ES2947748T3

ES2947748T3 - Radiofármaco dirigido a PSMA para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata

Info

Publication number: ES2947748T3
Application number: ES19775196T
Authority: ES
Inventors: Dae Yoon Chi; Byoung Se Lee; So Young Chu; Hyeon Jin Jeong; Min Hwan Kim; Kyo Chul Lee; Yong Jin Lee
Original assignee: Futurechem Co Ltd
Current assignee: Futurechem Co Ltd
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2023-08-17
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: ZA202006008B; KR102156385B1; BR112020019566A2; EA202092333A1; WO2019190266A1; SG11202009649RA; MX2020010266A; CA3094620C; MY197419A; EP3778592A1; EP3778592B1; CN112004812A; SI3778592T1; LT3778592T; PH12020551471A1; DK3778592T3; AU2019243408A1; US20210106701A1; US11931431B2; CN112004812B

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata, capaz de dirigirse al PSMA, y un compuesto proporcionado por un aspecto de la presente invención tiene un compuesto de glutamina-urea-lisina al que se acopla estructuralmente un quelante acoplado a un metal radiactivo. y al que se acopla un grupo arilo que puede unirse adicionalmente a la proteína PSMA. El acoplamiento entre el compuesto de glutamina-urea-lisina y el quelante incluye un espaciador polar para cumplir la función de reducir el acoplamiento no específico in vivo y exhibir un efecto de ser eliminado rápidamente de los órganos vitales, pero no del cáncer de próstata. Estas características reducen la exposición a la radiación, que es causada por un compuesto acoplado a un radioisótopo terapéutico, en tejidos y órganos normales y, por lo tanto, reducen los efectos secundarios. Además, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Radiofármaco dirigido a PSMA para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un radiofármaco dirigido a PSMA para diagnosticar y tratar el cáncer de próstata.

2. Descripción de la técnica relacionada

El cáncer de próstata es el cáncer masculino más frecuente en el mundo y ocupa el segundo lugar en mortalidad. El cáncer de próstata suele desarrollarse en hombres mayores de 50 años, y el número de pacientes aumenta rápidamente con la edad. Suele progresar lentamente, pero cuando se convierte en una metástasis maligna, es extremadamente difícil de tratar. La metástasis suele comenzar en los ganglios linfáticos, los huesos de la pelvis, las vértebras y la vejiga alrededor del cáncer de próstata y se extiende gradualmente por todo el cuerpo.

En la actualidad, la prueba del antígeno prostático específico ("Prostate-specific antigen", prueba PSA) y el tacto rectal se utilizan principalmente para el diagnóstico del cáncer de próstata, y también se emplean la ecografía transrectal, la TC, la RM y el escáner óseo de cuerpo entero ("Whole body bone scan", WBBS). También se realizan biopsias para el diagnóstico del cáncer de próstata. Sin embargo, en la mayoría de los casos la precisión diagnóstica es baja y el diagnóstico precoz de la enfermedad es difícil. Además, es difícil determinar la metástasis y también es difícil de distinguir de enfermedades benignas, tales como la hiperplasia prostática y la prostatitis.

La PET ("Positron Emission Tomography", tomografía por emisión de positrones) es una técnica médica de diagnóstico por imagen de una enfermedad que utiliza un isótopo radiactivo de semivida corta que emite positrones. Esta técnica puede utilizarse para el diagnóstico precoz de una enfermedad, la evaluación del tratamiento y la confirmación de metástasis/recidiva.

La [18F]FDG es un radiofármaco de PET representativo utilizado para el diagnóstico del cáncer porque puede observar el metabolismo aumentado de la glucosa de las células cancerosas. Sin embargo, el cáncer de próstata tiene la característica de que es difícil detectarlo precozmente o diagnosticar la progresión de la enfermedad porque la captación de [18F]FDG no es elevada. La colina es un material utilizado para la biosíntesis de la fosfatidilcolina, fundamental para la formación de las membranas celulares, y se sabe que la [11C]colina y la [18F]fluorocolina son más adecuadas para diagnosticar el cáncer de próstata que la [18F]FDG. Sin embargo, tienen una baja sensibilidad para diagnosticar el cáncer de próstata precoz, la metástasis en los ganglios linfáticos y la recidiva, y es difícil distinguir el cáncer de próstata de otros tipos de cáncer.

El antígeno de membrana específico de la próstata ("Prostate-Specific Membrane Antigen", PSMA) es una proteína que se sobreexpresa específicamente en el cáncer de próstata y tiene una actividad enzimática que degrada el N-acetil-L-aspartil-glutamato (NAAL). Se sabe que un compuesto que tiene una estructura de ácido glutámico-urea-lisina (GUL) no se descompone en análogos de NAAL y se une a PSMA muy selectivamente. Hasta la fecha, se han desarrollado varios compuestos con GUL como estructura básica y, entre ellos, los compuestos marcados con F-18 (semivida: 110 minutos) se están desarrollando como radiofármacos de PET para el diagnóstico del cáncer de próstata.

Además del F-18, el Ga-68 es un metal radiactivo que emite positrones y tiene la característica de formar complejos con facilidad con un quelante unido a un precursor, y un compuesto GUL marcado con 68Ga también puede utilizarse como radiofármaco de PET para diagnosticar el cáncer de próstata.

En el caso de un compuesto GUL marcado con 68Ga, este puede utilizarse como tratamiento dirigido al cáncer de próstata al sustituir el Ga-68, un isótopo emisor de positrones, por un metal radiactivo terapéutico que emita rayos beta o partículas alfa. En el caso del 68Ga-PSMA-617, un compuesto marcado con 68Ga, está en marcha un estudio clínico en el que se sintetiza 177Lu-PSMA-617 marcado con Lu-177 (lutecio-177), que emite rayos beta, en lugar de Ga-68 y se está utilizando en pacientes con cáncer de próstata. Se ha notificado de que la mayor parte de un cáncer de próstata que se ha extendido por todo el cuerpo se ha eliminado mediante la administración tres veces repetida.

Además, también se está desarrollando un tratamiento dirigido a PSMA marcado con un isótopo emisor de partículas alfa, y dado que emite más energía que los rayos beta, su efecto terapéutico es mejor. Algunos núclidos representativos son Ac-225 (actinio-225), Bi-213 (bismuto-213), At-211 (astatina-211), etc. En la actualidad, se utiliza Xofigo® se utiliza para tratar el cáncer de próstata que ha hecho metástasis en el hueso, pero se trata de una inyección de 223Ra-RaCl2 (dicloruro de radio), que no tiene ningún efecto terapéutico en el cáncer de próstata formado aparte del hueso.

Los agentes dirigidos al antígeno de membrana específico de la próstata se describen, por ejemplo, en el documento WO 2013/022797 A1, M. Eder et al., Bioconjugate Chemistry, 23 (4), 2012, págs. 688-697,o el documento WO 2017/165473 A1.

Los presentes inventores han completado la presente invención después de confirmar que los nuevos compuestos estructurados dirigidos a PSMA marcados con un metal radiactivo tienen una alta fuerza de unión y selectividad para el PSMA, y también excelentes propiedades farmacocinéticas.

Resumen de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto en el que un quelante radiactivo acoplado a un metal esté acoplado a un compuesto de ácido glutámico-urea-lisina que tiene una excelente fuerza de unión a la proteína PSMA y presenta excelentes propiedades farmacocinéticas in vivo, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto en el que un quelante esté acoplado a un compuesto de ácido glutámico-urea-lisina que tiene una excelente fuerza de unión a la proteína PSMA y presenta excelentes propiedades farmacocinéticas in vivo, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para su uso en el diagnóstico del cáncer de próstata que comprende el compuesto como principio activo.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata que comprende el compuesto como principio activo.

Para lograr los objetivos anteriores, en un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula 1]

en la que, en la fórmula 1,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

R1 es -L5-CO₂H, en el que L5 es -(CH₂)b-, en el que b es un número entero de 1 a 6;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, A1 es hidrógeno, o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 3;

L2 es un enlace, o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L3 es alquileno C1-12 lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de carbono del alquileno pueden sustituirse por átomos de oxígeno;

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z es un quelante que incluye un metal radiactivo, en el que el metal radiactivo es Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb-212, Ra-223, o Ac-225, y el quelante es

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 2, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula 2]

en la que, en la fórmula 2,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

R¹es -L⁵-CO²H, en el que L⁵es -(CH²)b-, en el que b es un número entero de 1 a 6;

X es un enlace, o -C(O)-;

L²es un enlace, o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, en el que el quelante es

o

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición para su uso en el diagnóstico del cáncer de próstata que comprende el compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata que comprende el compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

Efecto ventajoso

Los compuestos proporcionados por un aspecto de la presente invención en los que se introduce el ácido carboxílico unido a la lisina del ácido glutámico-urea-lisina (GUL) forman una fuerte interacción de puente salino con el parche de arginina en el sitio de unión a la proteína PSMA, lo que resulta en un alto poder de unión. Estos compuestos se caracterizan por un rápido efecto de eliminación de la radiación de fondo y una baja unión inespecífica in vivo debido a las características hidrófilas del ácido carboxílico. Además, los compuestos se ingieren en altas concentraciones en tumores o cánceres que expresan la proteína PSMA al mantener un largo tiempo de residencia en sangre.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que muestra los resultados del análisis cuantitativo de las imágenes MicroPET/CT adquiridas durante 270 minutos tras la administración de [68Ga]1e.

La figura 2 es un gráfico que muestra los resultados del análisis cuantitativo de las imágenes MicroPET/CT adquiridas durante 270 minutos tras la administración de [68Ga]1g.

La figura 3 es un gráfico que muestra los resultados del análisis cuantitativo de las imágenes MicroPET/CT adquiridas durante 390 minutos tras la administración de [68Ga]1h.

La figura 4 es un gráfico que muestra los resultados del análisis cuantitativo de las imágenes MicroPET/CT adquiridas durante 390 minutos tras la administración de [68Ga]1k.

Descripción de las realizaciones preferidas

A continuación se describe en detalle la presente invención.

El alcance de la presente invención está limitado únicamente por las reivindicaciones. Los expertos en la materia entienden que las realizaciones de la presente invención se ofrecen para explicar la presente invención con mayor precisión. Además, la "inclusión" de un elemento a lo largo de la memoria descriptiva no excluye otros elementos, sino que puede incluir otros elementos, a menos que se indique específicamente lo contrario.

En un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo:

[Fórmula 1]

en la que, en la fórmula 1,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, A1 es hidrógeno, o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 3; L2 es un enlace, o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

En otro aspecto de la presente invención,

L¹es -(CH²)a, en el que a es un número entero de 1 a 6;

U es un enlace, o -C(O)-;

R¹es o -L⁵-CO²H, en el que L⁵es -(CH²)b-, en el que b es un número entero de 1 a 4;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, A1 es hidrógeno, o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 1; L²es un enlace, o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 6;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 2 a 4;

n es un número entero de 0 a 1;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

o

En otro aspecto de la presente invención,

L¹es -(CH²)a-, en el que a es un número entero de 2 a 4;

U es un enlace, o -C(O)-;

R1 es -L5-CO₂H, en el que L5 es -(CH₂)b-, en el que b es un número entero de 1 a 2;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace, o -NA¹-, en el que A¹es hidrógeno o piridilo;

L²es un enlace, o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 2;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)₃-;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, metilo o halógeno;

Y es oxígeno;

Z es un quelante que incluye un metal radiactivo, en el que el metal radiactivo es Ga-68, Cu-64 o Lu-177, y el quelante puede ser

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 1 puede ser un compuesto representado por la siguiente fórmula 1-2.

[Fórmula 1-2]

En la fórmula 1-2,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

L2 es un enlace o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

o

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 1 puede ser cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos.

en las que, en las fórmulas anteriores, M es un metal radiactivo, y el metal radiactivo es como se define en la fórmula 1.

[Fórmula 2]

en la que, en la fórmula 2,

Li es -(CH²)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, y A1 es hidrógeno o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 3; L²es un enlace o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, y el quelante es

o

En otro aspecto de la presente invención,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 6 ;

U es un enlace, o -C(O)-;

R¹es-L⁵-CO²H, en el que L⁵es -(CH²)b-, en el que b es un número entero de 1 a 4;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, y A1 es hidrógeno o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 1; L²es un enlace o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 6 ;

Tz es un enlace,

L3 es alquileno C^m2 lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de carbono del alquileno pueden sustituirse por átomos de oxígeno;

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 2 a 4;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, y el quelante puede ser

o

En otro aspecto de la presente invención,

L1 es -(CH₂)a-, en el que a es un número entero de 2 a 4;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o-NA1-, y A1 es hidrógeno o piridilo;

L2 es un enlace o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 2 ;

Tz es

L4 es -(CH₂)₃-;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, metilo o halógeno;

Y es oxígeno;

Z' es un quelante, y el quelante puede ser

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 2 puede ser un compuesto representado por la siguiente fórmula 2-2:

[Fórmula 2-2]

en la que, en la fórmula 2-2 ,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

L2 es un enlace o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, y el quelante es

o

En otro aspecto de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 2 puede ser cualquier compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos.

5

El compuesto representado por la fórmula 1 o la fórmula 2 de la presente invención puede utilizarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es preferentemente una sal de adición de ácidos formada con ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La sal de adición de ácidos del presente documento puede obtenerse a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos, tales como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxialcanoato, alcandioato, ácidos aromáticos y ácidos sulfónicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido fumárico. Algunos ejemplos de las sales farmacéuticamente no tóxicas son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, cabacato, fumarato, maliato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato y mandelato.

La sal de adición de ácidos de la presente invención puede prepararse por el procedimiento convencional conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el derivado representado por la fórmula 1 o la fórmula 2 se disuelve en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, acetona, cloruro de metilo y acetonitrilo, al que se añade un ácido orgánico o un ácido inorgánico para inducir la precipitación. A continuación, el precipitado se filtra y se seca para obtener la sal, o el disolvente y el exceso de ácido se destilan a presión reducida y se secan para obtener la sal, o el precipitado se cristaliza en un disolvente orgánico para obtener el mismo.

Puede prepararse una sal metálica farmacéuticamente aceptable utilizando una base. La sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se obtiene mediante los siguientes procesos: disolución del compuesto en una solución en exceso de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalinotérreo; filtración de la sal del compuesto insoluble; evaporación de la solución restante y secado de la misma. En este momento, la sal metálica se prepara preferentemente en la forma farmacéuticamente adecuada de sal de sodio, potasio o calcio. La sal de plata correspondiente se prepara mediante la reacción de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo con una sal de plata adecuada (por ejemplo, nitrato de plata).

Además, la presente invención incluye no sólo el compuesto representado por la fórmula 1 o la fórmula 2, sino también una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un solvato, un isómero óptico o un hidrato que puede producirse a partir del mismo.

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición para su uso en el diagnóstico del cáncer de próstata que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

La composición para su uso en el diagnóstico del cáncer de próstata puede diagnosticar el cáncer de próstata mediante la unión selectiva del compuesto al PSMA (antígeno de membrana específico de la próstata) sobreexpresado en las células de cáncer de próstata.

En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

El compuesto representado por la fórmula 1 y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse por vía oral o parenteral y utilizarse en formas farmacéuticas generales. Es decir, el compuesto representado por la fórmula 1 y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse para la administración oral o parenteral mezclándolo con diluyentes o excipientes de uso general, tales como cargas, extensores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes y tensioactivos. Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral son comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y cápsulas. Estas formas farmacéuticas sólidas se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención con uno o más excipientes adecuados, tales como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, gelatina, etc. A excepción de los excipientes sencillos, pueden utilizarse lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco, etc. Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral son suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes, y las formas farmacéuticas mencionadas pueden contener diversos excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y conservantes, además de diluyentes sencillos que se emplean habitualmente, tales como agua y parafina líquida. Las formas farmacéuticas para la administración parenteral son soluciones acuosas esterilizadas, excipientes insolubles en agua, suspensiones y emulsiones. Los excipientes y las suspensiones insolubles en agua pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva, éster inyectable, tal como etilolato, etc.

La composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo de la presente invención puede administrarse por vía parenteral, y la administración parenteral incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección intratorácica.

Para preparar la composición como una forma farmacéutica para la administración parenteral, el compuesto representado por la fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se mezcla con un estabilizante o un agente tamponante para producir una solución o suspensión, que luego se formula en forma de ampollas o viales. La presente composición puede esterilizarse y contener además conservantes, estabilizantes, polvos humectables o emulsionantes, sales y/o tampones para la regulación de la presión osmótica y otros materiales terapéuticamente útiles, y la composición puede formularse por el procedimiento convencional de mezclado, granulación o recubrimiento.

Algunos ejemplos de formas farmacéuticas para la administración oral son comprimidos, píldoras, cápsulas duras/blandas, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, gránulos, elixires y trociscos, etc. Estas formas farmacéuticas pueden incluir diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina) y lubricantes (por ejemplo, sílice, talco, estearato y su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol), además del principio activo. Los comprimidos pueden incluir agentes aglutinantes, tales como silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y, si es necesario, pueden incluirse además agentes disgregantes, tales como almidón, agarosa, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas azeotrópicas y/o absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes.

En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1: Preparación de los compuestos 3b y 3c

Preparación del compuesto 3b

El compuesto 3a (5,2 g, 10,66 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C, tras lo cual se añadió lentamente bromoacetato de terc-butilo (1,9 ml, 12,8 mmol). La mezcla se mantuvo a 0 °C, se añadió lentamente trietilamina (2,2 ml, 16 mmol) y la mezcla se agitó mientras se elevaba gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla durante 3 horas, se añadió agua (50 ml) y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (50 ml, dos veces). La capa orgánica recogida se trató con sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (metanol al 5 %metanol/diclorometano) para obtener el compuesto 3b (3,36 g, 52 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,39-1,53 (m, 36H), 1,55-1,89 (m, 5H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 4,28-4,36 (m, 2H), 5,07-5,10 (m, 2H);

RMN de 13C (100 MHz, CDCl₃) δ 22,6, 27,9, 28,0, 28,1, 28,2, 28,5, 29,6, 31,6, 32,8, 49,0, 51,7, 53,0, 53,5, 80,5, 81,1,81,6, 82,0, 156,8, 171,9, 172,1, 172,4, 172,5;

MS (ESI) m/z 602 [M+H]+

Preparación del compuesto 3c

El compuesto 3a (500 mg, 1,03 mmol) se disolvió en etanol (10 ml), seguido de agitación a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió lentamente acrilato de terc-butilo (0,38 ml, 2,58 mmol) y se agitó a 0 °C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó el disolvente y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 8 %/diclorometano) para obtener el compuesto 3c (0,23 g, 370).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,40 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 18H), 1,48-1,65 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,21-2,36 (m, 2H), 2,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58- 2,69 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,26-4,34 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 616 [M+H]+

Ejemplo 2: Preparación de los compuestos 2a y 2b (no según la invención)

Etapa 1: Preparación del compuesto 5a

Se disolvió trifosgeno (107 mg, 0,36 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) y luego se añadió lentamente a 0 °C el compuesto 3a (500 mg, 1,03 mmol) disuelto en acetonitrilo. A continuación, se añadió trietilamina (0,50 ml, 3,61 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió propagilamina (4a, 0,072 ml, 1,13 mmol) a 0 °C. Después de 15 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a presión reducida y se añadió agua. El compuesto orgánico se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano) para obtener el compuesto 5a (492 mg, 84 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,25-1,30 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 1,48 (s, 9H), 1,51-1,60 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,18 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,36 (sext., J = 4,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H);

RMN de 13C (100 MHz, CDCla) δ 23,4, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 29,7, 31,7, 32,1, 39,4, 53,3, 54,2, 70,5, 80,7, 81,4, 81,5, 83,1, 158,0, 158,2, 172,0, 172,3, 174,6;

MS (ESI) m/z 569 [M+H]+

Etapa 1: Preparación del compuesto 5b

El compuesto 4b (200 mg, 1,51 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5,0 ml) y luego se añadió lentamente cloroformiato de 4-nitrofenilo (305 mg, 1,51 mmol) a 0 °C. Se añadió trietilamina (0,50 ml, 3,61 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente el compuesto 3a (886 mg, 1,82 mmol) disuelto en acetonitrilo (10 ml) a 0 °C y luego se añadió diisopropiletilamina (0,324 ml, 1,82 mmol). Tras 15 minutos, la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 horas. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se le añadió agua. El compuesto orgánico se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 5b (836 mg, 86 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,27-1,37 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,35 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,50 (ddd, J = 25,2, 18,0, 2,4 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H);

RMN de 13C (100 MHz, CDCl₃) δ 22,4, 27,9, 28,0, 28,1, 28,3, 29,4, 31,6, 32,4, 38,2, 40,7, 52,9, 53,3, 72,9, 79,3, 80,5, 81,6, 82,0, 119,5, 149,6, 151,2, 155,3, 157,1, 172,3, 172,4, 172,5;

MS (ESI) m/z 646 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 6a

El compuesto 5a (0,8 g, 1,4 mmol) y 2-aminoetil 2'-azidoetil éter (0,37 g, 2,81 mmol) se disolvieron en etanol (20 ml) y luego se añadieron CuSO₄1 M (0,28 ml, 0,28 mmol) y ascorbato de sodio 2 M (0,21 ml, 0,42 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El reactante se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol al 2 %/diclorometano) para obtener el compuesto 6a (0,45 g, 46 %).

MS (ESI) m/z 699 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 6b

El compuesto 6b (450 mg, 42 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 6a, excepto que se usó el compuesto 5b (880 mg, 1,4 mmol), 2-aminoetil, 2'-azidoetil éter (0,26 g, 2,00 mmol), CuSO₄1 M (0,27 ml, 0,27 mmol) y ascorbato de sodio 2 M (0,20 ml, 0,41 mmol).

MS (ESI) m/z 776 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 7a

El éster de DOTA-tris(tBu) (0,44 g, 0,77 mmol) se disolvió en diclorometano (15 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 0,13 g, 0,97 mmol), TBTU (0,31 g, 0,97 mmol) y diisopropiletilamina (0,224 ml, 0,13 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 6a (0,45 g, 0,64 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (20 ml) y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). El disolvente orgánico se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 4 %/diclorometano) para obtener el compuesto 7a (0,32 g, 40 %).

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,45-1,50 (m, 69H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 6H), 3,09-3,16 (m, 6H), 3,35-3,43 (m, 4H), 3,47-3,56 (m, 4H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 4H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,36-4,38 (m, 4H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,84 (s, 0,7H), 7,86 (s, 0,3H);

MS (ESI) m/z 1254 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 7b

El compuesto 7b (0,15 g, 29 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 7a, excepto que se usaron el éster de DOTA-tris(tBu) (270 mg, 0,46 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt, 0,078 g, 0,58 mmol), TBTU (0,19 g, 0,58 mmol), diisopropiletilamina (0,134 ml, 0,77 mmol) y el compuesto 6b (0,30 g, 0,39 mmol).

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,35-1,49 (m, 63H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,99-2,08 (m, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 8H), 3,51 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,69-3,78 (m, 5H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,09 4,23 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 4H), 5,03 (s, 4H), 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1331 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2a

El compuesto 7a (300 mg, 0,24 mmol) se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (6 ml), seguido de agitación durante 5 horas. Se añadió éter dietílico (20 ml) para la precipitación y se separó utilizando una centrifugadora. La mezcla se separó por HPLC y se secó con un liofilizador para obtener el compuesto 2a (115 mg, 52 %) como un sólido.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,31-1,44 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,14-3,55 (m, 26H), 3.58 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 3,62-3,93 (m, 6H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 4,18 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 14,4, 5,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 918 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2b

El compuesto 2b (10 mg, 48% ) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 2a como un sólido, excepto que se utilizó el compuesto 7a (28 mg, 21 μmol) y ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,4 ml).

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,31-1,44 (m, 4H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90-3,48 (m, 18H), 5,52 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 3,61-3,88 (m, 6H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 4,16 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 14,4, 5,2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 995 [M+H]+

Ejemplo 3: Preparación de los compuestos 2c y 2d

Etapa 1: Preparación del compuesto 5c

El ácido 4-pentaenoico (82 mg, 0,83 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C, tras lo cual se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (190 mg, 0,91 mmol) y el compuesto 3c (0,5 g, 0,83 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se filtró varias veces y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para obtener el compuesto 5c (0,29 g, 52 %).

RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,34-1,67 (m, 39H), 1,68-2,02 (m, 5H), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,37-2,56 (m, 5H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82-3,90 (m, 2H), 4,17-4,29 (m, 2H), 5,49-5,52 (m, 1,5H), 5,60 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 Hz);

MS (ESI) m/z 704 [M+Na]+

Etapa 1: Preparación del compuesto 5d

El compuesto 5d (0,18 g, 79 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 5c, excepto que se utilizaron ácido 4-pentaenoico (32 mg, 0,32 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (74 mg, 0,36 mmol) y el compuesto 3c (0,20 g, 0,32 mmol).

RMN de ¹H (400 MHz, CDCla) δ 1,41-1,43(m, 27), 1,44 (s, 9H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,93 1,96 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,20-2,36 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 5H), 2,57-2,60 (m, 1H), 3,26 (dt, J = 21,2, 7,7 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24-4,35 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 61,2, 8,0 Hz, 1H);

MS (ESI) m/z 718 [M+Na]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 6c

El compuesto 5c (0,26 g, 0,38 mmol) y 2-aminoetil 2'-azidoetil éter (60 mg, 0,46 mmol) se disolvieron en etanol (5 ml), y luego se añadieron CuSO₄1 M (0,076 ml, 0,076 mmol) y ascorbato de sodio 2 M (0,057 ml, 0,11 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El reactante se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 6c (0,27 g, 87 %).

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,37-1,55 (m, 36H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,71-1,94 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 2H), 2,24-2,40 (m, 2H), 2,58-2,91 (m, 2H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,33-3,48 (m, 4H), 3,49-3,76 (m, 4H), 3,77-3,92 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,45-4,28 (m, 3H), 4,46-4,65 (m, 1H);

MS (ESI) m/z 813 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 6d

El compuesto 6d (60,0 mg, 50 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 6c, excepto que se usó el compuesto 5d (0,10 g, 0,14 mmol), 2-aminoetil 2'-azidoetil éter (21 mg, 0,16 mmol), CuSO₄1 M (0,030 ml, 0,030 mmol) y ascorbato de sodio 2 M (0,020 ml, 0,040 mmol).

RMN de ¹H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,23-1,30 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,42 (s, 18H), 1,68 (s, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 2H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,28-3,54 (m, 3H), 3,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24-4,42 (m, 2H), 4,47-4,55 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 53,4, 7,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 37,6, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H);

MS (ESI) m/z 826 (M+H)+

Etapa 3: Preparación del compuesto 7c

El éster de DOTA-tris(tBu) (84 mg, 0,015 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 25 mg, 0,019 mmol), TBTU (59 mg, 0,019 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,25 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 6c (100 mg, 0,12 mmol) disuelto en diclorometano (2 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml) y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 7c (95 mg, 56 %).

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,42-1,65 (m, 63H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,95-3,69 (m, 40H), 3,74 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,11-4,20 (m, 3H), 4,50-4,58 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 1388 [M+Na]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 7d

El compuesto 7d (51 mg, 61 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 7c, excepto que el éster de DOTA-tris(tBu) (29 mg, 0,073 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se usaron hidroxibenzotriazol (HOBt) (12 mg, 0,091 mmol), TBTU (29 mg, 0,091 mmol), diisopropiletilamina (15,86 μl, 91,07 μmol) y el compuesto 6d (50 mg, 60,5 pmol).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 0,75-0,94 (m, 2H), 1,23-1,61 (m, 63H), 1,69 (s, 5H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,00 2,08 (m, 3H), 2,21 (sa, 2H), 2,27-2,37 (m, 3H), 2,41-2,48 (m, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,94-3,06 (m, 3H), 3,20-3,38 (m, 5H), 3,43-3,56 (m, 4H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,66-3,75 (m, 5H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 2H), 5,47 (dd, J = 26,8, 8,0 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 12,4, 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 41,2 Hz, 1H)

MS (ESI) m/z 1381 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2c

El compuesto 7c (60 mg, 0,044 mmol) se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (2 ml), seguido de agitación durante 4 horas. Se añadió éter dietílico (20 ml) para la precipitación y se separó utilizando una centrifugadora. La mezcla se separó por HPLC y se secó con un liofilizador para obtener el compuesto 2c (25 mg, 58 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,31-1,50 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,00-3,19 (m, 7H), 3,21-3,42 (m, 11H), 3,46-3,47 (m, 3H), 3,49-3,72 (m, 4H), 3,82-3,86 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,01-4,15 (m, 4H), 4,53-4,56 (m, 2H), 7,84 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 974 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2d

El compuesto 2d (19 mg, 66% ) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 2c como un sólido, excepto que se utilizó el compuesto 7d (40 mg, 0,029 mmol).

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,25-1,42 (m, 2H), 1,44-1,64 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 0,5H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,03-3,07 (m, 3H), 3,08-3,54 (m, 19H), 3,55-3,65 (m, 7H), 3,66-3,87 (m, 4H), 3,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 7,92 (s, 0,6H), 7,93 (s, 0,4H);

MS (ESI) m/z 974 [M+H]+

Ejemplo 4: Preparación del compuesto 2e

Etapa 1: Preparación del compuesto 9a

El compuesto 3b (600 mg, 0,997 mmol) sintetizado en el ejemplo 1 se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadió lentamente N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 226 mg, 1,04 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente el ácido 2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)acético 8a (N3-(CH₂CH₂O)₂-CH₂COOH, 226 mg, 1,20 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 60 %/n-hexano) para obtener el compuesto 9a (520 mg, 67 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,49 (m, 36H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 6H), 3,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11-4,22 m, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,32-6,36 (m, 1H);

MS (ESI) m/z 773 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 10a

El compuesto 9a (490 mg, 0,634 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior se disolvió en etanol (20 ml) y luego se añadió paladio al 10% sobre carbono (67 mg), seguido de agitación durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 4 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 10a (425 mg, 90 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metano-d₄) δ 1,34-1,39 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 36H), 1,51-1,65 (m, 4H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,52 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,66 (m, 3H), 3,69-3,71 (m, 1H), 3,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,32 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 747 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 11a

El éster de DOTA-tris(tBu) (55 mg, 0,096 mmol) se disolvió en diclorometano (2,0 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 22 mg, 0,160 mmol), TBTU (52 mg, 0,160 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,241 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10a (60 mg, 0,080 mmol) sintetizado en la etapa 2 anterior disuelto en diclorometano (2,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 11a (75 mg, 71 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,50 (m, 63H), 1,54-1,65 (m, 4H), 1,73-1,82 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 3H), 2,15-2,34 (m, 6H), 2,59-3,25 (s a, 16H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,55-3,57 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,63-3,69 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,09-4,21 (m, 3H), 4,31 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2e

El compuesto 11a (50 mg, 0,038 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior se disolvió en ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactante se concentró a presión reducida y se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento ("high performance liquid chromatography", HPLC) para obtener el compuesto 2e (26 mg, 74 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,16-1,30 (m, 2H), 1,36-1,50 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,35 (td, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 2,86-3,38 (m, 20H), 3,48-3,60 (m, 10H), 3,70-3,91 (s a, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,00-4,12 (m, 3H), 4,25 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 910 [M+2H]+

Ejemplo 5: Preparación de los compuestos 2f, 2g y 2h

Etapa 1: Preparación del compuesto 12a

Se disolvió lisina (Fmoc-Lys(Z)-OH, 275 mg, 0,546 mmol) en diclorometano (10 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 123 mg, 0,1910 mmol), TBTU (292 mg, 0,910 mmol) y diisopropiletilamina (0,238 ml, 1,37 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10a (340 mg, 0,455 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo 4 disuelto en diclorometano (5,0 ml) se añadió, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano). Se añadió diclorometano (15 ml) al compuesto obtenido y luego se añadió piperidina (0,043 ml, 0,438 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El reactante se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 12a (480 mg, 84 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,34-1,39 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 36H), 1,50-1,70 (m, 10 H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,41 (m, 4H), 3,55 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,68 (m, 4H), 3,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,10-4,21 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 4H);

MS (ESI) m/z 1010 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 13a

El éster de DOTA-tris(tBu) (211 mg, 0,369 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 83 mg, 0,614 mmol), T^bT^u(197 mg, 0,614 mmol) y diisopropiletilamina (0,161 ml, 0,921 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 12a (310 mg, 0,307 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior disuelto en diclorometano (5,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 13a (323 mg, 67 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,36-1,39 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,73 (m, 8H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 3H), 2,08-2,26 (m, 4H), 2,28-2,36 (m, 3H), 2,38-3,05 (s a, 12H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 4H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38-3,52 (s a, 3H), 3,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,58-3,68 (m, 5H), 3,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,09-4,22 (m, 3H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,26 7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H);

MS (ESI) m/z 1565 [M+2H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 14a

El compuesto 13a (300 mg, 0,192 mmol) sintetizado en la etapa 2 anterior se disolvió en etanol (20 ml) y luego se añadió paladio al 10 % sobre carbono (20 mg), seguido de agitación durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 4 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 14a (260 mg, 95 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,33-1,42 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,57 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 4H) 1,74-1,85 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,09-2,27 (s a, 4H), 2,29-2,38 (m, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73-2,94 (s a, 7H), 3,05-3,17 (s a, 3H), 3,25-3,28 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,43 (s a, 1H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,53-3,57 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,11-4,22 (m, 3H), 4,32 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 1430 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 15a

El ácido 4-fenilbutírico (8,4 mg, 0,050 mmol) se disolvió en diclorometano (1,0 ml) y se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 11 mg, 0,084 mmol), TBTU (27 mg, 0,084 mmol) y diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,126 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 14a (60 mg, 0,042 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior disuelto en diclorometano (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 4 %/diclorometano) para obtener el compuesto 15a (17 mg, 26 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,48 (m, 63H), 1,51-1,71 (m, 6H), 1,74-1,84 (m, 4H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 6H), 2,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24-2,34 (m, 3H), 2,36-3,04 (s a, 3H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63-3,04 (s a, 10H), 3,12-3,19 (m, 3H), 3,25-3,26 (m, 4H), 3,35-3,37 (m, 4H), 3,47-3,56 (m, 5H), 3,59 3,68 (m, 4H), 3,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08-4,22 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 7,1-7,18 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 1577 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 15b

El compuesto 15b (17 mg, 26% ) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 15a como un líquido incoloro, excepto que se usaron ácido 4-(p-tolil)butírico (12 mg, 0,063 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt, 14 mg, 0,106 mmol), TBTU (34 mg, 0,106 mmol), diisopropiletilamina (0,028 ml, 0,159 mmol) y el compuesto 14a (76 mg, 0,053 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior.

MS (ESI) m/z 1590 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 15c

El compuesto 15c (36 mg, 51%) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 15a como un líquido incoloro, excepto que se usaron ácido 4-(p-yodofenil)butírico (15 mg, 0,050 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt, 11 mg, 0,084 mmol), t Bt U (27 mg, 0,084 mmol), diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,126 mmol) y el compuesto 14a (60 mg, 0,042 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior.

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d4) 51,44-1,48 (m, 63H), 1,51-1,57 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,71-1,82 (m, 3H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,93-2,15 (m, 5H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-2,34 (m, 5H), 2,36-2,56 (s a, 3H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61-2,76 (s a, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,86-3,09 (s a, 5H), 3,11-3,18 (m, 3H), 3,20-3,26 (m, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,42-3,48 (s a, 2H), 3,53 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,64-3,69 (m, 3H), 3,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,10-4,23 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 6,32-6,36 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1702 [M+H]+

Etapa 5: Preparación del compuesto 2f

El compuesto 15a (14 mg, 0,0089 mmol) sintetizado en la etapa 4 anterior se disolvió en ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactante se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para obtener el compuesto 2f (7 mg, 67 %) como un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,22-1,31 (m, 4H), 1,39 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,57-1,73 (m, 4H), 1,79 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,53-3,00 (s a, 3H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,09-3,43 (m, 18H), 3,47 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3,48-3,60 (m, 6H), 3,61-3,91 (s a, 5H), 3,96 (s, 2H), 4,00-4,16 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 1183 [M+H]+, 1181 [M-H]-

Etapa 5: Preparación del compuesto 2g

El compuesto 2g (10 mg, 36%) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 2f como un sólido blanco, excepto que se utilizó el compuesto 15b (37 mg, 0,023 mmol) sintetizado en la etapa 4 anterior y ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml).

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,14-1,26 (m, 4H), 1,35 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 3H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,72 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,01 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66-2,98 (s a, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01-3,40 (m, 18H), 3,44 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48-3,56 (m, 5H), 3,57-3,88 (s a, 6H), 3,92 (s, 2H), 3,98-4,12 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1198 [M+H]+, 1196 [M-H]-

Etapa 5: Preparación del compuesto 2h

El compuesto 2h (13 mg, 54%) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 15a como un sólido blanco, excepto que se utilizó el compuesto 15c (30 mg, 0,018 mmol) sintetizado en la etapa 4 anterior y ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml).

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,18-1,30 (m, 4H), 1,37 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,41-1,52 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 3H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02-3,26 (m, 17H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,48 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 6H), 3,60-3,93 (s a, 7H), 3,97 (s, 2H), 4,03-4,17 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1309 [M+H]+, 1307 [M-H]-

Ejemplo 6: Preparación del compuesto 2i

Etapa 1: Preparación del compuesto 9b

El compuesto 3b (691 mg, 1,15 mmol) sintetizado en el ejemplo 1 se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadió lentamente N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC, 3710 mg, 1,79 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió el ácido 2-(2-azidoetoxi)acético 8b (N3-CH₂CH₂O-CH₂COOH, 200 mg, 1,38 mmol) y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 40 %/n-hexano) para obtener el compuesto 9b (670 mg, 80 %) como un líquido incoloro.

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,51 (m, 36H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,71-1,84 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 3,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41-3,45 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,12-4,23 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,34 (p, J = 4,2 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 729 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 10b

El compuesto 9b (650 mg, 0,892 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior se disolvió en etanol (20 ml) y luego se añadió paladio al 10 % sobre carbono (95 mg), seguido de agitación durante 12 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción se filtró, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 10b (573 mg, 91 %) como un líquido incoloro.

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,37-1,42 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 36H), 1,51-1,67 (m, 4H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,84 (p, J = 5,2 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,09-4,21 (m, 2H), 4,31 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 703 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 11b

El éster de DOTA-tris(tBu) (82 mg, 0,143 mmol) se disolvió en diclorometano (2,0 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 32 mg, 0,239 mmol), t Bt U (77 mg, 0,239 mmol) y diisopropiletilamina (0,062 ml, 0,358 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10b (84 mg, 0,120 mmol) sintetizado en la etapa 2 anterior disuelto en diclorometano (2,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano) para obtener el compuesto 11b (65 mg, 43 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 2,81-3,25 (s a, 18H), 3,35-3,54 (s a, 7H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 1258 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2i

El compuesto 11b (55 mg, 0,044 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior se disolvió en ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El reactante se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para obtener el compuesto 2i (17 mg, 45 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,20-1,34 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,86 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,05 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84-3,49 (m, 20H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,58-3,62 (s a, 4H), 3,63-3,95 (s a, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 4,29 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 865 [M+H]+, 863 [M-H]-

Ejemplo 7: Preparación de los compuestos 2j y 2k

Etapa 1: Preparación del compuesto 12b

Se disolvió lisina (Fmoc-Lys(Z)-OH, 386 mg, 0,768 mmol) en diclorometano (10 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 173 mg, 1,28 mmol), TBTU (411 mg, 1,28 mmol) y diisopropiletilamina (0,335 ml, 1,92 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10b (450 mg, 0,640 mmol) sintetizado en la etapa 2 del ejemplo 6 disuelto en diclorometano (5,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano). Se añadió diclorometano (15 ml) al compuesto obtenido y luego se añadió piperidina (0,050 ml, 0,505 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. El reactante se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 12b (380 mg, 61 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,33-1,41 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 36H), 1,51-1,72 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 3H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 4,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,16-4,22 (m, 3H), 4,29 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H);

MS (ESI) m/z 966 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 13b

El éster de DOTA-tris(tBu) (271 mg, 0,472 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 106 mg, 0,787 mmol), TBTU (253 mg, 0,787 mmol) y diisopropiletilamina (0,206 ml, 1,18 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 12b (380 mg, 0,394 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior disuelto en diclorometano (5,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 13b (487 mg, 81 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 2,01-2,09 (m, 3H), 2,10-2,26 (s a, 4H), 2,27-2,34 (m, 3H), 2,38-2,94 (s a, 12H), 2,95-3,21 (m, 6H), 3,23 3,27 (m, 2H), 3,32-3,64 (m, 8H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,11-4,22 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 4H);

MS (ESI) m/z 1520 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 14b

El compuesto 13b (467 mg, 0,307 mmol) sintetizado en la etapa 2 anterior se disolvió en etanol (20 ml) y luego se añadió paladio al 10 % sobre carbono (33 mg), seguido de agitación durante 2 horas bajo hidrógeno. La solución de reacción se filtró, se lavó con etanol y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano, gel de sílice NH) para obtener el compuesto 14b (366 mg, 86 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,67 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 3H), 1,89-2,00 (s a, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,09-2,26 (s a, 5H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,36-2,62 (s a, 5H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,70 3,22 (s a, 10H), 3,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42-3,73 (m, 6H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,08 4,21 (m, 4H), 4,32 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 1386 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 15d

Se disolvió ácido 4-(p-tolil)butírico (11 mg, 0,059 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 13 mg, 0,098 mmol), TBTU (32 mg, 0,098 mmol) y diisopropiletilamina (0,026 ml, 0,147 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 14b (68 mg, 0,049 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior disuelto en diclorometano (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua al reactante y, a continuación, el compuesto orgánico se extrajo 3 veces con diclorometano. El disolvente orgánico recogido se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se separó mediante cromatografía en columna (metanol al 4 %/diclorometano) para obtener el compuesto 15d (60 mg, 42 %) como un líquido incoloro.

Etapa 4: Preparación del compuesto 15e

El compuesto 15e (36 mg, 51%) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 15a como un líquido incoloro, excepto que se usaron el ácido 4-(p-yodofenil)butírico (32 mg, 0,104 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt, 23 mg, 0,173 mmol), TBTU (56 mg, 0,173 mmol), diisopropiletilamina (0,045 ml, 0,260 mmol) y el compuesto 14b (120 mg, 0,087 mmol) sintetizado en la etapa 3 anterior.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 0,82-0,96 (m, 2H), 0,97-1,14 (m, 2H), 1,16-1,37 (m, 6H), 1,42-1,50 (m, 63 H), 1,53-1,69 (m, 2H), 1,71-1,96 (m, 5H), 1,99-2,10 (m, 3H), 2,11-2,38 (m, 11H), 2,41-2,68 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,82-3,11 (s a, 7H), 3,16-3,33 (m, 5H), 3,35-3,61 (m, 5H), 3,63-3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24-4,35 (m, 3H), 5,60 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1658 [M+H]+

Etapa 5: Preparación del compuesto 2j

El compuesto 15d (24 mg, 0,016 mmol) sintetizado en la etapa 4 anterior se disolvió en ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (0,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactante se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para obtener el compuesto 2j (67 mg 37 %) como un sólido blanco

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,16-1,28 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 4H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,79-1,87 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82-3,10 (m, 8H), 3,11-3,27 (m, 9H), 3,28-3,38 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 4H), 3,50-3,80 (m, 7H), 3,93 (s, 2H), 3,98-4,12 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ;

MS (ESI) m/z 1153 [M+H]+, 1151 [M-H]-

Etapa 5: Preparación del compuesto 2k

El compuesto 2k (4,0 mg, 53 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 2j como un sólido blanco, excepto que se utilizó el compuesto 15e (10 mg, 0,0060 mmol) sintetizado en la etapa 4 anterior.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,15-1,27 (m, 4H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 3H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,74 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,98-2,03 (m, 1H), 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71-2,87 (s a, 3H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03-3,33 (m, 17H), 3,38-3,49 (m, 3H), 3,52-3,89 (s a, 6H), 3,94 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,00-4,14 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1266 [M+H]+, 1264 [M-H]-

Ejemplo 8: Preparación del compuesto 2l

Etapa 1: Preparación del compuesto 16

Se disolvió Fmoc-Gly-OH (0,49 g, 1,66 mmol) en diclorometano (10 ml) y luego se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,34 g, 1,66 mmol), seguido de agitación a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió lentamente el compuesto 3b (0,50 g, 0,83 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml) a la mezcla de reacción, seguido de agitación a 0 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con diclorometano varias veces y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (acetato de etilo del 35 % al 50 %/n-hexano) para obtener el compuesto 16 (0,45 g, 61 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05-1,21 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,56 1,62 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,88-1,94(m, 2H), 2,19-2,35 (m, 2H), 3,16-3,293,88-4,02 (m, 2H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 3H), 5,23 (dt, J = 64,4, 12,0 Hz, 2H), 5,96 (dt, J = 105,2, 4,4 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,37 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 881 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 10c

El compuesto 16 (0,40 g, 0,45 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y luego se añadió piperidina (0,1 ml, 1,01 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 10c (0,19 g, 63 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,53-1,64 (m, 2H), 1,75 1,89 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,84 3,97 (m, 2H), 4,22-4,37 (m, 2H), 5,46-5,84 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 659 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 11c

El éster de DOTA-tris(tBu) (31 mg, 55 |jmol) se disolvió en diclorometano (0,6 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 9 mg, 68 jmol), TBTU (22 mg, 68 jm ol) y diisopropiletilamina (16 jl, 91 jmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10c (30 mg, 45,5 umol) disuelto en diclorometano (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 11c (47,4 mg, 86 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 27H), 1,48 (s, 27H), 1,68 (s, 6H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 3H), 2,20-2,48 (m, 6H), 2,83 (s, 9H), 3,00 (s a, 3H), 3,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,91-4,14 (m, 3H), 4,20-4,40 (m, 2H), 5,25-5,34 (m, 1H), 5,46 (dd, J =7,4 Hz, 1H);

MS (ESI) m/z 1213 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2l

El compuesto 11c (40 mg, 32,96 μmol) se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (1 ml), seguido de agitación durante 5 horas. Después añadir gota a gota la mezcla de reacción a éter dietílico (40 ml) para formar un precipitado, este se separó utilizando una centrífuga. A continuación, se obtuvo el compuesto 2l (15 mg, 55%) mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,29-1,38 (m, 2H), 1,46 (s a, 1H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,75 1,82 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-3,89 (a, 22H), 3,94 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,07-4,12 (1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,18 (t, J =4,4 Hz, 2H)

MS (ESI) m/z 821 [M+H]+

Ejemplo 9: Preparación del compuesto 2m

Etapa 1: Preparación del compuesto 17

Se disolvió Fmoc-Lys(Z)-OH (183 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (1 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 62 mg, 0,46 mmol), TBTU (146 mg, 0,46 mmol) y diisopropiletilamina (106 jl, 0,61 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 10c (0,20 g, 0,30 mmol) disuelto en diclorometano (1 ml) y se agitó durante 4 horas. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 17 (268 mg, 77 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,19-1,29 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 36H), 1,49-1,55 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,77-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,22-2,35 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 3H), 3,79-3,99 (m, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,32-4,42 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,37-5,87 (m, 3H), 7,02 (d, J = 22 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 8H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,73 (q, J = 6,1 Hz, 2H)

MS (ESI) m/z 1165 [M+Na]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 12c

El compuesto 17 (250 mg, 0,22 mmol) se disolvió en CH₂Ch (1 ml) y luego se añadió piperidina (64,80 μl, 0,66 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras eliminar el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida, el concentrado se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto 12c (170 mg, 84 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,24-1,36 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 18H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,71 (s, 4H), 1,77-1,89 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,26-4,41 (m, 2H), 5,06-5,16 (m, 3H), 5,51 (ddd, J = 49,3, 29,4, 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,92 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 922 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 13c

Se disolvió el éster de DOTA-tris(tBu) (99 mg, 0,119 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 23 mg, 0,261 mmol), TBTU (56 mg, 0,261 mmol) y diisopropiletilamina (30 μl, 347 umol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 12c (160 mg, 0,174 mmol) disuelto en diclorometano (1,6 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 13c (180 mg, 72 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,28-1,33 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 18H), 1,49 (s, 9H), 1,79 (s, 8H), 2,04-2,15 (m, 5H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,59 (s a, 3H), 2,83 (s a, 4H), 2,95 (s a, 3H), 3,18-3,28 (m, 5H), 3,47 (s a, 4H), 3,92 (dd, J = 44,0, 18,4 Hz, 2H), 4,04-4,24 (m, 2H), 4,33-4,39 (m, 3H), 5,10 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,46 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 1498 [M+Na]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 14c

Se introdujo paladio (paladio al 10 % sobre carbono, 6 mg, 5,8 umol) en un matraz de fondo redondo, que luego se cerró con un septo y se rellenó con gas hidrógeno al vacío. El compuesto 13c (170 mg, 115 umol) disuelto en metanol (2 ml) se cargó en un recipiente de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. El reactante se filtró con Celite, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol al 0-1 %/diclorometano) para obtener el compuesto 14c (117 mg, 76 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,14-1,28 (m, 3H), 1,36 (s, 18H), 1,41 (s, 18H), 1,44 (s, 27H), 1,53-1,62 (m, 4H), 1,68-1,83 (m, 5H), 1,97-2,09 (m, 4H), 2,10-2,37 (m, 7H), 2,40-2,69 (m, 6H), 2,70-3,10 (m, 7H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,31-3,65 (m, 4H), 3,78-3,95 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 4,21-4,35 (m, 3H), 5,37-5,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H);

MS (ESI) m/z 1365 [M+Na]+

Etapa 5: Preparación del compuesto 15f

Se disolvió ácido 4-(p-tolil)butírico (16 mg, 89 umol) en diclorometano (1 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 15 mg, 112 umol), TBTU (36 mg, 112 umol) y DIEA (26 μl, 149 umol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 14c (100 mg, 75 μmol) disuelto en diclorometano (2 ml) y se agitó durante 1,5 horas. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 3). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 15f (69 mg, 86 %) como un líquido incoloro.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl₃) δ 1,26-1,32 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 27H), 1,42-1,47 (m, 36H), 1,52-1,59 (m, 4H), 179-196 (m 6H) 200-208 (m 4H) 210-220 (m 2H) 221-241 (m 14H) 254-262 (m 6H), 2,78 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,28-3,62 (m, 4H), 3,73-3,88 (m, 2H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,27-4,33 (m, 2H), 5,35-5,61 (m, 2H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 4H)

MS (ESI) m/z 1524 [M+Na]+

Etapa 6 : Preparación del compuesto 2m

El compuesto 15f (86 mg, 57 umol) obtenido en la etapa 5 anterior se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (1 ml), seguido de agitación durante 6 horas. Después añadir gota a gota la mezcla de reacción a éter dietílico (40 ml) para formar un precipitado, este se separó utilizando una centrífuga. La mezcla se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó con un liofilizador para obtener el compuesto 2m (44 mg, 69 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,36-1,41 (m, 4H), 1,46-1,53 (m, 3H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,93-3,56 (a, 20H), 3,71 (s a, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 4,04 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,30 (s a, 1H), 7,15 (q, J = 7,9 Hz, 4H);

MS (ESI) m/z 1109 [M-H]-Ejemplo 10: Preparación del compuesto 19

Preparación del compuesto 19a

El compuesto 18 (500 mg, 2,87 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió trietilamina (0,6 ml, 4,31 mmol). Se añadió lentamente bromoacetato de terc-butilo (620 mg, 3,16 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano) para obtener el compuesto 19a (0,46 g, 55 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCls) δ 1,45 (s, 9H), 2,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68-3,59 (m, 9H);

RMN de ¹³C (100 MHz, 3) δ 28,1,48,7, 50,6, 51,7, 56,6, 76,7, 77,0, 77,3, 81,0, 171,5;

MS (ESI) m/z 289 [M+H]+

Preparación del compuesto 19b

El compuesto 18 (300 mg, 1,72 mmol) se disolvió en etanol (10 ml), se enfrió hasta 0 °C y luego se añadió lentamente acrilato de terc-butilo (220 mg, 1,72 mmol). Tras elevar gradualmente la temperatura de la mezcla hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 19b (380 mg, 73 %).

RMN de ¹H (400 MHz, CDCls) δ 1,43 (s, 9H), 2,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,62-3,68 (m, 6H);

RMN de 13C (100 MHz, 3) δ 28,1,35,9, 45,2, 49,1,50,7, 76,7, 77,0, 77,3, 80,4, 172,0;

MS (ESI) m/z 303 [M+H]+

Ejemplo 11: Preparación de los compuestos 2n y 2o

Etapa 1: Preparación del compuesto 21a

El compuesto 20 (180 mg, 0,36 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml), se enfrió hasta 0 °C y luego se añadieron N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC, 83 mg, 0,40 mmol) y el compuesto 19a (110 mg, 0,36 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se filtró varias veces y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 21a (250 mg, 91 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,43 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,01 2,20 (m, 3H), 2,26-2,36 (m, 3H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,77 (a, 1H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56-3,74 (m, 9H), 4,03 (dd, J = 44,0, 17,2 Hz, 2H), 4,22-4,35 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 759 [M+H]+

Etapa 1: Preparación del compuesto 21b

El compuesto 21b (275 mg, 87% ) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 21a, excepto que se utilizaron el compuesto 20 (200 mg, 0,41 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 102 mg, 0,49 mmol) y el compuesto 19b (200 mg, 0,41 mmol).

MS (ESI) m/z 773 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 22a

El compuesto 21a (200 mg, 0,26 mmol) se disolvió en metanol (8 ml) y luego se añadió paladio (paladio al 10 % sobre carbono, 13 mg, 13 umol). Se rellenó el matraz de reacción con gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras hacer pasar el producto de reacción a través de Celite, se eliminó el disolvente a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 8 %/diclorometano) para obtener el compuesto 22a (120 mg, 63 %).

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,45 (s, 9H), 1,47-1,49 (m, 27H), 1,76-1,94 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,27-2,39 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79-2,81 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,52 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,55-3,65 (m, 8H), 4,04 (dd, J = 17,6, 4,8 Hz, 1H), 4,14-4,22 (m, 3H);

MS (ESI) m/z 733 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 22b

El compuesto 22b (210 mg, 90 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 22a, excepto que se utilizó el compuesto 21b (240 mg, 0,32 mmol) y paladio (paladio al 10 % sobre carbono, 17 mg, 16 umol).

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d4) 51,45 (s, 18H), 1,48 (s, 18H), 1,59-1,63 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,79 1,91 (m, 4H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,48-2,62 (m, 3H), 2,80-2,82 (m, 2H), 3,43-3,70 (m, 12H), 4,14-4,20 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 747 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 23a

El éster de DOTA-tris(tBu) (38 mg, 65 umol) se disolvió en diclorometano (7 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (HOBt, 110 mg, 82 umol), TBTU (26 mg, 82 umol) y diisopropiletilamina (19 μl, 0,11 mmol), seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 22a (40 mg, 55 μmol) disuelto en diclorometano (3 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 5 %/diclorometano) para obtener el compuesto 23a (60 mg, 70 %) como un sólido blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,40-1,57 (m, 63H), 1,76-2,87 (m, 26H), 3,36-3,63 (m, 17H), 3,74 (s, 1H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14-4,24 (m, 3H), 6,34-6,38 (m, 1H);

MS (ESI) m/z 1288 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 23b

El compuesto 23b (60 mg, 68 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 23a , excepto que se utilizaron éster de DOTA-tris(tBu) (46 mg, 80 pmol), hidroxibenzotriazol (HOBt, 14 mg, 0,10 mmol), TBTU (32 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (24 μl, 0,13 mmol) y el compuesto 22b (50 mg, 67 umol).

RMN de ¹H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,09-1,24 (m, 12H), 1,29-1,43 (m, 10H), 1,45-1,53 (m, 41H), 1,57-1,63 (m, 4H), 1,66-1,76 (m, 7H), 1,80-1,91 (m, 8H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,44-2,64 (m, 4H), 2,82 (s, 9H), 3,35-3,49 (m, 5H), 3,52-3,69 (m, 7H), 4,14-4,22 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2n

El compuesto 23a (45 mg, 35 umol) se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (1 ml), seguido de agitación durante 7 horas. Después añadir gota a gota la mezcla de reacción a éter dietílico (20 ml) para formar un precipitado, este se separó utilizando una centrífuga. La mezcla se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó con un liofilizador para obtener el compuesto 2n (22 mg, 70 %) como un sólido.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,93-2,02 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 3H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,88-3,56 (m, 18H), 3,57-3,72 (m, 11H), 3,73-3,85 (m, 3H), 3,86-4,10 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H); MS (ESI) m/z 895 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2o

El compuesto 2o (17 mg, 48 %) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 2n, excepto que se utilizó el compuesto 23b (50 mg, 38 μmol) y ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (1 ml).

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,92-2,03 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 5H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,92-3,53 (m, 18H), 3,55-3,86 (m, 17H), 3,87-4,17 (m, 3H), 4,22-4,31 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 909 [M+H]+

Ejemplo 12: Preparación del compuesto 2p

Etapa 1: Preparación del compuesto 25

El compuesto 20 (500 mg, 1,02 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml), se enfrió hasta 0 °C, luego se añadieron N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC, 230 mg, 1,12 mmol) y el compuesto 24 (170 mg, 1,02 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se filtró varias veces y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 %/n-hexano) para obtener el compuesto 25 (450 mg, 69 %).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,37-1,50 (m, 36H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,96-2,25 (m, 4H), 2,28-2,39 (m, 3H), 2,51-2,56 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,14-4,21 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 3H), 5,51 (a, 1H), 5,75 (a, 1H); MS (ESI) m/z 774 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 26

El compuesto 25 (350 mg, 0,55 mmol) y 2-aminoetil 2'-azidoetil éter (110 mg, 0,82 mmol) se disolvieron en etanol (10 ml) y luego se añadieron CuSO₄1 M (0,11 ml, 0,11 mmol) y ascorbato de sodio 2 M (0,082 ml, 0,16 mmol), seguido de agitación durante 1 hora. El reactante se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El concentrado se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 26 (250 mg, 59 %).

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d₄) δ 1,41-1,51 (m, 37H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,29-2,42 (m, 3H), 2,67-2,71 (m, 1H), 3,12 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,16-4,22 (m, 3H), 4,52-4,64 (m, 3H), 4,69-4,75 (m, 1H), 7,95 (s, 0,6H), 8,07 (s, 0,5H);

MS (ESI) m/z 770 [M+H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto 27

El éster de DOTA-tris(tBu) (36 mg, 62 umol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y luego se añadieron hidroxibenzotriazol (DCC, 11 mg, 78 umol), TBTU (25 mg, 78 umol) y diisopropiletilamina (18 μl, 0,10 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el compuesto 26 (40 mg, 52 umol) disuelto en diclorometano (1 ml) y se agitó durante 1 hora. La reacción se terminó añadiendo agua (10 ml), y el compuesto orgánico se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). El reactante se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 3 %/diclorometano) para obtener el compuesto 27 (50 mg, 72 %).

RMN de 1H (400 MHz, metanol-d4) δ 1,40-1,52 (m, 63H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,76-1,97 (m, 4H), 2,02-2,28 (m, 9H), 2,29-2,48 (m, 8H), 2,68-2,72 (m, 3H), 3,35-3,41 (m, 4H), 3,48-3,71 (m, 4H), 3,81-3,87 (m, 3H), 3,94-4,08 (m, 1H), 4,13-4,23 (m, 4H), 4,52-4,59 (m, 3H), 4,64-4,75 (m, 2H), 7,92 (s, 0,6H), 8,05 (s, 0,4H);

MS (ESI) m/z 1325 [M+H]+

Etapa 4: Preparación del compuesto 2p

El compuesto 27 (43 mg, 32 umol) se añadió a ácido trifluoroacético al 70 %/diclorometano (1 ml), seguido de agitación durante 7 horas. Después añadir gota a gota la mezcla de reacción a éter dietílico (20 ml) para formar un precipitado, este se separó utilizando una centrífuga. La mezcla se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto 2p (22 mg, 73 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,90-2,03 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,99-3,46 (m, 16H), 3,52-3,59 (m, 3H), 3,62-4,10 (m, 9H), 4,14 (s, 1H), 4,19-4,35 (m, 3H), 4,57-4,63 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,95 (s, 0,4H), 8,04 (s, 0,6H);

MS (ESI) m/z 932 [M+H]+

Ejemplo 13: Preparación de Ga-1

Preparación del compuesto Ga-1a (no según la invención)

El compuesto 2a (10 mg, 11 umol) se disolvió en agua (0,6 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (19 mg, 0,11 mmol) disuelto en agua (0,6 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1a (6 mg, 56 %) como un sólido.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,34-1,51 (m, 4H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31-3,43 (m, 10H), 3,52-3,57 (m, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,84-3,94 (m, 8H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 984 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1b (no según la invención)

El compuesto 2b (19 mg, 19 umol) se disolvió en agua (0,8 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (33 mg, 0,19 mmol) disuelto en agua (0,8 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1b (13 mg, 64 %) como un sólido.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,28-1,42 (m, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,42 (m, 11H), 3,49-3,57 (m, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 8H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 14,0, 4,8 Hz, 1H), 4,24 ((dd, J = 14,0, 4,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1061 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1c

El compuesto 2c (10 mg, 10 umol) se disolvió en agua (1 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (18 mg, 100 umol) disuelto en agua (1 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1c (6 mg, 58 %) como un sólido.

RMN de ¹H (400 MHz, D₂O) δ 1,28-1,42 (m, 2H), 1,44-1,62 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,93-2,23 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,72-2,75 (m, 0,5H), 2,87-2,90 (m, 1,5H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 12H), 3,54-3,59 (m, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,85-3,94 (m, 8H), 4,00-4,12 (m, 4H), 4,16-4,29 (m, 3H), 4,57-4,60 (m, 2H), 7,81 (s, 1H);

MS (ESI) m/z 1041 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1d

El compuesto 2d (6 mg, 6 umol) se disolvió en agua (0,8 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (14 mg, 80 ^mol) disuelto en agua (0,8 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1d (4 mg, 62 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,26 -1,43 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,94-1,20 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,48-2,67 (m, 4H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,28-3,49 (m, 11H), 3,52-3,65 (m, 8H), 3,70 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84-3,99 (m, 7H), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,18-4,29 (m, 2H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 0,6H), 7,84 (s, 0,4H);

MS (ESI) m/z 1055 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1e

El compuesto 2e (16 mg, 18 umol) se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (16 mg, 91 umol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1e (15 mg, 86 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,17-1,32 (m, 2H), 1,37-1,51 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1.82 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,01 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,30 (m, 12H), 3,36-3,41 (m, 4H), 3,47 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51-3,60 (m, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,01-4,12 (m, 3H), 4,24 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 975 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1f

El compuesto 2f (3,8 mg, 3,2 μmol) sintetizado en la etapa 5 del ejemplo 5 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (3,0 mg, 17 umol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1f (2,7 mg, 68 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,20-1,31 (m, 4H), 1,36-1,50 (m, 5H), 1,54-1,74 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,13 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15-3,28 (m, 9H), 3,33-3,44 (m, 8H), 3,46-3,50 (m, 3H), 3,55-3,58 (m, 3H), 3,65-3,70 (m, 3H), 3,75-3,81 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,92-4,12 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 1252 [M+2H]+, 1248 [M -2H

Preparación del compuesto Ga-1g

El compuesto 2g (4,4 mg, 3,7 umol) sintetizado en la etapa 5 del ejemplo 5 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (4,0 mg, 23 pmol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1g (2,0 mg, 43 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,12-1,28 (m, 4H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,49-1,62 (m, 3H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,73 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,04-3,28 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 8H), 3,84-3,91 (m, 2H), 3,92-3,40 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1265 [M+H]+, 1263 [M-H]'

Preparación del compuesto Ga-1h

El compuesto 2h (6,0 mg, 4,6 μmol) sintetizado en la etapa 5 del ejemplo 5 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (6,0 mg, 34,1 umol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1h (5,4 mg, 86 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,21-1,30 (m, 4H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,54-1,75 (m, 4H), 1.82 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,83-1,89 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13-3,33 (m, 11H), 3,39-3,52 (m, 8H), 3,55-3,60 (m, 6H), 3,66-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1375 [M+H]+, 1373 [M-H]

Preparación del compuesto Ga-1i

El compuesto 2i (7,0 mg, 8,1 umol) sintetizado en la etapa 4 del ejemplo 6 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (7,0 mg, 40 |jmol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1i (6,0 mg, 79 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,22-1,33 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,85 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,04 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17-3,34 (m, 11H), 3,41-3,43 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,76 (s, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,88-3,91 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,06-4,14 (m, 3H), 4,26 (s, 2H);

MS (ESI) m/z 933 [M+2H]+, 929 [M-2H]-Preparación del compuesto Ga-1j

El compuesto 2j (4,4 mg, 3,8 jm ol) sintetizado en la etapa 5 del ejemplo 7 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (4,0 mg, 23 jmol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1j (2,3 mg, 49 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,20-1,30 (m, 4H), 1,34-1,50 (m, 4H), 1,56-1,66 (m, 3H), 1,69-1,80 (m, 3H), 1,83-1,87 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,15-3,30 (m, 9H), 3,34-3,55 (m, 11H), 3,64-3,70 (m, 3H), 3,76-3,79 (m, 4H), 3,88-3,93 (m, 4H), 4,05-4,10 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H);

MS (ESI) m/z 1121 [M+H]+, 1119 [M-H]-Preparación del compuesto Ga-1k

El compuesto 2k (2,0 mg, 1,6 jm ol) sintetizado en la etapa 5 del ejemplo 7 se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (2,0 mg, 11 jmol), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1k (0,6 mg, 29 %) como un sólido blanco.

MS (ESI) m/z 1332 [M+H]+, 1330 [M-H]-Preparación del compuesto Ga-1l

El compuesto 2l (7,0 mg, 8,5 jm ol) se disolvió en agua destilada (0,5 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (4,5 mg, 25,6 jmol), seguido de agitación a 70 °C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1l (5,5 mg, 73 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ 1,24-1,40 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,63-1,94 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20-3,40 (m, 9H), 3,49 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,72-3,86 (m, 6H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,92-4,00 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,10-4,20 (m, 4H);

MS (ESI) m/z 887 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1m

El compuesto 2m (14 mg, 12,6 jm ol) se disolvió en H₂O (0,8 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (6,7 mg, 37,9 jmol), seguido de agitación a 70 °C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1m (7,1 mg, 48 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,30-1,44 (m, 4H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,58 (sa, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,79 1,89 (m, 4H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,14-2,17 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78-3,42 (m, 9H), 3,54 (t, J = 10 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,83 3,97 (m, 6H), 4,00-4,11 (m, 4H), 4,16-4,34 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 17,6, 7,6 Hz, 4H)

MS (ESI) m/z 1174 [M-H]-Preparación del compuesto Ga-1n

El compuesto 2n (9 mg, 10 jm ol) se disolvió en agua (1 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (18 mg, 100 umol) disuelto en agua (1 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1n (4 mg, 41 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,94-2,03 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,32-3,48 (m, 9H), 3,53-3,72 (m, 15H), 3,78 (s, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,95 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,23-4,33 (m, 3H);

MS (ESI) m/z 961 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1o

El compuesto 2o (7 mg, 8 ^mol) se disolvió en agua (0,8 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (14 mg, 80 umol) disuelto en agua (0,8 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1o (6 mg, 80 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,95-2,04 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H), 2,51-2,68 (m, 5H), 2,73-2,76 (m, 1H), 3,37-3,48 (m, 10H), 3,54-3,79 (m, 20H), 3,91 (s, 4H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,23 4,30 (m, 2H);

MS (ESI) m/z 977 [M+H]+

Preparación del compuesto Ga-1p

El compuesto 2p (9 mg, 10 ^mol) se disolvió en agua (1 ml) y luego se añadió tricloruro de galio (18 mg, 10 umol) disuelto en agua (1 ml), seguido de agitación a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró. El filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se secó utilizando un liofilizador para obtener el compuesto Ga-1p (5 mg, 51 %) como un sólido.

RMN de 1H (400 MHz, D₂O) δ 1,86-2,02 (m, 2H), 2,08-2,21 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 3H), 2,67-2,73 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 9H), 3,45-3,59 (m, 8H), 3,66 (s, 2H), 3,80-3,95 (m, 7H), 4,00-4,10 (m, 4H), 4,15-4,19 (m, 2H), 4,56-4,59 (m, 2H), 4,64-4,73 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,93 (s, 0,4H), 8,03 (s, 0,6H);

MS (ESI) m/z 998 [M+H]+

Ejemplo 14: Preparación del compuesto [68Ga]1

Preparación del compuesto [68Ga]1a

Se vertió ácido clorhídrico 0,1 N (5 ml) en un generador de 68Ge/68Ga y se situó en tubos de ensayo (1 ml/tubo). Tras medir la radiactividad de cada tubo de ensayo, se transfirieron al recipiente de reacción dos soluciones de 68Ga (4,6 mCi, 2 ml) de los dos tubos de ensayo que mostraban una radiactividad elevada. El compuesto 2a (200 ^g) se disolvió en acetato de sodio 1,0 M (0,4 ml)-solución acuosa de ácido clorhídrico (pH 4,55), que se cargó en un recipiente de reacción, seguido de la reacción a 80 °C durante 10 minutos. El disolvente de la reacción se filtró y el filtrado se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. La solución separada se diluyó con agua (10 ml), se hizo pasar a través de C-18 SepPak para la captura y se lavó con agua (5 ml). Tras soplar gas nitrógeno para eliminar la humedad, se eluyó con etanol (1 ml) para obtener el compuesto [68Ga]1a (1,4 mCi) .

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: RESTEK AQ (5 um, 250 mm * 10 mm);

Fase móvil: metanol al 25 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 3 ml/min;

Detector UV: 230 nm;

Tiempo de residencia: 12 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1b

El compuesto [68Ga]1b (2,8 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (5,94 mCi, 2 ml) y el compuesto 2b (200 |jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: etanol al 5 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 5 ml/min;

Detector UV: 254 nm;

Tiempo de residencia: 32 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1c

El compuesto [68Ga]1c (2,5 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (5,7 mCi, 2 ml) y el compuesto 2c (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: durante 30 min acetonitrilo al 0-15 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 3 ml/min;

Detector UV: 230 nm;

Tiempo de residencia: 31 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1e

El compuesto [68Ga]1e (2,4 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (5,5 mCi, 2 ml) y el compuesto 2e (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: etanol al 8 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 14 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1f

El compuesto [68Ga]1f (1,3 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (4,6 mCi, 2 ml) y el compuesto 2f (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: Xterra MS C18 (10 um, 250 mm * 10 mm);

Fase móvil: etanol al 20 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 15 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1g

El compuesto [68Ga]1g (2,3 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó solución de 68Ga (5,5 mCi, 2 ml) y el compuesto 2g (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: etanol al 25 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 17 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1h

El compuesto [68Ga]1h (1,3 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (4,6 mCi, 2 ml) y el compuesto 2h (200 |jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: etanol al 30 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 14 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1k

El compuesto [68Ga]1k(1,1 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (3,9 mCi, 2 ml) y el compuesto 2k (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: Xterra MS C18 (10 um, 250 mm * 10 mm);

Fase móvil: etanol al 25 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 18 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1n

El compuesto [68Ga]1n (3,8 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (6,9 mCi, 2 ml) y el compuesto 2n (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: acetonitrilo al 7 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 3 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 13 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1o

El compuesto [68Ga]1o (2,1 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (5,4 mCi, 2 ml) y el compuesto 2o (200 jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm) ;

Fase móvil: etanol al 7 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 20 min.

Preparación del compuesto [68Ga]1p

El compuesto [68Ga]1p (2,1 mCi) se obtuvo de la misma manera que la descrita en la preparación del compuesto 1a, excepto que se utilizó la solución de 68Ga (5,8 mCi, 2 ml) y el compuesto 2p (200 |jg).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: RESTEK AQ (250 mm * 10 mm);

Fase móvil: metanol al 15 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 3 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 15 min.

Ejemplo 15: Preparación del compuesto [64Cu]1b

La solución acuosa de ácido clorhídrico en la que se disolvió [64Cu]CuCh (7,3 mCi) se calentó a 90 °C y se secó al mismo tiempo que se soplaba gas nitrógeno. Tras el secado, se añadieron 0,1 ml de citrato de sodio 0,1 M (pH 5,5) en el que se disolvió el compuesto 2b (100 jg), seguido de la reacción a 60 °C durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió agua (0,3 ml) a la mezcla de reacción, se filtró y se lavó dos veces con agua (0,3 ml). El filtrado se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, se hizo pasar a través de C-18 SepPak para la captura, se lavó con 5 ml de agua y se vertió 1 ml de etanol para obtener el compuesto [64Cu]1b (5,22 mCi).

Condiciones de cromatografía de líquidos de alto rendimiento:

Columna: Xterra MS C18 (10 um, 250 mm * 10 mm);

Fase móvil: acetonitrilo al 50 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 230 nm;

Tiempo de residencia: 17,5 min.

Ejemplo 16: Preparación del compuesto [177Lu]1g

El compuesto 2g (200 jg ) disuelto en acetato de sodio 1,0 M (0,4 ml)-solución acuosa de ácido clorhídrico (pH 4,88) se cargó en un recipiente de reacción que contenía Lu-177 (2,2 mCi), seguido de la reacción a 80°C durante 10 minutos. La reacción se filtró y el filtrado se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. La solución separada se diluyó con agua (10 ml), se hizo pasar a través de C-18 SepPak para la captura y se lavó con agua (5 ml). Tras soplar gas nitrógeno para eliminar la humedad, se eluyó con etanol (1 ml) para obtener el compuesto [177Lu]1g (1,36 mCi).

Columna: YMC-Pack ODS-A (S-5 um, 12 nm, 250 mm * 10 mm);

Fase móvil: etanol al 25 %/agua (TFA al 0,1 %);

Caudal: 4 ml/min;

Detector UV: 220 nm;

Tiempo de residencia: 19 min.

Ejemplo comparativo 1: Síntesis del compuesto [125I]30

Etapa 1: Preparación del compuesto 28

Se disolvió trifosgeno (21 mg, 71 vvo j) en diclorometano (5 vM) y luego se añadió lentamente a 0 °C 4-yodoanilina (45 vn, 0,205 vvo j) disuelta en diclorometano (5 vM). Se añadió trietilamina (0,57 vM, 0,410 vvoj), seguido de agitación a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió lentamente a 0 °C el compuesto 3a (100 vn, 0,205 vvo j) disuelto en diclorometano (10 vM) y también se añadió trietilamina (0,57 vM, 0,410 vvoj). La mezcla se agitó durante 5 horas mientras se elevaba lentamente la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el concentrado se separó por cromatografía en columna (metanol al 2 %/diclorometano) para obtener el compuesto 28 (66 mg, 44 %) como un líquido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 61,20-1,27 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,37 (sext, J = 8,2 Hz, 2H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,51 3,56 (m, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (q, J = 3,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H);

RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 624,5, 27,1, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 31,7, 32,0, 39,1, 53,8, 54,9, 81,0, 81,8, 83,6, 83,7, 120,2, 137,5, 140,2, 155,6, 158,5, 171,8, 172,0, 175,3;

MS (ESI) m/z 733 [M+H]+

Etapa 2: Preparación del compuesto 29

El compuesto 28 (50 mg, 0,068 mmol) sintetizado en la etapa 1 anterior se disolvió en dioxano (1,0 ml) y luego se añadieron hexametil diestaño ((Me3Sn)₂, 043 vM, 0,206 vvo j) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) ( ^ 6^ 03^ 2, 4,8 vn, 5 vvo|j) en ese orden, seguido de agitación a 110 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se añadió una solución acuosa de fluoruro de potasio (50 vM), seguida de agitación durante 1 hora. El reactante se filtró y el compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica recogida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El concentrado se separó por cromatografía en columna (trietilamina:acetato de etilo:n-hexano, 1:40:59) para obtener el compuesto 29 (28 mg, 53 %) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 60,25 (s, 9H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,48 1,59 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,04 (pent, J = 4,9 Hz, 1H), 4,33 (sext, J = 4,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,8 Hz 1H), 6,23 (s a, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H);

RMN de 13C (100 MHz, CDCl₃) δ -9,5, 24,2, 27,4, 27,8, 27,9, 28,0, 29,7, 31,8, 32,1, 39,1, 53,7, 54,7, 80,9, 81,7, 83,5, 118,4, 133,6, 136,2, 140,4, 155,9, 158,3, 171,9, 172,2, 175,1;

MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+

Etapa 3: Preparación del compuesto [125I]28

El compuesto 29 (100 vη) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en etanol (0,250 vM) y luego se añadió una solución de yoduro de sodio [125I] (3,2 mCi, 50 vM), seguido de agitación a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 E (0,10 ml) y H₂O₂al 3 %, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio 0,1 M (0,20 ml) a la mezcla de reacción y luego se añadió agua destilada (18 ml). Esta solución se hizo pasar a través de C-18 SepPak y se lavó con agua destilada (20 ml). Tras verter acetonitrilo (2,0 ml) en el C-18 Sep-Pak, se sopló nitrógeno en la solución para eliminar el acetonitrilo. Etapa 4: Preparación del compuesto [125I]30

Se añadieron secuencialmente diclorometano (0,2 ml) y ácido trifluoroacético (0,8 ml) al recipiente de reacción que contenía la mezcla de reacción obtenida en la etapa 3 anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente de la reacción se eliminó soplando nitrógeno y luego se añadió agua destilada (2,0 ml). Esta solución se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para obtener el compuesto [125I]20 (1,1 mCi, 24 %).

Condiciones de HPLC:

Columna, XTerra MS C18 (250 mm * 10 mm); Fase móvil, acetonitrilo al 30 %/agua (TFA al 0,1 %); Caudal, 5 ml/min; UV, 254 mm; Tiempo de residencia, 10,4 min.

Ejemplo de referencia 1: Preparación de líneas celulares de cáncer de próstata y ratones atímicos

Una línea celular de cáncer de próstata humano (22RV1) utilizada en el presente documento se adquirió de la American Type Culture Collection (ATCC) . Las líneas celulares de cáncer de próstata humano PC3 PIP (PSMA+) y PC3 flu (PSMA-) fueron proporcionadas por el Dr. Martin G. Pomper (Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD). Las líneas celulares de cáncer de próstata humano se mantuvieron en medio RPMI1640 suplementado con un 10 % de suero bovino fetal ("fetal bovine serum", FBS) y un 1 % de antibiótico/antifúngico. En el cultivo de las líneas celulares PC3 PIP (PSMA+) y PC3 flu (PSMA-), se añadió además puromicina a la concentración de 2 μg/ml.

Como animales de ensayo se utilizaron ratones atímicos macho de 6 semanas de edad (Narabio, Seúl, Corea). Ejemplo experimental 1: Medición de la lipofilia (logP)

Cada uno de los compuestos [68Ga]1 (1a2 mCi) sintetizados en el ejemplo 14 se transfirió a un vial, se retiró el disolvente y luego se añadió 1 ml de n-octanol y 1 ml de PBS, se cerró bien la tapa y, a continuación, se mezcló con una agitadora vorticial durante 1 minuto. Una vez separadas las capas, se tomaron 0,1 ml de cada capa y se midió la dosis de radiación. La dosis de radiación se midió 3 veces y se obtuvo el valor medio.

Tabla 1

Ejemplo experimental 2: Medición de la capacidad de unión

Para confirmar la capacidad de unión de los compuestos de la presente invención a PSMA, se realizó el siguiente experimento.

Como solución tampón se utilizó RPMI1640 suplementado con un 1 % de BSA ("bovine serum albumin", albúmina de suero bovino).

Se añadió [¹²⁵I]30 (0,1 nM) obtenido en el ejemplo comparativo 1 a un recipiente que contenía células 22RV1 (5 * 10⁴) y luego se cargó el compuesto representado por la fórmula 1 en 9 concentraciones (de 1,00 * 10^-4a 1,00 * 10^-12M), seguido de agitación a 37 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la agitación, se lavó el recipiente con solución de PBS (2 ml) tres veces y, a continuación, se midió la radiactividad con un contador gamma (2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer Co., MA). La concentración de inhibición del 50% (CI50) para cada compuesto se calculó utilizando un programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA)

La siguiente tabla 2 es una tabla que muestra la afinidad de unión (CI50) de cada compuesto y se determinó mediante medición que el valor Kd del compuesto [¹²⁵I]30 era 0,13 nM (Maresca, K. P et al., 2009, J. Med. Chem., 52, 347-357)

Tabla 2

Como se muestra en la tabla 2, los compuestos Ga-1ay Ga-1bdel ejemplo 13 de la presente invención son compuestos que no tienen un ácido carboxílico en el nitrógeno del residuo de lisina y, por lo tanto, no están de acuerdo con la invención. En concreto, Ga-1a mostró una fuerza de unión relativamente baja a PSMA. Por otra parte, Ga-1c, que tiene una estructura similar a Ga-1a, es un compuesto que tiene un ácido carboxílico en el nitrógeno del residuo de lisina, y puede observarse que la fuerza de unión al PSMA era unas 18,6 veces superior que la de Ga-1a. Esto se debe a que uno (R463) de los tres residuos de arginina, denominado parche de arginina, en la región de unión de PSMA y el ácido carboxílico unido al nitrógeno del residuo de lisina del compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención forman una fuerte interacción de puente salino.

Además, el ácido carboxílico del residuo de lisina en el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención no sólo mejoró en gran medida la capacidad de unión a PSMA, sino que también aumentó la hidrofilia del compuesto para disminuir la unión inespecífica in vivo y eliminarla más rápidamente en órganos normales.

Los compuestos Ga-1f, Ga-1g y Ga-1h tienen un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, y se confirmó que tienen una mayor capacidad de unión que el compuesto Ga-1e, que tiene una estructura similar sin un grupo fenilo. Entre ellos, el compuesto unido a 4-yodofenilo Ga-1h presentaba la mayor capacidad de enlace.

Ejemplo experimental 3: Experimento de obtención de imágenes MicroPET/CT de ratones trasplantados con líneas celulares de cáncer de próstata

Se preparó un modelo tumoral inyectando por vía subcutánea células PSMA+ PC-3 PIP (una línea celular de cáncer de próstata humano) en el lado derecho de la pata trasera de un ratón atímico. Cada uno de los compuestos marcados con 68Ga [68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h y [68Ga]1kse inyectó por vía intravenosa con 5,5 a 6,5 MBq (l48-175 jCi/200 j l) y se obtuvieron imágenes de PET/CT utilizando INVEON PET/CT para pequeños animales (Siemens Medical Solutions, Knoxville, EE. UU.) durante 60 minutos. Tras 150 minutos, 270 minutos y 390 minutos, también se obtuvieron imágenes de PET/CT durante 30 minutos. Los resultados de las imágenes de PET/CT obtenidos se analizaron cuantitativamente utilizando Inveon™ Research Workplace (IRW).

Las figuras 1, 2, 3 y 4 son gráficos que muestran los resultados del análisis cuantitativo de las imágenes de MicorPET/CT para [68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h y [68Ga]1ken porcentaje de dosis inyectada (ID)/g y se resumen en las tablas 3, 4, 5 y 6, respectivamente.

Se observó que [68Ga]1e se excretaba rápidamente a través del riñón y la vejiga en la fase inicial tras la inyección y se confirmó que se unía selectivamente a los tumores PSMA+ PC-3 PIP en un nivel de 4,05 ± 0,64 % ID/g a los 270 minutos tras la inyección (figura 1, tabla 3).

En el caso de [68 ]1g, se confirmó que el tiempo de residencia en la sangre aumentaba debido a la capacidad de unión a la albúmina del grupo fenilo, y la captación tumoral aumentaba con el tiempo. En comparación con el compuesto [68Ga]1e, se confirmó la captación tumoral de 13,00 ± 4,95 % ID/g, que aumentó en aproximadamente 3 veces a los 270 minutos (figura 2, tabla 4).

En el caso de [68Ga]1hy [68Ga]1k, debido a la capacidad de unión a la albúmina del grupo fenilo sustituido, se incrementó el tiempo de residencia en la sangre y se confirmó que la captación tumoral aumentó con el tiempo, y la captación tumoral continuó aumentando después de 390 minutos.

El compuesto [68Ga]1h mostró una captación tumoral de 16,75 ± 0,92 % ID/g a los 390 minutos (figura 3, tabla 5) y el compuesto [68Ga]1k mostró una captación tumoral de 18.2514.17 % ID/g a los 390 minutos (figura 4, tabla 6).

Además, se confirmó que todos los compuestos [68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h y [68Ga]1kse excretaban rápidamente fuera del cuerpo al disminuir la captación en el riñón después de 150 minutos.

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Tabla 6

Ejemplo experimental 4: Prueba de biodistribución con ratones trasplantados con líneas celulares de cáncer de próstata

Tras 270 minutos de inyección de[68Ga]1e y [68Ga]1g, se obtuvieron imágenes de microPET/CT durante 30 minutos y, a continuación, se extrajo cada órgano (sangre, músculo, grasa, corazón, pulmón, hígado, bazo, estómago, intestino, riñón, hueso y tumor) y se midió su radiactividad con un contador gamma.

La tabla 7 muestra la captación de cada órgano 5 horas después de la inyección de [68Ga]1e o [68Ga]1g.

La biodistribución se confirmó 5 horas después de la inyección del compuesto. Como resultado, [68Ga]1g, que contenía un grupo fenilo, mostró una tasa de captación tumoral (% ID/g) más alta, de más del 10 %, que era aproximadamente 1,4 veces superior a la de [68Ga]1e.

Tabla 7

Por otra parte, el compuesto representado por la fórmula 1 según la presente invención puede formularse en diversas formas dependiendo del propósito de uso. A continuación, se ilustran algunos procedimientos de formulación en los que el compuesto representado por la fórmula 1 según la presente invención está contenido como principio activo, pero la presente invención no se limita a estos.

Ejemplo de fabricación 1: Preparación de formulaciones farmacéuticas

1-1. Preparación de polvos

Se prepararon polvos mezclando todos los componentes anteriores, que se envasaron en paquetes herméticos. 1-2. Preparación de comprimidos

Los comprimidos se prepararon mezclando todos los componentes anteriores por el procedimiento convencional de preparación de comprimidos.

1-3. Preparación de cápsulas

Se prepararon cápsulas mezclando todos los componentes anteriores, que se introdujeron en cápsulas de gelatina según el procedimiento convencional de preparación de cápsulas.

1-4. Preparación de una solución inyectable

Las soluciones inyectables se prepararon mezclando todos los componentes anteriores, introduciendo la mezcla en ampollas de 2 ml y esterilizándolas por el procedimiento convencional de preparación de soluciones inyectables.

1-5. Preparación de formulaciones líquidas

Todos los componentes anteriores se disolvieron en agua purificada. Tras añadir aroma de limón, se ajustó el volumen total a 100 ml añadiendo agua purificada. Las formulaciones líquidas se prepararon introduciendo la mezcla en botellas marrones y esterilizándolas por el procedimiento convencional de preparación de formulaciones líquidas.

Como se mencionó anteriormente, la presente invención se ha descrito en detalle a través de los ejemplos preparativos preferidos, los ejemplos y los ejemplos experimentales, pero el alcance de la presente invención no se limita a los ejemplos específicos y debe interpretarse por medio de las reivindicaciones anexas. Además, los expertos en la materia deben entender que son posibles muchas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la presente invención.

Aplicabilidad industrial

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para diagnosticar y tratar el cáncer de próstata, capaz de dirigirse a PSMA, y un compuesto proporcionado por un aspecto de la presente invención contiene un compuesto de glutamina-urea-lisina al que está acoplado estructuralmente un quelante radiactivo acoplado a metal y al que está acoplado un grupo arilo que puede unirse también a la proteína PSMA. El acoplamiento entre el compuesto de glutamina-urea-lisina y el quelante incluye un espaciador polar para cumplir la función de reducir el acoplamiento inespecífico in vivo y presentar un efecto de eliminación rápida de los órganos vitales, pero no del cáncer de próstata. Estas características disminuyen la exposición a la radiación, causada por un compuesto terapéutico acoplado a radioisótopos, de los tejidos y órganos normales y se reducen así los efectos secundarios. Además, un compuesto que contiene un grupo fenilo, que presenta un fuerte acoplamiento con la albúmina, tiene un mayor tiempo de residencia en la sangre, por lo que se acumula más en el cáncer de próstata.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula 1]

en la que, en la fórmula 1,

Li es -(CH²)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

R¹es -L⁵-CO²H, en el que L⁵es -(CH²)b-, en el que b es un número entero de 1 a 6 ;

X es un enlace, o -C(O)-;

L²es un enlace, o -(CH²)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

2. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que:

Li es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 6 ;

U es un enlace, o -C(O)-;

R1 es -L5-CO₂H, en el que L5 es -(CH₂)b-, en el que b es un número entero de 1 a 4;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace, o -NA1-, A 1 es hidrógeno, o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 1; L2 es un enlace, o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 6 ;

Tz es un enlace,

L3 es alquileno C1.10 lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de carbono del alquileno pueden sustituirse por átomos de oxígeno;

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 2 a 4;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

3. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que:

Li es -(CH₂)a-, en el que a es un número entero de 2 a 4;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace, o -NA1-, en el que A1 es hidrógeno o piridilo;

L2 es un enlace, o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 2;

Tz es un enlace,

L3 es alquileno lineal C1-8, en el que uno o más átomos de carbono del alquileno pueden sustituirse por átomos de oxígeno;

L4 es -(CH₂)₃-;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, metilo o halógeno;

Y es oxígeno;

4. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula 1 se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

5

en las que, en las fórmulas anteriores, M es un metal radiactivo, y el metal radiactivo es como se define en la reivindicación 1.

5. Un compuesto representado por la fórmula 2, un estereoisómero del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula 2]

en la que, en la fórmula 2 ,

L1 es -(CH₂)a, en el que a es un número entero de 1 a 8;

U es un enlace, o -C(O)-;

R1 es -L5-CO₂H, en el que L5 es -(CH₂)b-, en el que b es un número entero de 1 a 6 ;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o -NA1-, y A1 es hidrógeno o -(CH₂)c-piridilo, en el que c es un número entero de 0 a 3; L2 es un enlace o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 8;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 1 a 6 ;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, y el quelante es

o

6. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5, en el que:

L¹es -(CH²)a, en el que a es un número entero de 1 a 6 ;

U es un enlace, o -C(O)-;

R¹es -L⁵-CO²H, en el que L⁵es -(CH²)b-, en el que b es un número entero de 1 a 4;

X es un enlace, o -C(O)-;

Tz es

L3 es alquileno C1-10 lineal o ramificado, en el que uno o más átomos de carbono del alquileno pueden sustituirse por átomos de oxígeno;

L4 es -(CH₂)e-, en el que e es un número entero de 2 a 4;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-3 lineal o ramificado, o halógeno;

Y es oxígeno o azufre;

Z' es un quelante, y el quelante es

o

7. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 5, en el que:

L1 es -(CH₂)a-, en el que a es un número entero de 2 a 4;

U es un enlace, o -C(O)-;

X es un enlace, o -C(O)-;

W es un enlace o-NA1-, y A1 es hidrógeno o piridilo;

L2 es un enlace o -(CH₂)d-, en el que d es un número entero de 1 a 2;

Tz es un enlace,

L4 es -(CH₂)₃-;

n es un número entero de 0 a 1 ;

R2 es hidrógeno, metilo o halógeno;

Y es oxígeno;

Z' es un quelante, y el quelante es

8. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5, en el que el compuesto representado por la fórmula 2 se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

5

5 ( 13 )

9. Una composición que comprende el compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 como principio activo para su uso en el diagnóstico del cáncer de próstata.

10. La composición para el uso de la reivindicación 9, en la que la composición diagnostica el cáncer de próstata mediante la unión selectiva del compuesto al PSMA (antígeno de membrana específico de la próstata) sobreexpresado en las células del cáncer de próstata.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, el estereoisómero del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 como principio activo para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata.