WO2019190266A1 - 전립선암 진단 및 치료를 위한 psma-표적 방사성의약품 - Google Patents
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Definitions
- Prostate cancer is the most common cancer among male cancers worldwide, with the second highest mortality rate. It occurs in men over 50 years of age and the number of patients increases rapidly with age. It usually progresses slowly, but when it develops into a malignant metastasis, it is extremely difficult to treat. Metastasis usually begins with lymph nodes, pelvic bones, vertebrae and bladder around prostate cancer and gradually spreads throughout the body.
- prostate cancer diagnosis methods include prostate specific antigen test (DEG), rectal balance test, etc., and transcatheter ultrasound, 01, 3 ⁇ 41 mother 1, ⁇ fBBS (3 ⁇ 4016 130 (130116)), and histological examination.
- DEG prostate specific antigen test
- rectal balance test etc.
- transcatheter ultrasound 01, 3 ⁇ 41 mother 1, ⁇ fBBS (3 ⁇ 4016 130 (130116)
- the diagnostic accuracy is low, early diagnosis is difficult, and it is difficult to determine metastasis, and it is not clear to distinguish from benign diseases such as prostatic hyperplasia and prostatitis.
- Photography Pierositron Emission Tomography, PET is a medical imaging technique that uses a short half-life radioisotope that emits positrons to diagnose the disease. It can be used to diagnose disease early, evaluate the treatment, and determine metastasis / relapse.
- [ 18 F] FDG is a representative PET radiopharmaceutical used for diagnosis of various types of cancer because it can observe the enhanced glucose metabolism of cancer cells.
- prostate cancer is difficult to detect early and diagnose disease progression due to high intake of [ 18 F] FDG.
- Choline is a substance used for the biosynthesis of phosphatidylcholine (phosphat i dy 1 cho 1 i ne), which is essential for cell membrane formation.
- [ U C] Choline and [ 18 F] f luorochol ine are more effective than [ 18 F] FDG.
- it is known to be more suitable for diagnosis, it has low sensitivity and difficulty in distinguishing from other cancers to diagnose early prostate cancer, lymph node metastasis and recurrence.
- PSMA Prostate-Specific Membrane Antigen
- Glutamic acid-Urea-lysine (GUL) structures are analogues of NAAL It is known to bind to the show very selectively without decomposition.
- GUL Glutamic acid-Urea-lysine
- 3-68 is a radioactive metal that emits positrons and is easily complexed with the chelator bound to the precursor, and 6 3 -labeled compounds are also used for diagnosing prostate cancer. It can be used as a radiopharmaceutical.
- Label (For compounds, positron-emitting isotopes 03-68 can be used as therapeutic agents for prostate cancer by replacing them with therapeutic radiometals that release beta rays or alpha particles.) The actual labeling compound
- the drug is used to treat prostate cancer with bone metastasis, but it is not effective for prostate cancer other than bone as 22 3 ⁇ 43 to 2 (radium dichloride) £ l injections.
- the inventors of the new structure labeled with a radioactive metal The present invention was completed after confirming that the compounds have high binding and selectivity to de Shaw and excellent pharmacokinetic properties.
- Glutamic acid-urea-lysine compound which has excellent binding ability with protein and shows pharmacokinetic properties in vivo, is a compound in which a chelator in which a radioactive metal is bound is bound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof To provide a salt.
- Another object of the present invention is to provide a composition for diagnosing prostate cancer containing the compound as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating prostate cancer containing the compound as an active ingredient.
- An object in another aspect of the present invention is a method of treating cancer, comprising administering to a subject or subject in need thereof the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To provide.
- One aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Seedling 1 is hydrogen, or ⁇ 1 -00, where Ne 5 is-(large 2 ) 13- , where 13 is an integer from 1 to 6;
- X is a bond or -0 (0)-
- Is a bond, or- 1- is hydrogen, or-(vs. 2 ) .- pyridyl, wherein (: is an integer from 0 to 3;
- one or more carbon atoms in the alkylene can be replaced with oxygen atoms
- 1 > 4 is-((-, where an integer from 1 to 6;
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, ( ⁇ -5 straight or branched chain alkyl, or halogen; Is oxygen or sulfur;
- radioactive metal is 03-68, (-64, 011-67, ⁇ -90, -47, 1 -111,
- Another aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 2, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Seedling 1 is hydrogen, or -1 -00, where -(Vs. 2 ) 1) _ , where 13 is an integer from 1 to 6;
- X is a bond, or (0)-
- Is a bond, or-- is hydrogen, or-(vs. 2 -pyridyl, where is an integer from 0 to 3;
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, linear or branched alkyl of halogen, or halogen; is oxygen or sulfur;
- Another aspect of the present invention provides a composition for diagnosing prostate cancer containing the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating prostate cancer containing the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Another aspect of the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof.
- Another aspect of the present invention provides the compound, its stereoisomer, hydrate thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
- Another aspect of the invention provides the use of said compound, its stereoisomers, its hydrates, or its pharmaceutically acceptable salts for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
- 1 is a graph showing a quantitative graph of a MicroPET / CT image obtained for 270 minutes after [ 68 Ga] le administration.
- FIG. 2 is a graph showing quantitative analysis of MicroPET / CT images obtained for 270 minutes after [ 68 Ga] lg administration.
- FIG. 3 is a graph showing a quantitative analysis of the MicroPET / CT image obtained for 390 minutes after [ 68 Ga] lh administration.
- FIG. 4 is a graph showing quantitative analysis of MicroPET / CT images obtained for 390 minutes after [ 68 Ga] lk administration.
- Now salt is an aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing a compound represented by the following formula (1), stereoisomers, hydrates thereof, or a pharmaceutically acceptable active ingredient thereof .
- 1 is-( ( : 3 ⁇ 4) 3- , where 3 is an integer from 1 to 8;
- ⁇ 1 is hydrogen, or -b5: 302 ⁇ , where [ 5 is _ (( ⁇ 2 ) 1 :-, where 13 is an integer from 1 to 6;
- X is a bond, or-(: (0)-;
- Is a bond, or , is hydrogen, or-(( ⁇ ⁇ -pyridyl, where ( : is an integer from 0 to 3;
- Ne 2 is a bond, or-( ⁇ 3 ⁇ 4) (3- , where (1 is an integer from 1 to 8): ego;
- Is _ ((: 3 ⁇ 4) 6- , where 6 is an integer from 1 to 6;
- Element 2 is hydrogen, straight or branched chain alkyl of -5 , or halogen; Is oxygen or sulfur;
- ⁇ is a chelator containing radioactive metals, where radioactive metals are 03-68, 011-64, 01-67, ⁇ -90, -47, 111-111, -117 US, -177, L-212
- Hydrogen or- ⁇ 5 -00, where 1 > 5 is-(03 ⁇ 4) 1 and is an integer of 4;
- a bond, or-, is hydrogen, or-((: -pyridyl, where
- ⁇ 3 is an integer from 1 to 6;
- Ne 3 is a straight or branched chain alkylene of — wherein at least one carbon atom in the alkylene may be replaced with an oxygen atom;
- B is-((: 3 ⁇ 4), where (3 is an integer from 2 to 4;
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, straight or branched chain alkyl of -3, or halogen
- ⁇ is a chelator comprising a radioactive metal, where the radioactive metal is 3_68, () 11_64, (11_67, ⁇ -90, 50 _ 47, 1) 1-111, 8 ] 1 -117
- I is hydrogen, or -1 -0) 2 ⁇ 1, wherein-((: 3 ⁇ 4), where 13 is an integer from 1 to 2;
- X is a bond or-0 (0)-
- Is a bond, or-- is hydrogen, or pyridyl; Is a bond, or-((:-, where (1 is an integer from 1 to 2);
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, methyl, or halogen
- ⁇ is a chelator comprising a radioactive metal, where radioactive
- the metal is 03-68, (: 11-64, 1 ⁇ 1_177, and the chelator is
- the compound represented by Chemical Formula 1 may be a compound represented by Chemical Formula 1-1. 2019/190266 1 »(: 1/10 ⁇ 019/003716
- X is a bond or-((0)-;
- Is a bond, or-- is hydrogen, or-(versus ? ).
- -Pyridyl where (: is an integer from 0 to 3;
- radioactive metal is 03-68, (1 ⁇ 64, ( ) 11-67, ⁇ -90, ⁇ -47, 111-111, 511-117111, [ ⁇ -177 , This-212,
- the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by the following formula 1-2.
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, ( ⁇ -5 straight or branched chain alkyl, or halogen; Is oxygen or sulfur;
- the compound represented by Chemical Formula 1 may be any one compound selected from the following compound groups.
- 1 company is-(( ⁇ ⁇ ⁇ where 3 is an integer of 1 to 8;
- 1 is hydrogen, or- 5- (30, where -(( ⁇ 2 ) 13 ⁇ , where 13 is an integer from 1 to 6;
- X is a bond or-(:( 0)-;
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, straight or branched chain alkyl of -5 , or halogen; Is oxygen or sulfur;
- the seed 1 is hydrogen, or -1 -00, wherein -((Where 13 is an integer from 1 to 4;
- Is a bond, or-- is hydrogen, or-(1 2 ).
- -Pyridyl where 0: is 0 to 1;
- 3 ⁇ 4 is hydrogen, ( 3 -straight or branched chain alkyl, or halogen
- a bond, or-, is hydrogen, or pararyl;
- I is hydrogen, methyl, or halogen
- the compound represented by Chemical Formula 2 may be a compound represented by Chemical Formula 2-1.
- One is-((:-, where 3 is an integer from 1 to 8;
- X is a bond or-(:( 0)-;
- Is a bond, or- ⁇ is hydrogen, or-(versus ? ) .- pyridyl, where (: is an integer from 0 to 3;
- the compound represented by Chemical Formula 2 may be a compound represented by Chemical Formula 2-2.
- the table is a bond, or (0)-;
- [2 is a bond, or-( ( 2) ⁇ , where ⁇ 1 is an integer from 1 to 8;
- root is an integer from 1 to 6; Chain or branched alkyl, or halogen; Is oxygen or sulfur;
- the compound represented by Formula 2 is the following compound It may be any compound selected.
- the compound represented by Chemical Formula 1 or Chemical Formula 2 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the salt may be an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid (near 6).
- Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
- Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. Obtained from the same organic acid.
- Examples of such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and eye.
- the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a derivative of Formula 1 or Formula 2 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and the like.
- the precipitate produced by addition may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried and then purified by drying in an organic solvent.
- Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
- Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the compound salt at no cost, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
- Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
- the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 or Formula 2 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
- Another aspect of the present invention provides a composition for diagnosing prostate cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the composition for diagnosing prostate cancer may be to selectively detect the prostate cancer by selectively binding the compound to prostate specific cell membrane antibody (PSMA) overexpressing prostate cancer cells.
- PSMA prostate specific cell membrane antibody
- Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of prostate cancer containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomers, hydrates thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. do.
- the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration. In the case of formulation, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents and surfactants are usually used.
- Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, suc rose or Prepared by mixing lactose (gelatin), gelatin, etc. Also In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
- Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups. In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. Can be.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, and emulsions.
- Non-aqueous and suspending solvents may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
- a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be parenterally administered, and parenteral administration may be performed by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how to inject.
- the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water with a stabilizer or a buffer to prepare a parenteral dosage form into a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form. It can be prepared by.
- the compositions may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, It may be formulated according to the granulation or coating method.
- Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, liquids, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. And dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
- Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrating or boiling mixtures such as salts and the like and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
- binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its sodium Disintegrating or boiling mixtures such as salts and the like and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
- Dissolve compound 38 (500 01 yo, 1.03 _01) in ethanol (10), stir at 0 I: for 10 minutes, and slowly add root-butyl acrylate (0.38 1 ⁇ , 2.58 ⁇ 101) to 20 at 0 ⁇ . Stir for hours. After the reaction, the solvent was removed and the concentrate was separated by column chromatography (8% methanol / dichloromethane) to obtain compound 30 (0.23 solution, 37%). ⁇ !?
- Triphosgene (107 1 ⁇ , 0.36 _01) was dissolved in acetonitrile (5.0 1 ⁇ ) and then compound 33 (500 (, 1.03 minus 01) dissolved in acetonitrile (10 ⁇ ) was slowly added at 0 I : Ethylamine (0.50, 3.61 _ 0 1) was added and stirred for 30 minutes.
- Prozazylamine (43, 0.072, 1.13 ⁇ 101) was added at 0 ⁇ , stirred at room temperature for 1 hour after 15 minutes, concentrated under reduced pressure, and water was added.
- the organic compound was extracted three times using ethyl acetate. It was. The combined organic solvents were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography (2% methanol / dichloromethane) to obtain a white solid compound 53 (492 1 ⁇ , 84%).
- compound 33 (886 111 ⁇ , 1.82 minus 01) dissolved in acetonitrile (10 ⁇ ) at 0 ° (), add diisopropylethylamine (0.324 ⁇ , 1.82 minus 0 1), and after 15 minutes, Stirred for 12 h.
- 4-Pentinoic acid (82 cosmetology, 0.83 _01) was dissolved in dichloromethane (10), cooled to 0 ⁇ (:), and then mixed with ⁇ '-dicyclonucleosilcarbodiimide (190 miyo, 0.91 _01). 30 (for 0.5, 0.83 _ 01) was added thereto, and the resultant was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was filtered several times, and the solvent was removed under reduced pressure, and the concentrate was separated by column chromatography (30% ethyl acetate / queuer-nucleic acid) to obtain compound 50 (0.29 ⁇ ) 52%.
- Ester (84, 0.015 _01) was converted to dichloromethane (5 oxybenzotriazole (110131); , 25, 0.019 _01) , _ 0 1) and diisopropylethylamine (0.042 Pa, 0.25 ⁇ 101) were added, followed by stirring at room temperature for 10 minutes.
- Compound 60 (100 1, 0.12 _ 0 1) was dissolved in dichloromethane (2) and stirred for 1 hour. Water (10) was added to terminate the reaction, and the organic compound was extracted with dichloromethane (10 1111 X 2).
- a solid compound 26. (19 1 ⁇ , 66%) was obtained by the same method as the preparation of compound 2 (:), except for using the compound (40 1, 0.029 _ 0 1).
- step 2 60 mi, 0.080 _01 was dissolved in dichloromethane (2.0), and then stirred at room temperature for 1 hour. After adding water and repeating the organic compound three times with dichloromethane, the collected organic solvents were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography (3% methanol / dichloromethane). A colored liquid compound 11 & (75 1, 71%) was obtained. ⁇ !?
- Lysine (11 ⁇ 20 ⁇ :-1 ⁇ / 3 (2) -011, 275 11, 0.546 _101) was dissolved in dichloromethane (10 ⁇ ) and then hydroxybenzotriazole (meth, 123 1, 0.1910 _ 0 1), ( 292
- 4-Phenylbutyric acid (8.4 1, 0.050 _ 0 0 is dissolved in dichloromethane (1.0 ⁇ ), and then hydroxybenzotriazole vs. 0, 11 1, 0.084 _01), 1610 (27 0, 0.084 ⁇ ), diiso
- 148 60 1 ⁇ , 0.042 _01 synthesized in step 3 was dissolved in dichloromethane (1.0). After stirring at room temperature for 2 hours. Water was added and the organic compound was extracted three times using dichloromethane.
- a colorless liquid compound 150 (36 1, 51%) was obtained by the same method as the preparation of Compound 158, except that 0.022, 0.126 _ 0 1) and 148 (60 1, 0.042 _01) synthesized in Step 3 were used. . ⁇ !? (400 1 ⁇ 0 ⁇ acid 4) 6 1.44 to 1.48 (a, 63, 1.51-
- White solid compound 2 (10 1, 36%) was obtained by the same method as the preparation of compound 2, except that 40 trifluoroacetic acid / dichloromethane (0.5 1 Pa) was used.
- Ester (82 miyo, 0.143 1_01) is dissolved in dichloromethane (2.0 ⁇ ) and then hydroxybenzotriazole vs. 0, 32!, 0.239 ⁇ 101), 1610 (77 1, 0.239 _ 0 1), Diisopropylethylamine (0.062 ⁇ , 0.358!
- Lysine (11 ⁇ 20 (:-1 3 (2) -0 ⁇ 1, for 386 01, 0.768 _01)
- step 2 (467 cosmetics, 0.307 1 sheet! 01) synthesized in step 2 was dissolved in ethanol (20 11 ⁇ ) and palladium (10%? 3118 (1111 111 011 yi! , 33 ! 11 ) was added and stirred under hydrogen for 2 hours.
- the reaction solution was filtered, washed with ethanol, concentrated under reduced pressure, and separated by column chromatography (2% methanol / dichloromethane, silica gel) to give a colorless liquid compound (166) (366 1, 86%).
- a white solid compound urine (4.0 1, 53%) was obtained by the same method as the preparation of the compound, except that Compound 15 (10 cosmetic, 0.0060 11111101), synthesized in Step 4 was used. 2019/190266 1 »(: 1/1 ⁇ 019/003716
- Dissolve compound 16 (0.40 urine, 0.45 _01) in dichloromethane (10), add piperidine (0.1 1 ⁇ , 1.01 _01), and stir at room temperature for 1.5 hours. 2019/190266 1 »(1 ⁇ 1 ⁇ 2019/003716
- step 5 The compound 15 group (86 1 ⁇ , 57 Na01) obtained in step 5 was added to 70% trifluoroacetic acid / dichloromethane (1 1 ⁇ ) and stirred for 6 hours.
- the reaction mixture was dropped into diethyl ether (40 1 ⁇ ), precipitated, and separated by centrifugation.
- the mixture was separated by high performance liquid chromatography (1 ⁇ ) and dried by lyophilizer to obtain compound 2111 (44, 69%) as a white solid.
- 3 ⁇ 4 ⁇ (400 ⁇ ⁇ , 3 ⁇ 40) 8 1.36-1.41 (,,), 1.46-1.53, A), 1.54-1.59 (111, 2 ⁇ , 1.66-1.75 (111, 2 ⁇ , 1.77-1.88 ) ,
- Solid compound 20 (17 11, 48%) was prepared in the same manner as in the preparation of compound 211, except that compound 2 (50 0, 38 or 0101) and 70% trifluoroacetic acid / dichloromethane (1) were used. Got it.
- Example 5 Compound 2 ⁇ (3.8 11, 3.2 or 1) synthesized in Step 5 was dissolved in distilled water (0.5), and then gallium trichloride (3.0 1 ⁇ , 17 or 11101) was added thereto, followed by 1 hour at 70 I: Was stirred. The reaction solution was filtered, separated by high performance liquid chromatography () and dried with a lyophilizer to obtain a white solid compound 03-11 (2.7, 68%). ⁇ !?
- the thread Compound 3.7 II 11101) synthesized in step 5 was dissolved in distilled water (0.5), followed by gallium triclo 23 111 ⁇ 01) was added and stirred at 70 I: for 1 hour.
- the reaction solution was filtered, separated by high performance liquid chromatography (1 ⁇ :) and dried with a lyophilizer to obtain the white solid compound (3.1, 4%, 43%) of & 3_1.
- Example 5 Compound 3 ⁇ 4 (6.0 cosmetics, 4.6 11101) synthesized in Step 5 was dissolved in distilled water (0.5), and then added to gallium trichloride (6.0 non-air, 34.1), followed by stirring at 70 ° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered, separated by high performance liquid chromatography () and dried with a copper dryer to obtain a solid compound 03- ⁇ (5.4 0, 86%).
- Example 3.8 1111101) synthesized in step 5 of Example 7 was dissolved in distilled water (0.5), followed by gallium triclo 23 11101), and stirred at 70 I: for 1 hour.
- the reaction solution was filtered, separated by high performance liquid chromatography (1 ⁇ :) and dried with a lyophilizer to obtain a white solid compound 03-1] ⁇ (2.3 1, 49%).
- the thread Compound 1.6 Mi01) synthesized in step 5 was dissolved in distilled water (0.5 11 ⁇ ), followed by gallium triclo 11 1111101) and stirred at 70 I : for 1 hour.
- the reaction solution was filtered, separated by high performance liquid chromatography ( ⁇ ⁇ (:)), and dried using a lyophilizer; dried to obtain a white solid compound Ga-l] ⁇ (0.6 1, 29%).
- Compound was prepared in the same manner as in the preparation of Compound 13, except that 6 3/4 solution (3.9 11101, 2 ⁇ ) and compound 2-no (200-nano) were used.
- Human prostate cancer cell line (22RV1) was purchased from the American Type Culture Collection (ATCC). Human prostate cancer cell lines, PC3 PIP (PSMA + ) and PC3 flu (PSMA) cell lines, were It was provided by Martin G. Pomper (Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD). Human prostate cancer cell lines were cultured with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% antibiotic / antifungal in RPMI1640 medium. PC3 PIP (PSMA + ) and PC3 f lu (PSMA) cell line culturers were additionally incubated with Puromycin at a concentration of 2 yg / niL.
- PC3 PIP PSMA +
- PSMA PC3 flu
- Example of the present invention to the protein was carried out as follows to confirm the binding capacity.
- As a buffer solution 1% E 5SA (bovine serum albumin) was added to RPMI 1640 medium.
- Table 2 shows the binding affinity (IC 5 o) of each compound, and the K d value of the compound [ 125 1] 30 was determined to be 0.13.
- M Geun Suk, 1 (.?. Al., 2009, J. Med. Chem. 52, 347-357)
- Ga-la and Ga_lb of Example 13 of the present invention are compounds having no carboxylic acid in the nitrogen of the lysine residue, in particular, Ga-la has a relatively low binding force to the PSMA protein.
- Ga-lc which has a structure similar to Ga-la, is a compound having a carboxylic acid in the nitrogen of the Lysine residue, and has a binding force of about 18.6 times higher than that of Ga-la. It is one of three arginine residues called the Arginine Patch (R463) in the binding region of the PSMA protein and the carboxylic acid bound to the nitrogen of the Lysine residue of the compound of Formula 1 of the present invention. It can be interpreted as forming a strong Bridge Interact ion.
- the carboxylic acid of the Lysine residue in the compound of Formula 1 not only greatly improves the binding strength with the PSMA protein, but also increases the hydrophilicity of the compound to lower the non-specific binding in vivo and improves the normal organ. Demonstrate features that allow for rapid removal.
- Compounds Ga-lf, Ga-lg, and Ga-lh have a phenyl group or a substituted phenyl group, and they have a higher binding force than the compound Ga-le having a similar structure without a phenyl group, and among them, 4-iodophen The binding force of the combined compounds lh was the highest.
- a prostate cancer tumor model was constructed by subcutaneously injecting PSMA + PC ⁇ 3 PIP cells, a human prostate cancer cell line, to the right side of the nude mouse hind leg.
- [ 68 Ga] le, [ 68 Ga] lg, [ 68 Ga] lh, and [ 68 Ga] lk of the 68 Ga-labeled compounds of the present invention were each treated with 5.5-6.5 MBq (148-175 yCi / 200 y L)
- PET / CT images were obtained for 60 minutes after injection using small animal INVEON PET / CT (Siemens medical solutions, Knoxville, USA), followed by 30 minutes at 150, 270, and 390 minutes. Obtained.
- the PET / CT imaging results obtained were quantitatively analyzed using Inveon TM Research Workplace (IRW).
- mice MicorPET / CT [ 68 Ga] le,.
- a graph showing quantitative% injected dose (ID) / g of imaging results for [ 68 Ga] lg, [ 68 Ga] lh, [ 68 Ga] lk 1, 2, 3, and 4 are shown, and summarized in the following Tables 3, 4, 5, and 6, respectively.
- [6 3 ⁇ 4 1 showed the yaw of the case [6 3 ⁇ 43] 16 about 1.4-fold increase in high tumor uptake (11%) more than 10% / ⁇ ) compared to.
- the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
- the following illustrates some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
- the powder is prepared by mixing the above ingredients and filling into an airtight bag.
- Magnesium stearate 2 11 ⁇ The tablets are prepared by mixing the above ' components and then tableting according to a conventional method for preparing tablets.
- a capsule is prepared by mixing the above components and filling the gelatin capsules according to the method of preparing the capsules having a petroleum dehydration-phase.
- Modifiers According to the conventional method for preparing injectables, it is prepared in the above-described component content per 1 ampule (2 111 moles).
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for diagnosing and treating prostate cancer, wherein the compound provided by one aspect of the present invention is structurally bound to a glutamine-urea-lysine compound in which a chelator in which a radioactive metal is bound is bound.
- a glutamine-urea-lysine compound in which a chelator in which a radioactive metal is bound is bound.
- They are characterized by the addition of aryl groups that can be combined with proteins.
- the binding between the glutamic acid-urea-lysine compound and the chelator is a polar spacer, which serves to reduce nonspecific binding in vivo and is rapidly removed in major organs other than prostate cancer.
- This feature has the advantage of reducing side effects by lowering the radiation exposure of normal tissues and organs by the combination of therapeutic radioisotopes.
- the compound containing a phenyl group having a binding force to albumin has the effect of increasing the residence time in the blood is more accumulated in prostate cancer.
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Abstract
PSMA-표적이 가능한 전립선암 진단 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면이 제공하는 화합물은 구조적으로 글루타민-유레아-리신 화합물에 방사성금속이 결합된 킬레이터가 결합되어 있고，PSMA 단백질과의 추가적인 결합을 할 수 있는 아릴기가 결합되어 있는 특징이 있다. 글루타민산-유레아-리신 화합물과 킬레이터간의 결합은 극성의 스페이서로 되어 있어 생체내 비특이적 결합을 감소시키는 역할을 하고，전립선암 이외의 주요 장기에서 빠르게 제거되는 효과를 나타낸다. 이러한 특징은 치료용 방사성 동위원소가 결합된 화합물에 의한 정상조직 및 장기의 방사성 피폭을 낮추어 부작용을 감소시키는 장점이 있다. 또한 알부민에 결합력을 갖는 페닐기를 포함하는 화합물은 혈액 내 체류시간이 증가하여 전립선암에 보다 많이 축적되는 효과가 있다.
Description
【명세서】
【발명의 명칭】
전립선암 진단 및 치료를 위한 ! -표적 방사성의약품 【기술분야】
전립선암 진단 및 치료를 위한 ! -표적 방사성의약품에 관한 것이다.
【배경기술】
전립선암은 전세계 남성 암 중 가장 흔히 발병하는 암이며 사망률 2위를 차지한다. 50세 이상 남성에게 발병하며 나이가 들수록 급격하게 환자수가 증가하는 특징이 있다. 보통은 서서히 진행하지만, 악성으로 발전하여 전이가 일어나면 치료가 극히 어려운 질환이다. 전이는 주로 전립선암 주위의 림프절， 골반뼈， 척추뼈와 방광으로 시작하여 점차 전신에 퍼지게 된다.
현재 전립선암 진단 방법에는 전립선특이항원 검사법 드 근 )， 직장수지검사 등이 일차적으로 사용되고， 경직장초음파， 01, ¾1모1， \fBBS (¾016 130( 130116 )의 영상 진료법이 있으며， 조직검사도 시행되고 있다. 하지만， 대부분의 경우 진단 정확도가 낮고， 초기 진단이 어려우며 , 전이 여부를 파악하기 힘든 방법으로 전립선비대증 및 전립선염과 같은 양성 질환과의 구분도 명확하지 않은 단점아 있다. 양전자방줄 단증촬영술 (Positron Emission Tomography , PET)은 양전자를 방출하는 짧은 반감기의 방사성동위원소를 사용하여 질병을 진단하는 의료 영상 기법으로， 질병의 조기진단 , 치료평가， 전이 /재발 여부를 확인하는데 사용될 수 있다.
[18F]FDG는 암세포의 항진된 글루코오스 대사를 관찰할 수 있어 다양한 종류의 암 진단에 사용되는 대표적인 PET 방사성의약품이다. 하지만， 전립선암은 [18F]FDG의 섭취가 높지 않아 조기 발견이나 질병 진행 정도를 진단하기 어려운 특징이 있다. 콜린 (choline)은 세포막 형성에 필수적인 포스파티딜콜린 (phosphat i dy 1 cho 1 i ne )의 생합성에 사용되는 물질로서， [uC]Choline과 [18F] f luorochol ine은 [18F]FDG보다 전립선암 진단에 보다 적합한 것으로 알려져 있으나 전립선암 초기， 림프절 (lymph node) 전이， 재발 등을 진단하기에는 민감도가 낮고 다른 암과의 구분이 어려운 단점이 있다. 전립선-특이 세포막항체 (Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA)는 전립선암에 특이적으로 과다발현하는 특징이 있는 단백질로서 N-아세닐- L-아스파틸-！厂글루타메이트 (N-acetyl-L-aspartyl-glutamate,
NAAL)를 분해하는 효소활성을 갖고 있다. 글루타민산-유례아-리신 (glutamic acid-Urea-lysine , GUL) 구조의 화합물은 NAAL의 유사체로
분해되지 않고 쇼에 매우 선택적으로 결합한다고 알려져 있다. 현재까지 을 기본 구조로 하는 여러 화합물들이 개발되었으며 , 이 중에 18 （반감기 110분）이 표지된 화합물들은 전립선암 진단용 ?E1 방사성의약품으로 개발되고 있다 . 18이외에， 3-68은 양전자를 방출하는 방사성금속으로 전구체에 결합된 킬레이터와 쉽게 착물을 형성하는 특징이 있으며 6¾크_표지된 （｝ 화합물 역시 전립선암 진단용
방사성의약품으로 사용될 수 있다. 표지 （ 화합물의 경우， 양전자방출 동위원소인 03-68을 베타선 또는 알파입자를 방출하는 치료용 방사성금속으로 대체하면 전립선암 표적 치료제로 사용할 수 있다. 실제 표지 화합물인
6¾3내3¾!쇼-617의 경우， 03-68 대신 베타선을 방출하는 - 177（1 八1111-177）이 표지된 1771 -?3¾ -617을 합성하여 전립선암 환자에 사용하는 임상연구가 진행되고 있다. 3차례에 걸친 반복 투여를 통해 전신에 전이된 전립선암이 대부분 제거되는 결과가 보고된 바 있다. 뿐만 아니라， 알파입자 방출 동위원소가 표지된 ! -표적 치료제도 개발되고 있으며 베타선 보다 큰 에너지를 방출하기 때문에 치료효과가 보다 우수하다. 대표적인 핵종으로는 _225 （ ·- 225）, 이_213 （ 3마1내-213）， 사-211 （3 16_211） 등이 있다. 현재 조피고 0（ ᅡ은0⑮） 약물이 뼈전이된 전립선암 치료에 사용되고 있으나 이는 22¾3내3이2 （radium dichlor ide）£l 주사제로서 뼈 이외 형성된 전립선암에 대해서는 치료효과가 없다. 본 발명자는 방사성금속이 표지된 새로운 구조의
화합 물들이 드 쇼에 대한 결합력과 선택성이 높고， 약물동력학적 성질이 우 수함을 확인한 뒤 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명의 일 측면에서의 목적은 므 ! 단백질과의 결합력이 우수하며， 생체 내에서 우수한 약동학적 성질을 보이는 글루타민산- 유레아-리신 화합물에 방사성금속이 결합된 킬레이터가 결합된 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 쇼 단백질과의 결합력이 우수하며， 생체 내에서 우수한 약동학적 성질을 보이는 글루타민산-유레아-리신 화합물에 킬레이터가 결합된 화합물, 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을
2019/190266 1»（그1'/10 2019/003716
3 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 진단용 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는， 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물 , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다. .
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도（애 를 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여，
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1 ]
상기 화학식 1에서 ,
은 -（（：¾） 이고, 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
II는 결합， 또는 （0） -이고;
묘1은 수소, 또는 ᅳ1 -00 이고, 여기서 느5는 -（대2）13-이고, 여기서 13는 1 내지 6의 정수이고;
X는 결합, 또는 -0（0） -이고;
는 결합， 또는 - 1 -이고， 은 수소， 또는 -（대2）。-피리딜이고， 여기서 （：는 0 내지 3의 정수이고;
는 결합, 또는 -（（3¾）（广이고, 여기서 <3는 1 내지 8의 정수이고;
) 2019/190266 1 1/10技019/003716
4
1>4는 -（（ -이고， 여기서 는 1 내지 6의 정수이고;
11은 0 내지 1이고;
¾은 수소， （^-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 , 또는 할로겐이고 ; 는 산소 또는 황이고;
는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고, 여기서 방사성금속은 03-68, （ -64， 011-67, ¥-90, -47， 1 -111， ,
- 213， 매-212，
- 223， -225 이고， 킬레
본 발명의 다른 일 측면은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
5 은 -((:出 -이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
II는 결합, 또는 (0) -이고;
묘1은 수소, 또는 -1 -00 이고, 여기서
-(대2)1) _이고, 여기서 13는 1 내지 6의 정수이고 ;
X는 결합， 또는 (0) -이고;
는 결합, 또는 - -이고， 은 수소， 또는 -(대2 -피리딜이고， 여기서 는 0 내지 3의 정수이고 ;
는 결합， 또는 -((：¾) 이고, 여기서 선는 1 내지 8의 정수이고; 는 결합，
， 이고;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되 / 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 -((: )。-이고, 여기서 (3는 1 내지 6의 정수이고;
II은 0 내지 1이고 ;
¾은 수소， ( 의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 , 또는 할로겐이고; 는 산소 또는 황아고 ;
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 .
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을， 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는， 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위 한 상기 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적 으로 허용 가능한 염의 용도 (use)를 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명의 일 측면이 제공하는 글루타민산-유레아-리신 (G1 ut ami c ac i d-urea-Lys ine , GUL)의 리신에 결합된 카르복실산이 도입된 화합물 들은 PSMA 단백질 결합부위의 아르기닌 패치 (arginine patch)와 강한 이온쌍 결합 (Salt Bridge Int er act i on)을 형성하여 결합력이 높고， 카 르복실산의 친수성 성질로 생체 내 빠른 배경방사능 제거 효과와 낮은 비특이적 결합을 갖는 특징이 있다 . 혈액 내 체류시간을 오래 유지시 켜 PSMA 단백질이 발현된 종양 내지 암에 고농도로 섭취되는 특징이 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 [68Ga]le 투여 후 270분간 획득한 MicroPET/CT 영상을 정량분석한 그래프를 나타내는 도면이다.
도 2는 [68Ga]lg 투여 후 270분간 획득한 MicroPET/CT 영상을 정량분석한 그래프를 나타내는 도면이다.
도 3은 [68Ga]lh 투여 후 390분간 획득한 MicroPET/CT 영상을 정량분석한 그래프를 나타내는 도면이다.
도 4는 [68Ga]lk 투여 후 390분간 획득한 MicroPET/CT 영상을 정 량분석한 그래프를 나타내는 도면이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 상세하게 설명한다. 한편， 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며， 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지 식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하가 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 ’’포함1’한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니 라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
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7 외으고 0 ¾ 이제염 본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 한다.
[화학식 11
상기 화학식 1에서，
1사은 -((：¾)3 -이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
II는 결합， 또는 -〔:(0) -이고;
於1은 수소， 또는 -ᄂ5시302ᅤ이고， 여기서 [ 5는 _((用2)1：-이고， 여기 서 13는 1 내지 6의 정수이고;
X는 결합， 또는 - (:(0) -이고;
는 결합， 또는 厂이고， 은 수소， 또는 -((^八-피리딜이고 여기서 (：는 0 내지 3의 정수이고;
느2는 결합， 또는 -(己¾)(3 -이고， 여기서 (1는 1 내지 8의 정수이 고 :
이고;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 _((：¾)6 -이고， 여기서 6는 1 내지 6의 정수이고;
II은 0 내지 1이고 ;
요2은 수소, -5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 , 또는 할로겐이고 ; 는 산소 또는 황이고;
å는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고， 여기서 방사성금속은 03-68, 011-64, 01-67， ¥-90, -47， 111-111, -117미， -177， 이-212
이-213, 매_212, 1 -223， 紅-225 이고， 킬레이터는
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8
-(^2)3- 이고， 여기서 3는 1 내지 6의 정수이고;
결합, 또는 -(:(0) -이고;
수소， 또는 -丄5-00 이고， 여기서 1>5는 -(0¾)1 이고， 여기서 지 4의 정수이고;
결합, 또는 -(:⑴) -이고;
상기 느2는
이고, 여기서 <3는 1 내지 6의 정 수이고;
느3는 - 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되 , 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 ᄂ는 -((：¾) 이고, 여기서 (3는 2 내지 4의 정수이고;
상기 11은 0 내지 1이고;
상기 ¾은 수소， -3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐 이고 ;
상기 는 산소 또는 황이고;
상기 å는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고 , 여기서 방사성 금속은 3_68, (〕11_64， (11_67, ¥-90 , 50_47 , 1)1-111 , 8]1-117|11 , 1广177, 이-212, 61-213, [凡-212， 모(卜223， 쇼(：-225 이고， 킬레이터는
\\ ) 2019/190266 1»(：1/10比019/003716
9
상기 은 -((: -이고, 여기서 3는 2 내지 4의 정수이고;
상기 II는 결합， 또는 -(:⑴) -이고 ;
상기 I 은 수소， 또는 -1 -0)2 }1이고， 여기서 는 -((：¾) 이고， 여기서 13는 1 내지 2의 정수이고;
상기 X는 결합， 또는 - 0(0) -이고;
상기 는 결합， 또는 - -이고， 은 수소， 또는 피리딜이고; 상기 는 결합, 또는 -((: -이고， 여기서 (1는 1 내지 2의 정 수이고;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되 , 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 는 -(( 2)3 -이고;
상기 II은 0 내지 1이고;
상기 ¾은 수소, 메틸 , 또는 할로겐이고;
상기 는 산소이고;
상기 å는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고， 여기서 방사성
금속은 03-68, (：11-64， 1乂1_177이고， 킬레이터는
수 있다. 다른 측면에서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되 는 화합물일 수 있다.
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10
［화학식 1-1］
V
å- 13__네 2：ᅭ 1_2
卜 1020
상기 화학식 1-1에서，
은 -((:出 -이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
X는 결합， 또는 -((0) -이고;
는 결합， 또는 - -이고， 은 수소， 또는 -(대?)。-피리딜이고 여기서 (：는 0 내지 3의 정수이고;
느2는 결합， 또는 -(( 2)(1-이고， 여기서 <1는 1 내지 8의 정수이 고 ;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 산소 또는 황이고 ;
는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고， 여기서 방사상금속은 03-68, (:1广64， (〕11-67， ¥-90, ^-47， 111-111, 511-117111, ［川-177， 이-212,
11 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-2로 표시되 는 화합물일 수 있다 .
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서，
1사은 -（（ -이고, 여기서 8는 1 내지 8의 정수이고;
는 결합， 또는 - 0） -이고;
는 결합， 또는 -（：（0） -이고;
는 결합， 또는 -ᄄ出 -이고, 여기서 0!는 1 내지 8의 정수이 고 ;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 -（（切） -이고， 여기서 근는 1 내지 6의 정수이고;
II은 0 내지 1이고 ;
¾은 수소， （^-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐이고 ; 는 산소 또는 황이고;
는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고, 여기서 방사성금속은 03-68, 011-64, 011-67 , [90， _47， 111-111, -117111， -177， 묘卜212 , 니¾公一 \ :厂'广 0必2너:
:的 、
61-213, Pb-212, 요（卜223， ^-225 이고， 킬레이터는 膽炎 \」 니
\¥0 2019/190266
12
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로 선택되 는 어느 하나의 화합물일 수 있다 .
15
（이때， 상기 화학식에서 ¾1은 방사성금속이고， 상기 방사성금속 은 화학식 1에서 정의한 바와 같다）. 본 발명의 다른 일 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물，
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
16 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2 ]
상기 화학식 2에서，
1사은 -（（用 이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
II는 결합， 또는 -（:⑴） -이고;
요1은 수소， 또는 - 5-（30 이고， 여기서
-（（玉2）13-이고， 여기 서 13는 1 내지 6의 정수이고;
X는 결합， 또는 -（:（0） -이고;
는 결합, 또는 수소， 또는 -（대2）。_피리딜이고， 여기서 는 0 내지 3의
는 결합, 또는
여기서 （1는 1 내지 8의 정수이 고 ;
는 - 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 -（（：¾）6-이고， 여기서 6는 1 내지 6의 정수이고;
11은 0 내지 1이고;
¾은 수소， -5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐이고 ; 는 산소 또는 황이고 ;
17
상기 은 -（（：¾）3-이고， 여기서 3는 1 내지 6의 정수이고;
상기 II는 결합， 또는 ⑴） -이고 ;
상기 묘1은 수소， 또는 -1 -00 이고， 여기서
-（（ 이고， 여기서 13는 1 내지 4의 정수이고 ;
상기 V己 결합, 또는 -（：（0） -이고;
상기 는 결합， 또는 - -이고， 은 수소， 또는 -（ 12）。-피리 딜이고, 여기서 0：는 0 내지 1이고;
상기 는 결합， 또는 -比 -이고， 여기서 （1는 1 내지 6의 정 수이고;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬텐이고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 는 -（（：¾）6-이고, 여기서 근는 2 내지 4의 정수이고;
상기 은 0 내지 1이고;
상기 ¾은 수소， （ -3의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐 이고 ;
상기 는 산소 또는 황이고;
18
-((: -이고， 여기서 3는 2 내지 4의 정수이고;
결합， 또는 (0) -이고;
수소, 또는 -1 -(30 이고， 여기서
-(대2)1-이고， 여기서 지 2의 정수이고 ;
결합， 또는 (0) -이고 ;
결합， 또는 - ᅳ이고， 은 수소， 또는 파리딜이고;
결합, 또는 -((：¾) 이고， 여기서 선는 1 내지 2의 정 수이고;
고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 느4는 -((¾)3_이고 ;
상기 II은 0 내지 1이고 ;
상기 I 은 수소， 메틸， 또는 할로겐이고 ;
상기 는 산소이고 ;
수 있다. 다른 즉면에서 ,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-1로 표시되 는 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
\¥02019/190266 1 1/10ᄇ019/003716
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상기 화학식 2-1에서，
1사은 -((: -이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
X는 결합, 또는 -(：(0) -이고;
' 는 결합, 또는 - 广이고， 은 수소, 또는 -(대?)。-피리딜이고 여기서 (：는 0 내지 3의 정수이고;
는 산소 또는 황이고;
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-2로 표시되 는 화합물일 수 있다 .
[화학식 2-2]
0 2019/190266 1»(그1^1{2019/003716
20
상기 화학식 2-2에서 ,
은 - ((用요八-이고, 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
II는 결합, 또는 -(：(0) -이고;
표는 결합， 또는 (0) -이고;
[2는 결합, 또는 - (( 2 )厂이고， 여기서 <1는 1 내지 8의 정수이 고 :
/체
는 결합, 的: ’ 또는
는 (3^2의 직쇄 또는 분지쇄 알킬텐이고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
여기서 근는 1 내지 6의 정수이고;
쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐이고; 는 산소 또는 황이고;
21 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화합물
선택되 는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
24
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며， 예를 들면 화학식 1 또는 화학식 2의 유도체를 메탄올， 에탄올， 아세 톤， 메틸렌클로라이드， 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유 기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거 나 , 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결 정화시켜서 제조할 수 있다.
또한， 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발， 건조시켜 얻는 다. 이때， 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한， 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예 , 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가， 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화 합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체， 수화물 등을 모두 포함한다. 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 전립선암 진단용 조성물은 상기 화합물을 전립선암 세포에 과다 발현하는 전립선특이 세포막 항체 (Pros t at e-Spec i f i c Membr ane Ant i gen , PSMA)에 선택적으로 결합하여 전립선암을 진단하는 것일 수 있다. 본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조 성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여 될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제 , 증량제， 결합 제， 습윤제， 붕해제 , 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제， 환제 , 산제， 과립제 , 캡슐제 등이 포함되며， 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어 도 하나 이상의 부형제 예를 들면， 전분， 탄산칼슘 , 수크로오스 ( suc rose ) 또는 락토오스 ( l ac t ose )， 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한
단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘， 탈크 등과 같은 윤활제들 도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제 , 내용액제， 유제， 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물， 리퀴드 파 라핀 이외에 여러 가지 부형제， 예를 들면 습윤제， 감미제， 방향제， 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수 용액， 비수성용제， 현탁제， 유제가 포함 ^다. 비수성용제， 현탁용제로 는 프로필렌글리콜（propy l ene g l yco l） , 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오 일과 같은 식물성 기름， 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가 능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있 으며， 비경구 투여는 피하주사， 정맥주사， 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때 , 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고， 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물 은 멸균되고/되거나 방부제， 안정화제， 수화제 또는 유화 촉진제， 삼 투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제， 및 기타 치료적으 로 유용한 물질을 함유할 수 있으며， 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제 , 환제， 경/연질 캅셀제， 액제， 현탁제， 유화제 , 시럽제 , 과립제 , 엘릭시르제， 트로키제 등이 있는데， 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제（예 : 락토즈， 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨， 셀룰로즈 및/또는 글리신）， 활택제（예 : 실 리카， 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리 에틸렌 글리콜）를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이 트, 전분 페이스트， 젤라틴 , 메틸셀룰로즈， 나트륨 카복시메틸셀룰로 즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며 , 경우에 따라 전분， 한천， 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해 제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제 , 착색제 , 향미제， 및 감미제를 함유할 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 후술하는 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설 명한다.
단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것 일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 화합물 3b , 3c의 제조
02019/190266 1^/1012019/003716
27
38 35,비 - -0-12公 0® 0
30, :0¾어20ᄋ；2恨나 화합물 31）의 제조
화합물 3크 （5.2 용, 10.66 _01）를 디클로로메탄 （100 ）에 녹 이고， 0 °（：로 냉각한 다음， 16 -부틸 브로모아세테이트 （1.9 ， 12.8 1에101）를 천천히 가하였다. 0 1：를 유지하며 트리에틸아민 （2.2
11止， 16 _101）을 천천히 가하고 온도를 실온으로 서서히 올리면서 교반 시켰다. 3시간 동안 교반한 뒤 , 물 （50 1 ）를 가한 다음 디클로로메탄 （50 « , 2회）으로 유기화합물을 주줄하였다. 모아진 유기증을 무수 황 산나트륨으로 처리한 뒤 감압하에서 농죽시키고 농죽물을 컬럼크로마 토그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 3 （3.36 요,
52%）를 얻었다. ■!?
0）（:13） 5 1.39-1.53 （미, 3애）， 1.55-1.89 （111,
5 ， 2.02-2.10 （111, 내）, 2.22-2.37 （111, 에）, 2.54-2.58 （ 래）， 3.27 （ 에）, 4.28-4.36 （미， 2 ， 5.07-5.10 （미， 211） ;
130 ■!? （100
00013） 6 22.6， 27.9， 28.0， 28.1， 28.2,
28.5， 29.6, 31.6， 32.8， 49.0， 51.7, 53.0, 53.5, 80.5, 81.1, 81.6, 82.0, 156.8， 171.9, 172.1, 172.4, 172.5；
¾ 1） 111/2 602 대 화합물 3（：의 제조
화합물 38 （500 01요, 1.03 _01）을 에탄올 （10 ）에 녹인 후 0 I：에서 10 분 간 교반시킨 뒤 七근 -부틸 아크릴레이트 （0.38 1^， 2.58 ■101）을 천천히 넣고 0 公에서 20 시간 동안 교반하였다 . 반응 후 용매를 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （8% 메탄올/디클로 로메탄）로 분리하여 화합물 30 （0.23 용， 37%）을 얻었다. ■!? （400 ■å， 0）（：13） 8 1.40 ， 에）， 1.41 （ 애）， 1.43 （ 1애）, 1.48-1.65 （111, 재）， 1.70-1.86 （01, 에）， 2.00-2.07 （01, 내）， 2.21-2.36 （111, 래）, 2.48 ， / = 6.6 ¾， 에）， 2.58 - 2.69 （미， 래），
2.86 0;， / = 6.6 ， 에）， 4.26-4.34 （111, 래）, 5.26 / = 13.0, 8.2 ， 에）;
으 ）
616 내］ +
<실시예 2> 화합물 23, 21）의 제조
02019/190266 1^/1012019/003716
28
단계 1： 화합물 5요의 제조
트리포스겐 （107 1^, 0.36 _01）을 아세토니트릴 （5.0 1^）에 녹 인 후 아세토니트릴 （10 此）에 녹인 화합물 33 （500 ［ ， 1.03 빼01）을 0 I：에서 천천히 넣어준 다음 트리에틸아민 （0.50 , 3.61 _01）을 가한 뒤 30분 동안 교반시켰다. 프로파질아민 （43, 0.072 ， 1.13 ■101）을 0 公에서 가하고 15분 뒤 1시간 동안 상온에서 교반시킨 후 감압하에 농축한 다음 물을 가한 뒤 에틸아세테이트를 이용하여 유기 화합물을 3번 반복하여 추출하였다. 모아진 유기 용매를 무수 황산나 트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 흰색의 고체 화합물 53 （492 1^， 84%）을 얻었다.
¾ ■!?
00013） 6 1.25-1.30 （미， 에）， 1.44 ， 18 ，
1.48 ， 9則, 1.51-1.60 （111, 애）， 1.67-1.76 （미， 내）, 1.80-1.90 （111, 내） , 2.05-2.13 （01, 내） , 2.18 （t , / = 2.6 ， 1\\） , 2.29-2.40 （111, 2引， 3.06-3.12 （111, 내）, 3.30-3.36 （미， 내）， 3.95-4.06 （미， 2則，
4.08-4.14 （ 내）， 4.36 ， / = 4.4 ， 내）， 5.64 ， / = 7.6 ， 내）， 5.69 （1;， / = 5.2 加， 내）’ 5.89 （1:， / = 5.4 ， 내）， 6.11 ， / = 8.4
내） ;
130 ■!? （100
00013） 6 23.4, 27.7, 27.8， 27.9， 28.0,
29.6， 29.7， 31.7， 32.1, 39.4, 53.3, 54.2, 70.5, 80.7, 81.4, 81.5, 83.1, 158.0, 158.2, 172.0, 172.3, 174.6；
） 미八 569 내］ + 단계 1： 화합물 51）의 제조
화합물 此 （200 1^， 1.51 _01）를 아세토니트릴 （5.0 1^）에 녹 인 후 4 -니트로페닐 클로로포메이트 （305 미요， 1.51 _01）을 0 I：에서 천천히 넣어준 다음 트리에틸아민 （0.50 11止， 3.61 1^01）을 가한 뒤 30 분 동안 교반시켰다. 아세토니트릴 （10 此）에 녹인 화합물 33 （886 111§, 1.82 빼01）을 0 °（：에서 천천히 넣어주고 디이소프로필에틸아민 （0.324 此， 1.82 빼01）을 가한 다음 15분 뒤 100 ᄃ에서 12시간 동안 교반시 켰다. 혼합물을 상온으로 식힌 다음 물을 첨가하고 에틸아세테이트를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를
무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고, 컬럼크로마토 그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무색의 액체 화합물 5 （836 , 86%）을 얻었다. ¾ （400 ， 0）이3） 8 1.27-1.37 ， 2引, 1.43 ， 에）， 1.45 ， 1애）， 1.50-1.55 （ ， 에）, 1.59-1.65 （미, 내）, 1.72-1.88 （111, 에）， 2.01-2.10 （ 내）， 2.27-2.34 （미， 내）， 2.35 ， / = 2.4 ， 내）， 2.16 （다， / = 6.7 ¾， 에）， 4.25-4.34 （ 에）， 4.50 （（1선（1, / = 25.2, 18.0, 2.4 ， 에）， 5.21 （ / = 5.8 加， 대）， 5.48 （£， 내）， 5.50 ， 내）， 7.32 （1， / = 4.8， 1.6 ， 에）， 8.59 ， / = 6.4 ， 래） :
130 ■!? （100
凡13） 5 22.4， 27.9, 28.0, 28.1, 28.3,
29.4, 31.6， 32.4, 38.2, 40.7, 52.9, 53.3, 72.9, 79.3, 80.5, 81.6, 82.0, 119.5, 149.6, 151.2, 155.3, 157.1， 172.3， 172.4， 172.5；
13 ） 111/2 646 [¾1+1{] + 단계 2： 화합물 6a의 제조
화합물 5a (0.8 g, 1.4 mmol)과 2 -아미노에틸 , 2'-아자이도에틸 에테르 (0.37 g, 2.81 mmol)를 에탄올 (20 mL)에 녹이고 1 M CuS04 (0.28 mL, 0.28 mmol), 2 M 아스코르브산나트륨 (0.21 mL, 0.42 mmol) 을 넣고， 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과한 뒤 감압하에서 용 매를 제거하고 농죽물을 NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (2% 메탄올/ 디클로로메탄)로 분리하여 화합물 6a (0.45 g, 46%)을 얻었다.
15 ） "?八 699 례 +
0.64 11111101)을 디클로로메탄 (5 11山)에 녹여서 넣고 1시간 교반시켰다. 물 (20 1此)를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 (20 X 2)으
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
30 로 유기화합물을 추출하였다. 유기용매를 감압하에서 농축시키고 농축 물을 컬럼크로마토그래피 （4% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합 물 73 （0.32
40%）을 얻었다. ¾ ■!? （400 ¾1 , 比 。卜（14） 5 1.45-1.50 （ 6애）’ 1.52-
1.74 （111, 4 1.74-1.85 （111, 2引， 1.98-2.09 （111， 새）， 2.25-2.38 （미, 610， 3.09-3.16 （111, 6引, 3.35-3.43 （미, 4 , 3.47-3.56 （111, 4引， 3.61-3.68 （미， 래）， 3.81-3.86 （미， 애）, 4.11-4.15 （ 에）， 4.18- 4.25 （111， 2 ， 4.36-4.38 （미， 애）， 4.55
4.8 ， 새）, 7.84 （£, 0.개）， 7.86 , 0】）;
1）01쇼-1：1· 811） 에스터 （270 , 0.46 _01）， 하이드록시벤조트 리아졸 대0 ， 0.078 당, 0.58 1—01）， 16^ （0.19 요， 0.58 _。1）， 디이 소프로필에틸아민 （0.134 此， 0.77 _01）, 화합물 6b （0.30 0.39
_101）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 73의 제조와 동일한 방 법으로 화합물 73
29%）을 얻었다.
¾ —요
1 3110卜선4） 8 1.35-1.49 （111, 6애）， 1.60-
1.68 （01, 내）， 1.73-1.85 （01， 4 ， 1.99-2.08 （미， 해）， 2.27-2.34 （미, 애）， 3.20-3.26 （ 애）, 3.51 ， / = 5.6 ， 새）， 3.69-3.78 （111, ¾）， 3.81-3.83 （미, 내）, 4.09-4.23 （미， 내）， 4.46-4.56 （미， 411），
5.03 （£, 애）， 7.41 （선， I 6.8 ¾， 에）， 7.94 （ 내）， 8.43 ， / = 6.4 ， 래）;
¾ ） /»/묫 1331 내］ + 단계 4： 화합물 23의 제조
화합물 1 , 0.24 _01）을 70% 트리플루오로아세트산/디 클로로메탄 （
넣고 5시간 교반시켰다. 다이에틸 에테르 （20 11 ）를 넣어 침전을 시키고 난 후 원심분리기를 이용해 분리하였다. 이 혼합물을 1 로 분리하고 동결건조기로 건조하여 고체 형태인 화합물 23 （115 1 ， 52%）를 얻었다. ■!? （400
¾0） 6 1.31-1.44 （ 에）， 1.45-1.55 （미， 에）， 1.66-1.75 （111, 내）， 1.79-1.88 （ 내）， 1.93-2.02 （111, 내），
2.14-2.22 （미， ， 2.52 （ / = 7.2 , 2引， 3.11 “， / = 6.8 ， 애）， 3.14-3.55 （111, 2에）， 3.58 ， / = 5.2 ， 애）， 3.62-3.93 （미， 애）， 3.96 （ = 5.6 ¾， 내）， 4.18 ^01， / = 13.6， 4.8 ， 내）， 4.27 （（1（1 = 14.4, 5.2 ， 내）， 4.39 ， 211）， 4.61 ， / = 5.2 ¾， ¾）, 7.93 내）;
15
918 ［¾1내］ +
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
31
단계 4： 화합물 21）의 제조
화합물 7公 （28 11 ， 21 11101）과 70% 트리플루오로아세트산/디클 로로메탄 （0.4 미느）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 23의 제조 와 동일한 방법으로 고체 형태인 화합물 2\） （10 1 , 48%）를 얻었다. ■!? （400
1）20） 6 1.31-1.44 （ 새）， 1.51 -1.62 （111, 에）， 1.64-1.75 （111, 내）， 1.79-1.87 （미， 내）, 1.90-1.99 （111, 내），
2.11-2.19 （111, 내）, 2.49 （1 / = 7.6 ， 에）， 2.90-3.48 （111， ）, 5.52 ， / = 5.2 ， 재）， 3.61-3.88 （01， 애）， 3.92 （1 / = 4.8
애）, 4.16 （1， / = 14.0， 5.2 ¾， 내）， 4.25 （（ , / = 14.4 5.2
내）, 4.59 （I / = 4.4 ， 에）， 5.19 （£, 에）， 7.60 （6, / = 7.2 , 에）， 8.03 （£, 내）， 8.42 （（!， / = 7.2 ， 래）;
단계 1: 화합물 5（：의 제조
4 -펜티노익산 （82 미용, 0.83 _01）을 디클로로메탄 （10 ）에 녹 인 뒤， 0 ᄋ（： 로 냉각한 다음， 川’-디사이클로핵실카보디이미드 （190 미요， 0.91 _01）와 화합물 30 （0.5 용， 0.83 _01）을 넣고 실온에서 1시 간 교반시켰다. 유기층을 여러 번 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거 하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （30% 에틸아세테이트/끄-핵산）로 분 리하여 화합물 50 （0.29 §） 52%）을 얻었다. 關묘
0兄13） 5 1.34-1.67 （미， 3에）， 1.68-2.02 （미, 대）， 2.16-2.32 （미, 에）, 2.37-2.56 （ 5的， 3.22 ， 1 = 7.2 ， 대）, 3.29 , I = 7.6 내）， 3.82-3.90 （미， 2引， 4.17-4.29 （미, 래）， 5.49-5.52 （111, 1.대）， 5.60 ， / = 8.0 加， 0.5 ¾）;
¾ ^） /!）/ 2 704 [¾1+ + 단계 1: 화합물 5（1의 제조
4 -펜티노익산 （32 1^, 0.32 _01）, ， ^’-디사이클로핵실카보디 이미드 （74 미용， 0.36 _01）， 화합물 30 （0.20 0.32 _01）를 사용하
2019/190266 1»（：1^112019/003716
32 는 것을 제외하고 상기 화합물 5（：의 제조와 동일한 방법으로 화합물 5（1
79%）을 얻었다.
¾ NMR （400 比, 0）（：13） 6 1.41-1.43（01， 27）， 1.44 ， 911），
1.51-1.63 （111， 애）， 1.76-1.88 （111, 에）， 1.93-1.96 （미， 내）， 2.01- 2.08 （ ， 내）， 2.20-2.36 （111， 래）， 2.46-2.53 （111， 5引, 2.57-2.60 （111, 내）， 3.26 （ ， / = 21.2, 7.7 ¾， 에）， 3.52 （¾） / = 7.2 ， 래）， 4.24-4.35 （미， 에）, 5.05 / = 16.4， 8.0 ， 내）， 5.33 / = 61.2， 8.0 ， 내）；
¾ 1） /??" 718 _£1] + 단계 2： 화합물 6（：의 제조
화합물 50 （0.26 용， 0.38 _01）， 2 -아미노에틸， 2’-아지도에틸 에테르 （60
0.46 !매101.）을 에탄올 （5 에 녹이고 1 （ 304
（0.076 社， 0.076 _01） , 2 ¾! 아스코르브산 나트륨 （0.057 此， 0.11 _01）를 넣고， 1시간 교반시켰다. 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제거 하고 농축물을 ᅡ1ᅳ실리카겔 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/디클로로 메탄）로 분리하여 화합물 60 （0.27 융， 87%）을 얻었다.
¾ ■!? （400 ¾1 ， 1 내 0卜선4） 8 1.37-1.55 （111, 3애）， 1.56-
1.70 （미， 2幻， 1.71-1.94 （미， 2則， 1.95-2.14 （111, 에）， 2.24-2.40 （111, 에）， 2.58-2.91 （111, 래）， 2.92-3.12 （미， 래）， 3.33-3.48 （미， ），
3.49-3.76 （111, 세）， 3.77-3.92 ， 2 ， 3.96 （£, 내）， 4.45-4.28 （미， 에）， 4.46-4.65 （미， 내）;
15 ） /» / 813 [¾5+引 + 단계 2： 화합물 6（1의 제조
화합물 5선 （0.10 요， 0.14 _01）와 2 -아미노에틸 , 2’-아지도에틸 에테르 （21 1 ， 0.16 1_01）， 1 I （:11304 （0.030 此, 0.030 1_01）， 2 아스코르브산 나트륨 （0.020 此， 0.040 _01）를 사용하는 것을 제외하 고 상기 화합물 6（：의 제조와 동일한 방법으로 화합물 6（1 （60.0 1^， 50%）을 얻었다.
¾■
00013） 6 1.23-1.30 （01， 에）, 1.40 （£, 1애），
1.42 ， 1애）， 1.68 ， 애）， 1.74-1.87 （01， 에）， 1.99-2.09 （01， 내）， 2.24-2.35 （111, 래）, 2.41-2.47 （111, 에）， 2.70-2.75 （미， 내）, 2.96- 3.08 （111, 래）， 3.20-3.31 （111, 에）， 3.28-3.54 （01， 애）， 3.81 ， / - 8.0 ， 에）， 4.24-4.42 （111， 에）， 4.47-4.55 0«， 에）， 5.59 （1， / = 53.4， 7.4 ¾， 내）， 5.77 / = 37.6， 8.4 ， 내）， 7.53 （（1， / = 16.4 , 내）;
15 ） 111! å 826 +}1） +
02019/190266 1»（그1^1{2019/003716
33 단계 3： 화합물 7（：의 제조
에스터 （84 ， 0.015 _01）을 디클로로메탄 （5 록시벤조트리아졸 （110131; , 25 ， 0.019 _01），
_01）， 디이소프로필에틸아민 （0.042 此， 0.25 ■101）를 넣은 뒤 실온에서 10분간· 교반시켰다. 화합물 60 （100 1 ， 0.12 _01）을 디클 ¼로메탄 （2 ）에 녹여서 넣고 1시간 교반시켰다. 물 （10 ）를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 1111 X 2）으 로 유기화합물을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에 서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/다이클로로메 탄）로 분리하여 화합물 70 （95 1 ， 56%）을 얻었다.
［ 내 。卜선4） 5 1.42-1.65 （미， 63則， 1.71-
1.85 -3.69 （01， 4에）， 3.74 （ 애）， 3.79-3.92 （미, 에）， 3.96 -4.20 （미， 애）， 4.50-4.58 ， 에）;
［）01쇼-1; 1"ᅵ £（ 1） 에스터 （29 미요, 0.073 _01）을 디클로로메탄 （5 ）에 녹이고 하이드록시벤조트리아졸 대0131; 12 11 ， 0.091 _01）， 18매 （29 | , 0.091 _01） , 디이소프로필에틸아민 （15.86 \11, 91.07 나11101）， 화합물 6（1 （50 1^, 60.5 나 1^01）를 사용하는 것을 제외하고 상 기 화합물 7（：의 제조와 동일한 방법으로 화합물 7（1 （51 1^， 61%）을 얻 었다 ■!? （400 ■å， 0）（：13） 5 0.75-0.94 （미， 래）， 1.23-1.61 （미， 6애）， 1.69 ， 511）， 1.77-1.87 ， 에）， 2.00-2.08 （111, 예）， 2.21 ， 2 ， 2.27-2.37 （미， 3 , 2.41-2.48 （미， 새）， 2.78 ， 세）， 2.94-3.06 （미， 해）， 3.20-3.38 （미， 5 ， 3.43-3.56 （111, 새）， 3.60 （ / : 5.2 , 에）， 3.66-3.75 （01， 대）， 3.80 ， / = 4.8 ， 에）， 4.19 （선， / = 4.0 ， 210， 4.25-4.34 （111, 에）’ 4.50- -4.54 （01， 애）， 5.47 （（1（1， / = 26.8， 8.0 ， 대）, 5.66
= 12.4 ， 8.4 ， 내）， 7.71 d / = 41.2 ， 대）
¾ ） ";/ 1381 ［¾!+則 + 단계 4： 화합물 2（：의 제조
화합물 70 （60 ［ ， 0.044 _01）를 70% 트리플루오로아세트산/디 클로로메탄 （2 ）에 넣고 4시간 교반시켰다. 다이에틸 에테르 （20 ）를 넣어 침전을 시키고 난 후 원심분리기를 이용해 분리하였다. 이 혼합물을 1乂：로 분리하고 동결건조기로 건조하여 고체 화합물 20 （25 11 ， 58%）를 얻었다. ■!? （400 ■å， 1）20） 6 1.10-1.30 （미， 에）， 1.31-1.50 （이，
\¥02019/190266
34 래）， 1.52-1.63 （111, 내）， 1.64-1.76 （ ， 내）， 1.78-1.89 （이， 내）,
1.99-2.09 （III, 내）， 2.36-2.40 （미， 에）， 2.62-2.65 （111， 내）， 2.77- 2.80 （111, 에）, 2.95-2.98 （111, 해）， 3.00-3.19 （미， 개）， 3.21-3.42 （미， 1내）, 3.46-3.47 （111, 애）， 3.49-3.72 （미， 4 , 3.82-3.86 （이， 애） , 3.95 , 래）， 4.01-4.15 （111, 4\\） , 4.53-4.56 （미， 2引， 7.84
내）;
15 ） /}]/^ 974 [¾1내] + 단계 4： 화합물 2（1의 제조
화합물 （40 1 ， 0.029 _01）를 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 2（：의 제조와 동일한 방법으로 고체 화합물 26. （19 1^， 66%）를 얻었다..
¾ · （400 ¾ ， 1）20） 8 1.25-1.42
에）， 1.44-1.64 （미, 태）， 1.65-1.76 （미， 내）， 1.78-1.91 （미， 내）， 1.92 -2.04 （111, 내）， 2.14-2.22 （이, 0.5引 , 2.52 “， / = 7.2 , 래）， 2. 59 （1: , ] - 7.2 壯， 1.에）， 2.64 , / = 7.2 ， 내）， 2.81 ， / = 7.2 ¾， 내）， 2.88 ， / = 7.2 ， 내）， 3.03-3.07 ， 애）， 3.08- -3.54 （111, 19則， 3.55-3.65 （111, 개）， 3.66-3.87 （111, 애）， 3.96 ， / = 4.8 , 4 ， 4.17-4.22 （111, 내）, 4.25-4.28 （미， 내）， 4.62-4.64 （111 ， 210， 7.92 ， 0.에）， 7.93 （ 0.410;
¾ 떼） 11}! å 974 [ ] +
<실시예 4> 화합물 2 의 제조
단계 1: 화합물 9크의 제조
상기 실시예 1에서 합성한 화합물 3 （600 11병, 0.997 _01）을 디클로로메탄 （10 1^）에 녹인 후 川’-디사이클로핵실카보디이미드 （000, 226 0 , 1.04 _01）을 상온에서 천천히 넣어준 다음 2-（2-（2 -아 자이도에톡시）에톡시）아세트산 8& 3-（대2（：¾0）2-대2（：0에， 226 ■ ，
1.20 _101）을 가한 뒤 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클
2019/190266 1»（：1^¾2019/003716
35 유컬액 로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고， 럼크로마토그래피 （60% 에틸아세테이트/ 11-핵산）로 분리하여 무색의 체 화합물 93 （520 11 , 67%）을 얻었다. （400 1{]{å , 11161:1131101-（14） 5 1.44-1.49 （미 , 3매） , 1.50-
1.57 （111, 211）， 1.58-1.71 （111, 에）, 1.73-1.84 （111, 210， 2.00-2.09 （미, 내）， 2.25-2.38 （111, 에）, 3.33-3.39 （111, 새）， 3.65-3.72 （111, 애）， 3.96 （（1, ] = 1.2 ， 1 , 4.11-4.22 111， 애）， 4.33 ， 에）， 6.32- 6.36 （미 , 내） ;
으 ） 111/2 773 내 단계 2： 화합물 1 의 제조
상기 단계 1에서 합성한 98 （490 미요, 0.634 _01）를 에탄올 （20 1止）에 녹인 후 팔라듐 （10% ?^ \ 13（^111111 011 67 111요）를 넣고 수소 하에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시킨 후 에탄올로 세척한 다음 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （4% 메탄올/디 클로로메탄， ᅡ 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 103 （425 1 ， 90%）을 얻었다. （400 1\0^， 016대31101 -산4） 6 1.34 - 1.39 （111 , 2^） , 1.44-
1.49 （111, 3애）， 1.51-1.65 （«1, 새）， 1.73-1.84 （미， 래）, 2.00-2.07 （미， 내）， 2.31 （다, / = 6.8 ， 에）， 2.80 ， / = 5.2 ， 애）， 3.33- 3.40 （111, 1\\） , 3.52 （¾, / = 5.2 ， 에）， 3.61-3.66 （111, 애）， 3.69- 3.71 （111, 내） , 3.97 （ / = 1.2 ¾， 내）， 4.11 （ 내）， 4.13-4.21
（111, 에）, 4.32 에）;
tBii） 에스터 （55 미용, 0.096 11111101）을 디클로로메탄
（2.0 후 하이드록시벤조트리아졸 대0 ， 22 미요, 0.160 _01） 1 , 0.160 _01） , 디이소프로필에틸아민 （0.042 札,
0.241 은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 2 에서
（60 미요, 0.080 _01）을 디클로로메탄 （2.0 ）에 녹 인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 주줄한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농 축하고, 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무 색의 액체 화합물 11& （75 1 ， 71%）을 얻었다. ■!?
| 113110卜선4） 5 1.44-1.50 （이， 63 ， 1.54-
1.65 （111, 세）， 1.73-1.82 （ 래）, 2.00-2.09 （ 애）， 2.15-2.34 （미，
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
36 , 2.59-3.25 （
1610, 3.38-3.40 （111, 2則 , 3.55-3.57 （ 예）, 3.62 ， 에）， 3.63-3.69 （111, 애）， 3.97 （ 래）， 4.08 ， 에）， 4.09-4.21 （.!!, 애）， 4.31
113 ） 111/2 1302
단계 4： 화합물 2 의 제조
상기 단계 3에서 합성한 화합물 1 （50 1 ， 0.038 _01）를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1^）에 녹인 후 상온에서 4시 간 동안 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 다음 고성능 액체크로마토그 래피 （ ）로 분리하여 흰색의 고체 화합물 2 & （26 1 ， 74%）를 얻었 다.
1\\ ■!? （400
1）20） 6 1.16-1.30 （ ， 래）， 1.36-1.50 （미，
2則， 1.52-1.62 （111, 내） , 1.64-1.73 （미, 내） , 1.76-1.86 （ 내）， 1.98-2.06 （미, 내）， 2.35 （: / = 7.2, 1.6 ， 래）， 2.86-3.38 （01，
2애）, 3.48-3.60 （111, 1에）, 3.70-3.91 （ 애）， 3.96 ， 래），
4.00-4.12 （미， 애）， 4.25 （£, 2則;
단계 1： 화합물 12크의 제조
리신 （1½0＜：-1^/3（2）-011 , 275 11 , 0.546 _101）을 디클로로메탄 （10 此）에 녹인 후 하이드록시벤조트리아졸 （메 ， 123 1 , 0.1910 _01）， （292 | ， 0.910 _01）， 디이소프로필에틸아민 （0.238 此，
1.37 11페01）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 실시예 4 의 단계 2에서 합성한 108 （340 11 ， 0.455 _01）을 디클로로메탄 （5.0 11 ）에 녹인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
37 첨가한 다음 디클로로메탄를 아용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추 출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 에서 농축하고, 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로로메탄）로 분리 하였다. 얻어진 화합물에 디클로로메탄 （15 1^）을 가한 다음 피페리딘 （0.043 此， 0.438 빼01）을 넣어준 후 상온에서 24시간 동안 교반시킨 뒤 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/디클로로메 탄 , ■ 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 123 （480 11 ， 84%） 을 얻었다.
0.921 !에101）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 1 에서 합성한 12크 （310 11 , 0.307 _01）을 디클로로메탄 （5.0 11止）에 녹 인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농 축하고， 컬럼크로마토그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）를 이용하여 무 색의 액체 화합물 133 （323 01&， 67%）을 얻었다.
013110卜선4） 8 1.36-1.39 （미， 래）， 1.44-
1.49 （111, 6에）， 1.51-1.73 （ ， 애）， 1.75-1.84 （ 태）, 2.00-2.07 （미, 해）， 2.08-2.26 （111, ）， 2.28-2.36 （미， 애）, 2.38-3.05 （計 1에）, 3.11 （ / = 6.6 , 2引， 3.16-3.28 （미， 애）， 3.36 （七， / = 6.6 ， 에）， 3.38-3.52 （ 재）, 3.54
/ = 4.0 ， 래）, 3.58-3.68 （미， 에）， 3.97 （선， / = 4.4 ， 내）, 4.07 （ 내）, 4.09-4.22 （111, 해）,
4.26-4.28 （111, 내）， 4.31 ， 대）， 5.06 （ 에）， 7.26-7.32 （01, 내） , 7.33-7.38 （111, 4 ;
13 ） 111/2 1565 +에］' 단계 3： 화합물 14å1의 제조
상기 단계 2에서 합성한 13크 （300 111요， 0.192 1매101）를 에탄올 （20 11 ）에 녹인 후 팔라듐 （10% 113（^111111 이 1 。크 이!， 20 ）를 넣고
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38 수소하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시킨 후 에탄올 로 세척 후 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （4% 메탄올/디 클로로메탄 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 143 （260 ， 95%）을 얻었다.
¾ 묘
1116 31101-（14） 6 1.33-1.42 （이， 4고）， 1.44-
1.49 （ 6 ）， 1.51-1.57 （이， 대）, 1.59-1.73 】, «） 1.74-1.85 （ 애）, 2.00-2.08 （111, 애）, 2.09-2.27 （計 410， 2.29-2.38 （미， 애）， 2.60-2.65 （111, 211）， 2.68 （1;， I = 7.2 ， 래）， 2.73-2.94 （ 개）, 3.05-3.17 （ 애） , 3.25-3.28 （따， 2的， 3.34-3.39 （ ， ¾）， 3.43 （計 내）， 3.47-3.39 （111, 내）， 3.53-3.57 （미， 애）， 3.63 ， 에）， 3.65-3.68 （［11, 에）， 3.98 ， / = 5.6 ¾， 내） , 4.09 （ 내）， 4.11- 4.22 （111, 애）， 4.32 （ 에）;
13 ） 01八 1430 ［¾1+引 + 단계 4： 화합물 15크의 제조
4 -페닐부티르산 （8.4 1 ， 0.050 _00을 디클로로메탄 （1.0 此） 에 녹인 후 하아드록시벤조트리아졸 대0 , 11 1 ， 0.084 _01）， 1610 （27 0 ， 0.084 ■ᅵ ）， 디이소프로필에틸아민 （0.022 此， 0.126 101） 를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 3에서 합성한 148 （60 1^， 0.042 _01）을 디클로로메탄 （1.0 ）에 녹인 용액을 넣 어준 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로 메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 （4% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무색의 액체 화 합물 153 （17 1 ， 26%）을 얻었다. —묘 （400 ¾!¾， 1 내 0卜선4） 5 1.44-1.48 （따, 6310， 1.51-
1.71 （미, 애）, 1.74-1.84 （ 새）， 1.86-1.94 （미， 에）， 1.98-2.15 （미， 애）， 2.19 ， / = 7.4 ， 2 ’ 2.24-2.34 （미， 재）， 2.36-3.04 （ 애）， 2.61 ， / = 7.8 加， 래）, 2.63-3.04 （計 1애）， 3.12-3.19 （111, 예）, 3.25-3.26 （미, 애）， 3.35-3.37 （ 새）， 3.47-3.56 （m, 511）, 3.59-3.68 （111, 내）， 3.97 ， / = 4.0 Hz, 내）， 4.08-4.22 （미, 애）, 4.31 , 래）， 7.1-7.18 （미， 에）， 7.24-7.27 （미， 에）;
18 ） 미 1577 내］ + 단계 4： 화합물 1태의 제조
4-（1>-1?01 ）부티르산 （12 11 ， 0.063 _01）， 하이드록시벤조트리 아졸 （11081;， 14 미요, 0.106 _101）, 18111 （34 미용, 0.106 1_01）， 디이소 프로필에틸아민 （0.028 社, 0.159 _01）， 단계 3에서 합성한 143 （76 1^， 0.053 빼01）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 15크의 제조와 동일한 방법으로 무색의 액체 화합물 15 （17 01§> 26%）을 얻었다.
\¥02019/190266 1»＜그1/1012019/003716
39
¾格 ） 1590 [¾1내] + 단계 4： 화합물 15（：의 제조
4-（|广아이오도페닐）부티르산 （15 1^， 0.050 _01）， 하이드록시 벤조트리아졸 대031: , 11 미요, 0.084 _01）, 18111 （27 며융, 0.084 _01）, 디이소프로필에틸아민 （0.022 , 0.126 _01）， 단계 3에서 합성한 148 （60 1 , 0.042 _01）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 158 의 제조와 동일한 방법으로 무색의 액체 화합물 150 （36 1 , 51%）을 얻었다. ■!? （400
1 比 0卜산4） 6 1.44-1.48 （이, 63 , 1.51-
1.57 （111, 새）, 1.58-1.70 （111, 애）， 1.71-1.82 （미， 3 ， 1.84-1.92 （111, 애）， 1.93-2.15 （111, 대）， 2.18 ， / = 7.6 ， 에）， 2.20-2.34 （미， 대）， 2.36-2.56 （計 애）， 2.58 ， / = 7.6 Hz, 에）， 2.61-2.76 （ 애）， 2.81 （ 210， 2.86-3.09 0 511）， 3.11-3.18 （미, 래）， 3.20-3.26 （111, 애）， 3.35-3.39 （111, 2則， 3.42-3.48 （ 크， 2引, 3.53 （다, ] = 4.0 ， 래）， 3.62 ， 에）， 3.64-3.69 （미， 애）, 3.97 （ / = 3.6 , 내）, 4.08 （£, ， 4.10-4.23 （미， 애）， 4.31
2則，
6.32-6.36 （이， 1 ， 6.99 （＜1 , / = 8.4 ¾， 해）， 7.60 （（3 , 1 = 8.0 }1å , 래）;
13 ） 01/å 1702 [¾1내] + 단계 5： 화합물 2 의 제조
상기 단계 4에서 합성한 화합물 15크 （14 « , 0.0089 _01）를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1此）에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다 . 감압하에 농축시킨 다음 고성능액체크로마토 그래피 （ 1止）를 이용하여 흰색의 고체 화합물 21 （7 1 , 67%）를 얻었 다. ■!? （400 ■å， 0） 5 1.22-1.31 （미, 세）, 1.39 （{）， / = 7.4 1^， 2引, 1.42-1.51 （111, 210， 1.57-1.73 （미， 4引, 1.79 ， / = 7.6 ¾， 에）， 1.82-1.89 （111, 내）， 2.01-2.09 （111, 1 ， 2.13 ， / = 7.2 ， 에）， 2.39 （1;， 7 = 7.2 ， 에）， 2.51 = 7.4 ， 래）， 2.53-3.00 （ 애）， 3.03 ， / = 6.8 ， 에）， 3.09-3.43 （미， 1애）, 3.47 （다, / = 5.2 ¾， 래）， 3.48-3.60 （미， 애）， 3.61-3.91 （ 5引， 3.96 ， 2的， 4.00-4.16 （미， 애）， 4.25 （ 2則， 7.13-7.17 （01， 애）， 7.22-7.27 （111, 에）;
） ^11 1183 [1\1내 ， 1181 [¾1-引_ 단계 5： 화합물
제조
상기 단계 4에서 합성한 화합물 1的 （37 1 ， 0.023 빼01）와 70%
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
40 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1此）을 사용하는 것을 제외하 고 상기 화합물 2 의 제조와 동일한 방법으로 흰색의 고체 화합물 2용 （10 1 ， 36%）를 얻었다.
¾ ■!?
1）20） 6 1.14-1.26 （111, 새）, 1.35 （I）， / = 6.8 ， 2幻， 1.39-1.48 （111, 에）， 1.50-1.63 （111, 애）， 1.66-1.69 （미， 내）, 1.72 （?, / = 7.2 ， 에）, 1.82 （ ］ = 7.2 ， 내）， 2.01 ， / = 7.0 ¾， 내）， 2.08 （I / = 7.2 ， 에）， 2.15 （ 310， 2.35 ， / = 7.2 ， 래）， 2.43 ， / = 7.4 ¾， 래）， 2.66-2.98 （計 에） , 2.99 （ , / = 6.6 ¾， 애）， 3.01-3.40 （111, 18引， 3.44 ， / = 5.0 , 2 ， 3.48-3.56 （며， 대）， 3.57-3.88 （ 애）, 3.92 （ 래）， 3.98-4.12 （111， 애）， 4.21 （ 에）， 7.01 ， / = 8.0 ¾， 에）， 7.04 ， / = 8.0 加， 2引;
13 ） ^12 1198 ［¾1내］ +， 1196 -則一 단계 5： 화합물 211의 제조
상기 단계 4에서 합성한 화합물 150 （30 ， 0.018 빼01）와 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1此）을 사용하는 것을 제외하 고 상기 화합물 15크의 제조와 동일한 방법으로 흰색의 고체 화합물 ¾ （13 1 ， 54%）를 얻었다.
¾ .요
1）20） 5 1.18-1.30 （미，
1.37 = 6.8 ， 2 ， 1.41-1.52 （01, 2則， 1.54-1.67 （미， 애）， 1.70-1.74 （미， 내）， 1.78 ， / = 7.4 ， 2 ， 1.81-1.90 （미， 내）， 1.98-2.07 （ 1 2.11 ， / = 7.2 ， 에）， 2.39 “， / = 7.2 加， 에）， 2.48 （八， / = 7.4 ¾， 에）， 3.00 = 6.8 ， 에）， 3.02-3.26 （ ， 1개）， 3.29- 3.35 （«1， 에）， 3.48 （다
4.4 ， 에）， 3.52-3.58 （ 애）, 3.60- 3.93 （計 개）, 3.97 ， 에）， 4.03-4.17 （미， 애）, 4.25 （£, 태）， 6.95 （（!， / = 8.4
에）, 7.59 （선,
8.4 ’ 에）;
） 1309 내 ， 1307 ［녜_
<실시예 6> 화합물 기의 제조
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
41
단계 1： 화합물 91）의 제조
상기 실시예 1에서 합성한 화합물 （691 111요, 1.15 11111101）을 디 클로로메탄 （10 吐）에 녹인 후 -디사이클로핵실카보디이미드 ， 3710 1^， 1.79 _01）을 상온에서 천천히 넣어준 다음 2-（2 -아자이도에 톡시）아세트산 （¾-대20½0-（：¾（：0에， 200 ， 1.38 _01）을 가한 뒤 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （40% 에틸아세테이트/ 11-핵산）로 분리하아 무색의 액체 화합물 9 （670 빠， 80%）을 얻었다. '
^ ］ （400 ■! 1베내110卜（ ） 6 1.44-1.51 （미， 3611）， 1.52-
1.67 （111, 애）， 1.71-1.84 （이， 래）， 2.00-2.09 （미， 110’ 2.25-2.38 （ 래）， 3.36 （¾, ］ = 7.5 ¾， 2引， 3.41-3.45 （111, 에）， 3.66 ， / = 5.0 ， 내）， 3.71 （1:， ］ = 5.0 ， 내）， 3.97 （ / = 0.8 ¾， 내）， 4.11 ， / = 1.2 ， 내）， 4.12-4.23 （미， 애）， 4.32 ， 2引， 6.34 （I）， / = 4.2 ， 에） ;
¾犯 ） 111/2 729 ［¾1+引 + 단계 2： 화합물 10b의 제조
상기 단계 1에서 합성한 9b （650 mg, 0.892 mmol）를 에탄올 （20 mL）에 녹인 후 팔라둠 （10% Palladium on carbon , 95 mg）를 넣고 수소 하에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시킨 후 에탄올로 세척 후 감압하에서 농축하고 , 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로 로메탄， NH 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 10b （573 mg, 91%）을 얻었다.
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
42
¾ 1^]· （400 ¾0 ，
5 1.37-1.42 （111 , 해）， 1.44- 1.49 （미， 3애）， 1.51-1.67 （미， 새）， 1.71-1.84 （ 2則， 1.99-2.09 （미, 내）， 2.29-2.34 （미， 에）， 2.84 （?, / = 5.2 ， 에）， 3.35-3.40 （111， 내）， 3.54 （I / = 5.4 ， 내）， 3.59 ， / = 5.4 ¾， 내）， 3.98 （〔1，
/ = 0.8 ， 내）， 4.07 ， 내）， 4.09-4.21 ， 에）， 4.31 ， 에）;
떼） 1 703 단계 3： 화합물 111）의 제조
I" £（七81!） 에스터 （82 미요, 0.143 1_01）를 디클로로메탄 （2.0 此）에 녹인 후 하이드록시벤조트리아졸 대0 ， 32 ! ， 0.239 ■101）， 1610 （77 1 ， 0.239 _01）, 디이소프로필에틸아민 （0.062 此, 0.358 !애101）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 2 에서 합성한 10 （84 며요, 0.120 _01）을 디클로로메탄 （2.0 11止）에 녹 인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농 축하고， 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로로메탄）를 이용하여 무 색의 액체 화합물 1]七 （65 1 ， 43%）을 얻었다.
¾ 附術 （400
016내3!10卜（14） 8 1.44-1.49 （111, 63引, 1.51-
1.54 （111, 211）， 1.57-1.65 （미， 210 , 1.75-1.84 （미， 211）, 2.04-2.09 （111, 에）， 2.30-2.34 （111, 에）， 2.81-3.25 （ 1애）， 3.35-3.54 （ 개）， 3.55 （ / = 5:4 ， 래）， 3.61 ， / = 5.2 ， 에）, 3.98 ， 2 , 4.06 내）， 4.10-4.22 （미， 래）, 4.29
2 ;
） 미八 1258 [¾1+引 + 단계 4： 화합물 의 제조
상기 단계 3에서 합성한 화합물 11 （55 1 ， 0.044 _01）를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1此）에 녹인 후 상온에서 4시 간 동안 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 다음 고성능액체크로마토그래 피 （ 1止）를 이용하여 흰색의 고체 화합물 21 （17 , 45%）를 얻었다. ■!? （400 1）20） 5 1.20-1.34 （111, 에）, 1.42-1.54 （111, 에）， 1.56-1.65 （111, 내）， 1.70-1.77 （미， 내）， 1.86 , / = 7.4 ， 내）， 2.05 （ / = 7.2 ， 내）， 2.39 ， / = 7.2 ¾ 에）， 2.84- 3.49 ， 2에）， 3.51 ， / = 5.0 ， 내）， 3.55 ， / = 4.0 ， 내）， 3.58-3.62 （計 새）, 3.63-3.95 （ 래）， 4.00 ， 2 , 4.05 내）， 4.07-4.17 （미， 에）， 4.29 （ 에）;
） !¾/å 865 내]+， 863 [¾1-引_
<실시예 7> 화합물 引 , 2뇨의 제조
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
43
단계 1： 화합물 121）의 제조
리신 （1½0（：-1 3（2）-0}1 , 386 01용, 0.768 _01）을 디클로로메탄
（10 此）에 녹인 후 하이드록시벤조트리아졸 （볘바, 173 1 ， 1.28
■101）， 18ä （411 미용， 1.28 _01）， 디이소프로필에틸아민 （0.335 ， 1.92 1에101）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 실시예 6 단계 2에서 합성한 1아5 （450 1 ， 0.640 _01）을 디클로로메탄 （5.0 1 ）에 녹인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 주 출한 뒤 모아진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 에서 농축하고, 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로로메탄）로 분리 하였다. 얻어진 화합물에 디클로로메탄 （15 11凡）을 가한 다음 피페리딘 （0.050 此, 0.505 1삐01）을 넣어준 후 상온에서 24시간 동안 교반시킨 뒤 감압하에서 농축하고, 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/디클로로메 탄， ■ 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 1걔 （380 ， 61%） 을 얻었다.
¾ 요 （400 ， 11½1;113110卜선4） 8 1.33-1.41 （[¾， 411） , 1.44-
1.48 （111, 3애）, 1.51-1.72 （미， 8則， 1.74-1.84 （ 래）， 1.99-2.08 （미， 내）， 2.24-2.38 （01, 래）， 3.11 ， / = 6.8 ， 에）， 3.24-3.28 （미， 대）， 3.34-3.46 （미， 애）， 3.55 ， / = 5.4 , 내）, 3.60 （1 / = 5.4 , 내）， 3.96 （£, 내）， 4.05 （ / = 1.2 , 내）， 4.16-4.22 （미， 해）， 4.29 ， 110， 5.05 ， 에）， 7.26-7.32 （미， 내）， 7.33-7.38 （미， ）;
1） 이八 966 [¾1+引 +
단계 2： 화합물 131）의 제조
1）（7 1]3（1 1） 에스터 （271 요， 0.472 _01）를 디클로로메탄
\¥02019/190266 1»＜그1/¾¾2019/003716
44
（10 此）에 녹인 후 하이드록시벤조트리아졸 대0 , 106 1 ， 0.787 ■01）， （253 1 ， 0.787 1_01）， 디이소프로필에틸아민 （0.206 此, 1.18 11111101）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 1에 서 합성한 12 （380 ， 0.394 _01）을 디클로로메탄 （5.0 이니에 녹인 용액을 넣어준 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아 진 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하 고， 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무색의 액체 화합물 1 （487 1 ， 81%）을 얻었다.
¾ ] （400 ! å， 11½ 31101-（34） 6 1.44-1.49 （111 , 6311） , 1.51-
1.53 （111, 2 ， 1.59-1.66 （111, 새）, 1.75-1.84 （ 애）, 2.01-2.09 （며, 애）， 2.10-2.26 （ 내）， 2.27-2.34 （미， 311）， 2.38-2.94 （
1210， 2.95-3.21 （미， 애）， 3.23-3.27 （ 에）, 3.32-3.64 （ 애）， 3.99-4.08 （미， 래）， 4.11-4.22 ， 애）， 4.30 ， 에）， 5.06 （ 에）， 7.28-7.31 （111, 내）， 7.33-7.34 （이， 새）;
상기 단계 2에서 합성한 1 （467 미용, 0.307 1매!01）를 에탄올 （20 11止）에 녹인 후 팔라듐 （10% ?3118（1111111 011 이! , 33 !11용）를 넣고 수소하에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 여과시킨 후 에탄올 로 세척 후 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디 클로로메탄, ■ 실리카겔）로 분리하여 무색의 액체 화합물 1此 （366 1 , 86%）을 얻었다.
¾ ! （400 ¾내2, 1 내 0卜선4） 6 1.44-1.49 （ 63引, 1.51-
1.67 （01, 애）， 1.74-1.84 （ 애）， 1.89-2.00 （ ^） , 2.01-2.08 （111, 래）， 2.09-2.26 （ 5引， 2.29-2.34 （미， 2則， 2.36-2.62 （ 5則， 2.63-2.68 （111, 2則, 2.70-3.22 （ 3 1에）， 3.26 （ 1 = 7.6 ， 2 ， 3.39 （I , I = 7.2 ， 에）, 3.42-3.73 （111, 610， 3.95-4.06 （미， 에）， 4.08-4.21 （111, 4則， 4.32 ， 2引;
13 ）
1386 [¾1+引 + 단계 4： 화합물 15（1의 제조
4-（1）-1'0171）부티르산 （11 « , 0.059 _01）을 디클로로메탄 （1.0 此）에 녹인 후 하이드록시벤조트리아졸 대0 , 13 1 , 0.098 _01）, 16^ （32 미용, 0.098 _01）， 디이소프로필에틸아민 （0.026 11止， 0.147 _01）를 넣은 뒤 상온에서 10분 동안 교반시킨 후 상기 단계 3에서 합 성한 145 （68 1^, 0.049 _01）을 디클로로메탄 （1.0 ）에 녹인 용액 을 넣어준 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가한 다음 디 클로로메탄를 이용하여 유기화합물을 3번 반복하여 추출한 뒤 모아진
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
45 유기 용매를 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （4% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무색의 액 체 화합물 15（1 （60 1 , 42%）을 얻었다. 단계 4： 화합물 156의 제조
4- -아이오도페닐）부티르산 （32 1^， 0.104 ■101）, 하이드록시 벤조트리아졸 대0바， 23 0 ， 0.173 _01）， 16^ （56 1^， 0.173 _01）， 디이소프로필에틸아민 （0.045 此， 0.260 11111101）， 상기 단계 3에서 합성 한 1 （120 [ ， 0.087 _01）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 15 의 제조와 동일한 방법으로 무색의 액체 화합물 156 （36 1 , 51%） 을 얻었다. ■ （400 ， 抑（：13） 8 0.82-0.96 （미, 2引， 0.97-1.14 （1¾， 에）， 1.16-1.37 （111, 애）, 1.42-1.50 （ 63 引, 1.53-1.69 （ ， 에）， 1.71 - 1.96 （미， 5引， 1.99-2.10 （미， 애）， 2.11-2.38 （미， 11引, 2.41- 2.68 （111, 애） , 2.81 （ 래）， 2.82-3.11 （計 개）， 3.16-3.33 （111, 에）， 3.35-3.61 （111, 에）， 3.63-3.75 （미， 래）， 3.90 （£, 에）， 4.10 ， / = 3.2 ， 내）, 4.24-4.35 （미， 래）， 5.60 （¾, / = 7.6 ， 내）， 6.97 （건， / = 8.0 , 에）， 7.55 （（1， / = 8.0 ， 에）;
1） 1658 [¾1+引 + 단계 5： 화합물 의 제조
상기 단계 4에서 합성한 화합물 15선 （24 11 ， 0.016 를 70% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 （0.5 1此）에 녹인 후 상온에서 1시 간 동안 교반시켰다 . 감압하에 농축시킨 다음 고성능 액체크로마토그 래피 （ ）를 이용하여 흰색의 고체 화합물 기 （6.7 1 ， 37%）를 얻었 다. ■!? （400
1）20） 6 1.16-1.28 （01， 새）， 1.35-1.48 （미， 새）， 1.52-1.64 （«1, 예）, 1.65-1.70 （«1, 1 ， 1.74 ， / = 7.6 ， 2 ， 1.79-1.87 （미， 내）, 2.00-2.05 （ 내）, 2.10 （1 / = 7.0 ， 에）， 2.16 （ 애）， 2.36 （八， / = 6.6 加， 2引， 2.44 （1 / = 7.2 ， 에）， 2.82-3.10 （미, 애）， 3.11-3.27 （마， 에）， 3.28-3.38 （며， 새）， 3.39-3.49 （미， 새）， 3.50-3.80 （미， 개）， 3.93 （ 애）， 3.98-4.12 （며， 재）， 4.19 ’ 에）， 7.02 （（!， / = 8.0 ， 래）， 7.06 （선， / = 7.2 ， 에）;
） 미八 1153 [11+引 +， .1151 [¾1내]- 단계 5： 화합물 215의 제조
상기 단계 4에서 합성한 화합물 15 （ 10 미용, 0.0060 11111101）를 사 용하는 것을 제외하고 상기 화합물 의 제조와 동일한 방법으로 흰색 의 고체 화합물 2뇨 （4.0 1 , 53%）를 얻었다.
2019/190266 1»（：1/1 公019/003716
46
］ （400 0） 8 1.15-1.27 （미, 4 ， 1.28-1.36 （미,
2 ， 1.38-1.48 （ 1.54-1.64 （ 애）, 1.66-1.68 （ 내），
1.74 （ I = 7.4 ， 1.79-1.87 （111, 내）， 1.98-2.03 （미, 내）， 2.08 ， / = 7.0
2.36 ， / = 7.4 ， 에）， 2.43 （I / = 7.2 ¾， 래）， 2.71-2.87 （ 래）， 2.96 ， / = 6.6 , 2引， 3.03-3.33 （ 17則， 3.38-3.49 （미， 애）， 3.52-3.89 （ £, 애）， 3.94 ， / = 4.4 ， 2 ’ 4.00-4.14 （01， 애）， 4.19 ’ 에）， 6.90 （（!’ 1 = 8.4 7.54 （（!, / = 8.0 ， 에）;
＜실시예 8＞ 화합물 21의 제조
단계 1： 화합물 16의 제조
1½00-01 -에 （0.49 당 , 1.66 _101）를 디클로로메탄 （10 ）에 녹 인 후 '-디사이클로핵실카보디이미드 （0.34 요， 1.66 _01）을 넣고 0 公에서 10분 간 교반시켜준다. 화합물 3b （0.50 요, 0.83 ■01）를 디 클로로메칸 （10 1^）에 녹인 후 반응혼합물에 천천히 넣어 주고 0 X：에 서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 디클로로메탄으 로 여러 번 씻어준 뒤 감압하에 용매를 제거해주었다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 （35%- 50% 에틸아세테이트/끄-핵산）로 분리하여 화합물 16 （0.45 §, 61%）을 얻었다.
¾ ! （400 ■å， 抑（：13） 6 1.05-1.21 （ 에）, 1.38 （£， 에），
1.40 洲）， 1.43 ’' 9則， 1.45 （£, 910, 1.56- -1.62 （미， 2引，
1.64-1.71 （111, 에）, 1.75-1.86 （111, 에）, 1.88-1.94（111, 2 , 2.19-2.35 （111, 래）， 3.16-3.29 3.88-4.02 （미， 에）, 4.19-4.28 （111, 2 , 4.29-
4.40 （111, 애）， 5.23 （ ， / = 64.4， 12.0 ， 에）， 5.96 （（11; , ] = 105.2， 4.4 ， 내）， 7.27-7.30 （미， 래）， 7.37 （1;， / = = 13.4 ¾， 에）, 7.55 （（1, / = 7.2 ¾， 2則， 7.74 （〔1， / = 7.2 ’ 2引
15 떼） 881 [¾! + 단계 2： 화합물 10（：의 제조
화합물 16 （0.40 요， 0.45 _01）을 디클로로메탄 （10 ）에 녹인 후 피페리딘 （0.1 1此， 1.01 _01）을 넣고 상온에서 1.5시간 동안 교반
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
47 하였다 . 반응혼합물을 감압하에 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피 （5% 메 탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 100 （0.19
63%）을 얻었다.
¾ ■ （400 , ⑶（：13） 6 1.41 （ 9引， 1.43 ， 에）， 1.46 ， 에）， 1.47 （ 9引 1.53-1.64（111, 에） 1.75-1.89 （111, 에）， 2.02- 2.11 （111, 에）, 2.24-2.38 （ 래）, 3.23 （^， / = 7.4 ， 에）， 3.63 （£, 2引, 3.69
에）, 3.84-3.97 （ 2則， 4.22-4.37 （미， 2引，
5.46-5.84（111, 에）;
113 ） 111/ å 659 ［¾1내］ + 단계 3： 화합물 11 의 제조
- 30;131） 에스터 （31 요， 55 11101）를 디클로로메탄 （0.6 此）에 녹이고 하이드록시벤조트리아
（22 68 디이소프로필에
넣은 뒤 실온에서 10분간 교반하였다. 화합물 100 （30 1^ , 45.5 0101 ）을 디클로로메탄 （0.3 0止）에 녹여서 넣고 1시간 동안 교반하였다. 물 （10 此）를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 1此 X 3）으로 유기 화합물을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축 시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）로 분 리하여 화합물 1比 （47.4 미요， 86%）을 얻었다.
¾ ■!? （400 , 00013） 6 1.46 （ 에）， 1.47 , 27則， 1.48
（£, 2개）， 1.68 ， 6引， 1.73-1.80 ， 내）， 1.78-1.90 （미， 내）， 2.04-2.15 （＞11, 애）， 2.20-2.48 （미， 애）， 2.83 ， 에）， 3.00 3 ， 3.27 ， / = 7.4 ， 애）， 3.32-3.41 （미， 2則， 3.44-3.54 （미， 에）， 3.91-4.14 （111, 애）, 4.20-4.40 （«1, 에）, 5.25-5.34 （미， 내）， 5.46 （（ ,
1213 내］ + 단계 4： 화합물 21의 제조
화합물 1比 （40 1 ， 32.96 1!미01）을 70% 트리플루오로아세트산/ 디클로로메탄 （1 1此）에 넣고 5시간 교반하였다 . 다이에틸 에테르 （40 ）에 반응혼합물을 떨어뜨려 침전을 만든 뒤 원심분리기를 이용해 분 리하고 고성능 액체크로마토그래피 （1作1乂：）를 이용하여 화합물 21 （15 1 ， 55%）을 얻었다. ］ （400 ■å， 1）20） 8 1.29-1.38 （미， 에）， 1.46
1.54-1.62 （II!, 에）, 1.63-1.70 , 내）， 1.75-1.82 ，
1.93 （미， 내）， 2.05-2.13 （미， 내）， 2.42 （I / = 7.2 ,
3.89 （ ， 22引， 3.94 내）， 3.99 , 내）, 4.04
4.12 （내）， 4.12-4.15 （ ， 에）， 4.18 ， / =4.4 ， 래）
13 ） 11}/ å 821 ［¾1내］ +
\¥02019/190266 1»（：1/10公019/003716
48
＜실시예 9＞ 화합물 2이의 제조
녹이고 하이드록시벤조트리아졸 대0아， 62 1 ， 0.46 _01）, 산 （146 1 ， 0.46 _01）， 디이소프로필에틸아민 （106 느， 0.61 _01）를 넣은 뒤 실온에서 10분간 교반한다. 화합물 1 （0.20 요， 0.30 _01）을 디 클로로메탄 （1 미느）에 녹여서 넣고 4시간 동안 교반한다. 물 （10 1此）를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 1此 X 3）으로 유기화합물 을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）를 수행하여 흰색 고체의 화합물 17 （268 1 ， 77%）을 얻었다 사! （400 !å， 000,13） 8 1.19-1.29 （이， 에）， 1.37-1.46 （미，
3611）， 1.49-1.55 （미， 에）, 1.57-1.63 （미, 211）， 1.68 ， 에）， 1.77- 1.84 （111, 래）， 2.00-2.10 （111, 에）， 2.22-2.35 （미， 에）， 3.10-3.23 （이， 해）， 3.79-3.99 （미， 애）， 4.13 （ 1 ， 4.18-4.26 ， 에）, 4.32- 4.42 （111, 애）， 5.05 ， 에）， 5.37-5.87 （111, 재）， 7.02 （（!， / = 22 ¾，
23-7.40 （111, ）， 7.54-7.60 （미， 에）， 7.73 （ , / = 6.1 ｝ ，
（묘81） /»/ 1165 [¾1+^3] + 단계 2： 화합물 12（：의 제조
화합물 17 （250 1 ， 0.22 ■01）을 «12 （1 II ）에 녹인 후 피페 리딘 （64.80 나느, 0.66 _01）을 넣고 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 용매를 제거한 뒤 농축물을 컬럼크로마토그래 피 （5% 메탄올/디클로로메탄）를 수행하여 무색의 액체 화합물 1
\¥02019/190266 1»（그1^1{2019/003716
49
（170 1 , 84%）을 얻었다.
¾ ■
0）（：13） 8 1.24-1.36 （미, 2則, 1.45 ， 애），
1.47 ， 애）， 1.48 （£, 1애）， 1.52-1.59 （미， 새）， 1.71 ， 새）， 1.77-1.89 （미， 애）, 2.04-2.13 （ , 내）, 2.25-2.39 （01， 래）， 3.15- 3.25 （111, 2 , 3.26-3.34 （미, 내）， 3.85-4.05 （미， 에）， 4.12-4.20 （미， 에）， 4.26-4.41 （미， 2引， 5.06-5.16 （미, 애）， 5.51 （선선 / = 49.3, 29.4， 8.1 加, 2 , 7.37 （ / = 4.4 加, 새）, 7.92
1 ;
18 떼） "" 922 내］ + 단계 3: 화합물 13（：의 제조
1）01쇼-1; I"ᅵ £（ 1611） 에스터 （99 ， 0.119 _01）를 디클로로메탄 （0.5 社）에 녹이고 하이드록시벤조트리아졸 대0 ， 23 111§! 0.261
■101）, （56 1 , 0.261 1_01） , 디이소프로필에틸아민 （30 !
347 ^1^01）를 넣은 뒤 실온에서 10분간 교반한다. 화합물 120 （160 1^, 0.174 1페101）을 디클로로메탄 （1.6 11 ）에 녹여서 넣고 1시간 동안 교반 한다. 물 （10 1）를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 X 3）으로 유기화합물을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압 하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래괴 （5% 메탄올/디클로로 메탄）로 분리하여 무색의 액체 화합물 130 （180 1 ， 72%）을 얻었다. ■!? （400
00013） 8 1.28-1.33 （미, 예）， 1.45 （£, ），
1.46（ 9則, 1.47 （£, 에）， 1.47（8, 에）， 1.48 ， 1애）， 1.49 （£, 에）， 1.79 （ 애）， 2.04-2.15 （ 대）， 2.25-2.41 （«1, 태）， 2.59 （: 3 ， 2.83 0 ， 4則, 2.95 0 , 310, 3.18-3.28 ， 5 ， 3.47 0^， 내）， 3.92 네 / = 44.0, 18.4 ， 2 ， 4.04-4.24 （111, 2 ， 4.33- 4.39 （미， 3 ， 5.10 ， / = 3.2 ， 에）， 7.15 ， / = 18.4 ， 내）， 7.30-7.37 （111, 내）， 7.46 （£, 내）;
） 1498 +加］ + 단계 4: 화합물 14<:의 제조
팔라둠 （10% ?3113 · 이1 。크!·! !!, 6 미용, 5.8 1111101）를 둥근바 닥플라스크에 넣고 36야에1으로 막은 후 진공을 잡아준 뒤 수소가스를 채워준다. 화합물 130 （170 11 ， 115 11101）을 메탄올 （2 ）에 녹인 후 반응용기에 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 후 0근1 6로 여과한 뒤 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼크로마토그 래피 （0-1% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 무색의 액체 화합물 140 （117 1 , 76%）을 얻었다.
¾ —요
抑（：13） 8 1.14-1.28 （미， 애）， 1.36 （£, 1애），
1.41 ， 1애）， 1.44 （£, 2개）, 1.53-1.62 （미， 새）， 1.68-1.83 （미，
510， 1.97-2.09 （!«， 새）, 2.10-2.37 （111, 7則， 2.40-2.69 （미， 610,
2019/190266 1»（：1^112019/003716
50
2.70-3.10（111, 개）， 3.15-3.26 （ ， 래）， 3.31-3.65 （111， 새）， 3.78-3.95 （111, 에）， 4.01-4.13 （이， 2引, 4.21-4.35 （미， 애）， 5.37-5.55 （111, 에）, 7.17 （d, / = 28.8 ， 내）， 7.52 0 ， 내）;
18 （£51） /» /묫 1365 ［ + 3］ + 단계 5： 화합물 15 의 제조
4-（/广 1；0171）부티르산 （16 용, 89 니 11101）을 디클로로메탄 （1 ） 에 녹이고 하이드록시벤조트리아졸 대0 ， 15 1 ， 112 나 0101），
（36 0 ， 112 야묘쇼 （26 나 149 110101）를 넣은 뒤 실온에서 10분간 교반하였다. 화합물 1切 （100 11 ， 75 ^1^101）을 디클로로메탄
（2 ）에 녹여서 넣고 1.5시간 동안 교반하였다 . 물 （10 ）를 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 X 3）으로 유기화합물을 추출 하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물 을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 무색의 액체 화합물 15군 （69 1^， 86%）을 얻었다.
¾ ■ （400 ■å， 0）（：13） 8 1.26-1.32 （마， 에）, 1.35-1.40 （미,
2개）， 1.42-1.47 （111, 3애）， 1.52-1.59 （01， 새）， 1.79-1.96 （미, 6則， 2.00-2.08 （111, ）， 2.10-2.20 （미， 2則, 2.21-2.41 （111, 1세）, 2.54- 2.62 （ 에）, 2.78 （ 애）， 2.83-2.95 （미， 에）， 3.20 （ 애），
3.28-3.62 （111, 새）， 3.73-3.88 （111, 에）， 3.93-4.03 （미， 에）, 4.13- 4.25 （ 태）， 4.27-4.33 （미， 에）， 5.35-5.61 （ 에）， 7.05 （ / = 1.6 ， 새）
13 ） 111/ å 1524 ［¾1+加］ + 단계 6： 화합물 2이의 제조
상기 단계 5에서 얻은 화합물 15군 （86 1^， 57 나며01）을 70% 트 리플루오로아세트산/디클로로메탄 （1 1^）에 넣고 6시간 동안 교반하였 다. 다이에틸 에테르 （40 1^）에 반응혼합물을 떨어뜨려 침전 잡은 뒤 원심분리기를 이용해 분리하였다. 이 혼합물을 고성능 액체크로마토그 래피 （ 1止）로 분리하고 동결건조기로 건조하여 흰색 고체 형태의 화 합물 2111 （44 ， 69%）을 얻었다.
¾ ■ （400 ■å， ¾0） 8 1.36-1.41 （ ， ·）， 1.46 - 1.53 ， 애）， 1.54-1.59 （111, 2則, 1.66-1.75 （111, 2則， 1.77-1.88 （미， 애），
1.90-1.99 （111, 내）， 2.10-2.16 （111, 내）， 2.21 ， / = 7.2 ， 에）， 2.27 ， 애）， 2.48 ， / = 7.6 ， 에）， 2.53 ， / = 7.6 ， 래）， 2.93-3.56 （ ， 2에）， 3.71 0^， 애）， 3.87 （ 내）， 3.91 （£, 내）， 3.98 , 내）， 4.04 ， / = 8.6 ， 에）， 4.12 ， 내）， 4.13-4.19 （111, 래）， 4.22-4.26 （«1， 내）， 4.30 （: 1\\） , 7.15 （¾, / = 7.9 ，
«）；
15 （£31） 111/2 1109 내］-
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
51
＜실시예 10＞ 화합물 19의 제조
|，\，0 \，、0，、、， 2 - — ，\，0、，、。，'、，
18 193,¾ = -0¾0021
191＞， «4 =-에公 恨 11
화합물 193의 제조
화합물 18 （500 1 ， 2.87 _01）을 디클로로메탄 （5 ^11）에 녹이 고 0 °（： 로 냉각한 다음， 트리에틸아민 （0.6 ， 4.31 ■01）을 넣은 뒤， 16 -부틸 브로모아세테이트 （620 1^, 3.16 _01）을 디클로로메탄 （5 1^）에 녹여서 천천히 넣고 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 물 （10 ）을 가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 X 2）으로 유기화합물을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （2% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 193 （0.46 §） 55%）을 얻었다.
¾ ■!? （400 ¾1 ’ C^Ch） 6 1.45 , 에）， 2.78 （ ， / = 4.8 ， 에）， 3.31 （£, 에）， 3.38 ， / = 5.6 ¾， 에）， 3.68-3.59 （마， 에）;
130 ■!? （100 빠, 00013） 6 28.1, 48.7， 50.6， 51.7, 56.6,
76.7, 77.0, 77.3, 81.0, 171.5；
떼） /»/ 289 례 + 화합물 191）의 제조
화합물 18 （300 1花， 1.72 _01）을 에탄올 （10 미니에 녹이고，
0 ᄃ로 냉각시켰다. 아卜부틸 아크릴레이트 （220 , 1.72 _01）을 천천히 가하고 온도를 실온으로 서서히 올린 뒤， 18시간 교반시켰다. 감압하에서 유기용매를 제거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （5% 메 탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 1% （380 1 ， 73%）를 얻었다.
¾ ■!? （400 ■å， 00013） 5 1.43 （ 에）’ 2.42 0;， / = 6.4 加， 에）， 2.79 ， 그 = 5.6 加， 2 ， 2.85 ， / = 6.4 ， 2 ， 3.38 （I / = 4.8 ， 래）， 3.58 （1, 1 = 5.2 , 에）， 3.62-3.68 （미， 애）;
130 ■!? （100 ■å, 00013） 5 28.1, 35.9, 45.2, 49.1, 50.7,
76.7, 77.0, 77.3， 80.4， 172.0；
¾ ） 11）1 å 303 [¾1내] +
＜실시예 11＞ 화합물 211, 20의 제조
（） 2019/190266 1»（：1/10公019/003716
52
단계 1： 화합물 21크의 제조
화합물 20 ( 180 요, 0.36 _01)을 디클로로메탄 (5 )에 녹인 뒤， 0 1：로 냉각한 다음， ’-디사이클로핵실카보디이미드 ， 83 미요, 0.40 _101)와 19크 화합물 (110 1^, 0.36 11111101)을 넣고 실온에서 1 시간 교반시켰다. 유기층을 여러 번 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제 거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 분 리하여 화합물 213 (250 111§, 91%)을 얻었다 .
¾ ■!? （400 ¾0 ， 00013） 5 1.43 （£, 9引, 1.44 （ 9引， 1.45
（£, 애）， 1.46 ， 애）， 1.79-1.86 （미， 내）， 2.01-2.20 （미, 해），
2.26-2.36 （미， 해）， 2.44-2.55 （미， 내）， 2.77 （ ， 내）, 3.40 （ / = 6.4 ， 에）， 3.56-3.74 （111, 에）， 4.03 （（1（1， I = 44.0， 17.2 ， 태）， 4.22-4.35 （01， 에）;
（£51） /» /^ 759 [1«내] + 단계 1： 화합물 211)의 제조
화합물 20 (200 1^, 0.41 1_01) , ， ’ -디사이클로핵실카보디이 미드 (1)(刀， 102 미용, 0.49 _101)， 화합물 19¾ (200 미용， 0.41 _01)을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 2 의 제조와 동일한 방법으로 화합물 2比 (275 !! ， 87%)을 얻었다.
MS （ESI） ml z 773 [M+H]+ 단계 2: 화합물 22a의 제조
화합물 21a (200 mg, 0.26 mmol)를 메탄올 (8 mL)에 녹이고 팔 라둠 (10% Palladium on carbon , 13 mg , 13 ymol)을 넣은 뒤 , 반응 플라스크에 수소 기체 채우고 실온에서 1시간 교반시켰다. 반응물을 셀라이트에 통과시킨 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 농축물을 컬럼크
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
53 로마토그래피 （8% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 223 （120 1 ， 63%）를 얻었다.
¾ （400 11 , [1161;1131101-（54） 8 1.45 （ £ , 에）， 1.47-1.49 （미，
2개）， 1.76-1.94 ， 2則， 2.01-2.13 （미， 래）， 2.27-2.39 （111, 애）， 2.55-2.60 （111, 2則， 2.79-2.81 （미， 2引， 3.35 （£, 내）， 3.52 ， / = 5.2 ， 래）， 3.55-3.65 （미， 애）, 4.04 （선선, 1 = 17.6, 4.8 ， 내）， 4.14-4.22 （111, 애）;
¾ ） /» /^ 733 [¾! + 단계 2： 화합물 221）의 제조
화합물 21 （240 1 ， 0.32 1_01）， 팔라둠 （10%
113（1111111 011
。 !!, 17 11 ， 16 11101）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 22크 의 제조와 동일한 방법으로 화합물 2개
90%）를 얻었다. —요 （400
1^11·卜（14） 6 1.45 （£, 1애）， 1.48 （£,
18引， 1.59-1.63 （미， 내）, 1.68-1.75 （111, 래）, 1.79-1.91 （111, 세）， 2.03-2.14 （미， 에）， 2.30-2.36 （ 에）， 2.48-2.62 （미， 311）， 2.80- 2.82 （111, 2引, 3.43-3.70 （미, 1에）, 4.14-4.20 （미, 2引;
¾ 떼） 747 [¾1내] + 단계 3： 화합물 23크의 제조
1）01쇼-1：1· （ ） 에스터 （38 ， 65 나 11101）를 디클로로메탄 （7 此）에 녹이고 하이드록시벤조트리아졸 （예아, 110 1 , 82 1），
1則 （26 1 ， 82 나«101）， 디이소프로필에틸아민 （19 ᄂ 0.11 _01） 을 넣은 뒤 10분간 교반시켰다. 화합물 223 （40 1 디클 로로메탄 （3 에 녹여서 넣고 1시간 교반시켰다.
가하 여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 |此 X 2）으로 유기화합물을 추 출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축 물을 컬럼크로마토그래피 （5% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합 물 233 （60 1 ， 70%）을 얻었다. .
¾ ■!? （400 ， 1^113110卜（14） 6 1.40-1.57 （미， 6에）， 1.76-
2.87 （«1, 2611）， 3.36-3.63 （미， 1개）’ 3.74 （ 내）, 4.04 （（1, / = 8.0
4.14-4.24 （111, 애）, 6.34-6.38 （ 내）;
1）0 -打 如） 에스터 （46 ， 80 ^^01）， 하이드록시벤조트리 아졸 대08七 , 14 , 0.10 _01）， 16111 （32 미용， 0.10 ■101）， 디이소프 로필에틸아민 （24 나 , 0.13 _01） , 화합물 2걔 （50 1 ， 67 110101）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 23크의 제조와 동일한 방법으로
2019/190266 1»＜그1/1012019/003716
54 화합물 2걔 （60 1 , 68%）을 얻었다.
¾ ■ （400 , 미 ·卜（14） 6 1.09 - 1.24 , 1211）， 1.29-
1.43 （111, 1에）, 1.45-1.53 （미， 4내）， 1.57-1.63 （미， 4引, 1.66-1.76 （111, 개）， 1.80-1.91 （111, 애）， 2.03-2.12 （111, 2的 , 2.25-2.37 （111, 2則，
2.44-2.64 （11!, 세）， 2.82 （ 에）， 3.35-3.49 （미， 태）， 3.52-3.69 （미， 개）, 4.14-4.22 （|!1, 2則;
1此 ） "" 1302 [1\1내] + 단계 4： 화합물 211의 제조
화합물 238 （45 11 ， 35 나 1）를 70% 트리플루오로아세트산/디 클로로메탄 （1 0止）에 넣고 7시간 교반시켰다. 다이에틸 에테르 （20 11 ）를 넣어 침전을 시키고 난 후 원심분리기를 이용해 분리하였다. 이 혼합물을 고성능 액체크로마토래피 （ 1止）로 분리하고 동결건조기로 건조시켜 고체 화합물 211 （22 1 ， 70%）을 얻었다. 1^1 （400
020） 6 1.93-2.02 （미， 에）， 2.14-2.22 （미, 에）， 2.45-2.54 （111, 해）， 2.63-2.68 （ 래）， 2.88-3.56 （미， 1애） , 3.57-3.72 （111, 1내）, 3.73-3.85 （미， 래）， 3.86-4.10 （미， 애）， 4.16 （ 내）， 4.21-4.31 （01， 애）;
¾ ） /» /^ 895 [¾ ] + 단계 4： 화합물 20의 제조
화합물 2 （50 0 ， 38 나 0101）와 70% 트리플루오로아세트산/디 클로로메탄 （1 ）을 사용하는 것을 제외하고 상기 화합물 211의 제조 와 동일한 방법으로 고체 화합물 20 （17 11 ， 48%）을 얻었다.
¾ ■ （400
_ 8 1,92-2.03 （미， 2則， 2.15-2.25
에）， 2.48-2.68 （111, 대）， 2.71-2.75 （미， 내）， 2.92-3.53 （미， 1애）, 3.55-3.86 （111, 1개）, 3.87-4.17 （미, 애）， 4.22-4.31 （111, 에）;
） /»/ ^ 909 [¾1+引 +
<실시예 12> 화합물 21）의 제조
2019/190266 1»(：1/10公019/003716
55
단계 1： 화합물 25의 제조
화합물 20 （500 1 ， 1.02 _01）을 디클로로메탄 （10 此）에 녹인 뒤， 0 X：로 냉각한 다음, ’-디사이클로핵실카보디이미드 （1）（：（：， 230 딩， 1.12 _!01）와 화합물 24 （ 170 ， 1.02 _101）을 넣고 실온에서 1 시간 교반시켰다. 유기층을 여러 번 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제 거하고 농축물을 컬럼크로마토그래피 （30% 에틸아세테이트/;?-핵산）로 분리하여 화합물 25 （450 1 , 69%）을 얻었다.
¾ ■[? （400 ¾1 , 00013） 6 1.37-1.50 （ 36 ， 1.81-1.90 （미， 내）, 1.96-2.25 （111, 4引， 2.28-2.39 （미， 재）, 2.51-2.56 （ ， 내）,
4.01-4.10 （01， 에）， 4.14-4.21 （ , 2引, 4.24-4.36 （ 3則， 5.51 （計， 내）, 5.75 （ , 내）;
1） /!）/å 774 [ ] + 단계 2： 화합물 26의 제조
화합물 25 （350 11 , 0.55 _01） , 2 -아미노에틸 2’-아지도에틸 에테르 （110 1^, 0.82 _01）을 에탄올 （10 1« ）에 녹이고 1 ¾! 011 £04 （0.11 此， 0.11 1_01）， 2 아스코르브산 나트륨 （0.082 此, 0.16 1^01）를 넣은 뒤 1시간 교반시켰다. 반응물을 여과한 뒤 감압하에서 용매를 제가하고 농축물을 ᅵ 실리카겔 컬럼크로마토그래피 （3% 메탄 올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물 26 （250 1 ， 59%）을 얻었다.
¾ ■!? （400 ¾ ， 1 11·卜선4） 5 1.41-1.51 （미， 37 ， 1.78-
1.90 （미， 래）， 2.03-2.16 （미， 래）， 2.29-2.42 （미， 애）， 2.67-2.71 （ ， 내）， 3.12 （¾, / = 5.2 , 2則, 3.65-3.70 （미， 에）， 3.88-3.94 （미， 2引， 4.01 ， / = 6.0 , 1 , 4.16-4.22 （미， 애）， 4.52-4.64 （미， 애）， -4.75 （111, 내）， 7.95 （£, 0.애）， 8.07 ， 0.애）;
56
가하여 반응을 종결시키고 디클로로메탄 （10 11 X 2）으로 유기화합물 을 추출하였다. 무수황산나트륨으로 탈수한 뒤 감압하에서 농축시키고 농축물 피 （3% 메탄올/디클로로메탄）로 분리하여 화합물
얻었다.
¾ 요
11161:1131101-（14） 5 1.40-1.52 （미 , 6311） , 1.55-
1.66 （111, 대）， 1.76-1.97 （ 새）， 2.02-2.28 ， 에）， 2.29-2.48 （미， ）， 2.68-2.72 （111, 애）, 3.35-3.41 （미， 대）， 3.48-3.71 （미， 내）， 3.81-3.87 （ ， 애）， 3.94-4.08 （ 내）， 4.13-4.23 （미, 애）, 4.52- 4.59 （111, 애）, 4.64-4.75 （ 2引, 7.92 （ 0.6引， 8.05 （£, 0.4 ;
1325 내 단계 4： 화합물 21）의 제조
화합물 27 （43 1^， 32 나 1）을 70% 트리플루오로아세트산/디클 로로메탄 （1 |此）에 넣고 7시간 교반시켰다. 다이에틸 에테르 （20 1^） 를 넣어 침전을 시키고 원심분리기를 이용해 분리하였다. 이 혼합물을 고성능 액체크로마토그래피 （때1兄）로 분리하고 동결건조기로 건조시켜 고체 화합물 2^> （22 Ing, 73%）를 얻었다.
¾ ! （400
1）20） 6 1.90-2.03 0«， 에）, 2.12-2.23 （미, 래）, 2.43-2.53 （111, 애）, 2.72-2.78 （미， 내）， 2.99-3.46 （111, 1애），
3.52-3.59 （111, 해）， 3.62-4.10 （이， 애）， 4.14 ， 내）， 4.19-4.35 （미， 애）， 4.57-4.63 （01， 2幻， 4.65-4.74 （미， 2 , 4.77
에）, 7.95 （£,
0.애）， 8.04 （£, 0.6引;
13 ） 111/ å 932 [¾1내] +
<실시예 13> 화합물 03-1의 제조
화합물 6크-13의 제조
화합물 2^ （10 미용， 11 니11101）을 물 （0.6 11 ）에 녹이고 갈륨트리 클로라이드 （19 1^， 0.11 _01）을 물 （0.6 ）에 녹여서 넣은 뒤 70
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
57
°（：에서 1시간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체 크로마토그래피 （1平1 ）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합 물 03-13 （6 1 ， 56%）을 얻었다. ¾ ■!?
020） 8 1.34-1.51 （미， 세）， 1.64-1.73 （
1\\） , 1.77-1.86 （ ， 내）, 1.91-2.00 （111, 내）, 2.12-2.20 （111, 내），
2.50 （七， / = 7.2 ， 에）， 3.10 6.8 ， 래）， 3.31-3.43 （미，
1에）， 3.52-3.57 （II!, 6則， 3.65 3.78 ， 211）, 3.84-3.94 （111, 811）， 4.00-4.03 （미， 래）， 4.16 14.0， 5._2 , 내） , 4.24 선 / = 14.0, 5.2 ， 내）， 4.38 （
4.57 , / = 4.8 ¾， 에），
7.88 내）;
시） //; /^ 984 [11내] + 화합물 &3-11）의 제조
화합물 21） （19 이용, 19 ]411101）을 물 （0.8 0 ）에 녹이고 갈륨트리 클로라이드 （33 1^, 0.19 _!01）을 물 （0.8 ）에 녹여서 넣은 뒤 70 °（：에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체 크로마토그래피 （ ）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합 물 03-15 （13 0 , 64%）를 얻었다 ■!? （400
1）20） 6 1.28-1.42 （ 애）, 1.50-1.57 （
2 , 1.65 - 1.73 （111, 내）， 1.77-1.86 （미， 내）， 1.89-1.99 （111, 1\｛） , 2.10-2.20 0«， 내）， 2.48 ， / = 7.2 ， 에）， 3.27-3.42 （미， 1내）, 3.49-3.57 （미， 애）， 3.67 （£, 에）， 3.78 ， 래）， 3.83-3.92 （미, 애）， 4.00-4.03 （111, 에）， 4.15 （선（1， / = 14.0， 4.8 ， 내）， 4.24 （（（1（1， /
= 14.0， 4.8 , 내）， 4.58 , / = 4.8 ， 에）， 5.19 （£, 에）, 7.62 （＜1, / = 7.6 ， 래）， 8.01 （£, 내）, 8.42 （선, / = 7.6 ， 에）;
¾ ） 111/ å 1061 +引 + 화합물 크- 의 제조
화합물 20 （10 11 ， 10 11101）을 물 （1 ）에 녹이고 갈륨트리클 로라이드 （18 이용， 100 나미01）을 물 （1 ）에 녹여서 넣은 뒤 70 I：에 서 1시간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로 마토그래피 （11此（：）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합물 08-10 （6 미요, 58%）를 얻었다.
¾ ■!? （400 ¾0） 8 1.28-1.42 （미, 에）, 1.44-1.62 （미， 에）， 1.64-1.77 （미， 내）, 1.78-1.90 （이, 내）, 1.93-2.23 ， 내），
2.50-2.54 ， 2 ， 2.72-2.75 （ ， 0.5則， 2.87-2.90 （ ， 1.510, 3.01-3.07 （미， 에）， 3.36-3.44 （미， 12引， 3.54-3.59 （미， 애）, 3.69 （ 해）， 3.77 ， 에）， 3.85-3.94 ， 애）， 4.00-4.12 （ 새）， 4.16- 4.29 （111, 재）， 4.57-4.60 （미， 에）, 7.81 （£, 내）;
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
58
13 ） 111/ å 1041 [¾1내] + 화합물 6크- 의 제조
화합물 26 （6 111요， 6 11101）을 물 （0.8 11 ）에 녹이고 갈륨트리클 로라이드 （14 ， 80 11미 ）을 물 （0.8 ）에 녹여서 넣은 뒤 70 I：에 서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로 마토그래피 （ 1刀）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합물 08-1（1 （4 요， 62%）를 얻었다.
1）20） 8 1.26 -1.43 （ ， 2 ， 1.44-1.60 （
211）, 1.66-1.78 （111， 내）， 1.79-1.91 （미， 내）， 1.94-1.20 （ 내），
2.15-2.24 （111, 내）， 2.48-2.67 （미， 4 ， 2.79-2.88 （미, 에）， 3.01- 3.09 （01, 2引 , 3.28-3.49 （ 1내）， 3.52-3.65 （미， 애）， 3.70 ， 211）， 3.79 ， 에）， 3.84-3.99 （111, 개）, 4.05 （6, / = 10.8 ， 에）， 4.18- 4.29 （111, 에）， 4.60 （ / = 5.2 加， 2 , 7.82
0.6引, 7.84
0.애） ;
13 （£51） 11111 1055 [¾1내] + 화합물 68_16의 제조
화합물 2 （16 미용， 18 나 0101）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈 륨트리클로라이드 （16 1^， 91 나 1）를 넣어준 다음 70 I：에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （볘 ）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 흰색 고체 화합물 0&-16 （15 1 , 86%）를 얻었다. ! （400 ■å， 1）20） 5 1.17-1.32 （미, 에）， 1.37-1.51 （ ， 에）， 1.53-1.62 （미， 내）， 1.65-1.75 （미， 내）， 1.82 （?, / = 7.4 ， 1\\） , 2.01 ， / = 7.6 ， 내）， 2.35 ， / = 7.2 ， 에）， 3.00- 3.30 （미， 1에）， 3.36-3.41 （미， 새）， 3.47 （¾, / = 4.8 , 에）， 3.51- 3.60 （111, 애）, 3.65 （£, 에）, 3.73 （£, 새）, 3.76-3.79 （111, 에）, 3.85-3.88 （ 에）, 3.97 （£, 2則， 4.01-4.12 （이， 애）， 4.24 （£, 2則;
） 111/ å 975 [¾1+引 + 화합물 £1- 의 제조
상기 실시예 5 단계 5에서 합성한 화합물 2{ （3.8 11 , 3.2 나 1）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈륨트리클로라이드 （3.0 1^， 17 나 11101）를 넣어준 다음 70 I：에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （ ）로 분리한 뒤 동결건조 기로 건조하여 흰색 고체 화합물 03-11 （2.7 ， 68%）를 얻었다. ■!? （400 1）20） 5 1.20-1.31 （미， 세）， 1.36-1.50 （미, ， 1.54-1.74 （미， 5引， 1.76-1.84 （미， 2引， 1.85-1.96 （01， 내），
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
59
1.99-2.04 （111, 2引, 2.13 （1 / = 7.4 ， 래）， 2.35 （ ， / = 7.2 ， 해）, 2.51 ， / = 7.0 ¾， 래）， 3.03 （I , / = 6.8 ， 래） , 3.15- 3.28 （미， 에）， 3.33-3.44 （111, 애）， 3.46-3.50 （111, 311）, 3.55-3.58 （111, 애）， 3.65-3.70 （ '애）， 3.75-3.81 （미， 4 , 3.87 （£, 2則 , 3.92- 4.12 （111, 태）， 4.26 （ 태） , 7.14-7.17 （«1， 재）， 7.24-7.27 （ 111, 2則;
） 01! å 1252 [¾1+2引 +， 1248 [¾1-2引- 화합물
상기 실
5에서 합성한 화합물 3.7 II 11101）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈륨트리클로
23 111^01）를 넣어준 다음 70 I：에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 1乂：）로 분리한 뒤 동결건조 기로 건조하여 흰색 고체 화합물 &3_1당 （2.0 1四， 43%）를 얻었다.
¾ ■!? （400 ■¾， £>20） 8 1.12-1.28 （«1， 애）， 1.32-1.37 （미， 래）， 1.40-1.48 （미， 에）， 1.49-1.62 （111, 애）, 1.64-1.70 （미， 내），
¾13 ） 11）1 å 1265 ［¾1내 ， 1263 내］一 화합물 68-111의 제조
상기 실시예 5 단계 5에서 합성한 화합물 ¾ （6.0 미용， 4.6 11101）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈륨트리클로라이드 （6.0 미空， 34.1 ）를 넣어준 다음 70 ᄃ에서 1시간 동안 교반하였다. 반응용 액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （ ）로 분리한 뒤 동 결건조기로 건조하여 고체 화합물 03-^ （5.4 0 ， 86%）를 얻었다.
1）20） 6 1.21-1.30 （«1， 4引, 1.33-1.38 （미, 래）’ 1.40-1.51 （111, 에）， 1.54-1.75 ， ）, 1.82 （ / = 7.4 ， 래）, 1.83-1.89 （111, 내）, 2.03-2.08 （미, 내）， 2.12 = 7.2 ， 래）， 2.39 ， I = 7.2 ¾， 내）， 2.48 ， ］ = 7.2 ， 내）, 3.00 ， / = 6.6 ， 에）， 3.13-3.33 （ 1내）， 3.39-3.52 （미， 애）， 3.55-3.60 （01， 6引, 3.66-3.74 （111, 애）, 3.97 （ 에）， 4.00-4.17 （미， 애）， 4.27 （£, 에）， 6.94 ， / = 8.0 ， 에）， 7.59 ， / = 8.0 ， 2 ;
） 1375 ［1내］ +， 1373 -則一 화합물 63- 의 제조
상기 실시예 6 단계 4에서 합성한 화합물 21 （7.0 11 , 8.1
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
60
1111101）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈륨트리클로라이드 （7'.0 11 ， 40 나 11101）를 넣어준 다음 70 에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （비九（：）로 분리한 뒤 동결건조 기로 건조하여 흰색 고체 화합물 G^-li （6.0 [ ， 79%）를 얻었다.
1）20） 8 1.22-1.33 （111 , 래）, 1.40-1.52 （미, 에）， 1.56-1.64 ， 내）， 1.68-1.76 （ 내）， 1.85 ， / = 7.2 , 내）， 2.04
= 7.2 ， 내）， 2.38 ， / = 7.2 ， 래）， 3.17- 3.34 （111, 1내）， 3.41-3.43 （ 4引， 3.48-3.53 （01， 2 ， 3.58 ， 내）， 3.76 （ ）， 3.79 （£, 래）， 3.88-3.91 （미， 에）, 3.97 （ 애），
4.06-4.14 （미， 3 ， 4.26 ， 에）;
113 ）
933 +에 ， 929 -에]- 화합물 03_；니의 제조
상기 실시예 7 단계 5에서 합성한 화합물 3.8 1111101）를 증류수 （0.5 ）에 녹인 후 갈륨트리클로
23 11101）를 넣어준 다음 70 I：에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （ 1乂：）로 분리한 뒤 동결건조 기로 건조하여 흰색 고체 화합물 03-1]· （2.3 1 ， 49%）를 얻었다.
¾ （400
1）20） 8 1.20 - 1.30 （미， 내）， 1.34-1.50 （미， 새）， 1.56-1.66 （111, 래）， 1.69-1.80 （ 해）， 1.83-1.87 （미，내），
1.97-2.08 （111, 내）, 2.11 （ / = 6.8 加， 2引, 2.18 （ 3 ， 2.37 （ ， / = 7.2 ， 에）， 2.42-2.48 （«1, 래）， 3.02 ， / = 6.4 ¾， 에）， 3.15-3.30 （111, 에）， 3.34-3.55 （미， 1대）, 3.64-3.70 （111, 애）， 3.76- 3.79 （ 4引， 3.88-3.93 （미， 새）， 4.05-4.10 （ 애）， 4.22 （ 래）， 7.04 （d, ] = 8.0 ， 래）， 7.08 ， / = 8.0 ， 211）;
13 ） 비 å 1121 내 , 1119 -引一 화합물
상기 실
5에서 합성한 화합물 1.6 미01）를 증류수 （0.5 11止）에 녹인 후 갈륨트리클로
11 1111101）를 넣어준 다음 70 I：에서 1시간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （｝｛ （：）로 분리한 뒤 동결건조 기로； 건조하여 흰색 고체 화합물 Ga-l]ί （0.6 1 ， 29%）를 얻었다.
13 （£51） 111/ å 1332 +11]+, 1330 대내]- 화합물 6크-11의 제조
화합물 21 （7.0 111용， 8.5 1111101）을 증류수 （0.5 « ）에 녹이고 갈 륨트리클로라이드 （4.5 1^， 25.6 나 11101）을 넣은 뒤 70 X：에서 2 시간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피
02019/190266 1»（그1^1{2019/003716
61
（때 ）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 흰색 고체 화합물 03-11 （5.5 1 ， 73%）을 얻었다. （400 ¾ ， 光13） 6 1.24-1.40 （미， 래）， 1.42-1.51 （111, 내）, 1.54-1.62 （ 에）， 1.63-1.94 （111, 내）, 2.06-2.14 （（ 내）,
2.44 {1, 1 = 7.2 ， 래）， 3.20-3.40 （ 에）， 3.49 （ / = 8.8 ， ）， 3.72-3.86 （미, 애）， 3.87 （（!， / = 10.4 ， 에）， 3.92-4.00 （미， 애）， 4.04 （ 에）, 4.10-4.20 （ 애）;
¾犯 ） 11]/ å 887 [1«+引 + 화합물 03-1 의 제조
화합물 2111 （ 14 이登 , 12.6 나 11101）을 ¾0 （0.8 11 ）에 녹이고 갈륨 트리클로라이드 （6.7 1 , 37.9 ^11101）을 넣은 뒤 70 I：에서 2시간 동 안 교반하였다. 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로마토그래피 （때 ）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 흰색 고체 화합물 03-1111 （7.1 1 , 48%）을 얻었다.
¾ ■!? （400
1）20） 6 1.30-1.44 （미， 새）， 1.48-1.54 （«1， 에）， 1.58 0^， 에）， 1.68-1.76 （미， 래）， 1.79-1.89 （이， 내）， 1.93- 1.98 （111, 내）, 2.14-2.17 （ 내）, 2.21 （（1, / = 1.2 , 내）， 2.29 ， 애）， 2.45 （ / = 7.2 ， 에）， 2.54-2.57 （미， 래）’ 3.15 （ ， / = 6.4 , 에）， 2.78-3.42 （ 에）， 3.54 ， / = 10 ， 4 則， 3.78 （£, 애）， 3.83-3.97 （111, 애）, 4.00-4.11 （미， ） , 4.16-4.34 （미, 4 引， 7.16 （간선, / = 17.6, 7.6 ， 4 的
13 ） 1111 1174 [¾1내]_ 화합물 63-111의 제조
화합물 2]1 （9 01용, 10 나 11101）을 물 （1 ）에 녹이고 갈륨트리클
62 로라이드 （14 111§） 80 11미01）을 물 （0.8 ）에 녹여서 넣은 뒤 70 I：에 서 1사간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크로 마토그래피 （｝作1乂：）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합물 3-10 （6 111§, 80%）을 얻었다. ■ （400 ’ 020） 6 1.95-2.04 （미， 에）， 2.14-2.24 （미， 에）， 2.51-2.68 （미, 5的, 2.73-2.76 （미, 내）, 3.37-3.48 （01， 1에）， 3.54-3.79 （111, 2에）， 3.91 ， 애）, 3.96 （d, / = 10.4 ， 2 ， 4.04 ， / = 11.2 ， 에）， 4.23-4.30 （01， 에）;
¾ ） 111/ å 977 +引 + 화합물
화합물 녹이고 갈륨트리클 로라이드 （18
넣은 뒤 70 I：에서
1시간 동안 교반하였다 . 반응용액을 여과한 다음 고성능 액체크 그래피 （｝平1乂：）로 분리한 뒤 동결건조기로 건조하여 고체 화합물
（5 1 , 51%）을 얻었다. ■!? （400
1）20） 6 1.86-2.02 （ 에）, 2.08-2.21 （미， 에）, 2.44-2.49 , 애）， 2.67-2.73 （111, 내）， 3.25-3.42 （ 에），
3.45-3.59 （111, 애） , 3.66
래）， 3.80-3.95 （미， 개）， 4.00-4.10 （111, ）, 4.15-4.19 （111, 2引, 4.56-4.59 （미, 에）, 4.64-4.73 （미, 2則，
4.77 ， 래）， 7.93 （ 0.4 ， 8.03
0.610;
¾13 ） 111/ å 998 [¾1내] +
<실시예 14> 화합물 [6¾ 1의 제조
화합물 [6¾3]13의 제조
생성기에 0.1 염산 （5 ）을 흘려주어 1 此씩 시험 관에 담고 각각의 방사능을 측정한 다음 방사능이 높은 시험관 두 개 의 용액 （4.6 .1101 , 2 ）을 반응용기로 옮겨 담았다. 화합물 23
（200 11용）를 1.0 소둠 아세테이트 （0.4 社） -염산 수용액 （ 4.55） 에 녹인 후 반용용기에 넣어준 다음 80 I：에서 10분간 반응시켰다. 반 응용매를 여과하고 여과액을 고성능 액체크로마토그래피로 분리하였다. 분리된 용액을 물 （10 ）로 희석한 뒤 0-18 36??3뇨에 통과시켜 포획 하고 물 （5 11 ）로 세척한 다음 질소기체를 불어주어 수분을 제거한 뒤
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
63 에탄올 1 此로 용출하여 화합물 [6¾ 1크 (1.4 미 )를 얻었다.
고성능 피 조건:
컬럼 : 250 1에1 X 10 1에0;
이동상 (0.1% ;
유속 :
검출기 : 230 ■:
유지시간: 12 111111 화합물 [6¾3]11)의 제조
6¾3 용액 (5.94 11101 , 2 此)과 화합물 걔 (200 요)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물
제조방법과 동일한 방법으로 화합물 [6¾3]比 (2.8 0를 얻었다.
1 검출기 : 254■;
유지시간 , 32 01111. 화합물 [6¾3]1(：의 제조
6¾3 용액 (5.7 11101 , 2 此)과 화합물 20 (200 나 §)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾3]10 (2.5 1)를 얻었다.
검출기 : 230 ■;
유지시간: 31 111111. 화합물 [6¾ 16와 제조
6¾3 용액 (5.5 就 2 此)과 화합물 2 & (200 11 §)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 1크 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾ 16 (2.4 0를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건:
11111, 250 I· X 10 I·) ; -
1 검출기 : 220 ■;
유지시간 , 14 1 11. 화합물 [6¾ 1£의 제조
2019/190266 1»（그1^1{2019/003716
64
6¾3 용액 (4.6 1¾( ， 2 此)과 화합물 21 (200 나名)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
1 검출기 : 220 ■;
유지시간: 15111111. 화합물 [6¾3]18의 제조
6¾3 용액 (5.5 2 |此)과 화합물 2§ (200 나§)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾3]18 (2.3 1)를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건 :
컬럼 : 뇨 0 -쇼 (5-5 나111， 12 , 250 I· X 10 I·) ;
이동상: 25 % 에탄올/물 (0.1% ;
유속 : 4 / 1111 II !
1尺 검출기 : 220 ■;
유지시간: 17 111111. 화합물 [6¾ 111의 제조
6¾3 용액 (4.6 2 吐)과 화합물 211 (200 요)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾3]111 (1.3 를 얻었다.
1尺 검출기 : 220 ■;
유지시간: 14 ^11. 화합물 [6¾3]1뇨의 제조
6¾3 용액 (3.9 11101 , 2 此)과 화합물 2노 (200 나요)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾3]比 (1.1 0를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건:
컬럼 : 대 ¾田 018 (10 나미, 250 !■ X 10 ■!);
이동상: 25 % 에탄올/물 (0.1% 시;
유속: 4 1111/111111；
1尺 검출기 : 220 ■;
유지시간: 18 111 1.
2019/190266 1»（：1/10公019/003716
65
화합물 [6¾ 111의 제조
6¾3 용액 (6.9 0101, 2 社)과 화합물 211 (200 나 를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물
제조방법과 동일한 방법으로 화합물 [6¾ 111 (3.8 미이)를 얻었다.
화합물 [6¾3]10의 제조
6¾3 용액 (5.4 미( ， 2 此)과 화합물 20 (200 나 §)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물 13 제조방법과 동일한 방법으로 화합물
[6¾ 10 (2.1 就;)를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건 :
컬럼 : 0 -쇼 (3~5 11111 , 12 ， 250 _ X 10 I·);
이동상: 7 % 에탄올/물 (0.1% 시;
유속 : 4 0 / 1111 II !
검출기 : 220 ■:
유지시간 : 20 11. 화합물 [6¾ 11＞의 제조
6¾3 용액 (5.8 11101 , 2 吐)과 화합물 2^ (200 §)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 화합물
제조방법과 동일한 방법으로 화합물 [6¾3]切 (2.1 미( )를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건 :
검출기 : 220 ■;
유지시간 : 15 01ᅵ II .
＜실시예 15＞ 화합물 [64(：11]11)의 제조
[64에(：11(：12 (7.3 11101)7]- 녹아있는 염산 수용액을 90 °(：에서 가 열하면서 질소기체를 불어주며 건조하였다. 건조 후 화합물 2b (100 용)가 녹아있는 0.1 ¾1 소듐 시트레이트 (30(11· 5.5)
0.1 을 넣고 60 X：에서 10분간 반응하였다 . 반응 후 반응 혼합물에 물 (0.3 1^)을 가한 다음 여과한 뒤 물 (0.3 !^)로 두 번 세척하였다. 여과액을 고성능 액체크로마토그래피에 주입하여 분리한 뒤 0-18 36?므3뇨을 통과시켜 포획한 다음 물 5 此로 세척하고 에탄올 1 吐을 흘
02019/190266 1»(：1^1{2019/003716
66 려주어 화합물 [64（：11]比 （5.22 0를 얻었다.
고성능 액체크로마토그래피 조건:
컬럼 : 아대 018 （10 11111 , 250 [■ X 10 !■） ;
이동상 : 50% 아세토니트릴/물 （0.1% /\） ;
유속: 4 1111^/111111;
1 검출기 : 230 ■:
유지시간 : 17.5 1 11.
<실시예 16> 화합물 [177 1]切의 제조
-177 （2.2 111（ ）이 들어있는 반응용기에 화합물 2당 （200 나요） 를 1.0 ¾! 소둠 아세테이트 （0.4 ） -염산 수용액 （배 4.88）에 녹인 후 반용용기에 넣어준 다음 80 X：에서 10분간 반응시켰다. 반응용데를 여 과하고 여과액을 고성능 액체크로마토그래피로 분리하였다. 분리된 용 액을 물 （10 ）로 희석한 뒤 0-18 에 통과시켜 포획하고 물 （5 11 ）로 세척한 다음 질소기체를 불어주어 수분을 제거한 뒤 에탄올 1 此로 용출하여 화합물 [17711]1요 （1.36 111（ ）를 얻었다.
단계 1： 화합물 28의 제조
트리포스겐 （21 11 , 71 V 나）을 디클로로메탄 （5 V ）에
2019/190266 1»（：1^1{2019/003716
67 녹이고 디클로로메탄 （5 ）에 녹인 4 -요오드아닐린 （45 V II , 0.205 V V 0 ）을 0 X：에서 천천히 넣어준 다음 트리에틸아민 （0.57 V ， 0.410 V V 0 11）을 가한 뒤 0 公에서 30분 동안 교반시켰다. 디 클로로메탄 （ 10 에 녹인 화합물 3（1 （ 100 V IX , 0.205 V V 0 나） 를 0 I：에서 천천히 넣어준 다음 트리에틸아민 （0.57 V , 0.410 0 11）을 가하고 온도를 상온으로 천천히 올리면서 5시간 동안 교 반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하고， 컬럼크로마토그래피 （2% 메 탄올/디클로로메탄）로 분리하여 흰색의 액체 화합물 28 （66 1^， 44%） 을 얻었다.
¾ ■!? （400 ■å, 00013） 8 1.20-1.27 （111, 래）, 1.37
1.40 （£, 에）， 1.44 ， 에）， 1.47-1.57 （미， 2引， 1.71-1.81
1.83-1.91 （111, 내）, 2.03-2.11 （미, 내）， 2.37 ’ / = 8.2
3.01-3.07 （111, 내）， 3.51-3.56 （111, 내）， 3.97-4.01 （미， 1
4.32 （111, 내）， 5.75 （（!， / = 7.2 ， 1\\） , 6.31 （¾, / = 3.4 ， 내），
6.40 ， ］ = 8.0 ， 1\｛） , 7.27 ， / = 8.8 ， 에）， 7.52 （선， / = 8.8 ¾， 에）， 7.90 （ 내）;
130 ■!? （100 ）（：13） 5 24.5， 27.1， 27.8， 27.9， 28.0,
29.6, 31.7, 32.0, 39.1, 53.8, 54.9, 81.0, 81.8, 83.6, 83.7, 120.2, 137.5, 140.2, 155.6, 158.5, 171.8, 172.0, 175.3；
15 ） 733 배］ + 단계 2： 화합물 29의 제조
상기 단계 1에서 합성한 화합물 28 （50 0 ， 0.068 1111^01）을 디옥 산 （（^0X8116， 1.0 1 ）에 녹인 후， 핵사메틸디틴 （（ , 043
0.206 과 비스（트리페닐포스파인）팔라듐（ I I） 디클로라이드
（（116（111103）厂나2, 4.8 V II , 5 0 11）을 차례로 넣어 준 다음 110 I：에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 상온으로 식히고 포타 슘 플루오라이드 수용액 （50 을 넣어준 뒤 1시간 동안 교반시킨 다음 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트을 이용하여 유기화합물을 추출하고 모아진 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하 에서 농축하고, 컬럼크로마토그래피 （트리에틸아민:에틸아세테이트: 11- 핵산, 1:40:59）로 분리하여 흰색 고체 화합물 29
53%）를 얻었 다. ■!? （400 ¾!¾， 00013） 6 0.25 （£, 에）， 1.22-1.29 （미， 래）, 1.38 （ 에）， 1.41 （ 애）， 1.43 （ 애）， 1.48-1.59 （미， 래）， 1.72-1.78 （111, 내）， 1.81-1.91 （미， 내）， 2.05-2.13 （미， 2引， 2.34- 2.43 （미, 에）， 3.04-3.09 （미， 내）， 3.51-3.55 （미， 내）， 4.04 해!;， / = 4.9 ， 내）, 4.33 （86x1 , / = 4.5 ， 내）， 5.73 ， / = 6.8 내）， 6.23 （ 대）， 6.32 ， / = 8.4 ， 내）， 7.35 （ / = 8.0 ， 래）， 7.43 ， / - 8.4 ， 에）， 7.73 （£, 내）;
13C NMR (100 MHz, CDC13) 8 -9.5, 24.2, 27.4, 27.8, 27.9,
28.0, 29.7， 31.8， 32.1， 39.1， 53.7， 54.7， 80.9， 81.7， 83.5， 118.4, 133.6, 136.2, 140.4, 155.9, 158.3, 171.9, 172.2, 175.1；
MS (ESI) ml z 771 [M+2H]+ 단계 3： 화합물 [125I]28의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 29 (100 v )를 에탄올 (0.250 v M)에 녹인 후 소둠 [1251]아이오다이드 수용액 (3.2 mCi , 50 v M ) 을 넣고 상온에서 교반시켰다. 1 S 염산 수용액 (0.10 mL)를 넣은 뒤
3% H2O2를 넣고 상온에서 10분 동안 교반시켰다. 0.1 M 소둠 티오설페 이트 수용액 (0.20 mL)를 반응혼합물에 넣어주고 증류수 (18 mL)를 가 한 뒤 이 용액을 C-18 SepPak에 통과시킨 다음 증류수 (20 mL)로 세척 하였다. C-18 Sep-Pak에 아세토니트릴 (2.0 mL)을 흘려준 뒤， 이 용액 에 질소를 불어주어 아세토니트릴을 제거하였다. 단계 4： 화합물 [1251]30의 제조
상기 단계 3에서 얻은 반응혼합물이 있는 반응용기에 디클로로 메탄 (0.2 mL)과 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)를 차례대로 넣고 상 온에서 20분간 교반시켜 주었다. 질소를 불어주어 반응용매를 제거해 준 다음 증류수 (2.0 mL)를 가하고 , 이 용액을 고성능 액체크로마토그 래피 (HPLC)로 분리하여 화합물 [125I]20 (1.1 mCi , 24%)을 얻었다.
HPLC conditions:
컬럼， XTerra MS C18 (250 mm x 10 mm); 이동상， 30% 아세토니 트릴/물 (0.1% TFA); Flow rate, 5 mL/min； UV, 254 mm； 유지시간， 10.4 min .
<참고예 1> 전립선암 세포주와 누드마우스 준비
사람 전립선암 세포주 (22RV1)는 American Type Culture Collection(ATCC)로부터 구매하여 사용하였다. 사람 전립선암 세포주, PC3 PIP(PSMA+) 와 PC3 flu(PSMA ) 세포주는 Dr. Martin G. Pomper( Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD)로부터 제공받 아 사용하였다. 사람 전립선암 세포주는 RPMI1640 배지에 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum , FBS) , 1% 항생 /항진균제를 첨가한 배양액을 사용하였다. PC3 PIP(PSMA+)와 PC3 f lu(PSMA ) 세포주 배양사에는 추 가적으로 2 y g/niL 농도의 퓨로마이신 (Puromycin)을 첨가하여 배양하 였다.
실험동물은 수컷 누드 마우스 6주령 (Narabio, Seoul, Korea)을 사용하였다.
<실험예 1> 친지질도 ( 1 ipophi 1 icity, logP) 측정
상기 실시예 14에서 합성된 [68Ga]l 화합물들 (1~2 mCi)을 바이알 에 옮겨 담고 용매를 제거한 다음 n-옥탄올 1 mL과 PBS 완충용액 1 mL
的 을 넣은 뒤 뚜껑을 잘 막은 상태에서 로 1분간 섞어주었다 . 층 분리 후에 각 층에서 0.1 11 를 취하여 방사선량을 측정하였다 0
를.서로다·이를 3 회 반복하여 측정한 후 평균값을 구하였다 . M한에
척 ,
0세예
【표 1] 교
[6¾å1]1 화합물의 10용 값
<실험예 2> 결합능 측정
?£] 단백질에 대한 본 발명의 실시예 화합물 결합능을 확인 하기 위하여 하기와 같이 실험을 실시하였다. 완충용액으로는 RPMI 1640 배지에 1% 농도의 E 5SA（bovine serum albumin)를 첨가하여 사용하였다.
22RV1 세포 (5X104)가 들어있는 용기에 ， 비
[1251]30 (0.1 nM)을 넣고 9가지 농도 (1.00 x 10_4 ~ 12 1«)의 화학식 1의 화합물들을 각각 넣은 뒤 37 方에서 2시 : 동안 교반하였 다. 교반이 완료된 후 PBS 용액 (2 mL)으로 각각 3회 감 마 카운터 (2480 WIZARD2 Gamma Counter PerkinElmer 방사 선량을 즉정하였다 . GraphPad Prism (GraphPad Soft In 프로그램을 이용하여 각 화합물에 대한 50% 저해농도 계산하 였다.
하기 표 2은 각 화합물의 결합친화력 (IC5o)을 나타낸 표이며 , 화합물 [1251]30의 Kd 값은 0.13 로 측정되었다 . (M: 근 石, 1(. ? . al . , 2009, J. Med. Chem. 52, 347-357)
【표 2】
본 발명 실시예 13의 화합물 Ga-la와 Ga_lb는 리신 (Lysine) 잔 기의 질소에 카르복실산이 없는 화합물들로 특히 Ga-la는 상대적으로 PSMA 단백질에 대한 결합력이 낮다 . 반면에 Ga-la와 유사한 구조의 Ga-lc는 리신 (Lysine) 잔기의 질소에 카르복실산이 있는 화합물로 Ga- la 보다 PSMA 단백질에 대한 결합력이 약 18.6배나 높은 것을 알 수 있다. 이는 PSMA 단백질의 결합 영역에 있는 아르기닌 패치 (Arginine Patch)로 일컬어지는 세 개의 아르기닌 잔기 중 하나 (R463)와 본 발 명의 화학식 1의 화합물이 갖고 있는 리신 (Lysine) 잔기의 질소에 결 합된 카르복실산이 강한 이온쌍 결합 (Salt Bridge Interact ion) 을 형성하는 것으로 해석할 수 있다.
또한， 본 발명의 화학식 1의 화합물 중에서 리신 (Lysine) 잔기 의 카르복실산은 PSMA 단백질과의 결합력도 크게 향상시킬 뿐만 아니 라， 화합물의 친수성을 높여 생체내에서 비특이결합을 낮추고 정상장 기에서 보다 신속히 제거되도록 하는 특징을 보여준다.
화합물 Ga-lf , Ga-lg， Ga-lh의 경우 페닐기 또는 치환된 페닐기 를 갖고 있으며 , 이들은 페닐기가 없는 유사한 구조의 화합물 Ga-le에 비해 결합력이 높은 것이 확인되었고, 그 중에서도 4-iodophen 이 결 합된 화합물 lh의 결합력이 가장 높았다.
<실험예 3> 전립선암 세포주를 이식한 마우스의 Mi croPET/CT 영 상 실험
사람 전립선암 세포주인 PSMA+ PCᅳ3 PIP 세포를 누드마우스 뒷 다리 오른쪽에 피하 주사하여 전립선암 종양 모델을 제작하였다. 본 발명의 68Ga-표지 화합물인 [68Ga]le， [68Ga]lg, [68Ga]lh, [68Ga]lk을 각각 5.5 - 6.5 MBq (148-175 yCi/200 y L) 씩 정맥 주사한 뒤 small animal INVEON PET/CT (Siemens medical solutions, Knoxville,. USA) 을 이용하여 주사 후 60분간 PET/CT 영상을 획득하고， 이후 150분， 270분， 390분째 30분간 PET/CT 영상을 획득하였다. 얻어진 PET/CT 영 상 결과는 Inveon™ Research Workplace ( IRW) 를 사용하여 정량적으 로 분석하였다.
MicorPET/CT [68Ga]le, . [ 68Ga]lg， [68Ga]lh, [68Ga]lk에 대한 영 상 결과를 정량적인 % injected dose (ID)/g으로 나타낸 그래프를 도
1， 2, 3, 4에 나타내었고， 하기 표 3， 4， 5， 6에 각각 정리하였다.
[6¾3]比는 주사 후 초기에 모두 신장과 방광을 통해 빠르게 배 설되는 것을 알 수 있고, 주사 후 270분째 ? ! + ?0-3 먀 종양에 4.05±0.64 %11）/용의 수치로 선택적인 결합을 보임을 확인하였다 （도 1， 표 3）. ，
[6¾ 切의 경우 페닐기의 알부민 결합능력에 의하여 혈액 내의 체류시간이 길어지며 종양에 대한 섭취가 시간에 따라 증가하는 것이 확인되었고， 화합물 [6¾3]16에 비하여 270분째 약 3배 가량 증가한 13.00 + 4.95 %10/용 의 종양 섭취가 확인되었다 （도 2， 표 4） .
[6¾3]]上와 [6¾ 比의 경우 치환된 페닐기의 알부민 결합능력에 의하여 혈액 내의 체류시간이 길어지며 종양에 대한 섭취가 시간에 따 라 증가하는 것이 확인되었고， 390분까지도 지속적인 종양섭취 증가를 보였다. [6¾ 111 화합물의 경우 390분째 16.75士 0.92 %11）/요 （도 3, 표 5）， [6¾3]比 화합물의 경우 390분째 18.25±4.17
종양 섭 취를 보여주었다 （도 4， 표 6）.
또한 [6¾3]1 [6¾3]切， [6¾ 111， [6¾3]比 화합물 모두 대체 적으로 150분째부터 신장에서의 섭취가 감소하면서 체외로 신속히 배 출되는 특징이 확인되었다. 【표 3】
【표 4]
【표 5】
[6¾3]111의 시간에 따른 마우스 장기별 섭취량 （%11）/용）
[6¾3]比의 시간에 따른 마우스 장기별 섭취량 （%내/요）
<실험예 4> 전립선암 세포주를 이식한 마우스의 생체분포도 실 험
[6¾ 16, [6¾ 1요 주사 후 270분째 附/ 총 30분간 영 상 획득 종료 후 각 장기（혈액， 근육， 지방， 심장, 폐 , 간， 비장, 위， 장， 신장， 뼈， 종양）를 적출하고, 이들의 방사능을 감마카운터로 측정 하였다. 표 7은 [6¾3]16 또는 [6¾3]1용 주사 후 5시간 째 각 장기 별 섭취량을 나타낸다. 화합물 주사 후 5시간째 생체분포 확인 결과 페닐기가 포함된
[6¾ 1요 의 경우 [6¾3]16에 비하여 약 1.4배 증가한 10% 이상의 높은 종양 섭취율 （%11）/§）을 보여주었다.
【표 7】
[6¾3]16, [6¾3]18의 마우스 장기별 방사능량
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
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74 제조
화합물 500 II退
100 ¾ ¾ 0
100거져 - - 11¾ 상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500
옥수수전분 100 11®
유당 100
스테아린산 마그네슘 2 11退 상기의 '성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500
옥수수전분 100 II退
유당 다의 100 II退
제녀
스테아린산 마그네슘 2 11¾
식산
크 1학당
1화유탈통-상.의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물
주사용 멸균 증류수
조절제 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 엠플당（2 111모） 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 11^
이성화당 10 §
만니톨 5 요
정제수 적량 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정 제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 11 로 조절한 후 갈색
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75 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다. 이상, 본 발명을 바람직한 제조예， 실시예 및 실험예를 통해 상 세히 설명하였으나， 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며 , 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한， 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면， 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 ，이해하여야 할 것 이다 . 【산업상 이용가능성】
! -표적이 가능한 전립선암 진단 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로， 본 발명의 일 측면이 제공하는 화합물은 구조적으로 글 루타민-유레아-리신 화합물에 방사성금속이 결합된 킬레이터가 결합되 어 있고， 단백질과의 추가적인 결합을 할 수 있는 아릴기가 결합 되어 있는 특징이 있다. 글루타민산-유레아-리신 화합물과 킬레이터간 의 결합은 극성의 스페이서로 되어 있어 생체내 비특이적 결합을 감소 시키는 역할을 하고， 전립선암 이외의 주요 장기에서 빠르게 제거되는 효과를 나타낸다. 이러한 특징은 치료용 방사성 동위원소가 결합된 화 합물에 의한 정상조직 및 장기의 방사성피폭을 낮추어 방사성 피폭을 낮추어 부작용을 감소시키는 장점이 있다. 또한 알부민에 결합력을 갖 는 페닐기를 포함하는 화합물은 혈액 내 체류시간이 증가하여 전립선 암에 보다 많이 축적되는 효과가 있다.
Claims
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【청구의 범위】
【청구항 11
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
[화학식 1]
상기 화학식 1에서，
은 -((：¾)3-이고， 여기서 3는 1 내지 8의 정수이고;
11는 결합， 또는 -(：(0) -이고;
묘1은 수소， 또는 -1^5-(^0 이고， 여기서 느5는 -(대2)13-이고， 여기 서 13는 1 내지 6의 정수이고;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
는 -(◦¾)(；-이고, 여기서 근는 1 내지 6의 정수이고;
II은 0 내지 1이고 ;
¾은 수소， ( 의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 , 또는 할로겐이고; 는 산소 또는 황이고;
는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고, 여기서 방사성금속은 63-68, 011-64, 011-67, ¥-90, _47, 1:1-111, ¾-117미, 1^1-177, 이-212, 卜 2ᄋ— \ /— V /— 002\-\ 別 1、 I ¾ 이 -213， -212, 1 -223， 紅-225 이고, 킬레이터는 卜 !(¾ 」、一 |
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77
【청구항 2】
제 1항에 있어서，
상기 은 -((：¾)3- 이고， 여기서 3는 1 내지 6의 정수이고;
상기 II는 결합， 또는 (0) -이고;
상기 幻은 수소， 또는 5 -⑶내이고， 여기서 는 -(^2)5-이고， 여기서 13는 1 내지 4의 정수이고;
상기 X는 ) -이고;
상기 는 -이고， 은 수소， 또는 -((：¾) 피리 딜이고， 여기서 고;
상기 는
：¾)＜「이고， 여기서 산는 1 내지 6의 정 수이고;
상기 는 ^ᄋ의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이되 , 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 는 -((：¾)6-이고, 여기서 근는 2 내지 4의 정수이고;
상기 은 0 내지 1이고;
상기 ¾은 수소 , 01-3^ 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐 이고 ;
상기 는 산소 또는 황이고;
상기 1는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고, 여기'서 방사성 금속은 03-68, 〔:11_64， 01-67, ¥-90, _47, 111-111, -117미, -177, 이-212, 묘卜213， 매-212， 1 -223， 紅_225 이고， 킬레이터는
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78
【청구항 3】
제 1항에 있어서，
상기 은 -（대 이고, 여기서 3는 2 내지 4의 정수이고;
상기 II는 결합, 또는 （0） -이고;
상기 요1은 수소， 또는 5 _00 이고, 여기서 느5는 -（대2）1 이고， 여기서 I）는 1 내지 2의 정수이고 ;
상기 X는 결합， 또는 （0） -이고;
상기 는 결합， 또는 - -이고， 은 수소， 또는 피리딜이고; 상기 는 결합， 또는 -（（：¾ -이고， 여기서 선는 1 내지 2의 정 수이고; 상기 는 결합,
이고;
상기 는 -8의 직쇄 알킬렌이고, 여기서 알킬렌 내 하나 이상 의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고;
상기 느4는 -（（ 2）3 -이고;
상기 11은 0 내지 1이고;
상기 묘2은 수소， 메틸， 또는 할로겐이고;
상기 는 산소이고;
상기 å는 방사성금속을 포함하는 킬레이터이고 , 여기서 방사성
금속은 03-68, （：11-64， 1-177이고， 킬레이터는
【청구항 4】
제 1항에 있어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선
\ 0 2019/190266 1»(：1/10公019/003716
79 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
82
(14)
（상기 화학식에서 ¾1은 방사성금속이고 , 상기 방사성금속은 제 1항 에서 정의한 바와 같다）.
【청구항 5】
하기 화학식 2로 표시되는 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
[화학식 2]
상기 화학식 2에서，
1은 -（（ 2）3-이고， 여기서 8는 1 내지 8의 정수이고;
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83
11는 결합, 또는 -（:⑴） -이고 ;
는 결합， 또는 厂이고， 은 수소， 또는 -（대 。-피리딜이고 , 여기서 는 0 내지 3의 정수이고 ;
는 결합 , 또는 -（（ 2）（厂이고， 여기서 （3는 1 내지 8의 정수이 고 ;
는 -12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬텐이고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고 ;
는 -（（：¾）6-이고， 여기서 6는 1 내지 6의 정수이고 ;
은 ◦ 내지 1이고 ;
묘2은 수소 , （ -5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐이고 ; 는 산소 또는 황이고 ;
제 5항에 있어서 ，
상기 은 -（（：¾）3-이고， 여기서 3는 1 내지 6의 정수이고 ;
상기 는 결합， 또는 （0） -이고 ;
상기 은 수소 , 또는 5 -⑶내이고 , 여기서 는 -（대 이고， 여기서 13는 1 내지 4의 정수이고 ;
상기 는 결합 , 또는 -（：（0） -이고 ;
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84
딜이고， 여기서 (：는 0 내지 1이고;
상기 는 결합, 또는 -((: -이고， 여기서 (1는 1 내지 6의 정 수이고; 、 \
상기 는 결합,
’ 또는 이고；
상기 는 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬텐이고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 '있고;
상기 는 -((：¾)6-이고, 여기서 근는 2 내지 4의 정수이고;
또는 분지쇄의 알킬， 또는 할로겐 이고;
상기 '(는 산소 또는 황이고;
상기 은 수소, 또는 - -⑶내 이고， 여기서 는 -(대2) 이고, 여기서 13는 1 내지 2의 정수이고;
상기 는 결합, 또는 -(：(0) -이고;
상기 는 결합， 또는 - 요厂이고， 은 수소， 또는 피리딜이고; 상기 는 결합, 또는 -((: -이고, 여기서 (1는 1 내지 2의 정 수이고;
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85
상기 는 결합，
이고;
상기 는 -8의 직쇄 알킬텐이고， 여기서 알킬렌 내 하나 이상 의 탄소원자는 산소원자로 대체될 수 있고 ;
상기 느4는 -((¾)3 -이고;
상기 II은 0 내자 1이고;
상기 요2은 수소, 메틸， 또는 할로겐이고;
상기 V는 산소이고;
V는 킬레이터이고， 여기서 킬레이터는
이다.
【청구항 8]
제 5항에 있어서 ,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선 택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물， 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
(1)
(2)
(3)
89
【청구항 9】
제 1항의 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 진단용 조성물 .
【청구항 10】
제 9항에 있어서，
상기 화합물을 전립선암 세포에 과다 발현하는 전립선특이 세포 막 항체 (Prostate-Spec i f i c Membrane Antigen, PSMA)에 선택적으로 결 합하여 전립선암을 진단하는 것을 특징으로 하는 전립선암 진단용 조 성물 . 【청구항 11】
제 1항의 화합물， 이의 입체 이성질체， 이의 수화물， 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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