敏感，并且治疗一段时间后，单一抗体治疗和联合其他药物治疗的患者均会出现不同程度的耐药。因此，在治疗前和治疗期间评估HER2表达水平的变化就显得格外重要。临床上通常采用手术或者穿刺活检获得病理组织，然后通过IHC或FISH判断HER2的表达水平，但是活检有创伤，并且原发肿瘤与转移灶之间HER2表达水平有较高的不一致率(6％-48％)，以及小样本量不一定代表整个肿瘤的HER2表达状态。基于这种情况，能够靶向HER2位点的分子探针就显示出巨大的优势。
研究证实KLRLEWNR序列多肽具有很好的HER2靶向性能，能够有效地分辨出不同肿瘤细胞的HER2表达情况。本实验合成优化的rk多肽药物(rnwelrlk)，D型多肽序列不会被体内的蛋白酶识别，能够有效的提高体内代谢稳定性，从而提高肿瘤组织的摄取。此外，rk多肽二聚体在两个多肽之间引入足够长的连接剂，使二聚体分子中的两个多肽有足够长的距离能够同时结合两个HER2靶点，比单体具有更高的亲和力。在用于放射性核素标记的双功能螯合剂HYNIC与rk多肽二聚体之间加入了PKM，优化了药代动力学性质，以达到更好的诊治效果。值得注意的是，rk多肽药物与曲妥珠单抗分别结合在HER2的不同位点，因此可用于在曲妥珠单抗治疗过程中的疗效监测，而不受用药量的影响，对患者精准用药起到关键作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的靶向HER2阳性肿瘤的多肽放射性药物。本发明的目的是通过如下技术方案实现：
一种靶向HER2的rk多肽放射性药物，包括rk多肽二聚体和放射性核素，所述放射性核素通过螯合剂标记所述rk多肽二聚体，所述rk多肽二聚体是将PKM与rk多肽单体相连，再将两个连接有PKM的rk多肽单体二聚化而成的多肽二聚体；所述rk多肽单体为D型氨基酸线性8元多肽，其序列为：Arg-Asn-Trp-Glu-Leu-Arg-Leu-Lys(精氨酸-天门冬酰胺-色氨酸-谷氨酸-亮氨酸-精氨酸-亮氨酸-赖氨酸，简写rnwelrlk)；所述PKM表示药代动力学修饰分子。
进一步的，所述rk多肽二聚体与所述螯合剂之间还连接有PKM。
进一步的，PKM为聚合度为4的聚乙二醇，即4(PEG4)或者为8-氨基辛酸(Aoc)。
进一步的，所述放射性核素为99mTc，68Ga，64Cu，111In，90Y和177Lu中任意一种。
进一步的，螯合剂为HYNIC，NOTA，DOTA和DTPA中任意一种。
进一步的，所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
该药物的优选方案：放射性核素99mTc，所述rk多肽为D型氨基酸线性8元多肽rnwelrlk，所述rk多肽二聚体是将PEG4或Aoc与rk多肽单体连接，再将两个连接有PEG4或Aoc的rk多肽单体二聚化而合成的rk多肽二聚体，所述放射性核素99mTc通过一个双功能螯合剂HYNIC标记所述rk多肽二聚体，所述rk多肽二聚体与所述双功能螯合剂之间还连接有药代动力学修饰分子PKM(PKM＝Aoc或PEG4)，所述rk多肽放射性药物为99mTc-HYNIC-PKM-(PKM-rk)2，所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
该药物首先将PKM与D型多肽rnwelrlk连接，然后再将此二聚化，使二聚体分子中的两个多肽有足够长的距离能够同时结合两个HER2靶点，在增强体内稳定性、改善药代动力学性质的同时，提高肿瘤的靶向性。这种双价形式的结合可以进一步增强肿瘤对药物的摄取，达到更好的诊断效果。该药物通过双功能螯合剂将放射性核素99mTc标记到rk多肽二聚体分子上，在体内标记药物通过rk多肽的靶向作用浓聚到肿瘤部位，利用核医学的单光子断层显像技术，对HER2阳性肿瘤进行显像诊断。
一种rk多肽放射性药物的制备方法，包括以下步骤：
a、HYNIC-PKM-COOH的制备
将Fmoc保护的PKM-COOH溶于终浓度体积分数20％哌啶的DMF溶液，室温反应15～30分钟后，加入乙醚使PKM沉淀，离心，弃掉上清，沉淀用乙醚洗涤，除去残留的乙醚，获得预期产物NH2-PKM-COOH；将HYNIC-NHS和NH2-PKM-COOH溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析确认为预期产物HYNIC-PKM-COOH；
b、HYNIC-PKM-OSu的制备
将HYNIC-PKM-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室温搅拌5～10小时，向反应液中加入体积分数50％ACN的水溶液并过滤，滤液经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析确认为预期产物HYNIC-PKM-OSu；
c、(PKM-rk-Dde)2-Glu的制备
将PKM-rk-Dde和OSu2-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物(PKM-rk-Dde)2-Glu-Boc；将冻干产物(PKM-rk-Dde)2-Glu-Boc溶于1ml TFA，室温反应5min，反应液用氮气吹干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析确认为预期产物(PKM-rk-Dde)2-Glu；其中以rk表示rk多肽单体；
d、HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的制备
将(PKM-rk-Dde)2-Glu和HYNIC-PKM-OSu溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-(PKM-rk-Dde)2；将HYNIC-PKM-(PKM-rk-Dde)2溶于体积分数2％水合肼的DMF溶液，室温反应30分钟，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析确认为预期产物HYNIC-PKM-(PKM-rk)2；
e、99mTc-HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的制备
配制含三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)、三羟甲基甘氨酸(tricine)、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的混合液，混合液中上述各物质的质量比为：4～6:6～7:38～39:12～13:0.04，将混合液冻干。在冻干粉末中加入1ml Na99mTcO4溶液，100℃水浴加热反应20～25分钟，待反应结束后室温冷却，制成rk多肽放射性药物。经HPLC分析备用。
所述HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)或分析柱(250×4.6mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。步骤a：配备半制备柱，流速4mL/min，淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。步骤b：配备分析柱，流速1mL/min，淋洗梯度为初始时90％A和10％B，20分钟时30％A和70％B。
所述rk多肽放射性药物用于HER2阳性肿瘤患者的显像诊断，以及对接受抗癌药物曲妥珠单抗治疗患者的用药指导和实时疗效监测。
本发明的有益效果：
1、在本发明rk多肽放射性药物，D型多肽序列不会被体内的蛋白酶识别，能够有效的提高体内代谢稳定性，从而提高肿瘤组织的摄取。
2、本发明rk多肽放射性药物，首先将四个聚乙二醇分子(PEG4)或8-氨基辛酸(Aoc)与D型多肽单体连接，然后再将此二聚化，使二聚体分子中的两个多肽有足够长的距离能够同时结合两个HER2靶点，这种双价形式的结合可以进一步增强肿瘤对药物的摄取，达到更好的诊断效果。
3、本发明不仅在两个rk多肽之间引入PKM(PEG4或Aoc)，同时在用于放射性核素标记的双功能螯合剂HYNIC与HER2靶向的rk多肽二聚体之间引入了PKM，即HYNIC-PKM-(PKM-rk)2，改善了探针的生物相容性，优化了药代动力学性质，特别是从非肿瘤组织的清除动力学。
4、本发明中使用HYNIC作为双功能螯合剂，同时使用tricine和TPPTS作为协同配体从而使“99mTc-HYNIC核”具有更加良好的体内外稳定性。
附图说明
图1.(A)rk多肽，(B)HYNIC-PEG4-rk，(C)HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2结构示意图。
图2.99mTc-HYNIC-PKM-(PKM-rk)2标记物结构示意图。
图3.99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2细胞结合实验。
图4.注射99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2 0.5h，1h，2h后，在NOD SCID鼠SKBR3乳腺癌模型中SPECT/CT显像图。
图5.(A)注射99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2 0.5h后，在SKBR3乳腺癌模型中实验组，冷肽阻断组和抗体阻断组SPECT/CT显像图；(B)99mTc-HYNIC-PEG4-rk在SKBR3中0.5hSPECT/CT显像图。
图6.99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2在NOD SCID鼠早期SKBR3乳腺癌模型中(V＝30mm3)延迟显像图。
图7.99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2在(A)SKBR3肿瘤模型(HER2高表达)，(B)HT29肿瘤模型(HER2中度表达)，(C)BxPC3肿瘤模型(HER2低表达)中SPECT/CT显像图。
图8.注射99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2 0.5h，1h后，在SKBR3乳腺癌模型中体内分布结果。
图9.SKBR3乳腺癌模型中注射99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2(A)0.5h，1h，2h后SPECT/CT显像图；(B)0.5h冷肽阻断组SPECT/CT显像图。
具体实施方式
本发明实施例中所采用的材料：
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride(EDC·HCl，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，N-hydroxysuccinimide(NHS，N-羟基琥珀酰亚胺)，succinic acid(琥珀酸)，disodium succinate hexahydrate(琥珀酸二钠)，trisodium triphenylphosphine-3,3',3”-trisulfonate(TPPTS，三苯基膦三磺酸钠)，N,N-Dimethylform amide(DMF，N,N-二甲基甲酰胺)，tricine(三羟甲基甘氨酸)均购自美国Sigma-Aldrich公司。HYNIC-NHS(联肼尼克酰胺)购自美国Noca-biochem公司。PEG4-rnwelrlk、Aoc-rnwelrlk多肽单体购自中国吉尔生化公司。Na99mTcO4洗脱液购自北京原子高科股份有限公司。
一种靶向HER2的rk多肽放射性药物，包括rk多肽二聚体和放射性核素，所述放射性核素通过螯合剂标记所述rk多肽二聚体，所述rk多肽二聚体是将PKM与rk多肽单体相连，再将两个连接有PKM的rk多肽单体二聚化而成的多肽二聚体；所述rk多肽单体为D型氨基酸线性8元多肽，其序列为：Arg-Asn-Trp-Glu-Leu-Arg-Leu-Lys(精氨酸-天门冬酰胺-色氨酸-谷氨酸-亮氨酸-精氨酸-亮氨酸-赖氨酸，简写rnwelrlk)；所述PKM表示药代动力学修饰分子，所述多肽化学结构式如图1所示。
所述rk多肽二聚体与所述螯合剂之间还连接有PKM。PKM为聚合度为4的聚乙二醇，即4(PEG4)或者为8-氨基辛酸(Aoc)。所述放射性核素为99mTc，68Ga，64Cu，111In，90Y和177Lu中任意一种。螯合剂为HYNIC，NOTA，DOTA和DTPA中任意一种。所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
以下实施例为优选的靶向HER2的rk多肽放射性药物，及其制备方法。
实施例1：
本实施例以99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2多肽放射性药物及其制备方法为例。
99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2中，rk多肽单体为D型氨基酸线性多肽rnwelrlk，rk多肽二聚体是将连接剂Aoc与rk多肽单体连接，再将两个连接有Aoc的rk多肽单体二聚化而成的rk多肽二聚体，放射性核素99mTc通过一个双功能螯合剂HYNIC标记所述rk多肽二聚体，rk多肽二聚体与双功能螯合剂之间还连接有药代动力学修饰分子PEG4，所述rk多肽放射性药物为99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2，标记物结构式如图2所示，所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2制备方法如下：
HYNIC-PEG4-COOH的制备：将Fmoc保护的PEG4-COOH溶于DMF，加入哌啶使终浓度为20％，室温反应20分钟后，加入10ml 4℃乙醚使PEG4-COOH沉淀，4000rpm 4℃离心5分钟，弃掉上清，沉淀用4℃乙醚洗涤3次，旋蒸除去残留的乙醚，获得产物为NH2-PEG4-COOH；将HYNIC-NHS和NH2-PEG4-COOH溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝568.60([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-COOH。
HYNIC-PEG4-OSu的制备：将HYNIC-PEG4-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室温搅拌7小时，向反应液中加入体积分数50％ACN的水溶液并过滤，滤液经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝665.67([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-OSu。
(AOC-rk-Dde)2-Glu的制备：将AOC-rk-Dde和OSu2-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mml.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3050.70([M+H]+)，确认为预期产物(Aoc-rk-Dde)2-Glu-Boc；将冻干产物(Aoc-rk-Dde)2-Glu-Boc溶于1ml TFA，室温反应5min，反应液用氮气吹干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝2950.58([M+H]+)，确认为预期产物(Aoc-rk-Dde)2-Glu。
HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的制备：将(Aoc-rk-Dde)2-Glu和HYNIC-PEG4-OSu溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3501.16([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-(Aoc-rk-Dde)2；将HYNIC-PEG4-(Aoc-rk-Dde)2溶于体积分数2％水合肼的DMF溶液，室温反应30分钟，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3172.75([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2；化学结构式如图1所示。
99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的制备：配制含三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)5.0mg，三羟甲基甘氨酸(tricine)6.5mg，琥珀酸二钠38.5mg，琥珀酸12.7mg和50μg的HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的混合液500μL于10mL西林瓶中，将混合液冻干。在冻干粉末中加入1.0-1.5mL的Na99mTcO4溶液(10～35mCi)，100℃水浴加热西林瓶反应20～25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成rk多肽放射性药物，其化学结构式如图2所示。
对rk多肽放射性药物取样进行放射性HPLC分析。HPLC方法为使用Agilent 1260HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A分析柱(250×4.6mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗20分钟，流速1mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，20分钟时30％A和70％B。99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的标记率>95％，经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>98％。
HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2与HER2结合亲和力测定结果如图3所示：高表达HER2的人乳腺癌细胞SKBR3和不表达HER2的人乳腺癌细胞MCF7作为实验样本，使用99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2作为HER2受体特异性结合的放射性配基，采用细胞结合实验，分别测定99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2与SKBR3、MCF7的结合力，并设置过量HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2封闭组，验证99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2与SKBR3结合的特异性。实验结果显示99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2与SKBR3、MCF7和SKBR3封闭组的结合分别为4.49％，1.14％，1.24％每105个细胞，存在明显的统计学差异，表明HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2与HER2有较高的亲和力，并且是特异性结合。
99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2在荷瘤鼠中SPECT/CT显像结果如图4所示：在SKBR3乳腺癌肿瘤模型中，99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的肿瘤摄取清晰可见，明显高于单体，且全身背景干净，可用于早期肿瘤诊断。多肽在肿瘤部位滞留时间较长，注射后四小时肿瘤依然清晰可见，可以延迟显像，更有利于肿瘤的诊断，显像结果如图6所示。阻断实验结果如图5所示，肿瘤摄取明显降低，说明多肽与HER2位点的特异性结合。在SKBR3乳腺癌模型Herceptin阻断实验组中，肿瘤摄取基本没有变化，说明探针与多肽的结合位点不同，可以用于Herceptin治疗病人的实时疗效监测。99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2在HER2高表达肿瘤模型(SKBR3人乳腺癌肿瘤)，HER2中度表达肿瘤模型(HT29人结肠癌肿瘤)，HER2低表达肿瘤模型(BxPC3人胰腺癌肿瘤)中SPECT/CT显像图如图7所示，结果显示99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2的摄取与HER2表达水平线性相关，能用于检测肿瘤HER2的表达情况。
99mTc-HYNIC-PEG4-(Aoc-rk)2在荷瘤鼠中生物分布：将NOD SCID鼠荷SKBR3乳腺癌肿瘤，每组4只。各组小鼠分别经尾静脉注射不同的99mTc标记多肽，与注射后30分钟、60分钟处死，取血及主要脏器，称重并测量放射性计数，经衰变校正后计算每克组织百分注射剂量率(％ID/g)。实验结果如图8显示，30分钟肿瘤摄取为3.7％ID/g，除肾脏外，血液及其他脏器摄取较低。
实施例2：
本实施例以99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2多肽放射性药物及其制备方法为例。
99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2中，rk多肽单体为D型氨基酸线性多肽rnwelrlk，rk多肽二聚体是将连接剂PEG4与rk多肽单体连接，再将两个连接有PEG4的rk多肽单体二聚化而成的rk多肽二聚体，放射性核素99mTc通过一个双功能螯合剂HYNIC标记所述rk多肽二聚体，rk多肽二聚体与双功能螯合剂之间还连接有药代动力学修饰分子PEG4，所述rk多肽放射性药物为99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2，所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2制备方法如下：
HYNIC-PEG4-COOH的制备：将Fmoc保护的PEG4-COOH溶于DMF，加入哌啶使终浓度为20％，室温反应20分钟后，加入10ml 4℃乙醚使PEG4-COOH沉淀，4000rpm 4℃离心5分钟，弃掉上清，沉淀用4℃乙醚洗涤3次，旋蒸除去残留的乙醚，获得产物为NH2-PEG4-COOH；将HYNIC-NHS和NH2-PEG4-COOH溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝568.60([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-COOH。
HYNIC-PEG4-OSu的制备：将HYNIC-PEG4-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室温搅拌7小时，向反应液中加入体积分数50％ACN的水溶液并过滤，滤液经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝665.67([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-OSu。
(PEG4-rk-Dde)2-Glu的制备：将PEG4-rk-Dde和OSu2-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化。HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3262.85([M+H]+)，确认为预期产物(PEG4-rk-Dde)2-Glu-Boc；将冻干产物(PEG4-rk-Dde)2-Glu-Boc溶于1ml TFA，室温反应5min，反应液用氮气吹干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3162.73([M+H]+)，确认为预期产物(PEG4-rk-Dde)2-Glu。
HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2的制备：将(PEG4-rk-Dde)2-Glu和HYNIC-PEG4-OSu溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，HPLC方法为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3713.32([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-(PEG4-rk-Dde)2；将HYNIC-PEG4-(PEG4-rk-Dde)2溶于体积分数2％水合肼的DMF溶液，室温反应30分钟，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，HPLC方法为使用Agilent 1260HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱(250×10mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗30分钟，流速4mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B。收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物经MALDI-TOF-MS质谱分析m/z＝3384.91([M+H]+)，确认为预期产物HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2。
99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2的制备：配制含三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)5.0mg，三羟甲基甘氨酸(tricine)6.5mg，琥珀酸二钠38.5mg，琥珀酸12.7mg和50μg的HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2的混合液500μL于10mL西林瓶中，将混合液冻干。在冻干粉末中加入1.0-1.5mL的Na99mTcO4溶液(10～35mCi)，100℃水浴加热西林瓶反应20～25分钟，待反应结束后室温冷却10分钟，制成rk多肽放射性药物。
对rk多肽放射性药物取样进行放射性HPLC分析。HPLC方法为使用Agilent 1260HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A分析柱(250×4.6mm,I.D.S-5μm，12nm)，梯度淋洗20分钟，流速1mL/min,其中流动A相为去离子水(含0.05％TFA)，流动B相为乙腈(含0.05％TFA)。淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，20分钟时30％A和70％B。99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2的标记率>95％，经Sep-Pak C18柱纯化后放射化学纯度>98％。
99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2在荷瘤鼠中SPECT/CT显像如图9所示：在SKBR3乳腺癌肿瘤模型中，99mTc-HYNIC-PEG4-(PEG4-rk)2的肿瘤摄取清晰可见，明显高于单体，且全身背景干净。在阻断实验组中，肿瘤摄取明显降低，说明多肽与HER2位点的特异性结合。

Claims (8)

1.一种靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：包括rk多肽二聚体和放射性核素，所述放射性核素通过螯合剂标记所述rk多肽二聚体，所述rk多肽二聚体是将PKM与rk多肽单体相连，再将两个连接有PKM的rk多肽单体二聚化而成的多肽二聚体；所述rk多肽单体为D型氨基酸线性8元多肽，其序列为：Arg-Asn-Trp-Glu-Leu-Arg-Leu-Lys；所述PKM表示药代动力学修饰分子。
2.根据权利要求1所述的靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：所述rk多肽二聚体与所述螯合剂之间还连接有PKM。
3.根据权利要求1所述的靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：PKM为聚合度为4的聚乙二醇或者为8-氨基辛酸。
4.根据权利要求1所述的靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：所述放射性核素为99mTc，68Ga，64Cu，111In，90Y和177Lu中任意一种。
5.根据权利要求1所述的靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：螯合剂为HYNIC，NOTA，DOTA和DTPA中任意一种。
6.根据权利要求1所述的靶向HER2的rk多肽放射性药物，其特征在于：所述rk多肽放射性药物为无色透明液体针剂。
7.一种靶向HER2的rk多肽放射性药物的制备方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：
a、HYNIC-PKM-COOH的制备
将Fmoc保护的PKM-COOH溶于终浓度体积分数20％哌啶的DMF溶液，室温反应15～30分钟后，加入乙醚使PKM沉淀，离心，弃掉上清，沉淀用乙醚洗涤，除去残留的乙醚，获得预期产物NH2-PKM-COOH；将HYNIC-NHS和NH2-PKM-COOH溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物HYNIC-PKM-COOH；
b、HYNIC-PKM-OSu的制备
将HYNIC-PKM-COOH溶于DMF，加入NHS和EDC·HCl，室温搅拌5～10小时，向反应液中加入体积分数50％ACN的水溶液并过滤，滤液经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-OSu；
c、(PKM-rk-Dde)2-Glu的制备
将PKM-rk-Dde和OSu2-Glu-Boc溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物(PKM-rk-Dde)2-Glu-Boc；将冻干产物(PKM-rk-Dde)2-Glu-Boc溶于1ml TFA，室温反应5min，反应液用氮气吹干，获得预期产物(PKM-rk-Dde)2-Glu；其中以rk表示rk多肽单体；
d、HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的制备
将(PKM-rk-Dde)2-Glu和HYNIC-PKM-OSu溶于DMF，加入DIEA调节pH值至8.5-9.0，室温搅拌过夜，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-(PKM-rk-Dde)2；将HYNIC-PKM-(PKM-rk-Dde)2溶于体积分数2％水合肼的DMF溶液，室温反应30分钟，粗产品经YMC-Pack ODS-A半制备柱HPLC分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得预期产物HYNIC-PKM-(PKM-rk)2；
e、99mTc-HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的制备
配制含三苯基膦三磺酸钠、三羟甲基甘氨酸、琥珀酸二钠、琥珀酸和HYNIC-PKM-(PKM-rk)2的混合液，混合液中上述各物质的质量比为：4～6:6～7:38～39:12～13:0.04，将混合液冻干。在冻干粉末中加入1ml Na99mTcO4溶液，100℃水浴加热反应20～25分钟，待反应结束后室温冷却，制成99mTc-HYNIC-PKM-(PKM-rk)2，即为所述rk多肽放射性药物。
8.根据权利要求7所述的rk多肽放射性药物的制备方法，其特征在于：所述HPLC为使用Agilent 1260 HPLC系统配备YMC-Pack ODS-A半制备柱或分析柱，梯度淋洗30分钟，其中流动A相为去离子水，含0.05％TFA，流动B相为乙腈，含0.05％TFA；步骤a：配备半制备柱，流速4mL/min，淋洗梯度设定为起始时90％A和10％B，25分钟时50％A和50％B，30分钟时90％A和10％B；步骤b：配备分析柱，流速1mL/min，淋洗梯度为初始时90％A和10％B，20分钟时30％A和70％B。
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