CN108042811A - 用于治疗由psma表达细胞引起的疾病的共轭物 - Google Patents

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Abstract

此处所述的发明涉及用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物。此处所述的发明提供了一种共轭物，该共轭物具有化学式B‑L‑(D)n或其一种药学上可接受的盐，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲，其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA，L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。此处所述的发明涉及病原细胞群体的诊断、显像、和/或治疗。具体而言，此处所述的发明涉及使用能够靶向PSMA表达细胞的化合物对由PSMA表达细胞例如前列腺癌细胞引起的疾病进行的诊断、显像、和/或治疗。

Description

用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物
本申请是申请日为2013年11月14日，申请号为201380059438.0，发明名称为“用于治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的共轭物”的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2012年11月15日提交的美国临时申请序列号61/726,991、2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/788,382以及2013年9月10日提交的美国临时申请序列号61/875,971的优先权，其中将这些申请全部通过引用以其全文结合在此。
技术领域
此处所述的发明涉及病原细胞群体的诊断、显像、和/或治疗。具体而言，此处所述的发明涉及使用能够靶向PSMA表达细胞的化合物对由PSMA表达细胞例如前列腺癌细胞引起的疾病进行的诊断、显像、和/或治疗。
发明背景
前列腺是男性生殖器官，并且作用是产生并储存精液，精液在生殖过程中为被引入阴道中的精子的存活提供营养物以及流体。像其他组织一样，前列腺可发育恶性的(癌性的)或良性的(非癌性的)肿瘤。事实上，前列腺癌在西方社会中是最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中恶性肿瘤的第二主导形式。当前针对前列腺癌的治疗方法包括荷尔蒙疗法、放射疗法、外科手术、化学疗法、光动力学疗法、以及联合疗法。然而，这些治疗中的许多影响患者的生活质量，尤其对于那些在50岁以上被诊断有前列腺癌的男性。例如，荷尔蒙药物的使用常伴随着副作用，例如骨质疏松和肝损伤。此类副作用可通过使用如下治疗缓解，这些治疗针对对该疾病状态负责的组织更具有选择性或特异性，并且避开了非靶标组织，像骨或肝。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是在前列腺癌上过表达的一种生物标记物。当相较于人体内的其他器官例如肾、近端小肠、和唾液腺时，PSMA是在恶性的前列腺组织中过表达。PSMA在许多非前列腺实体瘤(包括肺、结肠、乳腺、肾、肝和胰癌)内也表达，但在正常血管系统上不表达。PSMA在大脑中也极小地表达。PSMA是具有约110kD分子量的一种II型细胞表面膜结合的糖蛋白，包括一个胞内区段(氨基酸1-18)、一个跨膜结构域(氨基酸19-43)、和一个扩大的胞外结构域(氨基酸44-750)。而该胞内区段和该跨膜结构域的功能当前被认为不重要，该胞外结构域参与若干不同的活动。例如，PSMA在中枢神经系统中起到一定作用，其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸酯(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。PSMA在近端小肠中也起到一定作用，其中它从来自肽和小分子的多-γ-谷氨酸化叶酸酯和α-连接的谷氨酸酯中去除γ-连接的谷氨酸酯。然而，PSMA对前列腺癌细胞的具体功能还不清楚。
与许多其他膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合受体像维生素受体类似的方式经受快速内化进入细胞中。PSMA是通过披网格蛋白小窝内化的，并且随后可再循环到细胞表面或到达溶酶体。因而，诊断剂、显像剂、和治疗剂可靶向PSMA，用于递送至PSMA表达细胞(例如前列腺癌细胞)中。
发明概述
此处描述了能够结合至PSMA的化合物。此处还描述了能够针对诊断剂、显像剂、和治疗剂的递送而靶向PSMA的化合物。此处还描述了化合物和组合物，及其用于诊断、显像、和治疗由表达或过表达PSMA的病原细胞群体引起的疾病的方法和用途。
已经出乎意料地发现此处所述的共轭物展现对PSMA的高亲和力。也已经发现此处所述的化合物在治疗由表达PSMA的病原细胞(例如前列腺癌细胞)引起的疾病上是有效的。
在本发明的一个说明性实施例中，此处描述了结合PSMA的药物递送共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其药学上可接受的盐，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA，L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。应理解，如此处使用的，此种药物以及术语药物包括治疗剂、诊断剂、显像剂、以及希望递送至或靶向PSMA和/或PSMA表达细胞的其他化合物。
在另一个说明性实施例中，此处描述了结合PSMA的药物递送共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其药学上可接受的盐，其中B是一种PSMA结合或靶向配体的自由基，L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
应理解，此处所述的B、L、D、和n中每个的不同实施例的每个组合形成本发明的共轭物的说明性实施例，无论B、L、D中每个的那些不同实施例是种、子类、或类。应进一步理解，化合物的那些额外的说明性实施例中的每个可在此处所述的组合物、单位剂量、方法、和/或用途中任一个中使用。
在另一个实施例中，此处还描述了包含这些化合物中的一种或多种的药物组合物。在一个方面，这些组合物处于本体形式，并且适于制备可包括于此处所述的用途和/或方法中的单位剂量、单位剂型等。在另一个方面，这些组合物包括治疗有效量的用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的一种或多种化合物。说明性组合物包括单位剂量、单位剂型等。应理解，这些组合物可包括其他组分和/或成分，包括但不限于其他治疗上有活性的化合物、和/或一种或多种载体、和/或一种或多种稀释剂、和/或一种或多种赋形剂等。在另一个实施例中，此处还描述了用于使用如下化合物和药物组合物的方法，所述化合物和药物组合物用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病。在一个方面，这些方法包括将此处所述的这些化合物和/或组合物中的一种或多种给予该患者的步骤。在另一个实施例中，此处还描述了这些化合物和组合物在制造用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病的药剂中的用途。在一个方面，该药剂包括治疗有效量的此处所述的一种或多种化合物和/或组合物。
此处应理解，此处所述的化合物可独自或与如下的其他化合物组合使用，所述其他化合物有用于在患者中诊断、显像、和/或治疗由PSMA表达细胞引起的疾病，包括可以通过相同或不同作用模式而在治疗上有效的那些化合物。此外，此处应理解，此处所述的化合物可与如下的其他化合物组合使用，所述其他化合物被给予以治疗该疾病的其他症状，例如被给予以降低疼痛等的化合物。
本申请提供了以下内容：
1).一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲，其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA，L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
2).如1)所述的共轭物，其中L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基、或一个氨基苯基乙酸双自由基、或两者的一种多价接头。
3).一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B是一种PSMA结合配体的自由基，L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
4).如3)所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲。
5).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和谷氨酸酯的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物。
6).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
7).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
8).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中n是1或2。
9).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中n是1。
10).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是显像剂。
11).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是诊断剂。
12).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是治疗剂。
13).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是细胞毒性剂。
14).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是微管溶素。
15).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中L与赖氨酸形成一种尿素或硫脲。
16).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中L包括一个半胱氨酸双自由基。
17).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中L是一种可释放接头。
18).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中L包括一种二硫化物。
19).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中L包括一个双自由基，该双自由基具有化学式
20).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B-L包括一个双自由基，该双自由基具有化学式
21).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B-L包括一个双自由基，该双自由基具有化学式
22).如1)至4)中任一项所述的共轭物，其中B-L包括一个双自由基，该双自由基具有化学式
23).一种共轭物，该共轭物具有化学式
或其一种药学上可接受的盐，其中该共轭物或其盐任选地是一种水合物、一种溶剂化物、或一种共晶，或其组合。
24).如23)所述的共轭物，该共轭物处于一种药学上可接受的盐的形式。
25).如23)所述的共轭物，该共轭物处于一种水合物的形式。
26).如23)所述的共轭物，该共轭物处于一种药学上可接受的溶剂化物的形式。
27).一种药物组合物，该药物组合物包括如1)至4)或23)至26)中任一项所述的共轭物中的一种或多种。
28).如1)至4)或23)至26)中任一项所述的共轭物中的一种或多种在制造用于治疗宿主动物中由病原细胞群体引起的疾病的一种药剂中的用途，所述细胞表达PSMA。
29).如28)所述的用途，其中这些细胞是前列腺癌细胞。
附图简要说明
图1显示于10％血清/FDRPMI中的(■)PMPA，1.0(标准化)；(●)DUPA，0.05(低19倍)；(○)EC1067，30X；(□)EC1069，22X；以及(▼)EC1080，6X对PSMA的相对亲和力。
图2显示于10％血清/FDRPMI中的(■)PMPA，1.0(标准化)；(●)EC1100，20X；(▼)EC1168，17X；(▲)EC1169，7X；以及(□)EC1170，7X对PSMA的相对亲和力。
图3显示体外如通过3H-胸苷掺入细胞确定的EC1169针对LNCaP细胞(2h-72h)的剂量响应和IC50。
图4显示体外如通过3H-胸苷掺入细胞确定的(▼)EC1718、(◆)EC1677、(▲)EC1719、(●)EC1720、以及(■)EC1721针对LNCaP细胞(2h-72h)的剂量响应和IC50。
图5显示在治疗LNCaP肿瘤异种移植物中EC1169(c)、EC1550(●)、以及EC1551(■)(各自以2μmol/kg，TIW(三次/周)，2周)的体内效力，与运载体处理的对照(◆)进行比较。
图6显示EC1169(c)、EC1550(●)、以及EC1551(■)(各自以2μmol/kg，TIW，2周)与运载体处理的对照(◆)比较未展现总体动物毒性。
图7显示在治疗LNCaP肿瘤异种移植物中EC1584(▼)和EC1588(▲)(各自以2μmol/kg，TIW，2周)的体内效力，与运载体处理的对照(●)进行比较。
图8显示EC1584(▼)和EC1588(▲)(各自以2μmol/kg，TIW，2周)与运载体处理的对照(●)比较未展现总体动物毒性。
图9显示在治疗LNCaP肿瘤异种移植物中EC1169(●)(以2μmol/kg，TIW，2周)与多西紫杉醇(以10mg/kg，BIW，2周)，MTD(▼)比较的体内效力，并且将每个与运载体处理的对照(■)进行比较。
图10显示以2μmol/kg，TIW，2周给予的EC1169(●)与多西紫杉醇(以10mg/kg，BIW，2周给予，MTD(▼))比较展现实质上较小的总体动物毒性。
图11显示在治疗LNCaP肿瘤异种移植物中(■)EC1718、(▲)EC1720、(▼)EC1721、(◆)EC1719、以及(○)EC1677(各自以2μmol/kg，TIW，2周给予)的体内效力；与(●)运载体处理的对照进行比较。
图12显示(■)EC1718、(▲)EC1720、(▼)EC1721、(◆)EC1719；以及(○)EC1677与(●)运载体处理的对照比较未展现总体动物毒性。
详细说明
通过以下编号条款描述本发明的若干说明性实施例：
1.一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲，其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA，L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
2.一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B是一个自由基，其具有化学式
L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
3.如条款1或2所述的共轭物，其中L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基、或一个氨基苯基乙酸双自由基、或两者的一种多价接头。
4.一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B是一种PSMA结合配体的自由基，L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
5.如条款3所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲。
6.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和谷氨酸酯的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物。
7.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和谷氨酸酯的尿素。
8.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括L-赖氨酸和L-谷氨酸酯的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物。
9.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括L-赖氨酸和L-谷氨酸酯的尿素。
10.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和谷氨酸的尿素或硫脲。
11.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括D-赖氨酸和D-谷氨酸的尿素或硫脲。
12.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括D-赖氨酸和一种或以下项的尿素或硫脲：
13.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B包括D-赖氨酸和以下项的尿素或硫脲：
14.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B是尿素。
15.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
16.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
17.如条款1至5中任一项所述的共轭物，其中B具有化学式
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中n是1、2、或3。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中n是1或2。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中n是1。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是显像剂。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是诊断剂。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是治疗剂。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是细胞毒性剂。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是微管溶素(tubulysin)。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是天然发生的微管溶素。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是微管溶素B。
如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是微管溶素，其具有化学式
并且描述了其药物盐，其中
n是1-3；
V是氢、OR2、或卤素，并且W是氢、OR2、或烷基，其中在每种情况下R2独立地选择自氢、烷基、和C(O)R3，其中R3是烷基、环烷基、烯基、芳基、或芳基烷基，它们中每个任选地被取代；条件是当V和W两者都是OR2时R2不是H；或V和W与附接的碳一起形成一个羰基；
X是氢、烷基，例如C1-6烷基、或C2-6烷基、C1-4烷基、或C2-4烷基、或烯基，例如C2-6烯基或C2-4烯基，它们中每个任选地被取代；
Z是烷基或C(O)R4，其中R4是烷基、CF3、或芳基；
Ar是芳基或杂芳基，它们中每个任选地被取代；并且
R是OH或R，并且它附接到其上的羰基是一种羧酸衍生物。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中Ar是任选取代的苯基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中Ar是被选自下组的一个或多个取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤基、羟基、氨基、硫基、羧酸酯或其一种衍生物、亚磺酰基或其一种衍生物、磺酰基或其一种衍生物、亚膦酰基或其一种衍生物、或膦酰基或其一种衍生物、或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、和杂芳基烷基，它们中每个任选地被取代。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中Ar是苯基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中Ar是4-羟苯基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中X是CH2QR9，其中Q是–N–、–O–、或–S–；R9是氢或烷基、烯基、环烷基、芳基、或芳基烷基(它们中每个任选地被取代)，或C(O)R10。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中Q是O。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中R9是任选取代的烷基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中R9是烷基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中R10是任选取代的烷基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中R10是烷基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物选自以下项：
如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是：
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一个D是具有以下化学式的自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一个D是具有以下化学式的自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一个D是具有以下化学式的自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一个D是具有以下化学式的自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中至少一个D是具有以下化学式的自由基
其中n＝1、2、3、4、5、或6。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个氨基苯基乙酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L与赖氨酸形成一种尿素或硫脲。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L与赖氨酸形成一种尿素。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L与赖氨酸形成一种酰胺或硫酰胺。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L与赖氨酸形成一种酰胺。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个或多个天冬氨酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括两个或更多个天冬氨酸双自由基。
.如前述条款所述的共轭物，其中该天冬氨酸双自由基是L-天冬氨酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个半胱氨酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个L-半胱氨酸双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括L-Asp-L-Asp-L-Cys。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L是一种可释放接头，例如在表达、优先表达、或过表达PSMA的病原细胞处、或与之靠近处、或在其内部遇到的条件下裂解的一种可释放接头。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一种二硫化物。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个半胱氨酸二硫化物双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括一个L-半胱氨酸二硫化物双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括L-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有化学式O-C(O)-N的一个双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有化学式O-C(O)-NH的一个双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L和至少一个D一起包括具有化学式O-C(O)-N的一个双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L和至少一个D一起包括具有化学式O-C(O)-NH的一个双自由基。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有化学式S-(CH2)m-O的一个双自由基，其中m是2、3、或4。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-N的一个双自由基，其中m是2、3、或4。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-NH的一个双自由基，其中m是2、3、或4。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L和至少一个D一起包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-N的一个双自由基，其中m是2、3、或4。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L和至少一个D一起包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-NH的一个双自由基，其中m是2、3、或4。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中末端硫原子形成一种二硫化物。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中m是2。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有至少约7个原子、至少约8个原子、至少约9个原子、至少约10个原子、至少约11个原子、至少约12个原子、至少约13个原子、至少约14个原子、或至少约15个原子的一条链。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有至少约16个原子、至少约17个原子、至少约18个原子、至少约19个原子、至少约20个原子、至少约21个原子、至少约22个原子、至少约23个原子、至少约24个原子、至少约25个原子、或至少约26个原子的一条链。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有约7和约35个原子之间、约7和约30个原子之间、或约7和约26个原子之间的一条链。
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中B-L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中B-L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中B-L包括具有以下化学式的一个双自由基
.如前述条款中任一项所述的共轭物，其中B-L包括具有以下化学式的一个双自由基
.一种共轭物，该共轭物具有化学式
或其一种药学上可接受的盐，和/或前述物质的一种水合物、和/或一种溶剂化物、和/或一种共晶；其中D是一种药物的自由基。
.一种共轭物，该共轭物具有化学式
或其一种药学上可接受的盐，和/或前述物质的一种水合物、和/或一种溶剂化物、和/或一种共晶；其中D是一种药物的自由基。
.一种共轭物，该共轭物具有化学式
或其一种药学上可接受的盐，和/或前述物质的一种水合物、和/或一种溶剂化物、和/或一种共晶；其中D是一种药物的自由基。
.一种共轭物，该共轭物具有化学式
或其一种药学上可接受的盐，和/或前述物质的一种水合物、和/或一种溶剂化物、和/或一种共晶；其中D是一种药物的自由基。
.一种药物组合物，该药物组合物包括前述条款中任一项所述的化合物或共轭物中的一种或多种。
.一种药物组合物，该药物组合物包括前述条款中任一项所述的化合物或共轭物中的一种或多种，用于治疗宿主动物中由病原细胞群体引起的疾病，所述细胞表达PSMA。
.一个处于单独或分开形式的单位剂量或单位剂型，该单位剂量或单位剂型包括治疗有效量的如前述条款中任一项所述的化合物或共轭物中的一种或多种，用于治疗宿主动物中由病原细胞群体引起的疾病，所述细胞表达PSMA。
.如前述条款中任一项所述的组合物或单位剂量或单位剂型，进一步包括一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂，或其组合。
.一种用于治疗宿主动物中由病原细胞群体引起的疾病的方法，所述细胞表达PSMA，该方法包括将如下的一种组合物给予至该患者的步骤，该组合物包括治疗有效量的如条款1至73中任一项所述的化合物或共轭物中的一种或多种或组合物或单位剂量或单位剂型的一种或多种
.如前述条款中任一项所述的化合物或共轭物、组合物、单位剂量、或单位剂型中的一种或多种在制造用于治疗宿主动物中由病原细胞群体引起的疾病的一种药剂中的用途，所述细胞表达PSMA。
.如前述条款中任一项所述的组合物、单位剂量或单位剂型、方法、或用途，其中该细胞是前列腺癌细胞。
.如前述条款中任一项所述的组合物、单位剂量或单位剂型、方法、或用途，其中该疾病是前列腺癌。
.如前述条款中任一项所述的组合物、单位剂量或单位剂型、方法、或用途，其中该宿主动物是人。
在详述实施例和条款的前述和以下集合时，应理解描述了特征的所有可能的组合以及所有可能的子类和子组合。例如，应理解，当B被限制为包括L-赖氨酸和L-谷氨酸酯的尿素的一种结合配体时，L可被限制为包括一个或多个天冬氨酸双自由基的一种接头，或可替代地，被限制为包括一个半胱氨酸双自由基，或可替代地，包括L-Asp-L-Asp-L-Cys(S-S)等等。类似地，当D被限制为一种天然发生的微管溶素时，L可被限制为包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-N的双自由基的一种接头，或可替代地，被限制为包括一个半胱氨酸二硫化物双自由基，或可替代地，包括一个氨基苯基乙酸双自由基等等。类似地，当B被限制为包括赖氨酸和谷氨酸酯的尿素或硫脲的一种结合配体、或其一种或多种羧酸衍生物时，L可被限制为包括一个或多个D-天冬氨酸双自由基的一种接头，并且D可被限制为一种微管溶素，或可替代地，L可被限制为包括具有化学式O-C(O)-N的双自由基的一种接头，并且D可被限制为一种显像剂，或可替代地，L可被限制为包括具有化学式S-(CH2)m-O-C(O)-NH的双自由基的一种接头，并且D可被限制为一种治疗剂，等等。也通过条款的集合描述其他组合、子类和子组合。
在另一个实施例中，至少一种药物是一种显像剂。针对此处所述的共轭物的说明性显像剂包括但不限于放射性同位素，例如配位至螯合基团的一种金属的放射性同位素。说明性放射性金属同位素包括锝、铼、镓、钆、铟、铜等，包括同位素111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga等。美国专利号7,128,893(其披露内容通过引用合并)中描述了放射性核素显像剂的额外说明性实例。额外的说明性螯合基团是三肽或四肽，包括但不限于具有以下化学式的三肽：
其中在每种情况下R是独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等，它们中的每个被任选地取代。应理解，一个R包括一种杂原子，例如硝基、氧、或硫，并且是接头L的附接点。用作说明地，描述了以下螯合基团：
其中X是氧、氮、或硫，并且其中X是附接至接头L，并且n是从1至约5的整数。
说明性显像剂也包括但不限于荧光剂，例如俄勒冈绿荧光剂(包括但不限于俄勒冈绿488、俄勒冈绿514等)、AlexaFluor荧光剂(包括但不限于AlexaFluor 488、AlexaFluor647等)、荧光素以及相关的类似物、BODIPY荧光剂(包括但不限于BODIPY F1、BODIPY 505等)、若丹明荧光剂(包括但不限于四甲基若丹明等)、DyLight荧光剂(包括但不限于DyLight 680、DyLight 800等)、CW 800、IRdye 800CW、德克萨斯红、藻红蛋白等。另外的说明性荧光剂包括具有以下化学式的化合物：
其中X是氧、氮、或硫，并且其中X是附接至接头L；Y是ORa、NRa 2、或NRa 3 +；并且Y'是O、NRa、或NRa 2 +；其中在每种情况下每个R是独立地选自H、氟、磺酸、磺酸酯、及其盐等；并且Ra是氢或烷基。另外的说明性荧光剂包括具有以下化学式的化合物：
其中X是氧、氮、或硫，并且其中X是附接至接头L；并且在每种情况下每个R是独立地选自H、烷基、杂烷基等；并且n是从0至约4的整数。
说明性显像剂也包括但不限于PET显像剂和FRET显像剂。说明性PET显像剂包括18F、11C、64Cu、65Cu等。说明性FRET显像剂包括64Cu、65Cu等。应理解，在18F和11C的情况下，该显像同位素可被直接附接至该接头，或可替代地可存在于附接至该接头的一种结构上。例如，在18F的情况下，描述了氟芳基基团，例如氟苯基、二氟苯基、氟硝基苯基等。例如，在11C的情况下，描述了烷基和烷基芳基。
在另一个实施例中，该药物可以是能够调节或另外修饰细胞功能的任何分子，包括药学上有活性的化合物。说明性药物包括但不限于肽、寡肽、逆反式寡肽(retro-inversooligopeptide)、蛋白质、蛋白质类似物(其中至少一个非肽键替换肽键)、载脂蛋白、糖蛋白、酶、辅酶、酶抑制剂、氨基酸及其衍生物、受体及其他膜蛋白；抗原及其抗体；半抗原及其抗体；荷尔蒙、脂质、磷脂、脂质体；毒素；抗生素；镇痛剂；支气管扩张剂；β-阻滞剂；抗菌剂；抗高血压剂；心血管药物，包括抗心律失常剂、强心甙、抗心绞痛剂和血管扩张剂；中枢神经系统药物，包括兴奋剂、精神药物、抗躁狂药、和镇静剂；抗病毒剂；抗组胺；癌症药物，包括化疗药物；镇定剂；抗抑郁剂；H-2拮抗剂；抗痉挛药；止恶心药；前列腺素和前列腺素类似物；肌肉松弛剂；抗炎物质；免疫抑制剂、兴奋剂；解充血剂；止吐药；利尿剂；解痉药；止喘药；抗帕金森剂；祛痰剂；咳嗽遏抑剂；黏液溶解剂；和矿物质及营养添加剂。
说明性化疗剂也包括但不限于如下化合物，所属化合物是具有细胞毒性的，在靶细胞中提高肿瘤渗透性、抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡、降低抗凋亡活性，用于治疗由传染剂引起的疾病，提高针对病原性细胞的内源免疫应答，或有用于治疗由病原细胞引起的疾病状态。此类化疗剂可通过各种各样的作用机制中任一个运作。例如，细胞毒性化合物可破坏如下广泛多样的细胞机制中任一个，所述细胞机制对于细胞存活和/或细胞增殖是重要的，和/或引起细胞死亡或凋亡。
说明性化疗剂也包括但不限于肾上腺皮质类固醇和皮质类固醇，烷化剂，抗雄激素，抗雌激素，雄激素，阿柔比星(aclamycin)和阿柔比星衍生物，雌激素，抗代谢物如阿糖胞苷，嘌呤类似物，嘧啶类似物和氨甲蝶呤，白消安，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂及其他铂化合物，他莫昔芬(tamoxiphen)，紫杉酚，紫杉醇，紫杉醇衍生物，环磷酰胺，道诺霉素，根霉素，T2毒素，植物生物碱，泼尼松，羟基脲，替尼泊苷，丝裂霉素，替斯利得，微管抑制剂，埃博霉素，微管溶素，环丙基苯并[e]吲哚酮，开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，O-Ac-开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，博莱霉素和任何其他抗生素，氮芥，亚硝基脲，长春花碱如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨及其类似物和衍生物(如去乙酰基长春碱单酰肼(DAVLBH))，秋水仙素，秋水仙素衍生物，别秋水仙碱，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，软海绵素(halicondrin)B，多拉司他汀(诸如多拉司他汀10)，鹅膏蕈碱(如α-鹅膏蕈碱)，喜树碱、伊立替康、以及它们的其他喜树碱衍生物，格尔德霉素和格尔德霉素衍生物，雌氮芥，诺考达唑，MAP4，秋水仙胺，炎性剂和促炎剂，肽和肽模拟信号转导抑制剂，雷帕霉素(例如西罗莫司和依维莫司)，以及任何其他药物或毒素。
在另一个实施例中，至少一种药物是选自念珠藻素、硼替佐米、硫硼替佐米、微管溶素、氨基蝶呤、雷帕霉素(如依维莫司和西罗莫司)、紫杉醇、多西紫杉醇、多柔比星、柔红霉素、α-鹅膏蕈碱、疣孢霉素(verucarin)、海鞘环肽B、格尔德霉素(geldanomycin)、purvalanol A、伊斯平斯(ispinesib)、布地奈德、达沙替尼、埃博霉素、美坦辛、和酪氨酸激酶抑制剂、包括前述每种的类似物和衍生物。
可包括在此处所述的共轭物中的其他药物包括两性霉素B、无环鸟苷、三氟尿苷、更昔洛韦、齐多夫定、金刚烷胺、利巴韦林等。
在另一个实施例中，至少一种药物是一种微管溶素。如此处使用的，术语“微管溶素”通常是指此处所述的化合物及其类似物和衍生物。也应理解，在此处所述的说明性实施例中也包括任何对应的药学上可接受的盐。微管溶素的说明性衍生物包括但不限于可从此处所述的化合物合成地制备的那些化合物。应理解，此类衍生物可包括此处所述的化合物的前药，包括一个或多个保护基团(protection group或protecting group)的此处所述的化合物，包括在制备此处所述的其他化合物中使用的化合物。
如此处所述的，该微管溶素化合物可以是微管蛋白聚合的抑制剂，并且也可以是DNA-烷化剂。
说明性微管溶素包括但不限于具有以下化学式的化合物
以及
并且描述了其药物盐，其中
n是1-3；
V是氢、OR2、或卤素，并且W是氢、OR2、或烷基，其中在每种情况下R2独立地选择自氢、烷基、和C(O)R3，其中R3是烷基、环烷基、烯基、芳基、或芳基烷基，它们中每个任选地被取代；条件是当V和W两者都是OR2时R2不是H；或V和W与附接的碳一起形成一个羰基；
X是氢、烷基(例如C1-4烷基)、或烯基(例如C2-4烯基)，它们中每个任选地被取代；
Z是烷基或C(O)R4，其中R4是烷基、CF3、或芳基；或当Y存在时，Z是烷基；并且Y是O；
Ar是芳基(例如苯基)或杂芳基，它们中每个任选地被取代；并且
R是OH或R，并且它附接到其上的羰基是一种羧酸衍生物，例如一种酰基酰肼。
在另一个实施例中，X是CH2QR9，其中Q是–N–、–O–、或–S–；R9是氢或烷基、烯基、环烷基、芳基、或芳基烷基(它们中的每个被任选地取代)，或是C(O)R10，其中R10是氢或烷基、烯基、环烷基、芳基、或芳基烷基。在另一个实施例中，R9和Q一起形成S(O)2R10、P(O)(OR10a)2，其中R10和OR10a在每种情况下是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、和烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、和芳基烷基，它们中的每个被任选地取代，或R10a是金属阳离子。
在另一个实施例中，X是H。此类化合物的说明性实例及其制备描述于药物化学杂志(J.Med.Chem.)10.1021/jm701321p(2008)中，其披露内容通过引用合并。
在另一个实施例中，X是具有以下化学式的自由基
其中R12表示1个或多个选自以下各项的取代基：烷基、烯基、环烷基、芳基、和芳基烷基，它们中的每个被任选地取代。应理解,其他链烯可通过异构形成，取决于反应的条件和R12的同一性。例如，当R12是烷基时，应理解，在这些反应条件下，该双键可沿着烯基链迁移至其他碳原子，包括形成末端链烯或ω-链烯。
在另一个实施例中，X是具有以下化学式的自由基
其中R13是C(O)R10、C(O)OR10或CN，其中R10在每种情况下是独立地选择的。
在另一个实施例中，X是CH2-OH。
在另一个实施例中，X是CH2-XA，其中XA是卤素、OS(O)2R10、OP(O)(OR10a)R10、或OP(O)(OR10a)2；其中R10和R10a在每种情况下是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、和芳基烷基，它们中的每个被任选地取代，或R10a是金属阳离子。
在前述实施例中任一项的另一个实施例中，Ar是任选地取代的芳基。在前述实施例中任一项的另一个实施例中，Ar是具有以下化学式的自由基
其中R1是氢，或R1表示1至3个独立地选自下组的取代基，该组由以下各项组成：卤基、硝基、羧酸酯或其衍生物、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、和OR6，其中R6是氢或任选地取代的烷基、杂烷基、芳基、一种苯酚保护基团、一个前药部分、C(O)R7、P(O)(OR8)2、或SO3R8，其中R7和R8在每种情况下是独立地选自氢、或烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、和芳基烷基，它们中的每个被任选地取代，或R8是金属阳离子，这是此处所述的。
在前述实施例中任一项的另一个实施例中，Z是甲基。在前述实施例中任一个的另一个实施例中，R1是H。在前述实施例中任一个的另一个实施例中，R1在C(4)处是OR6，其中R6是氢、烷基、或COR7。在前述实施例中任一项的另一个实施例中，V是氢，并且W是OC(O)R3。在前述实施例中任一项的另一个实施例中，V是氢，并且W是乙酰氧基。
在前述实施例中任一项的另一个实施例中，具有不同化学式的化合物在指示的不对称碳原子处具有以下绝对构型：
在此处所述的共轭物中可用的额外的说明性微管溶素包括以下：
微管溶素 XB
EC0313 -O-CH3
EC0346 -O-(CH2)2-OH
EC0356 -O-(CH2)2CH(CH3)2
EC0374 -S-(CH2)2-SH
EC0386 -OH
EC0550 -(CH2)2-CH＝CH2
EC0560 -S-(CH2)2-OH
EC0575 -O-C(O)-(CH＝CH)-CH2-Cl
EC0585 -NH-C(O)-CH2CH(CH3)2
EC0611 -O-(CH2)2CH3
EC0623 -S-(CH2)2CH3
以及其药物盐。
在另一个实施例中，微管溶素是天然发生的微管溶素。天然微管溶素通常是由以下各项组成的线性四肽：N-甲基哌啶酸(Mep)、异亮氨酸(Ile)、称为微管缬氨酸(tubuvalin)的一种非天然氨基酸(Tuv)、和称为微管酪氨酸(tubutyrosine)的一种非天然氨基酸(Tut，酪氨酸的一种类似物)或称为微管苯丙氨酸(tubuphenylalanine)的一种非天然氨基酸(Tup，苯丙氨酸的一种类似物)。在另一个实施例中，描述了具有以下通式的天然发生的微管溶素及其类似物和衍生物
及其药物盐，其中Ar、R、和R10是如此处不同实施例中所述的。
在另一个实施例中，描述了具有以下通式的天然发生的微管溶素
因子 R10 R1
A (CH3)2CHCH2 OH
B CH3(CH2)2 OH
C CH3CH2 OH
D (CH3)2CHCH2 H
E CH3(CH2)2 H
F CH2CH3 H
G (CH3)2C＝CH OH
H CH3 H
I CH3 OH
以及其药物盐。
应理解微管溶素或其类似物或衍生物的共轭物可在任何位置形成。用作说明地，描述了微管溶素的共轭物,其中接头(L)附接至以下位置中的任一个：
其中(*)符号指示任选的附接位置。
在另一个实施例中，此处描述了以下化合物，其中该共轭物是在此处所述的微管溶素中的每个的末端羧酸基团或末端酰基酰肼衍生物基团处形成。
在制备此处所述的共轭物时有用的额外的微管溶素描述于美国专利申请公开号2006/0128754和2005/0239713中，其披露内容通过引用合并。在制备此处所述的共轭物时有用的额外的微管溶素描述于共同未决的美国专利申请公开号2010/0240701中，其披露内容通过引用合并。微管溶素也可如下制备，描述于帕尔帖(Peltier)等人，“微管溶素D的总合成”，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)128:16018-19(2006)，其披露内容通过引用合并。
在另一个实施例中，至少一种药物是一种雷帕霉素。如此处使用的，术语“一种雷帕霉素”被理解为包括西罗莫司(雷帕霉素)、坦罗莫司、依维莫司、和地磷莫司、以及相关的化合物，以及具有以下化学式的化合物
以及其药学上可接受的盐，其中
YA是ORC或OCH2CH2ORC；
RA、RB、或RC中的一个是连接至L的键；并且
RA、RB、和RC中的其他两个在每种情况下是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、任选地取代的杂烷基、前药形成基团、和C(O)RD，其中RD在每种情况下是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、和烷基、烯基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、和杂芳基烷基，它们中的每个是如所述的被任选地取代。
在另一个实施例中，至少一种药物是一种长春花碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨及其类似物和衍生物，例如去乙酰基长春碱单酰肼(DAVLBH)。
在另一个实施例中，至少一种药物是一种丝裂霉素，或其类似物或衍生物。
在另一个实施例中，在此处所述的共轭物包括至少两种药物，包括此处所述的那些。在一个变化中，这些药物是相同的。在另一个变化中，这些药物的至少两种是不同的。在另一个变化中，两种或更多种药物是选自长春花碱、念珠藻素、硼替佐米、硫硼替佐米、微管溶素、氨基蝶呤、雷帕霉素(如依维莫司和西罗莫司)、紫杉醇、多西紫杉醇、多柔比星、柔红霉素、α-鹅膏蕈碱、疣孢霉素、海鞘环肽B、格尔德霉素(geldanomycin)、purvalanol A、伊斯平斯(ispinesib)、布地奈德、达沙替尼、埃博霉素、美坦辛、和酪氨酸激酶抑制剂、包括前述每种的类似物和衍生物。
如此处使用的，术语“接头”包括一条原子链，该链连接一个分子的两个或更多个功能部分以形成一种共轭物。用作说明地，该原子链是选自C、N、O、S、Si、和P，或C、N、O、S、和P，或C、N、O、和S。该原子链共价地连接该共轭物的不同功能能力，例如结合配体、药物、诊断剂、显像剂等。该接头可具有广泛多样的长度，例如在连续的骨架中从约2至约100个原子的范围内。能以所有化学上相关的方式合并在形成该接头时使用的原子，例如合并碳原子链形成亚烷基、亚烯基、和亚炔基基团等；合并碳和氧原子链形成醚、聚氧化烯基团，或当与羰基基团合并时形成酯和碳酸酯等；合并碳和氮原子链形成胺、亚胺、聚胺、肼、腙，或当与羰基基团合并时形成酰胺、尿素、氨基脲、卡巴脲等；合并碳、氮、和氧原子链形成烷氧基胺、烷氧基胺，或当与羰基基团合并时形成氨基甲酸乙酯、氨基酸、酰氧基胺、异羟肟酸等；以及许多其他的。此外，应理解，在前述说明性实施例的每个中形成链的原子可以是饱和的或不饱和的，从而形成单键、双键、或三键，使得例如，烷、烯、炔、亚胺等可以是包括在该接头中的自由基。此外，应理形成接头的原子也可彼此环化或是环状结构的部分，以形成二价环状结构，所述结构形成该接头，包括在该接头中的环烷、环状醚、环状胺、及其他杂环、亚芳基、杂亚芳基等。在后者的安排中，应理解，该接头长可通过穿过该一种或多种环状结构的任何路径来定义。用作说明地，该接头长可通过穿过该环状结构中每个的最短路径来定义。应理解，这些接头可在沿着该原子链的开放价态(open valence)中的任何一个或多个处被任选地取代，例如碳、氮、硅、或磷原子中任一个上的任选取代基。也应理解，该接头可连接一个分子的两个或更多个功能部分，以在任何开放价态处形成一种共轭物，并且没有必要将形成该共轭物的分子的两个或更多个功能部分中任一个附接在该接头的任何明显末端处。
在另一个实施例中，接头(L)包括具有以下化学式的自由基
其中m1、m2、m3、n、p、q、和r是整数，它们各自独立地选自0至约8的范围，条件是m1、m2、m3、n、p、q，和r中至少一个不是0；AA是一种氨基酸；并且药物任选地附接在(*)原子的一个或多个处。应理解，这些药物可被直接附接，或通过该接头(L)的额外部分附接。在另一个实施例中，AA是具有天然或非天然构型的一种天然发生的氨基酸。在另一个实施例中，AA中的一种或多种是亲水氨基酸。在另一个实施例中，AA中的一种或多种是Asp和/或Arg。在另一个实施例中，整数n是1或更大。在另一个实施例中，整数n是2或更大。在另一个实施例中，整数n是3或更大。在另一个实施例中，整数n是4或更大。在另一个实施例中，整数n是5或更大。在另一个方面，整数q是1或更大。在另一个实施例中，整数m1是1或更大。在另一个实施例中，整数m1是1。在另一个实施例中，整数m2是1或更大。在另一个实施例中，整数m2是1。在另一个实施例中，整数m3是1或更大。在另一个实施例中，整数m3是1。在另一个实施例中，整数p是1或更大。在另一个实施例中，整数p是1。在另一个实施例中，整数p是2。在另一个实施例中，整数q是1或更大。在另一个实施例中，整数q是1。在另一个实施例中，整数q是2。在另一个实施例中，整数r是1或更大。在另一个实施例中，整数r是1。在另一个实施例中，整数r是2。
应理解，此处描述了前述实施例的所有组合。例如，在另一个实施例中，n是1或更大，并且m1是一或更大；或n是1或更大，m1是1，并且q是1；等等。例如，在另一个实施例中，n是1或更大，并且m2是一或更大；或n是2或更大，m2是1，并且q是1；或n是2或更大，m3是1，q是1，并且p是1；等等。例如，在另一个实施例中，n是1或更大，并且m1是一或更大；或n是2或更大，m3是1，并且q是1；或n是2或更大，m2是1，q是1，并且p是1；或n是2或更大，m1是1，q是1，并且r是1；或n是2或更大，m3是1，q是1，p是1，并且r是1；等等。
在另一个实施例中，该多价接头包括一个或多个二价亲水性自由基，如此处所述的，其也可被称为间隔子接头。应理解，不同亲水性接头的安排和/或取向可以处于线性或分支的方式，或两者。例如，该亲水性接头可在配体和一种或多种药物之间形成如下接头的骨架，所述接头形成该共轭物。可替代地，该接头的亲水性部分可垂挂至或附接至该原子链的骨架，所述原子链连接该结合配体B至一种或多种药物D。在后者的安排中，该亲水性部分可在原子链骨架的近端或远端。
在另一个实施例中，该接头通常是线性的，并且该亲水性基团通常是串联地安排，以在该共轭物中形成一种链样接头。所述另一个方式，在这样的线性接头实施例中，该亲水性基团形成该接头的骨架的部分或全部。
在另一个实施例中，该接头是分支的，具有亲水性基团。在该分支的实施例中，该亲水性基团可以在骨架的近端或骨架的远端。在这些安排的每个中，该接头通常更多是球形或圆柱形的形状。在另一个实施例中，该接头是像瓶刷的形状。在另一个实施例中，该接头的骨架是通过酰胺线性串联形成，并且该接头的亲水性部分是通过分支侧链的平行安排形成，例如通过连接单糖、磺酸酯等，及其衍生物和类似物。
应理解，该接头(L)在某些条件下可以是中性或可电离的，例如体内遇到的生理学条件。对于可电离的接头，在所选择的条件下，该接头可去质子化以形成一种阴性离子，或可替代地质子化以形成一种阳性离子。应理解，可发生多于一个去质子化或质子化事件。此外，应理解，相同的接头可去质子化和质子化，以形成内盐或两性离子化合物。
在另一个实施例中，亲水性间隔子接头是中性的，具体而言在生理条件下是中性的，这些接头未显著质子化或去质子化。在另一个实施例中，亲水性间隔子接头可被质子化以携带一个或多个正电荷。应理解，质子化能力是是条件依赖性的。在一个方面，条件是生理学条件，并且接头是在体内被质子化。在另一个实施例中，间隔子包括为中性的区域和可被质子化以携带一个或多个正电荷的区域两者。在另一个实施例中，该间隔子包括可被去质子化以携带一个或多个负电荷的区域和可被质子化以携带一个或多个正电荷的区域两者。应理解，在后者的实施例中，可形成两性离子或内盐。
在另一个实施例中，接头的可被去质子化以携带一个负电荷的区域包括羧酸，例如天冬氨酸、谷氨酸和更长链的羧酸基团，以及硫酸酯，例如硫酸的烷基酯。在另一个实施例中，接头的可被质子化以携带一个正电荷的区域包括氨基基团，例如聚氨基烯(包括乙烯二胺、丙烯二胺、丁烯二胺等)，和/或杂环(包括吡咯烷、哌啶、哌嗪)，以及其他氨基基团，它们中的每个被任选地取代。在另一个实施例中，接头的中性的区域包括多羟基基团，例如糖、碳水化合物、糖类、肌醇等，和/或聚醚基团，例如聚氧化烯基团(包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯等)。
在另一个实施例中，此处所述的亲水性间隔子接头是主要从碳、氢、和氧形成的，并且具有约3:1或更少或约2:1或更少的碳/氧比率。在另一个实施例中，此处所述的亲水性接头包括多个醚官能团。在另一个实施例中，此处所述的亲水性接头包括多个羟基官能团。可使用以形成此类接头的说明性片段和自由基包括多羟基化合物，例如碳水化合物、聚醚化合物，例如聚乙二醇单元，以及酸基团，例如羧基和烷基硫酸。在一个变化中，低聚酰胺间隔子等可也包括在该接头中。
说明性二价亲水性接头包括碳水化合物，例如如此处所述的包括肽特点和糖特点两者的糖肽；葡糖苷酸，其可通过[2+3]胡伊斯根(Huisgen)环化(也被称为点击化学)合并；β-烷基糖苷，例如2-脱氧吡喃己糖(2-脱氧葡萄糖、2-脱氧葡糖苷酸等)，和β-烷基吡喃甘露糖苷。说明性PEG基团包括具有从约4至约20个PEG基团的特定长度范围的那些。说明性烷基硫酸酯也可用点击化学直接引入到该骨架中。说明性低聚酰胺间隔子包括EDTA和DTPA间隔子、β-氨基酸等。
在另一个实施例中，该多价接头L包括一种或多种聚醚，例如具有以下化学式的接头：
其中m在每种情况下是独立地选自1至约8的整数；p是选择的1至约10的整数；并且n在每种情况下是独立地选自1至约3的整数。在一个方面，m在每种情况下独立地是1至约3。在另一个方面，n在每种情况下是1。在另一个方面，p在每种情况下独立地是约4至约6。用作说明地，此处设想了对应于前述的相应的聚丙烯聚醚，并且可作为亲水性间隔子接头被包括在该共轭物中。此外，应理解，混合的聚乙烯和聚丙烯聚醚可作为亲水性间隔子接头被包括在该共轭物中。进一步，此处设想了前述的聚醚化合物的环状变化，例如包括四氢呋喃基、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷等的那些。
在另一个实施例中，多价接头L包括多个羟基官能团，例如合并单糖、低聚糖、多糖等的接头。应理解，多羟基包含如下间隔子接头，所述接头包括多个–(CROH)-基团，其中R是氢或烷基。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基、或芳基烷基；m是从1至约3的整数；n是从1至约5或从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基、或芳基烷基；m是从1至约3的整数；n是从1至约5或从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下环状多羟基基团中的一个或多个：
其中n是从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是从1至约4的整数。在一个方面，整数n是3或4。在另一个方面，整数p是3或4。在另一个方面，整数r是2或3。应理解，此处设想了接头的此类部分的所有立体化学形式。例如，在以上化学式中，该部分可源自于核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、或其他糖，并且保持存在于那些分子上的垂挂羟基和烷基基团的立体化学安排。此外，应理解，在前述的化学式中，也设想了不同的脱氧化合物。用作说明地，设想了具有以下化学式的化合物：
其中n等于或少于r，例如当r是2或3时，n分别是1或2，或1、2、或3。
在另一个实施例中，多价接头L包括具有以下化学式的一个或多个多羟基自由基：
其中n和r各自是选自1至约3的整数。在一个方面，该接头包括具有以下化学式的一种或多种多羟基化合物：
应理解，此处设想了接头的此类部分的所有立体化学形式。例如，在以上化学式中，该部分可源自于核糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、或其他糖，并且保持存在于那些分子上的垂挂羟基和烷基基团的立体化学安排。
在另一个实施例中，多价接头L包括被从该接头的骨架隔开的一个或多个多羟基基团。在一个实施例中，此类碳水化合物基团或多羟基基团通过一个三唑基团连接至该骨架，形成三唑连接的亲水性间隔子接头。用作说明地，该接头包括具有以下化学式的片段：
其中n、m、和r是整数，并且在每种情况下各自独立地选自1至约5。在一个说明性方面，m在每种情况下独立地是2或3。在另一个方面，r在每种情况下是1。在另一个方面，n在每种情况下是1。在一个变化中，将该多羟基基团连接至该接头的骨架的基团是一个不同的杂芳基基团，包括但不限于吡咯、吡唑、1,2,4-三唑、呋喃、噁唑、异噁唑、噻吩基、噻唑、异噻唑、噁二唑等。类似地，设想了二价6-元环杂芳基基团。前述说明性亲水性间隔子接头的其他变化包括氧基亚烷基基团，例如以下化学式：
其中n和r是整数，并且在每种情况下各自独立地选自1至约5；并且p是选自1至约4的整数。
在另一个实施例中，多价接头L包括通过一种酰胺基团连接至该骨架的一个或多个碳水化合物基团或多羟基基团，形成酰胺连接的亲水性间隔子接头。用作说明地，此类接头包括具有以下化学式的片段：
其中n是选自1至约3的整数，并且m是选自1至约22的整数。在一个说明性方面，n是1或2。在另一个说明性方面，m是选自约6至约10，用作说明地是8。在一个变化中，将该多羟基基团连接至该接头的骨架的基团是一个不同的官能团，包括但不限于酯、尿素、氨基甲酸酯、酰基腙等。类似地，设想了环状变化。前述说明性亲水性间隔子接头的其他变化包括氧基亚烷基基团，例如以下化学式：
其中n和r是整数，并且在每种情况下各自独立地选自1至约5；并且p是选自1至约4的整数。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基、或芳基烷基；m是独立地选自1至约3的整数；n是从1至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，整数n是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中R是H、烷基、环烷基、或芳基烷基；m是独立地选自1至约3的整数；n是从2至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，整数n是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中m是独立地选自1至约3的整数；n是从1至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，整数n是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中m是独立地选自1至约3的整数；n是从2至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，整数n是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括以下片段中的一个或多个：
其中m是独立地选自1至约3的整数；n是从1至约6的整数，p是从1至约5的整数，并且r是选自1至约3的整数。在一个变化中，整数n是3或4。在另一个变化中，整数p是3或4。在另一个变化中，整数r是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括骨架和分支侧基序的组合，例如通过以下化学式说明的
其中n在每种情况下是独立地选自0至约3的整数。以上化学式旨在表示4、5、6、以及甚至更多元的环状糖。此外，应理解以上化学式可被修饰以表示脱氧糖，其中存在于该化学式上的羟基基团中的一个或多个被氢、烷基、或氨基替代。此外，应理解，通过以上化学式设想了相应的羰基化合物，其中该羟基基团中的一个或多个被氧化为相应的羰基。此外，在这个说明性实施例中，吡喃糖包括羧基和氨基官能团两者，并且(a)可插入该骨架中，并且(b)可提供合成手柄(synthetic handle)以在这个实施例的变化中支化侧链。该垂挂羟基基团中任一个可被用于附接其他化学片段，包括额外的糖，以制备相应的低聚糖。也设想了这个实施例的其他变化，包括将该吡喃糖或其他糖如下插入该骨架中，在单个碳处，即一种螺安排，在一个偕对的碳处等安排。例如，该接头或药物D、或结合配体B的一端或两端可被连接至待如下插入该骨架中的糖，以一种1,1；1,2；1,3；1,4；2,3或其他安排。
在另一个实施例中，所包括的此处所述的亲水性间隔子接头是主要从碳、氢、和氮形成的，并且具有约3:1或更少或约2:1或更少的碳/氮比率。在一个方面，此处所述的亲水性接头包括多个氨基官能团。
在另一个实施例中，多价接头L包括具有以下化学式的一个或多个氨基基团：
其中n在每种情况下是独立地选自1至约3的整数。在一个方面，整数n在每种情况下独立地是1或2。在另一个方面，整数n在每种情况下是1。
在另一个实施例中，多价接头L包括一种或多种硫酸酯，例如硫酸的一种烷基酯。用作说明地，该接头包括以下一个或多个化学式：
其中n在每种情况下是独立地选自1至约3的整数。用作说明地，n在每种情况下独立地是1或2。
应理解，在此类包括结合至杂原子的游离氢的多羟基、聚氨基、羧酸、硫酸等接头中，那些游离氢原子中的一个或多个可分别被适当的羟基、氨基、或酸保护基团保护，或可替代地可被阻滞为相应的前药，后者是针对具体的用途选择的，例如在通用或特定生理条件下释放母体药物的前药。
在另一个实施例中，该多价接头包括以下二价自由基中的一个或多个：
其中n是从2至约5的整数，p是从1至约5的整数，并且r是从1至约4的整数，如上所述的。
应进一步理解，在前述的实施例中，开启位置，例如(*)原子，是待递送的结合配体(B)或任何药物(D)的附接位置。此外，应理解B和任何D中一个或两个的此类附接可以是直接的或通过包括此处所述的自由基中一个或多个的介入接头进行。此外，(*)原子可与任何药物D或接头L的其他部分形成可释放接头。
在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括至少三个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头，以及一个或多个天冬氨酸。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头，以及一个或多个谷氨酸。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头、一个或多个谷氨酸、一个或多个天冬氨酸、和一个或多个β氨基丙氨酸。在一系列变化中，在该前述实施例的每个中，该亲水性间隔子接头也包括一个或多个半胱氨酸。在另一系列变化中，在该前述实施例的每个中，该亲水性间隔子接头也包括至少一个精氨酸。
在另一个实施例中，多价接头L包括一个如下的亲水性间隔子接头，所述接头包括一个或多个二价1,4-哌嗪，其包括在将结合配体(L)中至少一种与药物(D)中至少一种连接的原子链中。在一个变化中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头。在另一个变化中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头，以及一个或多个天冬氨酸。在另一个变化中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头，以及一个或多个谷氨酸。在一系列变化中，在该前述实施例的每个中，该亲水性间隔子接头也包括一个或多个半胱氨酸。在另一系列变化中，在该前述实施例的每个中，该亲水性间隔子接头也包括至少一个精氨酸。
在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个低聚酰胺亲水间隔子，例如但不限于氨基乙基哌嗪基乙酰胺。
在另一个实施例中，多价接头L包括一个亲水性间隔子接头，该亲水性间隔子接头包括一个或多个三唑连接的包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个酰胺连接的、包含碳水化合物或包含多羟基基团的接头。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一个或多个PEG基团和一个或多个半胱氨酸。在另一个实施例中，该亲水性间隔子接头包括一种或多种EDTE衍生物。
在另一个实施例中，多价接头L包括具有如下化学式的二价自由基
其中*指示附接至叶酸的点，并且**指示附接至一种药物的点；并且F和G各自独立地是1、2、3或4，如描述的。
在另一个实施例中，多价接头L包括具有如下化学式的三价自由基
其中*、**、***各自指示附接至叶酸受体结合部分B和该一种或多种药物D的点。应理解，当存在较少的药物时，*、**、***被氢或杂原子取代。F和G各自独立地是1、2、3或4；并且W1是NH或O，如描述的。在另一个方面，m1是0或1。
在此处所述的实施例的任一个中，杂原子接头也可包括在多价接头L中，例如-NR1R2-，氧，硫，以及化学式-(NHR1NHR2)-，-SO-、-(SO2)-、和-N(R3)O-，其中R1、R2、和R3各自独立地是选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、和烷氧基烷基。应理解，该杂原子接头可被使用以共价地附接此处所述的自由基中任一个，包括附接药物自由基D至该多价接头，附接配体自由基B至该多价接头，或来自多价接头L的不同二价和多价自由基
可使用以形成该接头的部分的说明性的额外的二价自由基如下所述。
在另一个实施例中，多价接头L是可释放接头。
如此处使用的，术语“可释放接头”是指包括至少一个如下的键的接头，当此处所述的化合物被递送至靶细胞或在其内部时所述键可在生理条件下断开。该接头本身可包括一种或多种可裂解的、易切断的、或易断开的键，或与PSMA结合配体(B)和/或药物(D)中一种或多种形成一种或多种可裂解的、易切断的、或易断开的键。然而，应理解，此处所述的可释放接头有利地是不可裂解的、易切断的、或易断开的键，直至包含该可释放接头的共轭物是在预期的靶位点处或与之接近。从而，此处所述的可释放接头通常不包括如下那些接头，所述接头具有在非靶标条件下或在非靶组织中基本上是可裂解的、易切断的、或易断开的键。类似地，此处所述的可释放接头不包括如下那些接头，所述接头包括基本上仅在非生理条件下是可裂解的、易切断的、或易断开的键。
术语可释放接头通常不是简单地指在体内不稳定的键，例如在血清、血浆、胃肠道、或肝中，除非那些系统是细胞表面受体结合配体的靶标。然而，在递送和/或选择性靶向之后，可释放接头可通过包括如下的至少一个键的任何工艺裂解，所述键在生理条件下在该接头中或在该接头至B或任何D的共价附接处断开，例如通过具有一个或多个pH不稳定的、酸不稳定的、碱不稳定的、氧化不稳定的、代谢不稳定的、生物化学不稳定的、和/或酶不稳定的键。应理解，导致键断开的此类生理学条件不必须包括一个生物或代谢工艺，并且替代的可包括一个标准化学反应，例如水解反应，例如，在生理学pH下，或作为区室化为细胞器(例如具有比细胞溶质pH更低的pH的核内体)的结果。
应理解，一个可裂解的键可连接该可释放接头内的两个邻接的原子，和/或将其他接头与B和/或任何D，如此处所述的，连接在该可释放接头的任何末端。在如下情况中，其中一个可裂解的键连接该可释放接头内的两个邻接的原子(在该键断开后)，该可释放接头是被断开为两个或更多个片段。可替代地，在如下情况中，其中一个可裂解的键是在该可释放接头和另一个部分(例如一个额外的杂原子、一个间隔子接头、该接头的另一个可释放部分、任何D、或B(在该键断开后))之间，该可释放接头是从该其他部分分离的。应理解，一种接头当如果与药物(D)中一种或多种形成一个可裂解的、易切断的、或易断开的键时，则是一个可释放的接头，能够以一种无痕方式递送该一种或多种药物(D)，其中该一种或多种药物(D)不包括该共轭物的任何残余部分。
说明性自由基，它们本身包括一种可裂解的键或与B和/或任何D半缩醛及其硫变体、缩醛及其硫变体、半缩醛胺、缩醛胺等形成一个可裂解的键，或其可形成自被至少一种杂原子取代的亚甲基片段，例如1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基环烯基、1-烷氧基亚烷基羰基、1-烷氧基亚环烷基羰基等。此处所述的说明性可释放接头包括如下多价接头，所述多价接头包括羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基、卤代亚烷基羰基等。此处所述的说明性可释放接头包括如下多价接头，所述多价接头包括亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基等。此处所述的说明性可释放接头包括氧基羰氧基、氧基羰氧基烷基、磺酰氧基、氧基磺酰烷基等。此处所述的说明性可释放接头包括如下多价接头，所述多价接头包括亚氨基次烷基、羰基次烷基亚氨基、亚氨基次环烷基、羰基环次烷基亚氨基等。此处所述的说明性可释放接头包括如下多价接头，所述多价接头包括亚烷基硫基、亚烷基芳硫基、和羰基烷基硫基等。该前述片段中的每个任选地被一个取代基X2取代，如此处定义的。
取代基X2可以是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷基硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基、和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立地是选自氨基酸、氨基酸衍生物、和肽，并且其中R6和R7各自独立地是选自氨基酸、氨基酸衍生物、和肽。在这个实施例中，该杂原子接头可以是氮，并且取代基X2和该杂原子接头可与它们所结合的可释放接头一起形成一个杂环。
该杂环可以是吡咯烷、哌啶、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、噁唑烷酮、异噁唑烷酮、噻唑烷酮、异噻唑烷酮、和丁二酰亚胺。
说明性可释放接头包括形成自以下项的缩酮、缩醛、半缩醛胺、和缩醛胺：亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基、和1-烷氧基亚环烷基羰基自由基，形成自以下项的酯和酰胺：羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基、和卤代亚烷基羰基自由基，形成自以下项的氧基硅烷和氨基硅烷：亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、和(二芳基甲硅烷基)芳基自由基，氧基羰氧基、氧基羰氧基烷基、磺酰氧基、氧基磺酰烷基、亚氨基次烷基、羰基次烷基亚氨基、亚氨基次环烷基、羰基环次烷基亚氨基、亚烷基硫基、亚烷基芳硫基、和羰基烷基硫基自由基，它们中的每个被任选地取代。
另外的说明性可释放接头包括腙、酰基腙原甲酸酯、和氨基甲酰基衍生物。
另外的说明性可释放接头包括二硫化物和活化硫醚。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至亚甲基、1-烷氧基亚烷基、1-烷氧基亚环烷基、1-烷氧基亚烷基羰基、和1-烷氧基亚环烷基羰基的氧，以形成一种缩醛或缩酮，其中该片段中每个任选地被取代基X2取代，如此处定义的。可替代地，该亚甲基或亚烷基被一个任选取代的芳基取代。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至亚甲基，1-烷氧基亚烷基，1-烷氧基亚环烷基，1-烷氧基亚烷基羰基，和1-烷氧基亚环烷基羰基的氮，以形成一种半缩醛胺醚或缩醛胺，其中这些片段中每个任选地被取代基X2取代，如此处定义的。可替代地，该亚甲基或亚烷基被一个任选取代的芳基取代。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至磺酰烷基的氧，以形成一种烷基磺酸盐。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至亚氨基次烷基、羰基次烷基亚氨基、亚氨基次环烷基、和羰基环次烷基亚氨基的氮，以形成一种腙，它们中的每个任选地被取代基X2取代，如此处定义的。在一个可替代的构型中，该腙可被一种羧酸衍生物、一种原甲酸酯衍生物、或一种氨基甲酰基衍生物酰化，以形成包含不同酰基腙的可释放接头。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、和(二芳基甲硅烷基)芳基的氧，以形成一种硅烷醇，它们中的每个任选地被取代基X2取代，如此处定义的。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基的氮，以形成一种酰胺，或可替代地具有药物氮的一种酰胺。
在此处所述的实施例的任一个中，该可释放接头可包括键合至羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基的氧，以形成一种酯，或可替代地具有药物氧的一种酯。
应理解，该二价间隔子接头可以任何化学相关方式合并，直接或通过一个介入杂原子，以构建此处所述的可释放接头。应进一步理解，间隔子和杂原子接头的安排的性质定义了该可释放接头将在体内裂解的位置。例如，在一个硫原子处终止的两个间隔区接头当组合时形成一种二硫化物，其在由此形成的可释放接头中是可裂解键。
例如，在另一个实施例中，该多价接头包括一个3-硫基丁二酰亚胺-1-基烷氧基甲基氧基部分，其中该甲基是任选地被烷基或取代的芳基取代。
在另一个实施例中，该多价接头包括3-硫基丁二酰亚胺-1-基烷基羰基，其中该羰基与该药物形成酰基氮杂环丙烷。
在另一个实施例中，该多价接头包括一个1-烷氧基亚环烷基氧基部分。
在另一个实施例中，该多价接头包括一种亚烷基氨基羰基(二羧基亚芳基)羧酸酯。
在另一个实施例中，该多价接头包括一种二硫基烷基羰基酰肼，其中该酰肼与该药物形成一种腙。
在另一个实施例中，该多价接头包括3-硫基丁二酰亚胺-1-基烷基羰基酰肼，其中该酰肼与该药物形成一种腙。
在另一个实施例中，该多价接头包括3-硫基烷基磺酰基烷基(二取代的甲硅烷基)氧基，其中该二取代的甲硅烷基是被烷基或任选地取代的芳基取代。
在另一个实施例中，该多价接头包括选自下组的多个间隔子接头，该组由以下各项组成：天然发生的氨基酸其及其立体异构体。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成一种碳酸酯。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基芳基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成一种碳酸酯，并且该芳基被任选地取代。
在另一个实施例中，该多价接头包括4-二硫基芳基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成一种碳酸酯，并且该芳基被任选地取代。
在另一个实施例中，该多价接头包括3-硫基丁二酰亚胺-1-基烷氧基烷氧基次烷基，其中该次烷基与该药物形成一种腙，每个烷基是独立地选择的，并且该氧基烷氧基任选地被烷基或任选地取代的芳基取代。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基烷氧基羰基酰肼。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-或3-二硫基烷基氨基，其中该氨基与该药物形成一种插烯酰胺。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基烷基氨基，其中该氨基与该药物形成一种插烯酰胺，并且该烷基是乙基。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-或3-二硫基烷基氨基羰基，其中该羰基与该药物形成一种氨基甲酸酯。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基烷基氨基羰基，其中该羰基与该药物形成一种氨基甲酸酯。在另一个方面，该烷基是乙基。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成一种氨基甲酸酯。在另一个方面，该烷基是乙基。
在另一个实施例中，该多价接头包括2-二硫基芳基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成氨基甲酸酯或氨基甲酰基氮杂环丙烷。
在另一个实施例中，该多价接头包括4-二硫基芳基烷氧基羰基，其中该羰基与该药物形成氨基甲酸酯或氨基甲酰基氮杂环丙烷。
在另一个实施例中，此处所述的多价接头包括具有以下化学式的二价自由基
其中n是选自1至约4的整数；Ra和Rb各自独立地是选自下组，该组由以下各项组成：氢和烷基，包括低级烷基，例如任选地分支的C1-C4烷基；或Ra和Rb与附接的碳原子一起形成一个碳环；R是任选地取代的烷基基团、任选地取代的酰基基团、或适当地选择的氮保护基团；并且(*)指示该药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他二价接头、或该共轭物的其他部分的附接点。
在另一个实施例中，此处所述的多价接头包括具有以下化学式的二价自由基
其中m是选自1至约4的整数；R是任选地取代的烷基基团、任选地取代的酰基基团、或适当地选择的氮保护基团；并且(*)指示该药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他二价接头、或该共轭物的其他部分的附接点。
在另一个实施例中，此处所述的多价接头包括具有以下化学式的二价自由基
其中m是选自1至约4的整数；R是任选地取代的烷基基团、任选地取代的酰基基团、或适当地选择的氮保护基团；并且(*)指示该药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他二价接头、或该共轭物的其他部分的附接点。
在另一个实施例中，此处所述的化合物包括具有选自以下的化学式的一个或多个自由基接头：
其中X是NH，O、或S。
在另一个实施例中，此处所述的多价接头包括具有以下化学式的自由基：
另一个实施例，此处所述的多价接头包括具有以下化学式的自由基：
其中X是一个杂原子，例如氮、氧、或硫，n是选自0、1、2、和3的整数，R是氢、或一个取代基，包括如下的一种取代基，所述取代基能够诱导地或通过芳基环(例如烷氧基等)上的共振稳定正电荷，并且符号(*)指示附接点。应理解，其他取代基可存在于该芳基环、苄基碳、烷酸、或亚甲基桥上，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素等。
在另一个实施例中，此处所述的多价接头包括选自以下项的自由基：羰基、硫羰基羰基、亚烷基、亚环烷基、亚烷基环烷基、亚烷基羰基、亚环烷基羰基、羰基烷基羰基、1亚烷基丁二酰亚胺-3-基、1(羰基烷基)丁二酰亚胺-3-基、亚烷基次硫酸基、磺酰烷基、亚烷基次硫酸基烷基、亚烷基磺酰烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1-(羰基四氢-2H-吡喃基)丁二酰亚胺-3-基、和1-(羰基四氢呋喃基)丁二酰亚胺-3-基，其中所述间隔子接头的每个任选地被一个或多个取代基X1取代；
其中每个取代基X1是独立地选自下组，该组由以下各项组成：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、卤素、卤代烷基、巯基烷基、烷基硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基、和R7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自独立地是选自下组，该组由以下各项组成：一种氨基酸,一种氨基酸衍生物、和一种肽，并且其中R6和R7各自独立地是选自下组，该组由以下各项组成：一种氨基酸、一种氨基酸衍生物、和一种肽。
应理解，此处所述的化合物可包含一个或多个手性中心，或可另外能够存在为多种立体异构体。应理解，在一个实施例中，此处所述的发明不限于任何具体的立体化学要求，并且这些化合物和组合物、方法、用途、和包括它们的药剂可以是任选地纯的，或可以是多种立体异构混合物中任一个，包括外消旋混合物及其他对映体混合物，非对映体的其他混合物等。也应理解，立体异构体的此类混合物可在一个或多个手性中心处包括单一立体化学构型，而在一个或多个其他手性中心处包括立体化学构型的混合物。
类似地，此处所述的化合物可包括几何中心，例如顺式、反式、E、和Z双键。应理解，在另一个实施例中，此处所述的发明不限于任何具体的几何异构体要求，并且这些化合物和组合物、方法、用途、和包括它们的药剂可以是纯的，或可以是多种几何异构体混合物的任一个。也应理解，几何异构体的此类混合物可在一个或多个双键处包括单一构型，而在一个或多个其他双键处包括几何学混合物。
在前述的每个和以下实施例的每个中，也应理解，该化学式不仅包括并且表示这些化合物的所有药学上可接受的盐，也包括该化合物化学式的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应理解，某些官能团，例如羟基、氨基、和类似基团，与水和/或不同溶剂形成复合体和/或配位化合物，处于这些化合物的不同物理形式。因而，以上化学式应被理解为此类水合物和/或溶剂化物(包括药学上可接受的溶剂化物)的一个说明。
在前述的每个和以下实施例的每个中，也应理解，该化学式包括并表示每种可能的异构体，例如立体异构体和几何异构体，单独地和处于任何和所有可能的混合物两者。在前述的每个和以下实施例的每个中，也应理解，该化学式包括并表示这些化合物的任何和所有晶型、部分结晶形式、以及非晶和/或无定形形式，以及共晶。
在另一个实施例中，此处所述的化合物可以通过结合至PSMA内化至靶标病原细胞中。具体而言，PSMA选择性地和/或特异性地结合该共轭物，并且可发生内化，例如，通过PSMA-介导的胞吞。一旦被内化，包含一种可释放接头的共轭物可完成将该药物向该靶细胞的内部的递送。不受理论的限制，此处认为，在其中该药物对正常细胞或组织是有毒的那些情况下，这样的递送系统可降低针对那些非靶细胞和组织的毒性，因为该可释放接头基本上或完全保持完整直至此处所述的化合物被递送至该靶细胞。因而，此处所述的化合物在胞内通过递送该药物至胞内的生化工艺起作用，其进而降低未共轭的药物暴露于该宿主动物的健康细胞和组织的量。
此处所述的共轭物可以用于人临床医学和兽医学应用两者。因此，拥有病原细胞群体并且用此处所述的化合物治疗的宿主动物可以是人，或者在兽医学应用的情况下，可以是一种实验室的、农业的、驯养的、或野生动物。本发明可以应用至宿主动物，包括但不限于人、实验室动物，例如啮齿动物(例如、小鼠、大鼠、仓鼠等)、兔、猴、黑猩猩，家养动物，例如狗、猫、和兔，农业动物，例如牛、马、猪、绵羊、山羊，以及野生圈养动物，例如熊、熊猫、狮子、老虎、豹子、大象、斑马、长颈鹿、大猩猩、海豚和鲸鱼。
此处所述的药物递送共轭物化合物可以在联合治疗中与任何其他已知药物(不论是否靶向额外的药物)一起给予。说明性的额外的药物包括但不限于肽、寡肽、逆反式寡肽(retro-inverso oligopeptide)、蛋白质、蛋白质类似物(其中至少一个非肽键替换肽键)、载脂蛋白、糖蛋白、酶、辅酶、酶抑制剂、氨基酸及其衍生物、受体及其他膜蛋白；抗原及其抗体；半抗原及其抗体；荷尔蒙、脂质、磷脂、脂质体；毒素；抗生素；镇痛剂；支气管扩张剂；β-阻滞剂；抗菌剂；抗高血压剂；心血管药物，包括抗心律失常剂、强心甙、抗心绞痛剂、血管扩张剂；中枢神经系统药物，包括兴奋剂、精神药物、抗躁狂药、和镇静剂；抗病毒剂；抗组胺；癌症药物，包括化疗药物；镇定剂；抗抑郁剂；H-2拮抗剂；抗痉挛药；止恶心药；前列腺素和前列腺素类似物；肌肉松弛剂；抗炎物质；兴奋剂；解充血剂；止吐药；利尿剂；解痉药；止喘药；抗帕金森剂；祛痰剂；咳嗽遏抑剂；黏液溶解剂；和矿物质及营养添加剂。
如此处使用的，术语“烷基”包括一条碳原子链，其任选地是分支的。如此处使用的，术语“烯基”和“炔基”包括一条碳原子链，其任选地是分支的，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，炔基也可包括一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施例中，烷基有利地具有限定的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、和C1-C4，以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4等。用作说明地，此类具体地限定长度的烷基基团，包括C1-C8、C1-C6、和C1-C4，以及C2-C8、C2-C6、和C2-C4等，可被称为低级烷基。应进一步理解，在某些实施例中，烯基和/或炔基可有利地各自具有限定的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4，以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、和C3-C4等。用作说明地，此类具体地限定长度的烯基和/或炔基基团，包括C2-C8、C2-C6、和C2-C4，以及C3-C8、C3-C6、和C3-C4等，可被称为低级烯基和/或炔基。此处应理解，更短的烷基、烯基、和/或炔基基团可增加该化合物的较低亲脂性，并因而将具有不同的药物代谢动力学行为。在此处所述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对烷基的详述是指如此处定义的烷基，和任选地低级烷基。在此处所述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对烯基的详述是指如此处定义的烯基，和任选地低级烯基。在此处所述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对炔基的详述是指如此处定义的炔基，和任选地低级炔基。说明性烷基、烯基、和炔基基团是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等、以及包含一个或多个双键和/或三键或其组合的相应基团。
如此处使用的，术语“亚烷基”包括一条二价碳原子链，其任选地是分支的。如此处使用的，术语“亚烯基”和“亚炔基”包括一条二价碳原子链，其任选地是分支的，并且分别包括至少一个双键或三键。应理解，亚炔基也可包括一个或多个双键。应进一步理解，在某些实施例中，亚烷基有利地具有限定的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、和C1-C4，以及C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4等。用作说明地，此类具体地限定长度的亚烷基基团，包括C1-C8、C1-C6、和C1-C4，以及C2-C8、C2-C6、和C2-C4等，可被称为低级亚烷基。应进一步理解，在某些实施例中，亚烯基和/或亚炔基可有利地各自具有限定的长度，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、和C2-C4，以及C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、和C3-C4等。用作说明地，此类具体地限定长度的亚烯基和/或亚炔基基团，包括C2-C8、C2-C6、和C2-C4，以及C3-C8、C3-C6、和C3-C4等，可被称为低级亚烯基和/或亚炔基。此处应理解，较短的亚烷基、亚烯基、和/或亚炔基基团可增加该化合物的较低亲脂性，并因而将具有不同的药物代谢动力学行为。在此处所述的本发明的实施例中，应理解，在每种情况下，对亚烷基、亚烯基、和亚炔基的详述是指如此处定义的亚烷基、亚烯基、和亚炔基，和任选地低级亚烷基、亚烯基、和亚炔基。说明性烷基基团是但不限于亚甲基、亚乙基、正丙烯、异丙烯、正丁烯、异丁烯、仲丁烯、戊二烯、1,2-戊二烯、1,3-戊二烯、己烯、庚烯、辛烯等。
如此处使用的，术语“环烷基”包括一条碳原子链，其任选地是分支的，其中该链的至少一种部分处于环状。应理解，环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。如此处使用的，术语“环烯基”包括一条碳原子链，其任选地是分支的，并且包括至少一个双键，其中该链的至少一种部分处于环状。应理解，该一个或多个双键可以在环烯基的环状部分和/或环烯基的非环部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。说明性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。应进一步理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有限定的长度，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、和C5-C6。此处理解，分别形成环烷基和/或环烯基的较短的烷基和/或烯基链可增加该化合物的较低亲脂性，并因而将具有不同的药物代谢动力学行为。
如此处使用的，术语“杂烷基”包括一条原子链，所述原子链包括碳和至少一个杂原子两者，并且是任选地分支的。说明性杂原子包括氮、氧、和硫。在某些变异中，说明性杂原子也包括磷和硒。如此处使用的，包括杂环基和杂环的术语“环杂烷基”包括一条原子链，所述原子链包括碳和至少一个杂原子两者，例如杂烷基，并且是任选地分支的，其中该链的至少一个部分是环状的。说明性杂原子包括氮、氧、和硫。在某些变异中，说明性杂原子也包括磷和硒。说明性环杂烷基包括但不限于羰基四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。
如此处使用的，术语“芳基”包括单环和多环芳香族碳环基团，它们中每个可被任选地取代。此处所述的说明性芳香族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。如此处使用的，术语“杂芳基”包括芳香族杂环基团，它们中每个可被任选地取代。说明性芳香族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑、噁二唑、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑等。
如此处使用的，术语“氨基”包括该基团NH2、烷基氨基、和二烷基氨基，其中在二烷基氨基中的两个烷基基团可以是相同或不同的，即烷基烷基氨基。用作说明地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，应理解，当氨基是修饰的或被另一个术语例如氨基烷基、或酰基氨基修饰时，其中包括了术语氨基的以上变异。用作说明地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。用作说明地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
如此处使用的，术语“氨基及其衍生物”包括如此处所述的氨基、和烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，它们中的每个被任选地取代。术语“氨基衍生物”也包括尿素、氨基甲酸酯等。
如此处使用的，术语“氨基酸”通常是指β、γ、和较长氨基酸，例如具有以下化学式的氨基酸：
-N(R)-(CR′R″)q-C(O)-
其中R是氢、烷基、酰基、或适合的氮保护基团，R′和R″是氢或一个取代基，它们中每个每次出现是独立地选择的，并q是整数，如1、2、3、4、或5。用作说明地，R′和/或R″独立地对应于但不限制于氢或存在于天然发生的氨基酸上的侧链，例如甲基、苄基、羟基甲基、硫基甲基、羧基、羧基甲基、胍基丙基等，及其衍生物和受保护的衍生物。上述化学式包括所有立体异构变体。例如，该氨基酸可选自天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、鸟氨酸、苏氨酸等。
如此处使用的，术语“氨基酸衍生物”通常是指如此处定义的氨基酸，其中氨基基团和/或侧链中一个或两个都被取代。说明性氨基酸衍生物包括该氨基基团和/或侧链的前药和保护基团，例如胺、酰胺、羟基、羧酸、以及硫基前药和保护基团。额外的说明性氨基酸衍生物包括如此处所述的氨基酸的取代的变体，例如，但不限于羟基基团的醚和酯，氨基基团的酰胺、氨基甲酸酯、和尿素，羧酸基团的酯、酰胺、和氰基衍生物等。
如此处使用的，术语“羟基及其衍生物”包括OH、和烷氧基、烯氧基、炔氧基、杂烷氧基、杂烯基氧基、杂炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环杂烷氧基、环杂烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、杂芳基炔氧基、酰氧基等，它们中的每个被任选地取代。术语“羟基衍生物”也包括氨基甲酸酯等。
如此处使用的，术语“硫基及其衍生物”包括SH、和烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、杂烷基硫基、杂烯基硫基、杂炔基硫基、环烷基硫基、环烯基硫基、环杂烷基硫基、环杂烯基硫基、芳硫基、芳基烷基硫基、芳基烯基硫基、芳基炔基硫基、杂芳基硫基、杂芳基烷基硫基、杂芳基烯基硫基、杂芳基炔基硫基、酰基硫基等，它们中的每个被任选地取代。术语“硫基衍生物”也包括硫基氨基甲酸酯等。
如此处使用的，术语“酰基”包括甲酰基、和烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，它们中的每个被任选地取代。
如此处使用的，术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)及其取代的氨基衍生物。
如此处使用的，术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐，及其酯和酰胺，以及CN。
如此处使用的，术语“亚磺酸或其衍生物”包括SO2H及其盐，及其酯和酰胺。
如此处使用的，术语“磺酸或其衍生物”包括SO3H及其盐，及其酯和酰胺。
如此处使用的，术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等，它们中的每个被任选地取代。
如此处使用的，术语“次膦酸或其衍生物”包括P(R)O2H及其盐，及其酯和酰胺，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、或杂芳基烷基，它们中的每个被任选地取代。
如此处使用的，术语“膦酸或其衍生物”包括PO3H2及其盐，及其酯和酰胺。
如此处使用的，术语“羟基氨基及其衍生物”包括NHOH，以及烷氧基NH烯氧基NH炔氧基NH杂烷氧基NH杂烯氧基NH杂炔氧基NH环烷氧基NH环烯氧基NH环杂烷氧基NH环杂烯氧基NH芳氧基NH芳基烷氧基NH芳基烯氧基NH芳基炔氧基NH杂芳氧基NH杂芳基烷氧基NH杂芳基烯氧基NH杂芳基炔氧基NH酰氧基等，它们中的每个被任选地取代。
如此处使用的，术语“肼基及其衍生物”包括烷基NHNH、烯基NHNH、炔基NHNH、杂烷基NHNH、杂烯基NHNH、杂炔基NHNH、环烷基NHNH、环烯基NHNH、环杂烷基NHNH、环杂烯基NHNH、芳基NHNH、芳基烷基NHNH、芳基烯基NHNH、芳基炔基NHNH、杂芳基NHNH、杂芳基烷基NHNH、杂芳基烯基NHNH、杂芳基炔基NHNH、酰基NHNH等，它们中的每个被任选地取代。
如此处使用的术语“任选地取代”包括自由基上的氢原子被其他官能团替代，其是任选地取代的。用作说明地，此类其他官能团包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。用作说明地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、和/或磺酸中任一个也被任选地取代。
如此处使用的，术语“任选地取代的芳基”和“任选地取代的杂芳基”包括芳基或杂芳基上的氢原子被其他官能团替代，其是任选地取代的。用作说明地，此类其他官能团包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。用作说明地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、和/或磺酸中任一个被任选地取代。
说明性取代基包括但不限于自由基-(CH2)xZX，其中x是从0-6的整数，并且ZX是选自卤素、羟基、烷酰基氧基(包括C1-C6烷酰基氧基)、任选地取代的芳酰氧基、烷基(包括C1-C6烷基)、烷氧基(包括C1-C6烷氧基)、环烷基(包括C3-C8环烷基)、环烷氧基(包括C3-C8环烷氧基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)、卤代环烷基(包括C3-C8卤代环烷基)、卤代环烷氧基(包括C3-C8卤代环烷氧基)、氨基(C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基)、烷基羰基氨基(N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基)、氨基烷基(C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基)、烷基羰基氨基烷基(N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基)、氰基、和硝基；或ZX是选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5、和R6每次出现各自独立地是选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、和杂芳基-C1-C6烷基。
如此处使用的，术语“离去基团”是指一个反应性官能团，所述反应性官能团在它附接到其上的原子上产生一个亲电子位点，使得亲核试剂可被添加至该原子上的亲电子位点。说明性离去基团包括但不限于卤素、任选地取代的苯酚、酰氧基基团、砜氧基(sulfonoxy)基团等。应理解，此类离去基团可以在烷基、酰基等上。此处此类离去基团也可称为活化基团，例如当该离去基团存在于酰基上时。此外，常规的肽、酰胺、和酯偶联剂(例如但不限于PyBop、BOP-Cl、BOP、五氟苯酚、异丁基氯甲酸酯等)形成包括一种离去基团的不同中间体，如此处定义的，在一个羰基基团上。
如此处使用的术语“自由基”，关于例如PSMA结合或靶向配体，和/或独立地选择的药物，是指一个PSMA结合或靶向配体，和/或一种独立地选择的药物，如此处所述的，其中一个或多个原子或基团，例如一个氢原子、或一个杂原子等上的烷基基团被去除，以提供用于共轭至多价接头L的一个自由基。
如此处使用的术语“前药”通常是指如下的任何化合物，所述化合物当被给予至一个生物系统时产生一种生物活性化合物，这是一种或多种自发化学反应、酶催化化学反应、和/或代谢化学反应、或其组合的结果。在体内，该前药典型地是通过一种酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酯酶等)、简单生物化学、或其他体内过程而起作用以释放或再生更具有药理学上活性的药物。这种激活可在给予该前药之前、之后、或在过程中通过给予该宿主一种内源宿主酶或非内源酶的作用而发生。额外的前药使用细节描述于美国专利号5,627,165；以及帕塔克(Pathalk)等人，有机合成中的酶保护基团技术(Enzymic protecting grouptechniques in organic synthesis)，立体选择性生物催化(Stereosel.Biocatal)775-797(2000)。应理解，目标例如靶向递送，安全性，稳定性等一实现，该前药就被有利地转化为原药，接着是形成该前药的基团的释放残余物的随后快速消去。
前药可从此处所述的化合物通过附接基团制备，该附接基团最后体内裂解为存在于该化合物上的一个或多个官能团，例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2。说明性前药包括但不限于羧酸酯，其中该基团是烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基，连同羟基、硫醇和胺的酯，其中所附接的基团是一个酰基基团、一个烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸盐酯或硫酸酯。说明性酯，也称为活性酯，包括但不限于1-茚满基、N-氧基丁二酰亚胺；酰氧基烷基基团，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基等；烷氧基羰氧基烷基基团，例如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基、β-乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基基团，包括二-低级烷基氨基烷基基团，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基基团，例如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等；以及内酯基团，例如酞基、二甲氧基酞基等。
另外的说明性前药包含起作用以增加此处所述的化合物的溶解度和/或稳定性的一个化学部分，例如一个酰胺或磷基团。氨基基团的另外的说明性前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选地取代的芳酰基，例如未取代的芳酰基或被1至3个选自下组的取代基取代的芳酰基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，它们中每个任选地进一步被1至3个卤素原子中一个或多个取代；任选地取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选地取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，例如未取代或被选自下组的1至3个取代基取代的芳基或杂芳基自由基，该组由以下各项组成：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，它们中每个任选地进一步被1至3个卤素原子取代；以及任选地取代的杂芳基烷酰基，在杂芳基部分具有一至三个选自O、S和N的杂原子并在烷酰基部分具有2至10个碳原子，例如未取代或被选自下组的1至3个取代基取代的杂芳基自由基，该组由以下各项组成：卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基、和(C1-C3)烷氧基，它们中每个任选地进一步被1至3个卤素原子取代。所说明的基团是示例性而不是穷举的，并且可通过常规工艺制备。
应理解，这些前药本身可不具备显著生物活性，但替代的经受一个或多个自发的化学反应、酶-催化化学反应、和/或代谢化学反应、或其组合，在体内给予之后产生此处所述的化合物，所述化合物是生物活性的或是该生物活性化合物的一种前体。然而，应理解，在一些情况下，该前药是生物活性的。也应理解，前药可常起作用以通过改善的口腔生物利用度、药效半衰期等改善药物效力或安全性。前药也指此处所述的化合物的衍生物，其包括简单掩饰不希望的药物性质或改善药物递送的基团。例如，此处所述的化合物中的一种或多种可展现不希望的性质的有利地受阻滞或最小化，该不希望的性质在临床药物应用上可变成药理学、制药学、或药代动力学屏障，例如低口腔药物吸收、缺少位点特异性、化学不稳定性、毒性、和低患者接受度(不好的味道、气味、注射位点疼痛等)等等。此处应理解，一种前药或其他使用可逆衍生物的策略在优化药物的临床应用中可以是有用的。
应理解，在此处披露的每种情况下，针对任何变量的整数范围的详述描述了所叙述的范围、在该范围中的每个个别成员和该变量的每个可能子范围。例如，对n是从0至8的整数的详述，描述了0、1、2、3、4、5、6、7、和8的范围、个别值和可选择的值，例如n是0、或n是1、或n是2等。此外，对n是从0至8的整数的详述也描述了每个范围和每个子范围，它们的每个可以是针对一个另外的实施例的基础，例如n是从1至8、从1至7、从1至6、从2至8、从2至7、从1至3、从2至4等的整数。
如此处使用的，术语“组合物”通常是指包括特定量的特定的成分的任何产物，连同直接或间接从该特定量的特定的成分的组合得到的任何产物。应理解，此处所述的组合物可从此处所述的分离的化合物或从此处所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物、及其他形式制备。也应理解，这些组合物可从此处所述的化合物的各种无定形、非无定形、部分地结晶、结晶、和/或其他形态学形式制备。也应理解，这些组合物可从此处所述的化合物的各种水合物和/或溶剂化物制备。因而，叙述此处所述的化合物的此类药物组合物应被理解为包括此处所述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每个、或任何组合。此外，应理解，这些组合物可从此处所述的化合物的各种共晶制备。
用作说明地，组合物可包括一种或多种载体、稀释剂、和/或赋形剂。此处所述的化合物、或包含它们的组合物能以适于此处所述的方法的任何常规的剂型以一种治疗有效量配制。此处所述的化合物、或包含它们的组合物(包括此类配制品)可通过广泛多样的用于此处所述的方法的常规途径和以广泛多样的剂型，利用已知程序(通常参见，雷明顿：药学科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，(第21版，2005))被给予。
如此处使用的术语“治疗有效量”是指在研究者、兽医，医生或其他临床人员寻找的组织系统、动物或人中引起生物或药物反应(包括正治疗的疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。在一个方面，该治疗有效量能以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗或缓解该疾病或疾病症状。然而，应理解，此处所述的化合物以及组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定的患者而言，该特定的治疗有效剂量水平将取决于很多因素，包括治疗的失调和失调的严重性，采用的具体化合物的活性，采用的具体组合物，患者的年龄、体重、总的健康状况、性别和饮食，给予的时间，给予的途径，以及所采用的具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所采用的具体化合物联合使用或同时使用的药物，和研究人员、兽医、医生或其他普通技术临床人员公知的类似因素。
也应理解，无论是否指单一疗法或联合疗法，该治疗有效量有利地是参考在此处所述的化合物中的一种或多种的给予期间可能发生的任何毒性或其他不希望的副作用选择的。此外，应理解，此处所述的共治疗可以允许较低剂量的显示这样的毒性或其他不希望的副作用的化合物，其中那些较低剂量在阈值毒性之下或在治疗窗中比在没有联合治疗时给予的情况更低。
除了此处所述的说明性剂量和给药方案，应理解，此处所述的化合物的任何一种或其混合物的有效量可通过使用已知的技术和/或可以通过观察在类似情况下获得的结果由主治诊断医生或主治医师容易地确定。在决定该有效量或剂量时，主治诊断医生或主治医师考虑多种因素，包括但不限于哺乳动物(包括人)的种类、其体型、年龄、和一般健康状况；所涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的牵连或严重的程度，个体患者的响应；给予的具体化合物；给予方式；所给予的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。
所要求保护的组合的各化合物的剂量取决于几个因素，包括：给予方法，待治疗的病症，该病症的严重程度，该病症是待治疗的还是要预防的，以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学信息(基因型对治疗的药代动力学、药效学或药效曲线的影响)可能会影响使用的剂量。
应理解，在此处所述的方法中，共同给予或组合的各组分可以通过任何合适的手段，同期、同时、依次、分别或在单一药物制剂中给予。其中共同给予的化合物或组合物是以独立的剂型给予，每天给予每种化合物的剂量的数目可以相同或不同。该化合物或组合物可通过相同或不同的给予途径给予。在治疗过程中，可以根据同时或交替方案，将该化合物或组合物在相同或不同的时间给予，兼以分开或单一的形式。
如此处使用的术语“给予”包括将此处所述的化合物和组合物引至该患者的所有手段，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、经颊、经眼、经舌下、经阴道、经直肠等。此处所述的化合物和组合物能以包含常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂、和/或运载体的单位剂型和/或配制品给予。
用于口服给予的说明性格式包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆等。
用于肠胃外给予的说明性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下，以及肠胃外给予的任何其他领域公认的途径。
用作说明地，例如当局部给予至疾病、损伤、或缺陷的位点，或至具体的器官或组织系统时，给予包括局部使用。当疾病、损伤或缺陷的位点可及时，说明性局部给予可以在开放性手术或其他程序中执行。可替代地，局部给予可以利用肠胃外递送进行，其中此处所述的化合物或组合物局部地沉积到该位点，而通常不会分布在正治疗的患者的多个其他非靶位点处。应进一步理解，局部给予可被直接在损伤位点、或局部地在周围组织处进行。此处还描述了针对局部递送至具体的组织类型例如器官等的相似变化。用作说明地，化合物可以直接通过颅内或脊柱内针和/或导管(带或不带泵设备)递送而给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或外周脊给予途径。
根据如此处所述的疾病、给予的途径和/或化合物和/或组合物被局部或是全身性施用的情况，此处设想了广泛范围的容许剂量，包括落到从约1μg/kg至约1g/kg的范围的剂量。这些剂可以是单一的或分开的，并且可根据广泛多样的方案给予，包括q.d.、b.i.d.、t.i.d.，或甚至每隔一日、一周一次、一月一次、一季度一次等。在每一种情况下，应理解，此处所述的治疗有效量对应于给予的情况，或可替代地对应于总每日、每周、月、或每季度剂量，如通过给予方案确定。
在制备此处所述的化合物的药物组合物时，治疗有效量的、处于此处所述的各种形式的任一个的一种或多种化合物可与一种或多种赋形剂混合，被一种或多种赋形剂稀释，或封闭在可以处于胶囊、小袋、纸、或其他容器的形式的这样一种载体内。赋形剂可充当一种稀释剂，并且可以是固体、半固体、或液体材料，其作为针对该活性成分的一种运载体、载体或培养基起作用。因此，该配制品组合物可以处于以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(为固体或在液体介质中)、软膏、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。该组合物可包含从约0.1％至约99.9％活性成分中任一者，取决于选择的剂量和剂型。
此处所述的化合物、组合物、和方法针对治疗或缓解由表达PSMA的病原细胞引起的疾病的有效使用可基于动物模型，例如鼠、犬、猪、和疾病的非人灵长类动物模型。例如，应理解在人中的前列腺癌可通过功能损失和/或症状发展表征，其中每个可在动物，例如小鼠，及其他替代测试动物中引起。具体而言，可使用此处所述的小鼠模型(其中癌细胞例如LNCaP细胞是皮下移植的)来评价该化合物、治疗方法和此处所述的药物组合物，以确定此处所述的治疗有效量。
此处所述的化合物、接头、中间体、和共轭物可使用常规工艺制备，包括描述于国际专利公开号WO 2009/002993、WO 2004/069159、WO 2007/022494、和WO 2006/012527、和美国专利申请号13/837539(2013年3月15提交)中的那些。将前述中每个的披露内容通过引用以其全文结合在此。
将在此引证的公开物中的每个通过引用结合在此。
以下实例进一步说明本发明的特定实施例；然而，以下说明性实例不应理解为以任何方式限制本发明。
实例
实例.化合物104。在一个250mL圆底烧瓶中，将H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl(1)(4.83g，16.3mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(102)(3.47g，17.2mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且在氩气下在冰浴中搅拌。缓慢地逐滴添加二异丙基乙基胺(6.28mL，36.1mmol)，并将该反应混合物在冰浴中搅拌5分钟，然后加温至室温，并搅拌30min。逐滴添加H-Lys(Z)-OtBu·HCl(103)(7.01g，18.8mmol)，随后逐滴添加二异丙基乙基胺(6.54mL，37.5mmol)，并在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱法以10％-100％乙酸乙酯/石油醚纯化，以产生104(8.76g，86％，ESI m/z＝622.54[M+H]+)。
实例.化合物105。将104(8.76g，14.1mmol)溶解在无水甲醇(100mL)中，并沿包含钯碳的250mL圆底烧瓶的壁缓慢地添加，10wt.％(100mg)。将包含氢气的气囊使用三通旋塞适配子附接至该烧瓶，并将该烧瓶的空气在减压下排空，然后用氢气替代(3x)，然后在室温下在氢气下搅拌1小时。向该反应混合物中添加干燥、未处理的硅藻土(约20g)并搅拌5min。将该反应混合物在减压下过滤并浓缩，以产生105(6.86g，定量，ESI m/z＝488.46[M+H]+)。
实例.化合物107。将Boc-4-氨基甲基苯基乙酸(106)(2.00g，7.5mmol)溶解于三氟乙酸(9.75mL)和三异丙基硅烷(0.25mL)的溶液中，并在室温下搅拌30min，然后在减压下浓缩并用二氯甲烷(3x)共蒸发，然后在真空下放置，以产生4-氨基甲基苯基乙酸(107)(定量)。
实例.化合物108。向4-硝基苯基氯甲酸酯(102)(1.01g，5.0mmol)在干燥二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中缓慢地逐滴添加105(2.45g，5.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.88mL，5.0mmol)在干燥二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并将该反应混合物在氩气下在室温下搅拌30min。将该反应混合物在冰浴中冷却，并将7(约1.25g，约7.5mmol)和二异丙基乙基胺(1.76mL，10.1mmol)在干燥二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液缓慢地逐滴添加至该反应容器中，然后将该反应混合物加温至室温并在氩气下搅拌30min。该反应混合物通过制备型HPLC以10％-100％乙腈/0.1％甲酸纯化，以产生8(0.56g，16％，1H NMR与108的结构一致；ESI m/z＝679.50[M+H]+)。
实例.受保护的配体7的制备，包括偶联基团。
实例.肽109。
表1：用于肽109合成的试剂
在一个肽合成容器中，装载H-Cys(4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-树脂(0.87mmol)并用异丙醇(3x10mL)随后用二甲基甲酰胺(3x10mL)洗涤。然后向该容器中引入在二甲基甲酰胺中的Fmoc-Asp(OtBu)-OH(2.0当量)、二异丙基乙基胺(4.0当量)、和PyBOP(2.0当量)。氩鼓泡1小时，排出偶联溶液，并将该树脂用二甲基甲酰胺(3x10mL)和异丙醇(3x10mL)洗涤。进行凯撒(Kaiser)测试以评估反应完成。在每次氨基酸偶联之前使用在二甲基甲酰胺(3x10mL)中的20％哌啶进行Fmoc去保护。重复以上续发事件以完成2个偶联步骤。将该树脂在氩气下干燥30min。
实例.肽110。
表2：用于肽110合成的试剂
在一个肽合成容器中，装载109(0.18mmol)并用异丙醇(3x10mL)随后用二甲基甲酰胺(3x10mL)洗涤。使用在二甲基甲酰胺(3x10mL)中的20％哌啶进行Fmoc去保护。进行凯撒(Kaiser)测试以评估反应完成。然后向该容器中引入在二甲基甲酰胺中的108(1.2当量)、二异丙基乙基胺(4.0当量)、和PyBOP(2.0当量)。氩鼓泡1小时，排出偶联溶液，并将该树脂用二甲基甲酰胺(3x10mL)和异丙醇(3x10mL)洗涤。进行凯撒(Kaiser)测试以评估反应完成。使用由溶解在三氟乙酸(19mL)、H2O(0.5mL)、三异丙基硅烷(0.5mL)中的一种溶液中的二硫苏糖醇(114mg，0.74mmol)组成的一种裂解混合物从该树脂裂解肽。引入该裂解混合物的三分之一，并且氩鼓泡30min。将该裂解混合物排入一个干净的烧瓶中。将该树脂用更多裂解混合物再鼓泡2次，每次30min，并排出到干净的烧瓶中。然后将排出的裂解混合物进行浓缩，并通过制备型HPLC以0-30％乙腈/0.1％甲酸纯化，以产生110(66.9mg，43％，1HNMR与110的结构一致；ESI m/z＝844.57[M+H]+)。
实例.类似地，如此处所述的制备以下化合物：
EC1168(精确质量：797.27；分子量：797.72)
EC1170(精确质量：510.20；分子量：510.49)
实例.EC1169(化合物112)。在一个25mL圆底烧瓶中，将16(47mg，0.04mmol)溶解在二甲亚砜(2mL)中。逐滴添加110(36mg，0.04mmol)在20mM pH 7磷酸钠缓冲液(2mL)中的溶液，在室温下伴随着氩鼓泡搅拌30min。将该反应混合物通过制备型HPLC(10％-100％乙腈/50mM NH4HCO3pH 7)纯化，以产生112(56.6mg，74％，1H NMR与EC1169的结构一致；ESI m/z＝895.58[M+2H]2+)。
实例.3-硝基-2-二氧硫基乙醇2的合成。
将三颈500mL烧瓶干燥并进行氩清洗，然后适配一个添加漏斗。将3-硝基-2-氧硫基氯化吡啶1(5.44g，27.11mmol，1.4当量)添加至该烧瓶中并溶解在200mL CH2Cl2中。将该溶液冷却至0℃。将巯基乙醇(1.33mL，18.98mmol)用50mL CH2Cl2稀释并放置在该额外的漏斗中。然后逐滴缓慢地经15分钟的过程添加2-巯基乙醇溶液。通过TLC(Rf 0.4于5％CH3OH/CH2Cl2中)监测反应过程。在减压下将溶剂去除并干燥。用硅胶(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化该粗产物。收集级分，并通过在旋转蒸发器上蒸发去除溶剂，并且干燥。获得3.4g的3-硝基-2-二氧硫基乙醇2(77％产率)。
实例.4-硝基苯基-(3’-硝基吡啶-2’-基)二氧硫基乙基碳酸酯3的合成。
将一个250mL圆底烧瓶干燥并进行氩清洗。添加3-硝基-2-二氧硫基乙醇2(3.413g，14.69mmol)并溶解在45mL CH2Cl2中。添加4-硝基苯基氯甲酸酯(3.663g，17.63mmol，1.2当量)，与三乙胺(2.9mL，20.57mmol，1.4当量)一起，并将该混合物在氩气下搅拌过夜。将该混合物在减压下浓缩并干燥。将该残余物通过二氧化硅(30％EtOAc/石油醚)纯化并收集级分，在减压下去除溶剂，并干燥。获得2.7g 4-硝基苯基-(3’-硝基吡啶-2’-基)二氧硫基乙基碳酸酯3(47％产率)。
实例.2-(Boc-微管酪氨酸(Tut))肼羧酸(3’硝基吡啶基-2’-基)二硫烷基乙酯6的合成。
将10.67g(33mmol)Boc-Tut-酸4溶解在100mL无水THF中，添加17.24g(33mmol)PyBop和17.50mL(99mmol，3.0当量)DIPEA。将该反应混合物搅拌几分钟，添加1.0mL(31.68mmol，0.96当量)肼并搅拌15分钟。LC-MS分析(X-桥屏蔽(Bridge shield)RP18，3.5柱；在6min中梯度为10％至100％乙腈，pH 7.4缓冲液)证实酰肼5形成。添加14.47g(36.3mmol，1.1当量)4-硝基苯基-(3’-硝基吡啶-2’-基)二氧硫基乙基碳酸酯2。将所得透明溶液在室温搅拌24小时。LC-MS分析(X-桥屏蔽(Bridge shield)RP18，3.5柱；在9min中梯度为30％至100％乙腈，pH 7.4缓冲液)表明>98％的转化。将该反应混合物用EtOAc(约1.0L)稀释，用饱和NH4Cl(400mL)、饱和NaHCO3溶液(3x300mL)、和盐水(300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4(100g)干燥并且在减压下进行浓缩。将该粗产物装载到一个Teledyne RedisepGold二氧化硅柱上并使用一种CombiFlash色谱系统用MeOH/CH2Cl2(330g柱；0至10％梯度)进行洗脱。收集级分，并在减压下去除溶剂，并且干燥。获得16.10g 2-(Boc-Tut)肼羧酸(3’硝基吡啶基-2’-基)二硫烷基乙酯6(82％产率)。
实例.叠氮基甲基丁酸酯二肽9的合成。
将二肽7(10.83g，27.25mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，并添加咪唑(2.05g，1.1当量)。将该反应混合物在室温下搅拌以溶解所有固体，并在冰浴冷却10min。在0℃逐滴添加TESCl(4.8mL，1.05当量)，在氩气下搅拌，并经1.5h加温至室温。TLC(3:1己烷/EtOAc)显示完全转化。将该反应过滤以去除咪唑HCl盐。将125mL二氯甲烷添加至该滤液，并将该所得的溶液用250mL盐水萃取。将盐水层用125mL二氯甲烷萃取。将合并的有机相用250mL盐水洗涤，分离，经45.2g Na2SO4干燥，并且过滤。将所得的溶液在减压下浓缩，与甲苯(2x5mL)共蒸发，并经高真空干燥过夜，以给出14.96g粗产物8。
使用粗产物8而不进一步纯化。将TES保护的二肽溶解在100mL THF(无水，无抑制剂)中，冷却至-45℃，并在逐滴添加KHMDS(0.5M于甲苯中，61mL，1.05当量)之前，在-45℃搅拌15分钟。完成KHMDS添加之后，将该反应在-45℃搅拌20分钟，并添加氯甲基丁酸酯(4.4mL，1.1当量)。将反应混合物在-45℃下搅拌另外20分钟。将该反应用25mL MeOH淬灭，并且加温至室温。将250mL EtOAc和250mL盐水添加至该反应混合物中，并分离有机相。蒸发溶剂以减少溶液的体积。在一个350mL烧结玻璃漏斗中使溶液穿过76.5g二氧化硅。将硅胶塞用500mL EtOAc/石油醚(1:4)洗涤。浓缩滤液和洗涤物至油状残余物，并在高真空下干燥以给出呈浅黄色蜡状的16.5g产物9。
实例.三肽甲酯10的合成。
基于16.5g烷基化二肽9(26.97mmol.)，将N-哌啶甲酸酯(MEP)(5.51g，1.4当量)和五氟苯酚(7.63g，1.5当量)添加至一个300mL氢化烧瓶中。然后添加NMP(115mL)，随后添加EDC(7.78g，1.5当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将16.5g烷基化二肽9溶解在16.5mLNMP中，将该溶液转移至该氢化烧瓶中，用8mL NMP洗涤残余物9，并转移至该氢化烧瓶中。添加干燥的10％Pd/C(1.45，0.05当量)。将该反应混合物真空化/用氢重新填满3次，并在氢(约35psi)下将该烧瓶摇动3.5小时。将该反应混合物通过HPLC进行分析。将该反应混合物在一个350mL烧结玻璃漏斗中通过40g硅藻土过滤并用250mL EtOAc洗涤。将滤液和洗涤物转移至一个分液漏斗并用一种1％NaHCO3/10％NaCl溶液(200mL x 3)洗涤。分离有机层是并经45.2g Na2SO4干燥。过滤该溶液，并在减压下旋转蒸发。获得粘性的琥珀残余物并在高真空下干燥过夜，以给出19.3g粗产物。将该粗产物溶解在10mL二氯甲烷中，分成两个部分，并用一种330g Teledyne Redisep二氧化硅金柱进行纯化。蒸发两次纯化合并的级分并在高真空下干燥，以给出呈淡黄色固体状的7.64g 10(总产率：39％，从化合物7开始经3个步骤)。
实例.三肽酸11的合成。
将甲酯10(6.9g，9.7mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(193mL)中，并添加至配备有一个搅拌棒和冷凝器的圆底烧瓶中。向这种溶液中添加三甲基锡氢氧化物(24.6g，14当量)。将该混合物在70℃下加热5小时。LC-MS分析表明，已形成了所希望的产物并且保留了<15％的起始甲酯10。将该反应在冰浴冷却30分钟。然后通过过滤去除所得的沉淀物。将滤液在-20℃下储存过夜。然后将滤液分成两个部分，并且使每个部分经受随后的色谱程序。
将每个部分在减压下浓缩，并且然后在高真空下放置30min。然后将浓缩物立即溶解在乙腈(95mL)中。然后向该溶液中添加一种碳酸氢铵溶液(95mL；50mM，pH＝7)。将该溶液装载到Biotage SNAP C18反相柱体(400g，KP-C18-HS)上，并使用一个Biotage色谱系统用50mM碳酸氢铵和乙腈(1:1至100％ACN)洗脱。通过LC-MS分析级分。合并纯的级分并在减压下去除ACN。用EtOAc(3X)萃取所得的水性悬浮液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。这两个部分的纯化导致回收干净的11(4.6g，65％)。
实例.乙酰基三肽酸13的合成。
在一个圆底烧瓶中，将三肽酸11(3.9g，5.6mmol)溶解在无水THF(23mL)中。向该溶液中添加3HF·TEA复合物(1.8mL，2当量)。将该反应在室温下搅拌1小时。LC-MS分析表明完全转化至所希望的des-TES产物12。在减压下去除溶剂，并将残余物放置在高真空持续40分钟。然后将所得的残余物溶解在吡啶(26mL)中，并且添加乙酸酐(7.9mL，15当量)和DMAP(25mg)。将该反应在室温下搅拌1小时。LC-MS分析表明完全转化至所希望的乙酰基三肽酸13。然后向该反应混合物中添加1,4-二噁烷/水(150mL)的一种1:1溶液。在高真空旋转蒸发下将该反应搅拌1小时，在该时间点溶剂被去除。向该残余物中添加甲苯，并在真空下去除溶剂(80mL，3X)。将所得的粗制品13在高真空下干燥过夜。然后将粗材料溶解于ACN(72mL)中。然后添加磷酸钠缓冲液(50mM，pH＝7.8，288mL)，并使用饱和的碳酸氢钠溶液将所得悬浮液的pH调节至中性。将该溶液装载到Biotage SNAP C18反相柱体(400g，KP-C18-HS)上，并使用一个Biotage色谱系统用水和乙腈(20％ACN至65％ACN)洗脱。通过LC-MS分析级分。合并干净的级分，去除ACN，并将水性溶液放置在冻干器上，得到纯化的乙酰基三肽13(2.5g，71％)。
实例.2-(微管溶素B)肼羧酸(3’硝基吡啶基-2’-基)二硫烷基乙酯16的合成。
将活化的Boc-Tut-片段6(2.63g，4.42mmol，1.1当量)用TFA/CH2Cl2(42mL；1:1)处理并搅拌30分钟。LC-MS分析(X-桥屏蔽(Bridge shield)RP18，3.5柱；在6min中梯度为10％至100％乙腈，pH 7.4缓冲液)证实该产物形成。在减压下去除TFA，用CH2Cl2(3x 30mL)共蒸发并将活化的Tut-衍生物14在高真空下干燥18h。在另一个烧瓶中，将三肽酸13(2.51g，4.02mmol)溶解于70mL CH2Cl2(无水)中，并添加1.48g(8.04mmol，2.0当量)的在5mL CH2Cl2中的五氟苯酚，随后添加8.74g(20.1mmol，5.0当量)DCC-树脂。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时。LC-MS分析(X-桥屏蔽(Bridge shield)RP18，3.5柱；在6min中梯度为10％至100％乙腈，pH 7.4缓冲液)表明>99％的转化。过滤掉DCC-树脂，在减压下去除CH2Cl2，并将五氟苯酚活化的产物15在高真空下干燥10分钟。将残余物溶解在16.7mL DMF中，并添加DIPEA(12.6mL，72.36mmol，18.0当量)。经5min缓慢地添加在DMF(8.5mL)中的Tut-片段三氟乙酸盐14。将所得的透明溶液在室温下搅拌1h。LC-MS分析(X-桥屏蔽(Bridge shield)RP18，3.5柱；在6min中梯度为10％至100％乙腈，pH 7.4缓冲液)证实该产物形成。将该反应混合物用EtOAc(700mL)稀释，用盐水(300mL，2x 100mL)洗涤，经Na2SO4(75g)干燥，浓缩，并干燥15小时。将该粗产物溶解在CH2Cl2(25mL)中并装载到一个Teledyne Redisep金二氧化硅柱上并使用CombiFlash色谱系统用MeOH/CH2Cl2(330g柱；0至5％梯度)进行洗脱。收集级分，并通过在旋转蒸发器上蒸发去除溶剂，并且干燥。获得3.91g 2-(微管溶素B)肼羧酸(3’硝基吡啶基-2’-基)二硫烷基乙酯16(89％产率)。
实例.2-(微管溶素B)肼羧酸(吡啶-2-基)二硫烷基乙酯3的制备。
实例.类似地，如此处所述的制备以下化合物：
实例.可从天然来源(包括但不限于细菌和其他发酵物)分离此处所述的额外的微管溶素。可替代地，可根据常规工艺制备此处所述的微管溶素，所述常规工艺包括但不限于在PCT国际公开号WO 2009/055562、WO 2012/019123、和WO 2013/149185，以及共同未决的美国申请序列号13/841078中所述的工艺，将其各自的披露内容通过引用以其全文结合在此。
实例.EC1169(化合物112)的可替代制备。
实例.描述了以下代表性实例化合物以更好地说明此处所述的发明，并且这些化合物可根据针对以上实例所述的合成方法和/或使用常规工艺制备。
EC1192(C78H112N14O28S3，精确质量：1788.69，分子量：1790.00
EC1197(C77H110N14O28S3；精确质量：1774.68；分子量：1775.97)
EC1241(C79H114N14O28S3，精确质量：1802.71；分子量：1804.03)
EC1268(C78H112N14O28S3，精确质量：1788.69，分子量：1790.00)
EC1269(C78H112N14O28S3，精确质量：1788.69，分子量：1790.00)
EC1308(C78H112N14O28S3，质量：1788.6933，分子量：1789.9959)
EC1584(C78H112N14O28S3，精确质量：1788.69，分子量：1790.00)
EC1677(C78H114N14O27S3，精确质量：1774.71，分子量：1776.01)
EC1718(C77H112N14O27S3，精确质量：1760.70，分子量：1761.99)
EC1719(C79H116N14O27S3，精确质量：1788.73，分子量：1790.04)
EC1720(C80H118N14O27S3，精确质量：1802.75，分子量：1804.07)
EC1721(C81H120N14O27S3，精确质量：1816.76，分子量：1818.09)
方法实例.PSMA相对亲和力测定。将LNCaP细胞种在12孔康宁细胞结合板(CorningCell-BIND plate)上，并允许形成附着的单层在RPMI/HIFCS中过夜。在不存在或存在递增浓度的如下测试化合物的情况下，消耗的孵育培养基被补充以10％HIFCS并包含一种标准PSMA结合配体，例如100nM 3H-PMPA或一种竞争化合物(例如EC0652、Re-EC652、或99mTc-EC0652)的RPMI替代，所述测试化合物是例如未标记的PMPA，或此处所述的一种化合物，例如EC1169或EC1568，用作一个阴性对照的缺少PSMA结合配体的阴性对照中间体。在37℃将细胞孵育1h，并且然后用0.5mL PBS冲洗三次。将五百微升的在PBS中的1％十二烷基硫酸钠添加至每个孔中；5min之后，收集细胞裂解物，转移至单个管中或转移至包含5mL的闪烁混合液的小瓶中，并且然后针对放射性进行计数。在FFRPMI(无竞争者)中仅暴露于标准PSMA结合配体(例如3H-PMPA)、或竞争化合物(例如99mTc-EC0652)的细胞被指定为阴性对照，而暴露于标准PSMA结合配体(例如3H-PMPA)加上1mM未标记的PMPA或竞争化合物(例如99mTc-EC0652加上Re-EC0652)的细胞充当阳性对照。从来自所有样本的DPM值减去在后面的样品中测量的每分钟衰变(DPM)(表示标记的非特异性结合)。相对亲和力被定义为需要置换50％的标准PSMA结合配体(例如3H-PMPA)或竞争化合物(例如99mTc-EC0652)、在LNCaP细胞上结合至PSMA的化合物的逆摩尔比率，并且标准PSMA结合配体(例如PMPA)或竞争化合物(例如Re-EC0652)针对PSMA的相对亲和力被设置为1。
方法实例.针对PSMA+LNCaP细胞的剂量响应测定。将LNCaP细胞种在24孔康宁细胞结合板上，并允许形成接近汇合的单层在RPMI/HIFCS中过夜。在添加测试化合物(例如一种此处所述的化合物)之前三十分钟，从所有孔中吸出消耗的培养基并用新鲜RPMI替代。在用1mL新鲜RPMI/HIFCS冲洗一次之后，每个孔接受包含递增浓度的测试化合物的1mL培养基(每个样本四孔)。将测试化合物处理的细胞在37℃脉冲2h，用0.5mL培养基冲洗四次，并且然后在1mL新鲜培养基中追踪持续70h。从所有孔中吸出消耗的培养基，并用包含5μCi/mL3H-胸苷的新鲜培养基替代。在37℃孵育另外4h之后，将细胞用0.5mL PBS洗涤三次，并且然后用0.5mL冰冷的5％三氯乙酸/孔进行处理。15min之后，将三氯乙酸吸出，并通过添加0.5mL 0.25N氢氧化钠溶解该细胞持续15min。将每个溶解样本中的四百五十微升转移至包含3mL Ecolume闪烁混合液的闪烁小瓶中，并且然后在一个液体闪烁计数器中计数。最终制表的结果表示为相对于未处理的对照3H-胸苷掺入的百分数。
方法实例.针对小鼠中植入的表达PSMA+的肿瘤的体内活性四至七周大雄性nu/nu小鼠(Harlan Sprague Dawley公司，印第安纳波利斯，IN)维持以标准的12h光-黑暗周期，并随意用啮齿动物饲料#2918(Harlan Teklad公司，麦迪逊，WI)喂食实验的持续时间。LNCaP细胞在37℃下5％CO2/95％空气加湿气氛中生长在10％HIFCS中的RPMI中，收获并重悬浮于在基质胶溶液(50％RPMI+50％基质胶高浓度，BD#354248)中的冰上，至1x106细胞/50μL的最终浓度。在注射之前将细胞溶液和注射针(28量规)保持在冰上，并将50μL的该细胞溶液注入背内侧区域的皮下组织。将小鼠分成五、七、或九只的组，并在无菌条件下将在200μL体积的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的新鲜制备的测试化合物溶液通过侧尾静脉注入。当该LNCaP肿瘤是大约100-150mm3的体积时，典型地发起静脉内(i.v.)治疗。对照组中的小鼠不接受任何治疗。生长每种s.c.肿瘤，之后在治疗过程中测量该肿瘤三次/周并且之后两次/周，直至达到1500mm3的体积。使用游标卡尺以两个垂直方向测量肿瘤，并且将其体积计算为0.5x L x W2，其中L＝对最长轴以mm计的测量，并且W＝对垂直于L的轴以mm计的测量。作为对总体毒性的通用测量，根据与肿瘤体积测量相同的方案确定体重改变。针对每个小鼠确定在任何给定日的归因于治疗的最大重量损失％。每天监测动物的存活情况。通过CO2窒息将濒死(或不能进食或饮水)的动物安乐死。
实例.此处所述的化合物相较于PSMA抑制剂DUPA和PMPA的相对亲和力。据报道PMPA是针对PSMA的最高亲和力配体之一或最高亲和力配体。图1和图2中的数据显示，此处所述的化合物针对PSMA比PMPA展现更高亲和力。
出乎意料地发现，此处所述的配体针对PSMA比所报道的最高亲和力配体PMPA具有更高亲和力。此外，在此出乎意料地发现，此处所述的配体共轭物对PSMA具有甚至更高的亲和力。
针对此处所述的额外的说明性化合物的结合数据显示在下表中
实例.此处所述的化合物针对PSMA+LNCaP细胞的剂量响应。使用标准3H-胸苷掺入测定作为对细胞毒性的一个测量，图3中的数据显示，EC1169体外针对细胞展现剂量响应的细胞毒性，IC50为13nM。针对(▼)EC1718，IC50 17.9nM；(◆)EC1677，IC50 20.9nM；(▲)EC1719，IC50 37.5nM；(●)EC1720，IC50 54.2nM；(■)EC1721，IC50 65.6nM的相应剂量响应的细胞毒性和IC50值显示在图4中。
实例.如通过体外3H-胸苷掺入细胞确定的，此处所述的额外的化合物针对LNCaP细胞(2h-72h)的情况显示在下表中。
实例.此处所述的化合物针对PSMA+肿瘤的体内活性。如在图5中显示的，对具有PSMA-阳性LNCaP人异种移植的裸鼠用EC1169(c)、EC1550(●)、和EC1551(■)进行的治疗(每个以2μmol/kg，TIW，2周)在所有测试的动物中导致完全响应。将每种化合物与运载体处理的对照(◆)进行比较。在14天的治疗期中当肿瘤未表现具有任何净生长时，观察到完全响应(垂直的虚线指示最后一个治疗日)。如此处所述的，应理解，在一种基质(100-150mm3总体积)中该移植物包括癌细胞。因为在整个观察期中该基质仍有残留，肿瘤尺寸上的减少不能总通过外部测量确定。还令人惊讶地发现，用此处所述的化合物进行的治疗导致治愈。例如，EC1169在2/7的测试动物中导致治愈。当在85天的整个观察期中肿瘤未表现生长时，观察到治愈。图5中显示的数据是针对每个同生群的测量平均数。因此，应理解，在约第40-45天时开始的肿瘤体积上的增加表示剩下的测试动物的再生长。
实例.此处所述的化合物的总体毒性。如在图6中显示的，在不存在重量损失或主要器官组织退化的情况下观察到EC1169(c)、EC1550(●)、和EC1551(■)的效力。
实例.此处所述的化合物针对PSMA+肿瘤的体内活性。类似地，如在图7中显示的，对具有PSMA-阳性LNCaP人异种移植的裸鼠用EC1584(▼)和EC1588(▲)进行的治疗(每个以2μmol/kg，TIW，2周)在所有测试的动物中导致完全响应。将每种化合物与运载体处理的对照(●)进行比较。还令人惊讶地发现，用EC1588进行的治疗在3/7的测试动物中导致治愈。
实例.此处所述的化合物的总体毒性。如在图8中显示的，在不存在重量损失或主要器官组织退化的情况下观察到EC1584(▼)和EC1588(▲)的效力。
实例.相较于常规化疗剂，此处所述的化合物针对PSMA+肿瘤的活性。如在图9中显示的，用多西紫杉醇(被批准用于前列腺癌的最具活性的化疗剂)以10mg/kg，BIW，2周，MTD(▼)治疗具有LNCaP-肿瘤的小鼠发现仅产生适度的抗肿瘤活性，并且甚至当在其MTD给予时仅显示1/4治愈。此外，如在图10中显示的，观察到的适度的多西紫杉醇效力伴随着高总体毒性，如通过严重的重量损失(18％)证明的。EC1169(以2μmol/kg，TIW，2周(●)给予)，针对PSMA+LNCaP肿瘤比多西紫杉醇更具活性并且具更少毒性。图9显示，在所有测试动物中用EC1169治疗导致完全响应，并且导致2/5治愈。图10也显示，相较于多西紫杉醇，EC1169展示的更高效力未伴随实质更低的毒性，提供了显著更宽的治疗窗。将每种化合物的效力与运载体处理的对照(■)进行比较。
实例.相较于(●)未处理的对照，(■)EC1718；(▲)EC1720；(▼)EC1721；(◆)EC1719；以及(○)EC1677的体内效力示于图11中。所有化合物是以2μmol/kg，TIW给予2周，开始于肿瘤植入后(PTI)第21天。虚线指示最终治疗日。该数据指示，相较于未处理的动物，此处所述的化合物在降低肿瘤体内生长上是有效的。此外，(■)EC1718导致1/7治愈；(▼)EC1721导致1/7治愈；(◆)EC1719导致2/7治愈；并且(○)EC1677导致4/7治愈，其中在观察期中在那些动物中未观察到肿瘤的再生长。此外，此处所述的化合物未显示对这些测试动物的总体毒性，如在图12中显示的。不受理论限制，此处认为，图12中在约第81天在EC1718的情况下观察到的重量改变是归因于肿瘤尺寸的影响。
实例.此处所述的化合物的特异性。PSMA-阴性KB肿瘤未明显地响应于EC1169治疗，支持如下结论：此处所述的化合物针对表达PSMA的细胞展现靶特异性。
实例.血液学毒性。此处所述的共轭物展示显著改善的血液学毒性。EC1169、EC1584、和EC1588是以0.33和0.51μmol/kg，两次/周(BIW)持续2周静脉内给予大鼠。红细胞和白细胞中的血液学毒性比未处理的对照显著更低。

Claims (10)

1.一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲，其中该尿素或硫脲能够结合至PSMA，L是一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
2.如权利要求1所述的共轭物，其中L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基、或一个氨基苯基乙酸双自由基、或两者的一种多价接头。
3.一种共轭物，该共轭物具有化学式
B-L-(D)n
或其一种药学上可接受的盐，其中B是一种PSMA结合配体的自由基，L是包括一个氨基甲基苯基乙酸双自由基或一个氨基苯基乙酸双自由基或两者的一种多价接头，D是一种药物的自由基，并且n是选自1、2、3、和4的一个整数。
4.如权利要求3所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和一种氨基酸的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物，包括但不限于赖氨酸和天冬氨酸、或谷氨酸酸、或高谷氨酸的尿素或硫脲。
5.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中B包括赖氨酸和谷氨酸酯的尿素或硫脲，或其一种或多种羧酸衍生物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
7.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中B选自以下项
8.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中n是1或2。
9.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中n是1。
10.如权利要求1至4中任一项所述的共轭物，其中至少一种药物是显像剂。
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