TWI781469B - 複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 - Google Patents
複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI781469B TWI781469B TW109137179A TW109137179A TWI781469B TW I781469 B TWI781469 B TW I781469B TW 109137179 A TW109137179 A TW 109137179A TW 109137179 A TW109137179 A TW 109137179A TW I781469 B TWI781469 B TW I781469B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- acid
- cxcr4
- complex
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G15/00—Compounds of gallium, indium or thallium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
在此揭示一種複合物、造影劑和治療與CXCR4接受體相關疾病的
用途。所述複合物能夠結合至CXCR4接受體,作為診斷與治療與CXCR4接受體相關癌症及其他適應疾病的醫藥品。
Description
本發明關於醫學造影領域,特別是關於一種能夠結合至CXCR4相關的複合物。
惡性腫瘤是當代人類所面臨的一大公共衛生問題,全球各地的罹癌率不斷攀升,成為各國政府不得不正視的一大課題。儘管近年來的醫療技術提升、醫學研究精進,透過早期診斷及適當的治療,可以趨緩罹癌人數飆漲的速度,提升治癒率與存活率,但依然有很大的進步空間。除此之外,動脈粥狀硬化所造成的心血管疾病,已為全世界十大死因的第一名,如何早期診斷及早期治療,將是降低死亡率的重要關鍵。
CXCR4趨化激素受體在體內機制上扮演著重要的角色,與生長發育、血管新生、腫瘤生成和轉移等相關。經研究指出CXCR4於多種類型的細胞中表現,以急性骨髓性白血病為例,表現CXCR4的細胞會受到趨化,附著骨髓基質細胞,使得化學治療的效果不佳。再者,於其他癌症亦有類似的研究結果,例如肺癌、皮膚癌、乳癌、尿路上皮癌和神經膠質
瘤等。此外,在其他疾病亦與CXCR4極為相關。舉例而言,動脈粥狀硬化是體內血脂過高造成的血管發炎反應,會聚集大量可表現CXCR4的免疫細胞,由此可見CXCR4於致病過程中扮演著重要的角色。
有鑒於此,本領域亟需一種能夠進行診斷或治療CXCR4相關疾病的醫藥品,以改善先前技術的缺陷。
為了讓讀者了解本揭示內容的基本意涵,發明內容係提供本揭示內容的簡要說明。發明內容並非本揭示內容的完整描述,且其用意非界定本發明的技術特徵或權利範圍。
本揭示內容之一態樣有關於一種結合至CXCR4接受體的複合物,其包含以下結構:
其中該X是螯合基,其選自於以下所組成的群組:1,4,7-三氮雜環壬烷-N,N',N"-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid,NOTA)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,DOTA)或二亞乙
基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid,DTPA)、1,4,8,11-四氮雜環十四烷-N,N',N",N'''-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N'''-tetraacetic acid,TETA)、1,4,7-三氮雜環壬烷次膦酸(1,4,7-triazacyclononane phosphinic acid,TRAP)、乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)等金屬離子螯合劑。Y是或;以及Z是或
依據本發明一實施方式,所述之複合物更包含一放射線金屬核種或非放射線金屬核種標定於該式(1)複合物上。在具體的實施方式中,所述金屬放射線核種是銦-111、鎦-177、鎵-68、鎵-67、釔-90或銅-64...
等,非放射性金屬離子是釓(gadolinium)等。依據一具體的實施方式,所述放射線金屬核種是銦-111。
本發明另一態樣是關於一種造影劑,包含上述任一實施方式所示之複合物;以及一造影賦型劑。
本發明又一態樣是關於一種利用上述任一實施方式所示之複合物於製備診斷或治療CXCR4相關疾病醫藥品的用途。
在可任選的實施方式中,所述疾病是癌症,並選自於以下所組成之群組中:淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌和皮膚癌。
在其他實施方式中,所述疾病是免疫疾病、感染性疾病、心血管疾病或發炎性病症。
本發明所屬技術領域中具有通常知識者參閱下文實施方式後,可充分瞭解本發明的中心概念、所採用的技術手段及各種實施態樣。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所述圖式說明如下:第1圖為依據本發明一實施方式所示合成本揭示內容複合物的流程圖;
第2圖為依據本發明一實施方式所示本發明複合物NMR分析圖譜;第3圖為依據本發明一實施方式所示本發明複合物HPLC的分析圖譜;第4圖為依據本發明一實施方式所示本發明複合物質譜分析圖譜:以及第5圖為依據本發明一實施方式所示本揭示內容複合物於乳癌動物模型之NanoSPECT/CT的影像。
為使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備,下文針對本發明實施態樣與具體實施例提出說明性的文字敘述;但本發明的實施態樣及具體實施例並非僅限於此。
除非另有說明,本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者,本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型,除非另有指明。
所述「個體」或「患者」一詞係指能接受本發明複合物的動物。在一較佳的實施方式中,所述動物為哺乳類,且特別是人類。
在此所述「疾病」一詞是指與CXCR4相關的疾病。具體而言,所述疾病的致病機轉中有表現CXCR4的細胞參與,導致疾病或與疾病
相關的症狀發生。舉例而言,所述「疾病」可以是含表現CXCR4的腫瘤,或者是由表現CXCR4的淋巴球、單核細胞與巨噬細胞所引起的。
所述「癌症」可以是非固態腫瘤或固態腫瘤。舉例而言,所述癌症包含,但不限於淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌或皮膚癌等表現CXCR4的腫瘤。
在本說明書所述,「約」一詞通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內,視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外,或除非另有明確的說明,當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此,除非另有說明,本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值,且可視需求而更動。
為解決先前技術所存在的問題,在此本案發明人首次提出一種新穎能夠用以結合CXCR4的複合物,其主要具有如式(I)複合物所示之結構。
其中該X是螯合基,其選自於以下所組成的群組:1,4,7-三氮雜環壬烷-N,N',N"-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid,NOTA)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,DOTA)或二亞乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid,DTPA)、1,4,8,11-四氮雜環十四烷-N,N',N",N'''-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N',N",N'''-tetraacetic acid,TETA)、1,4,7-三氮雜環壬烷次膦酸(1,4,7-triazacyclononane phosphinic acid,TRAP)、乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA)等金屬離子螯合劑;Y是或;以及Z是或
本發明的複合物結構經過生物資訊分析,可以與CXCR4特殊胺基酸的位置進行結合,與傳統小分子藥物(如AMD3100)比較,本發明所提出的複合物與CXCR4接受體結合能力更強,經過計算分析,結合能量(binding energy)遠低於AMD3100,如此可以提高藥物的專一性效益。除此之外,本發明的複合物加入金屬離子螯合劑的結構,故可以標誌上放射性
金屬離子或非放射性金屬離子,應用於SPECT/PET診療造影或作為MRI顯影劑使用。
再者,在本發明一實施例中,在腫瘤動物模型的試驗結果,本發明複合物相較於市售CXCR4拮抗劑(如,AMD3100),於腫瘤的聚集量顯著較高,由此可證實本發明複合物具有潛力作為診斷或治療與CXCR4相關疾病的醫藥品。
依據本發明一實施方式,本發明所提出的複合物能夠有效結合至表現有CXCR4的細胞,因此,無論與CXCR4相關的癌症或其他疾病(如,心血管疾病、發炎性病症、免疫疾病等),透過本複合物則能夠有效診斷或治療疾病。
下文揭示多個實施例以闡述本發明各種不同的實施態樣,以使本發明所屬技術領域中具有通常知識者依據本說明書的揭示能夠實施本發明所揭示技術內容。因此,以下所揭示的各實施例不可用以限制本發明的權利範圍。
本發明式(II)複合物是委託金昇公司所合成,合成步驟請參見第1圖。產物經NMR、HPLC和質譜分析結果請參見第2圖至第4,其中,NMR的分析數據為Aromatic H:7.2~8.4,N-CH2CH2-N H:2.2~2.7,C-CH2-C H:1.6,N-CH2-C H:3.7~3.8,N-CH2-ar.H:4.8。HPLC結果主成分層析峰時間11.0min;含量占比(層析純度)97.52%(>95%)。主成分母分子離子質譜:[M+H]+m/z=441,符合主成分。
實施例2 標誌有In-111之本發明之複合物APD
取5~50ug實施例1之複合物APD與1~10mCi In-111(比活度大於50mCi/mL)於檸檬酸緩衝溶液中75~95℃反應15~30分鐘,得到產物標誌有In-111之複合物APD。
使用快速薄層色譜法(Instant Thin Layer Chromatography,iTL C)以分析放射標誌效率,結果顯示標誌效率達大於95%。
實施例3本發明之複合物APD結合功效分析
本實驗例是利用BIOVIA軟體進行結合能量(binding energy)分析,將本發明複合物和對照藥物TIQ-15與CXCR4特殊位置胺基酸(TRP94、HIS113、TYR116、ASP97、ALA98及ILE185)進行docking所計算出來的結果,請參見表1。
結果顯示本發明複合物APD的結合能量遠低對照藥物,由此可以證實本發明的複合物敏感性和及專一性較佳,適合作為診療與CXCR4相關癌症及其他適應症的醫藥品。
實施例4 利用乳癌動物模型評估本發明經標誌放射性核種複合物的功效
取本發明的複合物0.1~0.5mCi,以尾靜脈注射方式注射至乳癌腫瘤小鼠,經過1~6小時的生物體分布後,利用單光子電腦斷層掃描(SPECT)進行造影。
本實驗例的結果示於第5圖,結果顯示於注射本發明的複合物2小時,即可於腫瘤部位呈現明顯藥物聚集。
以上所揭示的具體實施例非用以限定本發明的權利範圍,本技術領域中具有通常知識者,於本發明原理與精神所涵蓋的範圍內,依照其通常經驗當可進行修改,因此本發明所主張的權利範圍係以申請專利範圍所界定的為準。
Claims (9)
- 一種結合至CXCR4的複合物,其包含以下結構:
- 如請求項1所述之複合物,更包含一放射性金屬核種或非放射性金屬標定於該式(1)複合物上。
- 如請求項3所述之複合物,其中該放射性金屬是銦-111、鎦-177、鎵-68、鎵-67、釔-90、銅-64。
- 如請求項4所述之複合物,其中該放射性金屬是銦-111。
- 一種造影劑,包含:如請求項1至5任一項所示之複合物;以及一造影賦型劑。
- 一種如請求項1所述之複合物於製備治療或診斷與CXCR4相關疾病之醫藥品的用途。
- 如請求項7所述之用途,其中該疾病是癌症,且選自於以下所組成之群組中:淋巴癌、多發性骨髓瘤、睾丸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、咽喉癌、子宮頸癌、鼻咽癌、乳癌、大腸癌、胰臟癌、胃癌、頭頸癌、食道癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌、腦癌、黑色素癌和皮膚癌。
- 如請求項7所述之用途,其中該疾病是免疫疾病、感染性疾病、心血管疾病或發炎性病症。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW109137179A TWI781469B (zh) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | 複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 |
US17/126,364 US11951091B2 (en) | 2020-10-27 | 2020-12-18 | Complex, contrast agent and method for treating a disease related to CXCR4 receptor |
JP2021164751A JP7239662B2 (ja) | 2020-10-27 | 2021-10-06 | 複合体、造影剤、及びcxcr4関連疾患を治療又は診断するための医薬品 |
EP21201791.7A EP3991756A1 (en) | 2020-10-27 | 2021-10-08 | Complex, contrast agent and method for treating a disease related to the cxcr4 receptor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TW109137179A TWI781469B (zh) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | 複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202216216A TW202216216A (zh) | 2022-05-01 |
TWI781469B true TWI781469B (zh) | 2022-10-21 |
Family
ID=78371780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109137179A TWI781469B (zh) | 2020-10-27 | 2020-10-27 | 複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11951091B2 (zh) |
EP (1) | EP3991756A1 (zh) |
JP (1) | JP7239662B2 (zh) |
TW (1) | TWI781469B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2024022291A (ja) | 2022-08-05 | 2024-02-16 | 日亜化学工業株式会社 | 半導体レーザ素子 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265236A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-12-30 | Heiko Schirmer | Trimeric macrocyclic substituted benzene derivatives |
WO2019126106A1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic cxcr4 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006280945A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Genzyme Corporation | Methods to enhance chemotherapy |
US11713305B2 (en) * | 2017-07-03 | 2023-08-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Zinc sensors for in vivo imaging of beta-cell function by MRI |
-
2020
- 2020-10-27 TW TW109137179A patent/TWI781469B/zh active
- 2020-12-18 US US17/126,364 patent/US11951091B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-06 JP JP2021164751A patent/JP7239662B2/ja active Active
- 2021-10-08 EP EP21201791.7A patent/EP3991756A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040265236A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-12-30 | Heiko Schirmer | Trimeric macrocyclic substituted benzene derivatives |
WO2019126106A1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic cxcr4 inhibitors and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3991756A1 (en) | 2022-05-04 |
US11951091B2 (en) | 2024-04-09 |
JP7239662B2 (ja) | 2023-03-14 |
US20220125761A1 (en) | 2022-04-28 |
TW202216216A (zh) | 2022-05-01 |
JP2022070814A (ja) | 2022-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7304588B2 (ja) | Psmaを標的としたイメージング及び放射線治療のための金属/放射性金属標識psma阻害剤 | |
US20210393809A1 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers | |
Salouti et al. | Preparation and biological evaluation of 177Lu conjugated PR81 for radioimmunotherapy of breast cancer | |
US20220211884A1 (en) | Rk polypeptide radiopharmaceutical targeting her2 and preparation method thereof | |
TWI781469B (zh) | 複合物、造影劑及治療與cxcr4接受體相關疾病的用途 | |
JP7447300B2 (ja) | 放射性金属と複合するDZ-1-Lys-DOTAコンジュゲート及び使用 | |
CN101885744B (zh) | 99mTc标记肼基烟酰胺基-蝶酰赖氨酸配合物的制备方法 | |
KR101829913B1 (ko) | 방사성 금속 표지 벤조사이아졸 유도체 및 그 유도체를 포함하는 방사성 의약품 | |
CN107021998B (zh) | 一种用于肿瘤显像的正电子核素标记多肽 | |
CN111285918B (zh) | 用于psma靶向的成像和放射疗法的金属/放射性金属标记的psma抑制物 | |
TW201836644A (zh) | 醫藥調配物、其製備方法及使用醫藥調配物的成像方法 | |
Class et al. | Patent application title: METAL/RADIOMETAL-LABELED PSMA INHIBITORS FOR PSMA-TARGETED IMAGING AND RADIOTHERAPY | |
Guo et al. | High in-vivo Stability and First-in-human Experience with [18F] AlF-RESCA-MIRC213: A 18F-Labeled Nanobody as PET Radiotracer for Diagnosis of HER2-Positive Cancers | |
Wang et al. | 177 In vivo and in vitro evaluation of Lu-labeled DOTA-2-deoxy-D-glucose in mice. A novel radiopharmaceutical agent for cells imaging and therapy | |
TW201524523A (zh) | mTc標記RGD環肽三聚體腫瘤顯像藥劑的化學結構及製備方法 | |
CN117164664A (zh) | 一种d型氨基酸修饰tmtp1多肽配体放射性探针及其制备方法和应用 | |
Janczak et al. | Biodistribution of two 131 I-IMBA preparations, differently labelled, in mice with experimental B16 melanoma tumours | |
JP2005517042A (ja) | 生体分子を放射性標識する方法 | |
WO2011096374A1 (ja) | 新規ヨードベンジル-ブレオマイシン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |