CN101885744B - 99mTc标记肼基烟酰胺基-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法 - Google Patents
99mTc标记肼基烟酰胺基-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种表达式为：99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)的99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物及制备方法和应用，通过步骤a.配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成和b.99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物两个步骤的制备，得到本目标配合物。本配合物具有放射化学纯度高、稳定性好、价格低廉，肿瘤摄取高并且滞留好，肿瘤/血、肿瘤/肌肉等靶/非靶比值好的优点，可作为一种新型99mTc标记叶酸受体肿瘤显像剂推广应用。
Description
所属技术领域
本发明涉及99mTc标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体说是涉及到一种99mTc标记的肼基烟酰胺基-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法。
背景技术
众所周知，叶酸是蝶酰谷氨酸的简称，别名维生素M、维生素BC，其分子结构式显示其分子由喋啶、对氨基苯甲酸及左旋谷氨酸三部分组成，结构中包括α和γ羧基。叶酸受体是糖基化磷酯酰肌醇(glycosyl-phosphatidylinositl)连接的膜糖蛋白，分子量为38-40kD，叶酸受体在正常健康细胞中的低表达，但是在许多源于上皮组织的恶性肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、鼻咽癌等肿瘤中却有高度表达，借助这些叶酸受体介导的内吞作用，将所结合的特异性配体或抗体靶向装运到特定组织和细胞，以增强药物的选择性，达到肿瘤诊断和治疗的目的。叶酸受体对叶酸及其类似物，如甲氨蝶呤、5-甲基四氢叶酸等都具有很高的亲和性和特异性(Kd～10-10mol/L)。利用这一颇具特点的转运过程，可以将放射性核素或其它治疗药物与叶酸或叶酸类似物偶联，通过叶酸受体介导进入靶细胞。因而，叶酸受体可以作为放射性药物的“靶目标”，实现对叶酸受体高度表达的肿瘤的放射性核素显像和治疗。同时叶酸及其类似物分子结构易于改造，人们将放射性核素或其它治疗药物与叶酸或其类似物偶联，通过叶酸受体介导进入靶细胞，可实现对肿瘤的诊断和治疗。叶酸分子结构中有α和γ两个羧酸部分可以进行改造形成各种衍生物，叶酸分子的修饰部位对衍生物与受体的亲和性的影响，基于叶酸的药物和放射性显像剂需要保留叶酸分子中的α羧酸，以保证其对叶酸受体的亲和性，因而γ羧酸位置一直被认为是比较理想的制备叶酸衍生物的修饰位点。当前用于标记叶酸受体靶向放射性药物的核素主要有67/68Ga，111In，99mTc，64Cu，及18F，11C等。其中111In-DTPA-folate(γ)是第一个进入并完成II期临床的叶酸受体靶向肿瘤显像剂(Siegel BA，Dehdashti F，Mutch DG，et al.Evaluation of 111In-DTPA-folate as a receptor-targeted diagnostic agent for ovariancancer：initial clinical results.J Nucl Med 2003；44：700-707)，但是由于111In核素来源不方便，并且价格昂贵，阻碍了其在临床上的进一步应用。99mTc理想的核性质使其成为核医学中应用最广泛的核素，其中99mTc-EC20已经成功用于卵巢癌、宫颈癌、肾癌等临床I期诊断试验，II期临床试验正在进行(Reddy JA，Xu LC，Parker N，Vetzel M，Leamon CP.Preclinical evaluation of 99mTc-EC20 for imagingfolate receptor-postive tumors.J Nucl Med 2004；45：857-866)。HYNIC(肼基烟酰胺基)作为一种双功能连接剂，由于它所形成的配合物有很高的稳定性和标记率，广泛应用于99mTc标记。文献报道99mTc-HYNIC-folate有好的肿瘤/血、肿瘤/肉等靶与非靶比值，但是在荷KB肿瘤小鼠模型中的肿瘤绝对摄取值较低，并且肝脏、脾等的本底较高(W.Guo，G.H.Hinkle，R.J.Lee，99mTc-HYNIC-folate：a novelreceptor-based targeted radiopharmaceutical for tumor imaging.J Nucl Med1999；40：1563-1569；刘丽琴，王世真等.叶酸受体肿瘤显像剂99mTc-肼基烟酰胺基酰肼-叶酸的合成与动物显像.中国医学科学院学报.2006；28：786-789中国医学科学院学报)。因此，研制出新型的99mTc标记肼基烟酰胺基-叶酸配合物用于肿瘤显像剂，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高肿瘤摄取、放射化学纯度高、稳定性好，应用在肿瘤显像领域的99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物，同时也提供其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案，一种99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物，表达式：99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)，其结构式为：
该结构式中：配体HYNIC-Lys-Pteroyl(肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸)分子中肼基的氮原子、共配体Tricine和TPPTS分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)配合物。
99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备方法如下：
a.配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成：将化合物蝶酰赖氨酸溶于10-50mL DMSO中，向其中加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，再加入4ml-10ml吡啶，室温避光反应10-24h，将反应液缓慢滴加到乙醚中，用砂芯漏斗抽滤，用乙醚洗，二氯甲烷洗，再用乙醚洗，得到棕黄色粉末，其具体合成路线为：
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备：
首先，在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸(Tricine)，20-100μg氯化亚锡(SnCl2·2H2O)，Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL(37-370MBq)，室温反应15min，其次，向上述反应瓶中依次加入0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液(NaAc-HAc，0.2mol/L)，10-200μg配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，摇匀后，沸水浴加热20-60min；最后，在标记好的溶液中加入1-5mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液(TPPTS)，摇匀后沸水浴加热10-30min，得到本发明所述99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物。
通过上述方法制备的99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物室温下体外稳定性好，其纯化后放射化学纯度大于95％。荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明，99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物在肿瘤中有很高的摄取和好的滞留，有很好的肿瘤/血，肿瘤/肌肉比值，肝脏等非靶器官摄取低，适用于临床显像的要求。
99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物和99mTc-肼基烟酰胺基酰肼-叶酸配合物(99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)和99mTc-HYNIC-Folate)在荷瘤小鼠体内生物分布数据对比见表1：
表1.配合物注射4h后在荷瘤小鼠体内的生物分布
以上结果表明，在生物性能方面，与99mTc-HYNIC-folate相比，9mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)有更高的肿瘤摄取和更好瘤/血比值；更有利于临床显像；在化学合成方面，配合物99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)通过将叶酸分子中的谷氨酸换成了赖氨酸，从而在分子结构上保留了α羧基，并巧妙的将叶酸分子中的γ羧基换成了氨基，更便于和双功能连结剂进行连接。所以其作为新型9mTc标记的叶酸受体肿瘤显像剂具有更优良的生物分布性能，适宜推广应用。
对：99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)的性能及参数测定如下：
1.99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)体外稳定性测定：
将标记配合物于室温下分别放置6h，期间采用HPLC法测定标记物的放射化学纯度，观察标记配合物的体外稳定性。实验表明该配合物在放置6h后，放射化学纯度仍然大于95％，表明99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)在室温下体外稳定性好，适于临床应用的需要。
2.99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)的体外细胞结合性测定：
在孔板中培养叶酸受体高表达的KB细胞(人口腔上皮癌细胞)，调整细胞浓度使每孔细胞数为2×105～4×105。待12h细胞贴壁后，将细胞分为A、B、C三组，分别为总吸收、内化和抑制组，每组三孔。A，B组加入配制好的乏叶酸培养基975μL，C组加入475μL培养基和500μL叶酸溶液(100μM)，37℃孵育40min后，A、B、C组分别加入标记配合物25μL(1MBq/mL)，37℃孵育1h。将孔板从培养箱中取出后吸出培养基，A，C组用冰冻的PBS(pH＝7.4)冲洗三次，B组用stripping buffer(0.15M NaCl和0.1M HAc，pH＝3)冲洗三次，收集吸出的培养基和冲洗的溶液作为水相。每孔用1mL胰蛋白酶消化细胞并用PBS冲洗孔板，收集后转入离心管作为固相，分别测定水相和固相放射性计数。结果表明，此配合物与叶酸受体有很好的结合能力，细胞总结合占所加总放射性的11.35％，抑制组加入过量叶酸后，摄取受到显著抑制，说明叶酸受体对此配合物的结合是特异性结合。
3.99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)在正常小鼠体内的生物分布测定：
选18～20g雌性正常昆明小鼠25只，随机分成5组，每组5只小鼠。用乏叶酸的食物喂养小鼠一周后，从小鼠尾静脉分别注射0.1ml标记配合物溶液(约185kBq，放射化学纯度大于95％，配体浓度＜1nm/只)，于注射后5min，1h，2h，4h将小鼠断颈处死，取其血，心，肝，脾，肺等器官，擦净后称重，并置于阱型γ探头中测量其放射性计数，计算每克组织的放射性计数占总注射剂量的百分数(％ID/g)。抑制组同时注入0.1mL叶酸溶液(1mg/mL)，1h后断颈处死。实验结果见表2。
结果显示该标记配合物99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)在肾脏中有较高的摄取和很好的滞留，在其他组织和器官中的摄取都较低，这是因为在正常组织中，肾小管的叶酸受体表达较高，而其他组织和器官的叶酸受体表达相对保守。当注入过量叶酸时，标记配合物在肾脏中的摄取被明显抑制，表明该标记配合物对叶酸受体具有较高的亲和性和选择性。
4.99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)在荷瘤小鼠模型中的生物分布测定：
取体质量约18～20g的裸鼠，于左上肢皮下接种KB肿瘤细胞株0.1mL(6×106)，接种后用乏叶酸的食物喂养10～14天，待瘤径长到0.8～1.0cm时可用于实验。取荷KB肿瘤小鼠15只，分为5组，尾静脉注射0.1mL(约185KBq，放射化学纯度大于95％，经HPLC分离纯化的)的标记物溶液，在注射后1h，2h，4h将小鼠断头处死，取出心、肝、脾、肺、肾、脑、骨、肿瘤、肌肉及血等组织，称重并在锝分析仪内测其放射性计数，计算每克组织的放射性计数占总注射剂量的百分数(％ID/g)，抑制组同时注入0.1mL叶酸溶液(1mg/mL)
实验结果如表3所示：
结果表明该标记配合物能被肿瘤特异性摄取，并具有较高的靶与非靶比值，在注射过量叶酸时(抑制组1)，肿瘤和肾脏都受到了抑制，表明叶酸受体对标记物的特异结合。通过以上实施例的检测数据说明，蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸可以成功用于99mTc的标记，当选用Tricine和TPPTS作为共配体时形成的配合物可以作为一种新型99mTc标记叶酸受体用于肿瘤显像剂的制备。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明：一种99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物，其结构式为：
99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备方法如下：
a.配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成：
将化合物蝶酰赖氨酸(60mg，0.137mmol)溶于10mlDMSO中，向其中加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸(89mg 0.234mmol)，再加入4ml吡啶，室温避光反应，过夜，将反应液缓慢滴加到100ml乙醚中，用砂芯漏斗抽滤，用100ml乙醚洗，100ml二氯甲烷洗，再用50ml乙醚洗，得到棕黄色沉淀，产品63mg，产率65％。
其核磁氢谱(1HNMR，DMSO-d6)为：
δ：8.62(s，2H)，8.05(s，2H)，7.63(s，4H)，7.15(s，1H)，6.94(s，3H)，6.62(m，4H)，4.46(s，3H)，4.26(s，1H)，3.0-2.5(m，5H)，2.0-1.0(m，8H)；
其质谱数据(ESI-MS)为：m/z[M+H]+计算值为706.75，产物测得707。
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备：
本配合物采用三步法进行标记，首先，在青霉素小瓶中依次加入0.5ml三羟甲基-甲基甘氨酸(Tricine)溶液(80mg/ml)，20μl SnCl2·2H2O(2mg/ml)，Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL(37-370MBq)，室温反应15min，其次，向上述反应瓶中依次加入0.3mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液(NaAc-HAc，0.2mol/L)，20μl配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸(1mg/ml)，摇匀后，沸水浴加热40min；在标记好的溶液中加入1mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液(TPPTS)，摇匀后沸水浴加热20min，得到本发明所述99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物。
每一步的产物都经过了薄层色谱法TLC和高效液相色谱法(HPLC)的鉴定，并且最终产物经过了HPLC的纯化。HPLC测定标记率大于80％，分离纯化后放射化学纯度大于95％。
Claims (3)
1.一种99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物，其特征在于：表达式为99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)，其结构式为：
该结构式中：配体HYNIC-Lys-Pteroyl分子中肼基中的氮原子、共配体Tricine和TPPTS分子中的氧原子与磷原子与99mTc进行配位得到99mTc(HYNIC-Lys-Pteroyl)(Tricine)(TPPTS)配合物。
2.制备如权利要求1所述99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备方法，其步骤如下：
a.配体蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸的合成：
将化合物蝶酰赖氨酸溶于10-50ml DMSO中，向其中加入琥珀酰亚胺6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，再加入4-10ml吡啶，室温避光反应10-24h，将反应液缓慢滴加到乙醚中，用砂芯漏斗抽滤，用乙醚洗，二氯甲烷洗，再用乙醚洗，得到棕黄色粉末蝶酰赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸；
具体合成路线如下：
b.99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物的制备：
首先，在青霉素小瓶中依次加入10-100mg三羟甲基-甲基甘氨酸，20-100μg氯化亚锡，37-370MBq的Tc-99m淋洗液0.1-0.5mL，室温反应15min，其次，向上述反应瓶中依次加入0.1-1mL、pH＝3.6的醋酸盐缓冲溶液0.2mol/L，10-200μg配体蝶呤赖氨酸6-(2-N，N-二甲基苯甲醛亚肼基)烟酸，摇匀后，沸水浴加热20-60min；最后，在标记好的溶液中加入1-5mg三苯甲基膦三磺酸钠溶液，摇匀后沸水浴加热10-30min，得到所述99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物。
3.如权利要求1所述的99mTc标记的肼基烟酰胺基--蝶酰赖氨酸配合物在核医学领域中制备肿瘤显像剂的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121219 Termination date: 20170721 |