CN103342724B - 99mTc标记肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种表达式为：99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物及制备方法和应用，通过步骤a.配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成和b.99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物两个步骤的制备，得到本目标配合物。本配合物具有放射化学纯度高、稳定性好、价格低廉，肿瘤摄取高并且滞留好，瘤/血、瘤/肝等靶/非靶比值好的优点，可作为一种新型99mTc标记叶酸受体类肿瘤显像剂推广应用。
Description
所属技术领域
本发明涉及99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法及应用。
背景技术
叶酸，又名维生素B9，是真核细胞进行DNA增殖合成不可缺少的物质，因为它能提供1-碳源而作为DNA合成时的辅助因子。而通常情况下，细胞进行叶酸摄取时采用的是3种不同的方式。在生理条件下，正常的细胞转运叶酸类似物时主要通过细胞膜扩散蛋白、还原性叶酸载体和质子对叶酸转运体。其中质子对叶酸转运体高表达于十二指肠和空肠，进行转运时也选择在较低的pH条件下。还原性叶酸载体对于氧化性叶酸的亲和性很低，而对于还原性叶酸却有很高的亲和力。但是在病理条件下，许多增殖细胞如癌症细胞会高表达一种分子量为38-KDa的糖蛋白受体，即叶酸受体，它在进行转运叶酸及其类似物时采用的是内吞的方式。叶酸受体对于叶酸的亲和性很高，Kd值可以达～1nM级别。叶酸受体高表达于很多癌细胞中，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、鼻咽癌等，而同时在正常细胞中是低表达的，仅在肾脏、脉络丛、肺和胎盘中是高表达的，因此叶酸受体就成为了一个专一性很高的抗肿瘤药物的靶点。
鉴于叶酸受体对叶酸及其类似物亲和性很高的特点，可以将放射性核素或其他治疗药物与叶酸或叶酸类似物进行偶联，通过叶酸受体内吞进入细胞，达到靶向治疗和诊断的目的。当前报道的关于叶酸类抗肿瘤显像剂有很多种类，涉及到的核素有99mTc、111In、68Ga、18F等等。其中111In-DTPA-folate(γ)是第一个进入并完成II期临床的叶酸受体靶向肿瘤显像剂(Siegel BA，Dehdashti F，Mutch DG， et al.Evaluation of111In-DTPA-folate as a receptor-targeted diagnostic agent for ovarian cancer：initial clinical results.J Nucl Med2003；44：700-707)。但是111In核素来源极 不方便，且半衰期较长，因此并没有商品化投入临床使用。而99mTc核素，由于来源方便(可以通过99Mo-99mTc发生器获得)、半衰期适宜(T1/2＝6.02h)被广泛用于叶酸受体类肿瘤显像剂。其中报道的99mTc-EC20已在美国进入宫颈癌临床的I/II期研究(Reddy JA，Xu LC，Parker N，Vetzel M，Leamon CP.Preclinical evaluation of99mTc-EC20for imaging folate receptor-postive tumors.J Nucl Med 2004；45：857-866)。叶酸分子本身由于不能直接和99mTc核相连，因此研究报道了多种双功能连接剂进行修饰，包括99mTc(CO)3螯合系统、HYNIC、DTPA类型配体和N3S类型配体等等。其中HYNIC(肼基烟酰胺基)由于其所形成的配合物有很高的稳定性和标记率而广泛用于99mTc标记。其中报道的99mTc-HYNIC-folate具有较好的瘤/血、瘤/肉比值，但是其在荷KB肿瘤裸鼠模型中的肿瘤绝对摄取值却较低，同时肝脏、脾等非靶器官的摄取值较高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee， 99mTc-HYNIC-folate：a novel receptor-based targeted radiopharmaceutical for tumor imaging.J Nucl Med1999；40：1563-1569；刘丽琴，王世真等.叶酸受体肿瘤显像剂 99mTc-肼基烟酰胺基酰肼-叶酸的合成与动物显像.中国医学科学院学报.2006；28：786-789中国医学科学院学报)。叶酸分子由蝶酰(Pteroyl)和左旋谷氨酸构成，而左旋谷氨酸中有α和γ两个羧酸，这两个羧酸都可以进行修饰改造成各种衍生物。由于α构型的叶酸分子对叶酸受体的亲和性较高一些，因此在修饰时一般都进行γ位的改造而保留叶酸分子中的α羧酸，并依据此项原则设计合成了一种新型叶酸类似物蝶酰赖氨酸即Pteroyl-lys，在叶酸分子结构中将谷氨酸用赖氨酸进行替换，保留了α羧基舍去了γ羧基，并用双功能连接剂HYNIC进行偶联用于99mTc标记，所得到的化合物具有较高的肿瘤初始摄取值和较好的滞留。但是心、肝、肺等非靶器官的摄取同样很高，靶与非靶比不是很理想(Hongjuan Guo，Fang Xie，Meilin Zhu，Yan Li，Zhi Yang，Xuebin Wang，Jie Lu.The synthesis of Pteroyl-lys co nj ugates and its application as Technetium-99m labeled radiotracer for folate receptor-positive tumor targeting.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21，2025-2029)。因此研制性能更为优良的新型99mTc标记的肼基烟酰胺基叶酸配合物肿瘤显像剂就具有非常重要的实际临床应用意义，也是当前本技术领域中当前急需研究解决的重要任务。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高的肿瘤摄取、放射化学纯度高、稳定性良好、体内代谢性能优良，应用在肿瘤显像领域的99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物，同时也提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案，一种99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物，表达式：99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)，其结构式为：
在结构式中：配体HYNIC-penta-lys-Pteroyl(肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸)分子中肼基的氮原子、共配体Tricine和TPPTS分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)配合物。
99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法如下：
a.配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成：
将蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸溶于DMSO中，加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，加入4-8ml吡啶，避光下反应，10-24h，将反应液滴加到乙醚中，用砂芯漏斗抽滤并用乙醚洗涤，最终得到黄色粉末产品的本配体；具体合成路线如下：
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物，即 99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的制备：
首先，在青霉素小瓶中依次加入20-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸(Tricine)，50-100μg氯化亚锡(SnCl2·2H2O)，Tc-99m淋洗液0.3-0.5mL(37-370MBq)，0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液(NaAc-HAc，0.2mol/L)，20-200μg配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，摇匀后，沸水浴加热20-60min；最后，在标记好的溶液中加入1-5mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液(TPPTS)，摇匀后沸水浴加热10-30min，得到本发明所述99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物。
通过上述方法制备的99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物室温下体外稳定性好，分离纯化后放射化学纯度大于95％。荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明，99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物在肿瘤中有很高的初始摄取和较好的滞留，有很好的瘤/血，瘤/肝比值，心、肝、胃、肠等非靶器官摄取低，适用于临床显像的要求。
99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)与99mTc(HYNIC-lys-Ptemoyl)(Tricine/TPPTS)和99mTc-HYNIC-Folate在荷瘤小鼠体内生物分布数据对比见表1
表1.配合物注射4h后在荷瘤小鼠体内的生物分布
以上结果表明，在生物分布方面，给药4h后，与99mTc(HYNIC-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)相比，99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的肿瘤摄取值略有升高，在肝、肺、血等非靶组织和器官中的摄取值明显降低，因而瘤/肝、瘤/血、瘤/肺比值明显升高；与99mTc-HYNIC-Folate相比，其肿瘤的绝对摄取值明显升高，同时肝、脾、肺等非靶器官的摄取值显著降低。在化学合成方面，配合物99mTe(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)保留了叶酸分子结构中的α羧基，通过加入水溶性linker，延长了蝶酰部分与99mTc核中心的距离，增加了标记配合物的水溶性，从而改善了其药代动力学性质，非靶组织和器官的摄取明显降低，靶/非靶比值显著增高，有利于得到清晰的显像。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明：一种99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物：
其结构式为：
结构式中：配体HYNIC-penta-lys-Pteroyl(肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸)分子中肼基的氮原子、共配体Tricine和TPPTS分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTe(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)配合物。
99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法如下：
a.配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成，具体合成路线如下：
将蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸(20mg，0.037mmol)溶于10ml无水DMSO中，向其中加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸(26mg0.068mmol)，再加入1ml吡啶，室温避光反应过夜，将反应液缓慢滴加到50ml乙醚中，转移至离心管中，并用20ml乙醚洗，30ml二氯甲烷洗，再用50ml乙醚洗，得到黄色沉淀，产品16mg，产率54％。
其核磁氢谱(1H NMR，DMSO-d6)为：
δ1.37(m，3H)，1.49(m，2H)，1.78(m，2H)，2.06(m，1H)，2.49(m，2H)，2.73(m，2H)，2.93(m，4H)，4.29(s，1H)，4.48(s，2H)，6.65(d，2H)，7.66(d，2H)，8.65(s，1H)；
其质谱数据(ESI-MS)为：m/z[M+H]+计算值为806.38，产物测得806.4。
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备：
本配合物采用两步法进行标记，首先，在青霉素小瓶中依次加入0.5ml三羟甲基-甲基甘氨酸(Tricine)溶液(80mg/ml)，20μl SnCl2·2H2O(2mg/ml)，Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL(37-370MBq)，0.5mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液(NaAc-HAc，0.2mol/L)，100μl配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸(1mg/ml)，摇匀后，沸水浴加热15min；在标记好的溶液中加入1mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液(TPPTS)，摇匀后沸水浴加热40min，得到本发明所述99mTc 标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物。
每一步产物都经过了高效液相色谱法(HPLC)的鉴定，并且最终产物经过了HPLC的纯化。HPLC测定标记率大于80％，分离纯化后放射化学纯度大于95％。
对：99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的性能及参数测定如下：
1.99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的脂水分配系数测定
取标记配合物10μL加入到490μLPBS溶液中，再加入500μL正辛醇，充分混匀后，各取PBS相和正辛醇相进行γ-counter计数。测得的脂水分配系数logP为负值，表明该配合物为水溶性。
2.99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)的体外稳定性测定
将标记配合物置于生理盐水和小鼠血清中，在室温下分别放置4h，期间采用HPLC法测定标记物的放射化学纯度，观察标记配合物的体外稳定性。实验表明该配合物在放置4h后，放射化学纯度仍然大于95％，表明 99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)在室温下体外稳定性良好，适于临床应用的需要。
3.99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)体外细胞评价实验
选择叶酸受体阳性表达的KB细胞进行实验，每个孔加入1ml细胞含量0.2×106个的细胞液，贴壁后进行细胞内化实验。内化板子的时间点为20，40，60，90，120min，同时抑制组时间点为20，60，120min；将标记配合物取出分别加入各孔中，其中抑制组提前加入10μL叶酸溶液(1mg/mL)。加盖置于37℃的恒温箱下，并开始计时。在内化组对应的时间点，吸取对应孔板的培养基，并用0.5ml cold PBS溶液洗涤，然后用0.5ml的stripping buffer洗涤，将stripping buffer的洗涤液分别收集在小管子中，加盖。然后用1M NaOH0.5ml处理细胞，也分别收取在小管子中，加盖，并用γ-counter进行计数。
细胞实验数据显示该化合物与KB细胞内的叶酸受体有很好的结合，并通过受体内化进入细胞，其中细胞总结和占所加放射性量的56％。加入过量叶酸后，细胞摄取明显受到抑制。说明该化合物与叶酸受体是特异性结合的。
4.99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)在荷KB瘤裸鼠模型中的生物分布测定
取体质量约18～20g的裸鼠，于右下肢皮下接种KB肿瘤细胞株0.1mL (5×106)，接种后用乏叶酸的食物喂养10～14天，待瘤径长到0.8～1.0cm时可用于实验。取荷KB肿瘤小鼠25只，分为5组，尾静脉注射0.1mL(约185KBq，放射化学纯度大于95％，经HPLC分离纯化的)的标记物溶液，在注射后1h，2h，4h将小鼠断头处死，取出心、肝、脾、肺、肾、骨、肉、胃、肠、瘤及血等组织，称重并在锝分析仪内测其放射性计数，计算每克组织的放射性计数占总注射剂量的百分数(％ID/g)。
抑制实验组小鼠尾静脉共注入0.1mL含过量叶酸的标记物溶液(叶酸含量：1mg/mL)，与给药后2h处死，其余操作同上。
实验结果如表2所示：
结果表明该标记配合物在肿瘤中有很高的摄取和滞留，并具有较高的靶与非靶比值，在注射过量叶酸时(抑制组)，肿瘤和肾脏都受到了抑制，表明标记物在上述叶酸高表达组织和器官中的摄取是受体特异结合的。
5.99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)荷KB瘤裸鼠Micro-SPECT/CT显像实验：
Micro-SPECT/CT实验同样采用荷KB瘤裸鼠，在右下肢接种KB细胞株0.1ml，含细胞5×106个，乏叶酸食物喂养等肿瘤长到1cm3时进行显像。所注射的放射性量为500μCi，给药后4小时，仅有肿瘤和肾脏有放射性浓集，靶/非靶 比值很高，肿瘤清晰可见。
通过以上实施例的多项检测数据说明，蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸可以成功用于99mTc的标记，当选用Tricine和TPPTS作为共配体时形成的配合物可以作为一种新型99mTc标记叶酸受体用于肿瘤显像。
Claims (3)
1.一种99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物，表达式为99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)，其结构式如下：
该结构式中：配体HYNIC-penta-lys-Pteroyl分子中肼基中的氮原子、共配体Tricine和TPPTS分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-penta-lys-Pteroyl)(Tricine/TPPTS)配合物。
2.制备如权利要求1所述99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法，其步骤如下：
a.配体蝶酰赖氨酸5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成：
将蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸溶于10ml无水DMSO中，向其中加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，再加入1ml吡啶，室温避光反应24h，将反应液缓慢滴加到乙醚中，转移至离心管中，并用乙醚、二氯甲烷洗，得到黄色沉淀产品蝶酰赖氨酸5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸；
具体合成路线如下：
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物的制备：
首先，在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸，20-100μg氯化亚锡，37-370MBq的Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL，0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液0.2mol/L，10-200μg配体蝶酰赖氨酸-5-氨基戊酸-6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，摇匀后，沸水浴加热20-60min；最后，在标记好的溶液中加入1-5mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液，摇匀后沸水浴加热10-30min，得到所述99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物。
3.如权利要求1所述的99mTc标记的肼基烟酰胺基-5-氨基戊酸-蝶酰赖氨酸配合物在核医学领域中用于制备叶酸受体肿瘤显像剂。
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