CN101863924B - 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通式为：99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)的99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，结构式中L为三苯基膦磺酸钠或三苯基膦三磺酸钠；其中1，8-二氨基-3，6-二氧辛烷作为连接链分别与叶酸和肼基烟酸通过酰胺键生成肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物，与共配体Tricine和L分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位；通过步骤a.配体肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物的合成和b.99mTc-肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物标记两个步骤的制备，得到99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)配合物。本发明具有放射化学纯度高、稳定性好、肿瘤摄取高并且滞留好、非靶器官本底低、肿瘤SPECT显像清晰的优点，可制备成为一种新型的99mTc标记叶酸受体肿瘤显像剂，广泛应用于放射性药物化学和核医学技术领域。
Description
所属技术领域
本发明涉及99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法。
背景技术
叶酸受体是一种通过聚糖磷酯酰肌醇连接在细胞膜上的糖蛋白，主要包括α，β和γ/γ′三种亚型。叶酸受体，特别是α-叶酸受体在许多源于上皮组织的恶性肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、鼻咽癌等肿瘤细胞中却有高度表，而在正常组织中表达高度保守。叶酸受体对叶酸、甲氨蝶呤、5-甲基四氢叶酸等叶酸类似物具有很高的亲和性和特异性，可介导这些物质内吞进入细胞。利用这一颇具特点的转运过程，可以将放射性核素或其它治疗药物与叶酸或叶酸类似物偶联，通过叶酸受体介导进入靶细胞。因而，叶酸受体可以作为放射性药物的“靶目标”，实现对叶酸受体高度表达的肿瘤的放射性核素显像和治疗。在临床上，卵巢癌是一种发病率和死亡率都较高的妇科癌症，但是目前临床的常规显像手段，如MRI，CT和超声等对卵巢癌的诊断和定位都具有一定的局限性，因而利用放射性分子探针，实现对肿瘤灵敏、特异的无创显像成为卵巢癌的临床诊断分期、治疗及术前定位的迫切需要。由于目前上市的基于放射免疫显像的抗体类放射性药物对卵巢癌的显像缺乏特异性，而超过90％的卵巢癌都呈现出对叶酸受体的特异性高表达，所以针对这类上皮癌的叶酸受体为靶向的放射性叶酸肿瘤显像剂的研制成为当前放射性药物领域的一个研究热点。目前已报道的叶酸受体介导的放射性药物所用的核素有：67/68Ga，111In，99mTc，64Cu，及18F等。其中111In-DTPA-folate(γ)是第一个进入并完成II期临床的叶酸受体靶向肿瘤显像剂，这种显像剂能很好的区分良性和恶性肿瘤(Siegel BA，Dehdashti F，MutchDG.et al.Evaluation of 111In-DTPA-folate as a receptor-targeted diagnostic agent forovarian cancer：initial clinical results.J Nucl Med 2003；44：700-707)，但是由于111In核素来源不方便，并且价格昂贵，阻碍了其在临床上的进一步应用。99mTc理想的核性质使其成为核医学中应用最广泛的核素，其中99mTc-EC20已经成功用于卵巢癌、宫颈癌、肾癌临床I期诊断试验，II期临床试验正在进行(Reddy JA，Xu L C，Parker N，Vetzel M，Leamon C P.Preclinical evaluation of 99mTc-EC20 forimaging folate receptor-postive tumors.J Nucl Med 2004；45：857-866；Müller C，Reddy J A，Leamon C P，Schibli R.Effects of the antifolates pemetrexed and CB3717on the tissue distribution of 99mTc-EC20in Xenografted and syneneic tumor-bearingmice.Molecular Pharmaceutics 2010，7(2)：597-604)。肼基烟酰胺基(HYNIC)作为一种双功能连接剂，其用于99mTe标记时，可与共配体一起形成具有很高的稳定性和标记率的配合物，因而广泛应用于抗体、多肽等生物活性分子的标记。文献报道99mTc-HYNIC-folate有好的肿瘤/血、肿瘤/肉等靶与非靶比值，但是在荷KB肿瘤小鼠模型中的肿瘤绝对摄取值较低，并且肝脏、脾等的本底较高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee，99mTc-HYNIC-folate：a novel receptor-based targetedradiopharmaceutical for tumor imaging.J Nucl Med 1999；40：1563-1569；刘丽琴，王世真等.叶酸受体肿瘤显像剂99mTc-肼基烟酰胺基酰肼-叶酸的合成与动物显像.中国医学科学院学报.2006；28：786-789中国医学科学院学报)。因此，研制出新型的99mTc标记肼基烟酰胺基-叶酸配合物用于肿瘤显像剂，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有放射化学纯度高、稳定性好、显像清晰的99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，同时也提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案，一种99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，其特征在于：配合物通式为：99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)，其结构式为：
结构式中L为三苯基膦磺酸钠(TPPMS)或三苯基膦三磺酸钠(TPPTS)；其中1，8-二氨基-3，6-二氧辛烷作为连接链，其两端的氨基分别与叶酸分子(folate)和肼基烟酸(HYNIC)通过酰胺键生成肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物，该偶联物分子中肼基的氮原子、共配体Tricine和L分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)配合物。
其制备步骤如下：
a.首先制备表达式为：Folate-NOON-H YNIC的肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物。将化合物叶酸-二氧辛胺(Folate-NOON)和琥珀酰亚胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(NHS-HYNIC-Boc)溶解在10-50mL的二甲基亚砜中，加入5-25mL吡啶，室温反应10-24h；将反应后的溶液缓慢滴入乙醚中，离心收集生成橙红色沉淀物，分别用乙醚和二氯甲烷洗涤，真空干燥得橙红色固体；将橙红色固体加入1-10mL的三氟乙酸中，在氮气保护下，冰水浴反应2h后，旋蒸除去三氟乙酸，将剩余油状液体用0.1-2mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后滴入100-500mL吡啶中，离心收集产生的沉淀并用乙醚洗涤，真空干燥得到棕黄色粉末的肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物；具体合成路线如下：
上述肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物与共配体一起进行标记制备。
b.制备99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物
在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸(Tricine)，20-100μg氯化亚锡(SnCl2·2H2O)，20-200μg Folate-NOON-HYNIC和0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液(NaAc-HAc，0.2mol/L)，摇匀后向其中注入Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL(37-370MBq)，沸水浴加热15min，冷却至室温；在上述溶液中加入1-5mg共配体L(L为三苯基膦磺酸钠溶液(TPPMS)或者三苯基膦三磺酸钠溶液(TPPTS))，摇匀后沸水浴加热5-30min，得到99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物。
上述步骤中L为TPPMS时，得到的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，其分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)；当L为TPPTS时得到的是分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物。
配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)标记率大于90％，用HPLC(高效液相色谱)分离未标记的稳定配体后配合物的放射化学纯度仍大于90％。分离后的配合物室温下在生理盐水以及37℃在小鼠血清中稳定性很好。正常小鼠体内生物分布实验结果显示：配合物在叶酸受体高表达的肾脏中有很高的摄取，并且滞留较好，在荷瘤裸鼠体内生物分布研究显示，配合物在肿瘤中有很高的摄取，并且在非靶组织中摄取很低。
99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)(L为TPPTS)、99mTc-EC20和99mTc-HYNIC-Folate在小鼠体内生物分布数据对比如下：
以上结果表明，与目前唯一一个进入临床研究的99mTc标记的叶酸受体肿瘤显像剂99mTc-EC20相比较，99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(TPPTS)在肿瘤中的摄取相当，但其在肝、肺、肠等非靶器官的摄取明显低于99mTc-EC20，这样就能减少其他器官对显像效果的干扰与影响；特别是肝的摄取明显降低，从而降低了肝胆代谢引起的腹部过高摄取，更有利于临床显像。与99mTc-HYNIC-Folate相比较，配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(TPPTS)通过在叶酸和双功能连接剂HYNIC之间的引入二氧辛酰连接链，一方面降低了标记基团对分子受体亲和性的影响，使其具有更高的肿瘤摄取；另一方面起到调节配合物脂溶性的作用，改善了药代动力学性质，靶/非靶值明显高于99mTc-HYNIC-Folate，所以其作为新型99mTc标记的叶酸受体肿瘤显像剂具有更优良的生物分布性能，适宜推广应用。
与目前文献报道过的99mTc标记的叶酸受体肿瘤显像剂相比，99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)有更低的本底，能够更清晰的显示肿瘤的位置。所以其作为新型99mTc标记的叶酸受体肿瘤显像剂具有更优良的性能，适宜推广应用。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明：
一种99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，其特征在于：配合物通式为：99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)，其结构式为：
其制备方法如下：
a.首先制备表达式为：Folate-NOON-H YNIC的肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物，将310mg Folate-NOON和380mg NHS-HYNIC-Boc溶解在25mL二甲基亚砜中，加入10mL吡啶，室温反应16h。将反应后的溶液缓慢滴入500mL乙醚中，离心收集生成的橙红色沉淀，分别用乙醚(3×5mL)和二氯甲烷(3×5mL)洗涤，真空干燥得180mg橙红色固体，将85mg橙红色固体加入1mL的三氟乙酸中，在氮气保护下，避光冰水浴反应2h后，旋蒸除去三氟乙酸，将剩余油状液体用0.5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后滴入200mL吡啶中，离心收集产生的沉淀并用乙醚洗涤(3×5mL)，真空干燥得到28mg肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物。
其核磁氢谱(1HNMR，DMSO-d6)为：δ：8.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.53(m，1H)，8.10(m，2H)，7.85(m，2H)，6.91(m，1H)，6.62(d，J＝5.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.34(m，2H)，3.48-1.63(m，16H)，1.40(s，9H)。
其核磁碳谱(13CNMR，DMSO-d6)为：δ：174.1，171.8，166.2，156.2，155.8，150.7，148.5，147.8，136.5，130.3，128.9，127.9，121.4，120.4，111.1，79.1，69.5，52.6，45.9，38.5，27.0，26.4，24.2.。
其质谱数据ESI-MS：m/z(MH+)为：计算值：807.4，实测值：807.0。
b.制备99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物
配合物采用两步法进行标记，在青霉素小瓶中依次加入0.5mL Tricine溶液(80mg/mL)，0.02mL SnCl2溶液(2mg/mL)，0.15mLFolate-NOON-HYNIC溶液(1mg/mL)和0.5mL NaAc-HAc缓冲溶液(0.2mol/L，pH＝3.6)，摇匀后向其中注入Tc-99m淋洗液0.2mL(约1mCi)，沸水浴加热15min。冷却至室温后，在标记好的溶液中加入L(L可以为TPPMS和TPPTS)溶液(5mg/mL)，摇匀后沸水浴加热15min，即可得99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)。上述步骤中L为TPPMS时得到的是分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物；当L为TPPTS时得到的是分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物。
采用高效液相色谱法(HPLC)对99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)进行鉴定及纯化，ALLTECH高效液相色谱仪，Kromasi C-18反相柱(5μm，250mm×4.6mm)。HPLC条件为：A：90％NH4HCO3(0.05mol/L pH＝7.0)/10％CH3OH，B：100％CH3OH；0～30min，20～50％B；流速：1mL/min。各组分保留时间为：99mTcO4 -：2.8min，99mTc-Tricine：3.5min；99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(TPPMS)：24.1min，99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(TPPTS)：6.7min。HPLC测定标记率大于90％，分离纯化后放射化学纯度大于95％。
对：99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)的性能及参数测定如下：
1.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)脂水分配系数测定
取0.1mL纯化后的标记配合物溶液加入磷酸盐缓冲溶液(PBS)-正辛醇混合液中(0.6mL PBS和0.7mL正辛醇)，充分振荡3～5min后，再置于离心机中离心5min。分别取0.1mL有机相和水相测量放射性计数，计算脂水分配系数平均值及其LogP。(P＝有机相的放射性活度/水相的放射性活度)，测得99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)和99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)的logP分别为-3.62±0.10，-2.69±0.04说明配合物是亲水性物质。
2.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)稳定性测定
将纯化后的标记配合物于室温下分别放置4h，期间采用HPLC法测定标记物的放射化学纯度，观察标记配合物的体外稳定性。同时，将纯化后的标记配合物0.1mL(40μCi)加入0.4mL小鼠血清中，37℃孵育4h，不同时间取出部分试样，用甲醇沉淀离心后用HPLC分析。实验表明99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)在室温下在生理盐水和37℃在血清中稳定性很好，4h时放射化学纯度仍然大于90％。
3.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)电荷性质测定利用纸电泳法测定标记配合物的电荷性质。采用新华一号层析纸为支持体，电泳液为0.025mol/L的PBS(pH＝7.4)。将纯化后的标记配合物点样于已备好的层析纸正中，调节电压至150V。电泳进行120min后关闭电源，取出层析纸条，晾干后测量标记配合物在层析纸上的放射性分布。分别计算移向正极和负极及滞留原点组份的相对百分比值。结果表明，99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)为电负性物质，99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)为电中性物质。
4.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)的体外细胞结合性测定
在孔板中培养叶酸受体高表达的KB细胞(人口腔上皮癌细胞)，调整细胞浓度使每孔细胞数为2×105～4×105。待12h细胞贴壁后，将细胞分为A、B、C三组，分别为总吸收、内化和抑制组，每组三孔。A，B组加入配制好的乏叶酸培养基975μL，C组加入475μL培养基和500μL叶酸溶液(100μM)，37℃孵育40min后，A、B、C组分别加入分离纯化后的标记配合物25μL(1MBq/mL)，37℃孵育1h。将孔板从培养箱中取出后吸出培养基，A，C组用冰冻的PBS(pH＝7.4)冲洗三次，B组用stripping buffer(0.15M NaCl和0.1M HAc，pH＝3)冲洗三次，收集吸出的培养基和冲洗的溶液作为水相。每孔用1mL胰蛋白酶消化细胞并用PBS冲洗孔板，收集后转入离心管作为固相，分别测定水相和固相放射性计数。结果表明，配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)与叶酸受体有很好的结合能力，抑制组加入过量叶酸后，摄取受到显著抑制，说明叶酸受体对配合物的结合是特异性结合。
5.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)在正常小鼠体内的生物分布测定：
选18～20g雌性正常昆明小鼠12只，随机分成4组，每组3只小鼠。用乏叶酸的食物喂养小鼠一周后，从小鼠尾静脉分别注射0.1mL纯化后的标记配合物溶液(约185kBq，放射化学纯度大于95％)，于注射后不同时间将小鼠断颈处死，取其血，心，肝，脾，肺等器官，擦净后称重，并置于阱型γ探头中测量其放射性计数，计算每克组织的放射性计数占总注射剂量的百分数(％ID/g)。抑制组同时注入0.1mL叶酸溶液(1mg/mL)。实验结果见下表。
结果显示该标记配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)在肾脏中有较高的摄取和很好的滞留，在其他组织和器官中的摄取都较低，这是因为在正常组织中，肾小管的叶酸受体表达较高，而其他组织和器官的叶酸受体表达相对保守。当注入过量叶酸时，标记配合物在肾脏中的摄取被明显抑制，表明该标记配合物对叶酸受体具有较高的亲和性和选择性。
6.配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)在荷瘤小鼠体内的生物分布测定
取体质量约18～20g的裸鼠，于左上肢皮下接种KB肿瘤细胞株0.1mL(6×106)，接种后用乏叶酸的食物喂养10～14天，待瘤径长到0.8～1.0cm时可用于实验。取荷KB肿瘤小鼠10只，分为2组，尾静脉注射0.1mL(约185KBq，放射化学纯度大于95％)的标记物溶液，在注射后2h将小鼠断头处死，取出心、肝、脾、肺、肾、脑、骨、肿瘤、肌肉及血等组织，称重并在锝分析仪内测其放射性计数，计算每克组织的放射性计数占总注射剂量的百分数(％ID/g)，抑制组同时注入0.1mL叶酸溶液(1mg/mL)；
实验结果如下表所示：
结果表明该标记配合物能被肿瘤特异性摄取，并具有较高的靶与非靶比值。通过以上实施例的检测数据说明，肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物可以成功用于99mTc的标记，当选用Tricine和L(L＝TPPMS或TPPTS)作为共配体时形成的配合物99mTc(HYNIC-NOON-Folate)(Tricine)(L)可以作为一种新99mTc标记叶酸受体用于肿瘤显像剂的制备。
Claims (4)
1.一种99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物，其特征在于：配合物通式为：99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)，其结构式为：
结构式中L为三苯基膦磺酸钠或三苯基膦三磺酸钠；其中1，8-二氨基-3，6-二氧辛烷作为连接链，其两端的氨基分别与叶酸分子和肼基烟酸通过酰胺键生成肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物，该偶联物分子中肼基的氮原子、共配体Tricine和L分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(L)配合物。
2.如权利要求1所述99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物的制备方法，其制备步骤如下：
a.首先制备表达式为：Folate-NOON-H YNIC的肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物，将化合物叶酸-二氧辛胺和琥珀酰亚胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸溶解在10-50mL的二甲基亚砜中，加入5-25mL吡啶，室温反应10-24h；将反应后的溶液缓慢滴入乙醚中，离心收集生成橙红色沉淀物，分别用乙醚和二氯甲烷洗涤，真空干燥得橙红色固体；将橙红色固体加入1-10mL的三氟乙酸中，在氮气保护下，冰水浴反应2h后，旋蒸除去三氟乙酸，将剩余油状液体用0.1-2mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后滴入100-500mL吡啶中，离心收集产生的沉淀并用乙醚洗涤，真空干燥得到棕黄色粉末的肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物；具体合成路线如下：
上述肼基烟酰胺基-3，6-二氧辛酰-叶酸偶联物与共配体一起进行标记制备，其步骤如下：
b.制备99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物
在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸，20-100μg氯化亚锡，20-200μg Folate-NOON-HYNIC和0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液，摇匀后向其中注入Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL，沸水浴加热15min，冷却至室温；在上述溶液中加入1-5mg共配体L，共配体L为三苯基膦磺酸钠溶液或者三苯基膦三磺酸钠溶液，摇匀后沸水浴加热5-30min，得到99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物。
3.如权利要求2所述99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物的制备方法，其特征在于：所述共配体L为三苯基膦磺酸钠溶液时，得到分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPMS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物；当L为三苯基膦三磺酸钠溶液时，得到的是分子式为99mTc(HYNIC-NOON-FA)(Tricine)(TPPTS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物。
4.如权利要求1所述的99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物在核医学领域中用于制备叶酸受体肿瘤显像剂。
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