BR112020019566A2 - Radiofármaco alvejado em psma para diagnosticar e tratar câncer de próstata - Google Patents

Radiofármaco alvejado em psma para diagnosticar e tratar câncer de próstata Download PDF

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Byoung Se Lee
So Young Chu
Hyeon Jin Jeong
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Abstract

radiofármaco alvejado em psma para diagnosticar e tratar câncer de próstata. a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para diagnosticar e tratar câncer de próstata, capaz de alvejar psma, e um composto provido por um aspecto da presente invenção tem um composto de glutamina-ureia-lisina no qual um quelante acoplado em metal radioativo é estruturalmente acoplado e no qual um grupo arila que pode se ligar adicionalmente em proteína psma é acoplado. o acoplamento entre o composto de glutamina-ureia-lisina e o quelante inclui um espaçador polar para servir o papel de reduzir o acoplamento não específico in vivo e exibir um efeito de ser rapidamente removido dos órgãos vitais, mas não do câncer de próstata. estas características abaixam a exposição à radiação, que é causada por um composto acoplado em radioisótopo terapêutico, aos tecidos e órgãos normais, e, assim, reduzem os efeitos colaterais. além do mais, um composto que contém um grupo fenila que tem uma força de acoplamento com albumina tem um maior tempo de residência no sangue, desse modo, ficando mais acumulado no câncer de próstata.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “RADIOFÁRMACO ALVEJADO EM PSMA PARA DIAGNOSTICAR E TRATAR CÂNCER DE PRÓSTATA”
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
1. CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção se refere a um radiofármaco alvejado em PSMA para diagnosticar e tratar câncer de próstata.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
[002] O câncer de próstata é o câncer masculino mais comum no mundo e o segundo no ranking de mortalidade. O câncer de próstata usualmente se desenvolve em homens acima dos 50 anos, e o número de pacientes aumenta rapidamente com a idade. O mesmo usualmente progride lentamente, mas, quando se desenvolve em uma metástase maligna, é extremamente difícil de tratar. A metástase usualmente começa nos gânglios linfáticos, nos ossos pélvicos, nas vértebras e na bexiga ao redor do câncer de próstata e se espalha gradualmente por todo o corpo.
[003] O teste do antígeno específico da próstata (teste PSA) e o exame retal digital são atualmente usados primariamente para o diagnóstico do câncer de próstata, e ultrassonografia transretal, formação de imagem de CT, MRI e WBBS (escaneamento ósseo do corpo todo) também são usados. As biópsias para o diagnóstico do câncer de próstata também estão sendo conduzidas. Entretanto, na maior parte dos casos, a precisão do diagnóstico é baixa e o diagnóstico precoce da doença é difícil. Além do mais, é difícil determinar a metástase e é difícil distinguir de doenças benignas, tais como hiperplasia prostática e prostatite.
[004] A PET (Tomografia por Emissão de Pósitron) é uma técnica de formação de imagem médica que diagnostica uma doença usando um isótopo radioativo de meia-vida curta que emite pósitrons. Esta técnica pode ser usada para o diagnóstico precoce de uma doença, a avaliação de tratamento e a confirmação de metástase/recorrência.
[005] [18F]FDG é um radiofármaco PET representativo usado para diagnóstico do câncer em virtude de o mesmo poder observar o metabolismo intensificado da glicose das células cancerosas. Entretanto, o câncer de próstata tem uma característica que é difícil de detectar precocemente ou diagnosticar a progressão da doença em virtude de a ingestão de [18F]FDG não ser alta. A colina é um material usado para a biossíntese de fosfatidilcolina, que é essencial para a formação da membrana celular, e [11C]Colina e [18F]fluorcolina são conhecidos por ser mais adequados para diagnosticar o câncer de próstata do que [18F]FDG. Entretanto, os mesmos têm baixa sensibilidade ao diagnóstico do câncer de próstata precocemente, metástase do gânglio linfático e recorrência, e é difícil de distinguir o câncer de próstata de outros cânceres.
[006] O Antígeno de Membrana Específico de Próstata (PSMA) é uma proteína que é especificamente sobrexpressada em câncer de próstata e tem uma atividade enzimática que degrada N-acetil-L-aspartil-glutamato (NAAL). É conhecido que um composto que tem uma dose da estrutura de ácido glutâmico-ureia-lisina (GUL) não decompõe em análogos de NAAL e se liga em PSMA muito seletivamente. Até hoje, diversos compostos com GUL como uma estrutura básica foram desenvolvidos, e entre os mesmos, os compostos rotulados com F-18 (meia-vida: 110 minutos) estão sendo desenvolvidos como radiofármacos PET para diagnosticar câncer de próstata.
[007] Além de F-18, Ga-68 é um metal radioativo que emite pósitrons, e tem um recurso de complexar facilmente com um quelante ligado a um precursor, e um composto GUL rotulado em 68Ga também pode ser usado como um radiofármaco PET para diagnosticar câncer de próstata.
[008] No caso de um composto GUL rotulado em 68Ga, o mesmo pode ser usado como uma terapia alvejada em câncer de próstata pela substituição de Ga-68, um isótopo emissor de pósitron, com um metal radioativo terapêutico que emite raios beta ou partículas alfa. No caso de 68Ga-PSMA-617, um composto rotulado em 68Ga, um estudo clínico está em curso no qual 177Lu-PSMA-617 rotulado com Lu-177 (lutécio- 177), que emite raios beta, é sintetizado em vez de Ga-68 e usado em pacientes com câncer de próstata. Foi relatado que a maior parte do câncer de próstata que se espalhou por todo o corpo é eliminada pela repetida administração de 3 vezes.
[009] Além do mais, uma terapia alvejada em PSMA rotulada com um isótopo emissor de partícula alfa também está sendo desenvolvida, e já que o mesmo emite mais energia do que os raios beta, o efeito terapêutico do mesmo é melhor. Os nuclídeos representativos incluem Ac-225 (actínio-225), Bi-213 (bismuto-213), At-211 (astatina-211), etc. Atualmente, Xofigo® é usado para tratar o câncer de próstata que entrou em metástase até o osso, mas o mesmo é uma injeção de 223Ra-RaCl 2 (dicloreto de rádio), que não tem efeito terapêutico no câncer de próstata formado em local diferente do osso.
[010] Os presentes inventores concluíram a presente invenção depois de confirmar que os inéditos compostos estruturados alvejados em PSMA rotulados com um metal radioativo têm alta força de ligação e seletividade a PSMA, e excelentes propriedades farmacocinéticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[011] É um objetivo da presente invenção prover um composto no qual um quelante acoplado em metal radioativo é acoplado em um composto de ácido glutâmico-ureia-lisina que tem excelente força de ligação na proteína PSMA e que mostra excelentes propriedades farmacocinéticas in vivo, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] É um outro objetivo da presente invenção prover um composto no qual um quelante é acoplado em um composto de ácido glutâmico-ureia-lisina que tem excelente força de ligação na proteína PSMA e que mostra excelentes propriedades farmacocinéticas in vivo, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[013] É um outro objetivo da presente invenção prover uma composição para diagnosticar câncer de próstata que compreende o composto como um ingrediente ativo.
[014] É um outro objetivo da presente invenção prover uma composição farmacêutica para impedir ou tratar câncer de próstata que compreende o composto como um ingrediente ativo.
[015] É um outro objetivo da presente invenção prover um método para tratar câncer, que compreende uma etapa de administrar o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo ou um sujeito com necessidade.
[016] É um outro objetivo da presente invenção prover o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer.
[017] É um outro objetivo da presente invenção prover um uso do composto, do estereoisômero do mesmo, do hidrato do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para tratar câncer.
[018] Para alcançar os objetivos expostos, em um aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um composto representado pela fórmula 1 a seguir, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [Fórmula 1]
[019] Na fórmula 1, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8;
Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre; Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb- 212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é , , , ou .
[020] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um composto representado pela fórmula 2 a seguir, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [Fórmula 2]
[021] Na fórmula 2, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8;
Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre;
Z' é um quelante, em que o quelante é ,
, ,
ou .
[022] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê uma composição para diagnosticar câncer de próstata que compreende o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[023] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para impedir ou tratar câncer de próstata que compreende o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[024] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um método para tratar câncer, que compreende uma etapa de administrar o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um indivíduo ou um sujeito com necessidade.
[025] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer.
[026] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um uso do composto, do estereoisômero do mesmo, do hidrato do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para tratar câncer.
EFEITO VANTAJOSO
[027] Os compostos providos por um aspecto da presente invenção em que o ácido carboxílico ligado à lisina de Ácido Glutâmico-Ureia-Lisina (GUL) é introduzido a partir da interação da ponte de sal forte com o fragmento de arginina no local da ligação da proteína PSMA, resultando em alta energia de ligação. Estes compostos são caracterizados pelo efeito da rápida remoção da radiação ambiente e baixa ligação não específica in vivo devido às características hidrofílicas do ácido carboxílico. Além do mais, os compostos são ingeridos em altas concentrações em tumores ou cânceres que expressam a proteína PSMA pela manutenção de um longo tempo de residência no sangue.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[028] A figura 1 é um gráfico que mostra os resultados da análise quantitativa das imagens MicroPET/CT adquiridas por 270 minutos depois da administração de [68Ga]1e.
[029] A figura 2 é um gráfico que mostra os resultados da análise quantitativa das imagens MicroPET/CT adquiridas por 270 minutos depois da administração de [68Ga]1g.
[030] A figura 3 é um gráfico que mostra os resultados da análise quantitativa das imagens MicroPET/CT adquiridas por 390 minutos depois da administração de [68Ga]1h.
[031] A figura 4 é um gráfico que mostra os resultados da análise quantitativa das imagens MicroPET/CT adquiridas por 390 minutos depois da administração de [68Ga]1k.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS
[032] A seguir, a presente invenção é descrita com detalhes.
[033] As modalidades desta invenção podem ser modificadas em várias outras formas, e o escopo da presente invenção não é limitado às modalidades descritas a seguir. É bem entendido pelos versados na técnica que têm o conhecimento médio neste campo que as modalidades da presente invenção são dadas para explicar a presente invenção mais precisamente. Além do mais, a “inclusão” de um elemento por toda a especificação não exclui outros elementos, mas pode incluir outros elementos, a menos que especificamente declarado de outra forma.
[034] Em um aspecto da presente invenção, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para impedir ou tratar câncer que compreende um composto representado pela fórmula 1 a seguir, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. [Fórmula 1]
[035] Na fórmula 1, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre; Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb-
212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é , , , ou .
[036] Em um outro aspecto da presente invenção, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 6; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 4; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 1; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 6; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 2 ~ 4; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-3; Y é oxigênio ou enxofre; Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb- 212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é , , , ou .
[037] Em um outro aspecto da presente invenção, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 2 ~ 4; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 2; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, em que A1 é hidrogênio ou piridina; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 2; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)3-; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, metila ou halogênio; Y é oxigênio; Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64 ou Lu-177, e o quelante pode ser .
[038] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 1 pode ser um composto representado pela fórmula 1-1 a seguir. [Fórmula 1-1]
[039] Na fórmula 1-1, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, em que A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; Y é oxigênio ou enxofre; Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb- 212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é ,
, , ou .
[040] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 1 pode ser um composto representado pela fórmula 1-2 a seguir. [Fórmula 1-2]
[041] Na fórmula 1-2, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; X é uma ligação ou -C(O)-; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre;
Z é um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb- 212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é , , , ou .
[042] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 1 pode ser qualquer um composto selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (1) ; (2) ;
(3) ;
(4) ;
(5) ;
(6) ;
(7) ;
(8) ;
(9) ;
(10) ;
(11) ;
(12) ;
(13) ;
(14) ;
(15) ; (16) (Neste momento, nas fórmulas expostas, M é um metal radioativo, e o metal radioativo é da forma definida na fórmula 1.).
[043] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê um composto representado pela fórmula 2 a seguir, um estereoisômero do mesmo, um hidrato do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [Fórmula 2]
[044] Na fórmula 2, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, e A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre; Z' é um quelante, e o quelante é , , , ou .
[045] Em um outro aspecto da presente invenção, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 6; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 4; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, e A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 1;
L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 6; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 2 ~ 4; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-3; Y é oxigênio ou enxofre; Z' é um quelante, e o quelante pode ser , , , ou .
[046] Em um outro aspecto da presente invenção, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 2 ~ 4; U é uma ligação ou -C(O)-; R1 é hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 2; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, e A1 é hidrogênio ou piridina; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 2; Tz é ou ;
L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)3-; n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, metila ou halogênio; Y é oxigênio; Z' é um quelante, e o quelante pode ser .
[047] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 2 pode ser um composto representado pela fórmula 2-1 a seguir. [Fórmula 2-1]
[048] Na fórmula 2-1, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; X é uma ligação ou -C(O)-; W é uma ligação ou -NA1-, e A1 é hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; Y é oxigênio ou enxofre;
Z' é um quelante, e o quelante é , , , ou .
[049] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 2 pode ser um composto representado pela fórmula 2-2 a seguir. [Fórmula 2-2]
[050] Na fórmula 2-2, L1 é -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U é uma ligação ou -C(O)-; X é uma ligação ou -C(O)-; L2 é uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz é uma ligação, ou ; L3 é alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 é -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6;
n é um número inteiro de 0 ~ 1; R2 é hidrogênio, alquila ou halogênio retos ou ramificados C1-5; Y é oxigênio ou enxofre; Z' é um quelante, e o quelante é , , , ou .
[051] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto representado pela fórmula 2 pode ser qualquer um composto selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (1) ; (2) ;
(3) ;
(4) ;
(5) ;
(6) ;
(7) ;
(8) ;
(9) ;
(10) ;
(11) ;
(12) ;
(13) ;
(14) ;
(15) ;
(16) .
[052] O composto representado pela fórmula 1 ou pela fórmula 2 da presente invenção pode ser usado como uma forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em que o sal é preferivelmente sal de adição de ácido formado por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis. O sal de adição de ácido aqui exposto pode ser obtido a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido nitroso e ácido fosforoso; ácidos orgânicos não tóxicos, tais como mono/dicarboxilato alifático, alcanoato substituído com fenila, hidroxialcanoato, alcandioato, ácidos aromáticos, e ácidos sulfônicos alifáticos/aromático s; ou ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucônico, ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido tartárico e ácido fumárico. O sais farmaceuticamente não tóxicos são exemplificados por sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, fosfato mono-hidrogênio, fosfato di-hidrogênio, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutilato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, cabacato, fumarato, maliato, butino-1,4- dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, hidroxibutilato, glicolato, malato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, e mandelato.
[053] O sal de adição de ácido nesta invenção pode ser preparado pelo método convencional conhecido pelos versados na técnica. Por exemplo, o derivado representado pela fórmula 1 ou pela fórmula 2 é dissolvido em um solvente orgânico,
tais como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno e acetonitrila, nos quais o ácido orgânico ou o ácido inorgânico são adicionados para induzir a precipitação. Então, o precipitado é filtrado e seco para dar o sal. Ou o solvente e o ácido excessivo são destilados sob pressão reduzida, e secos para dar o sal. Ou o precipitado é cristalizado em um solvente orgânico para dar o mesmo.
[054] Um sal de metal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado pelo uso de uma base. O metal alcalino ou o sal de metal alcalino terroso são obtidos pelos seguintes processos: dissolver o composto em solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso excessiva; filtrar o sal composto não solúvel; evaporar a solução restante e secar a mesma. Neste momento, o sal de metal é preferivelmente preparado na forma farmaceuticamente adequada de sal de sódio, potássio ou cálcio. E o correspondente sal de prata é preparado pela reação do sal do metal alcalino ou do metal alcalino terroso com o apropriado sal de prata (por exemplo, nitrato de prata).
[055] Além do mais, a presente invenção inclui não apenas o composto representado pela fórmula 1 ou pela fórmula 2, mas, também, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um solvato, um isômero óptico ou um hidrato possivelmente produzido a partir do mesmo.
[056] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê uma composição para diagnosticar câncer de próstata que compreende o composto representado pela fórmula 1, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[057] A composição para diagnosticar câncer de próstata pode diagnosticar câncer de próstata pela ligação seletiva do composto em PSMA (Antígeno de Membrana Específico de Próstata) sobrexpressado em células com câncer de próstata.
[058] Em um outro aspecto da presente invenção, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para impedir ou tratar câncer de próstata que compreende o composto representado pela fórmula 1, o estereoisômero do mesmo,
o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[059] O composto representado pela fórmula 1 e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser administrados oralmente ou parenteralmente e ser usados nas formas gerais de formulação farmacêutica. Isto é, o composto representado pela fórmula 1 e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser preparados para administração oral ou parenteral pela mistura com diluentes ou excipientes usados no geral, tais como cargas, extensores, aglutinantes, agentes de umedecimento, agentes de desintegração e agentes tensoativos. As formulações sólidas para administração oral são comprimidos, pílulas, pós, grânulos e cápsulas. Estas formulações sólidas são preparadas pela mistura de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais excipientes adequados, tais como amido, carbonato de cálcio, sacarose ou lactose, gelatina, etc. Exceto para os excipientes simples, lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, talco, etc., podem ser usados. As formulações líquidas para administrações orais são suspensões, soluções, emulsões e xaropes, e as supramencionadas formulações podem conter vários excipientes, tais como agentes de umedecimento, adoçantes, aromáticos e conservantes, além dos diluentes simples usados no geral, tais como água e parafina líquida. As formulações para administração parenteral são soluções aquosas esterilizadas, excipientes, suspensões e emulsões insolúveis em água. Os excipientes e as suspensões insolúveis em água podem conter, além do composto ou compostos ativos, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo vegetal, como azeite de oliva, éster injetável, como etilolato, etc.
[060] A composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo da presente invenção pode ser administrada parenteralmente e a administração parenteral inclui injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular ou injeção intratorácica.
[061] Para preparar a composição como uma formulação para administração parenteral, o composto representado pela fórmula 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é misturado com um estabilizador ou um agente de tamponamento para produzir uma solução ou uma suspensão, que é, então, formulada como ampolas ou frascos. A composição aqui exposta pode ser esterilizada e conter adicionalmente conservantes, estabilizadores, pós ou emulsificantes umedecíveis, sais e/ou tampões para a regulação da pressão osmótica, e outros materiais terapeuticamente úteis, e a composição pode ser formulada pelos métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento.
[062] As formulações para administração oral são exemplificadas por comprimidos, pílulas, cápsulas duras/macias, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, grânulos, elixires e pastilhas, etc. Estas formulações podem incluir diluentes (por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina) e lubrificantes (por exemplo, sílica, talco, estearato e seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol) além do ingrediente ativo. Os comprimidos podem incluir agentes de ligação, tais como silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, e, se necessário, agentes de desintegração, tais como amido, agarose, ácido algínico ou seu sal de sódio sal ou misturas azeotrópicas e/ou absorventes, agentes de coloração, sabores e adoçantes podem ser adicionalmente incluídos nos mesmos.
[063] A seguir, a presente invenção será descrita com detalhes pelos seguintes exemplos.
[064] Entretanto, os seguintes exemplos são apenas para ilustrar a presente invenção, e os conteúdos da presente invenção não são limitados aos mesmos. <EXEMPLO 1> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 3B E 3C
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3B
[065] O composto 3a (5,2 g, 10,66 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual bromoacetato de terc-butila (1,9 mL, 12,8 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi mantida em 0 ºC, na qual trietilamina (2,2 mL, 16 mmol) foi lentamente adicionada, e a mistura foi agitada durante a gradual subida da temperatura até a temperatura ambiente. Depois da agitação da mistura por 3 horas, água (50 mL) foi adicionada na mesma, e o composto orgânico foi extraído com diclorometano (50 mL, duas vezes). A camada orgânica coletada foi tratada com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 3b (3,36 g, 52 %).
[066] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,53 (m, 36H), 1,55-1,89 (m, 5H), 2,02- 2,10 (m, 1H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 4,28-4,36 (m, 2H), 5,07-5,10 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22,6, 27,9, 28,0, 28,1, 28,2, 28,5, 29,6, 31,6, 32,8, 49,0, 51,7, 53,0, 53,5, 80,5, 81,1, 81,6, 82,0, 156,8, 171,9, 172,1, 172,4, 172,5; MS (ESI) m/z 602 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3C
[067] O composto 3a (500 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), seguido por agitação em 0 ºC por 10 minutos. Acrilato de terc-butila (0,38 mL, 2,58 mmol) foi lentamente adicionado no mesmo, seguido por agitação em 0 ºC por 20 horas. Mediante a conclusão da reação, o solvente foi removido, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 8 %) para dar o composto 3c (0,23 g, 37 %).
[068] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 18H), 1,48- 1,65 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,21-2,36 (m, 2H), 2,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,58- 2,69 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,26-4,34 (m, 2H), 5,26 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 616 [M+H]+ <EXEMPLO 2> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 2A E 2B ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5A
[069] Trifosgênio (107 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5,0 mL), no qual o composto 3a (500 mg, 1,03 mmol) dissolvido em acetonitrila foi lentamente adicionado em 0 ºC. Então, a trietilamina (0,50 mL, 3,61 mmol) foi adicionado no composto, seguido por agitação por 30 minutos. Propagilamina (4a, 0,072 mL, 1,13 mmol) foi adicionada no mesmo em 0 ºC. Depois de 15 minutos, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, concentrada sob pressão reduzida e, então, água foi adicionada na mesma. O composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando acetato de etila. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %) para dar o composto 5a (492 mg, 84 %) como um sólido branco.
[070] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25-1,30 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 1,48 (s, 9H), 1,51-1,60 (m, 3H), 1,67-1,76 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,18 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,06-3,12 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,95-4,06 (m,
2H), 4,08-4,14 (m, 1H), 4,36 (sext, J = 4,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23,4, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 29,7, 31,7, 32,1, 39,4, 53,3, 54,2, 70,5, 80,7, 81,4, 81,5, 83,1, 158,0, 158,2, 172,0, 172,3, 174,6; MS (ESI) m/z 569 [M+H]+ ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5B
[071] O composto 4b (200 mg, 1,51 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5,0 mL), no qual cloroformato de 4-nitrofenila (305 mg, 1,51 mmol) foi lentamente adicionado em 0 ºC. Trietilamina (0,50 mL, 3,61 mmol) foi adicionada no mesmo, seguido por agitação por 30 minutos. O composto 3a (886 mg, 1,82 mmol) dissolvido em acetonitrila (10 mL) foi lentamente adicionado no mesmo em 0 ºC, no qual diisopropiletilamina (0,324 mL, 1,82 mmol) foi adicionada. Depois de 15 minutos, a mistura foi agitada em 100 ºC por 12 horas. Depois do resfriamento da mistura até a temperatura ambiente, água foi adicionada na mesma. O composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando acetato de etila. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 5b (836 mg, 86 %) como um líquido incolor.
[072] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27-1,37 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,35 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,50 (ddd, J = 25,2, 18,0, 2,4 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22,4, 27,9, 28,0, 28,1, 28,3, 29,4, 31,6, 32,4, 38,2, 40,7, 52,9, 53,3, 72,9, 79,3, 80,5, 81,6, 82,0, 119,5, 149,6, 151,2, 155,3, 157,1, 172,3, 172,4, 172,5; MS (ESI) m/z 646 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6A
[073] O composto 5a (0,8 g, 1,4 mmol) e 2-aminoetil, 2'-azidoetil éter (0,37 g, 2,81 mmol) foram dissolvidos em etanol (20 mL), no qual CuSO4 1 M (0,28 mL, 0,28 mmol) e ascorbato de sódio 2 M (0,21 mL, 0,42 mmol) foram adicionados, seguido por agitação por 1 hora. O reagente foi filtrado e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna de NH sílica gel (metanol/diclorometano 2 %) para dar o composto 6a (0,45 g, 46 %).
[074] MS (ESI) m/z 699 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6B
[075] O composto 6b (450 mg, 42 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 6a, exceto em que o composto 5b (880 mg, 1,4 mmol), 2- aminoetil, 2'-azidoetil éter (0,26 g, 2,00 mmol), CuSO4 1 M (0,27 mL, 0,27 mmol) e ascorbato de sódio 2 M (0,20 mL, 0,41 mmol) foram usados.
[076] MS (ESI) m/z 776 [M+H]+ Etapa 3: Preparação do composto 7a
[077] DOTA-tris(tBu) éster (0,44 g, 0,77 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 0,13 g, 0,97 mmol), TBTU (0,31 g, 0,97 mmol) e diisopropiletilamina (0,224 mL, 0,13 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 6a (0,45 g, 0,64 mmol) dissolvido em diclorometano (5 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (20 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (20 mL x 2). O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 4 %) para dar o composto 7a (0,32 g, 40 %).
[078] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,45-1,50 (m, 69H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 6H), 3,09-3,16 (m, 6H), 3,35-3,43 (m, 4H), 3,47-3,56 (m, 4H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 4H), 4,11-4,15 (m, 2H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,36-4,38 (m, 4H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,84 (s, 0,7H), 7,86 (s, 0,3H); MS (ESI) m/z 1254 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 7B
[079] O composto 7b (0,15 g, 29 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 7a, exceto em que DOTA-tris(tBu) éster (270 mg, 0,46 mmol), hidroxibenzotriazola (HOBt, 0,078 g, 0,58 mmol), TBTU (0,19 g, 0,58 mmol), diisopropiletilamina (0,134 mL, 0,77 mmol), e o composto 6b (0,30 g, 0,39 mmol) foram usados.
[080] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,35-1,49 (m, 63H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,99-2,08 (m, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 8H), 3,51 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,69-3,78 (m, 5H), 3,81-3,83 (m, 1H), 4,09-4,23 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 4H), 5,03 (s, 4H), 7,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,43 (d, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1331 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2A
[081] O composto 7a (300 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (6 mL), seguido por agitação por 5 horas. Dietil éter (20 mL) foi adicionado no mesmo para precipitar, e o mesmo foi separado usando uma centrífuga. A mistura foi separada por HPLC e seca usando um liofilizador para dar o composto 2a (115 mg, 52 %) como um sólido.
[082] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,31-1,44 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,14-3,55 (m, 26H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 3,62-3,93 (m, 6H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 4,18 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 14,4, 5,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H); MS (ESI) m/z 918 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2B
[083] O composto 2b (10 mg, 48 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 2a como um sólido, exceto em que o composto 7a (28 mg, 21 μmol) e ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,4 mL) foram usados.
[084] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,31-1,44 (m, 4H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90-3,48 (m, 18H), 5,52 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 3,61-3,88 (m, 6H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz,
3H), 4,16 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 14,4, 5,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 995 [M+H]+ <EXEMPLO 3> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 2C E 2D ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5C
[085] Ácido 4-pentaenóico (82 mg, 0,83 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (190 mg, 0,91 mmol) e o composto 3c (0,5 g, 0,83 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi filtrada diversas vezes e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (etilacetato/n-hexano 30 %) para dar o composto 5c (0,29 g, 52 %).
[086] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34-1,67 (m, 39H), 1,68-2,02 (m, 5H), 2,16- 2,32 (m, 2H), 2,37-2,56 (m, 5H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,82- 3,90 (m, 2H), 4,17-4,29 (m, 2H), 5,49-5,52 (m, 1,5H), 5,60 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 Hz); MS (ESI) m/z 704 [M+Na]+ ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5D
[087] O composto 5d (0,18 g, 79 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 5c, exceto em que ácido 4-pentaenóico (32 mg, 0,32 mmol), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (74 mg, 0,36 mmol), e o composto 3c (0,20 g, 0,32 mmol) foram usados.
[088] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41-1,43(m, 27), 1,44 (s, 9H), 1,51-1,63 (m,
3H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 1H), 2,20-2,36 (m, 2H), 2,46- 2,53 (m, 5H), 2,57-2,60 (m, 1H), 3,26 (dt, J = 21,2, 7,7 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24-4,35 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 61,2, 8,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 718 [M+Na]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6C
[089] O composto 5c (0,26 g, 0,38 mmol) e 2-aminoetil, 2'-azidoetil éter (60 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 mL), no qual CuSO4 1 M (0,076 mL, 0,076 mmol) e ascorbato de sódio 2 M (0,057 mL, 0,11 mmol) foram adicionados, seguido por agitação por 1 hora. O reagente foi filtrado e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna de NH sílica gel (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 6c (0,27 g, 87 %).
[090] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,37-1,55 (m, 36H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,71-1,94 (m, 2H), 1,95-2,14 (m, 2H), 2,24-2,40 (m, 2H), 2,58-2,91 (m, 2H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,33-3,48 (m, 4H), 3,49-3,76 (m, 4H), 3,77-3,92 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,45- 4,28 (m, 3H), 4,46-4,65 (m, 1H); MS (ESI) m/z 813 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6D
[091] O composto 6d (60,0 mg, 50 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 6c, exceto em que o composto 5d (0,10 g, 0,14 mmol), 2- aminoetil, 2'-azidoetil éter (21 mg, 0,16 mmol), CuSO4 1 M (0,030 mL, 0,030 mmol) e ascorbato de sódio 2 M (0,020 mL, 0,040 mmol) foram usados.
[092] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23-1,30 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,42 (s, 18H), 1,68 (s, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 2H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,96-3,08 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,28-3,54 (m, 3H), 3,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24-4,42 (m, 2H), 4,47-4,55 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 53,4, 7,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 37,6, 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 16,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 826 (M+H)+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 7C
[093] DOTA-tris(tBu) éster (84 mg, 0,015 mmol) foi dissolvido em diclorometano
(5 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 25 mg, 0,019 mmol), TBTU (59 mg, 0,019 mmol) e diisopropiletilamina (0,042 mL, 0,25 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 6c (100 mg, 0,12 mmol) dissolvido em diclorometano (2 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL x 2). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 7c (95 mg, 56 %).
[094] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,42-1,65 (m, 63H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,95-3,69 (m, 40H), 3,74 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 4,11-4,20 (m, 3H), 4,50-4,58 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1388 [M+Na]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 7D
[095] O composto 7d (51 mg, 61 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 7c, exceto em que DOTA-tris(tBu) éster (29 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e hidroxibenzotriazola (HOBt, 12 mg, 0,091 mmol), TBTU (29 mg, 0,091 mmol), diisopropiletilamina (15.86 μL, 91,07 μmol) e o composto 6d (50 mg, 60,5 μmol) foram usados.
[096] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,94 (m, 2H), 1,23-1,61 (m, 63H), 1,69 (s, 5H), 1,77-1,87 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,21 (bs, 2H), 2,27-2,37 (m, 3H), 2,41- 2,48 (m, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,94-3,06 (m, 3H), 3,20-3,38 (m, 5H), 3,43-3,56 (m, 4H), 3,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,66-3,75 (m, 5H), 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,25-4,34 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 2H), 5,47 (dd, J = 26,8, 8,0 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 12,4, 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 41,2 Hz, 1H) MS (ESI) m/z 1381 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2C
[097] O composto 7c (60 mg, 0,044 mmol) foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (2 mL), seguido por agitação por 4 horas. Dietil éter (20 mL) foi adicionado no mesmo para precipitar, e o mesmo foi separado usando uma centrífuga. A mistura foi separada por HPLC e seca usando um liofilizador para dar o composto 2c (25 mg, 58 %) como um sólido.
[098] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,31-1,50 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 1H), 1,64-1,76 (m, 1H), 1,78-1,89 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,00-3,19 (m, 7H), 3,21-3,42 (m, 11H), 3,46-3,47 (m, 3H), 3,49-3,72 (m, 4H), 3,82-3,86 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,01- 4,15 (m, 4H), 4,53-4,56 (m, 2H), 7,84 (s, 1H); MS (ESI) m/z 974 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2D
[099] O composto 2d (19 mg, 66 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 2c como um sólido, exceto em que o composto 7d (40 mg, 0,029 mmol) foi usado.
[0100] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,25-1,42 (m, 2H), 1,44-1,64 (m, 2H), 1,65-1,76 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,14-2,22 (m, 0,5H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,03-3,07 (m, 3H), 3,08-3,54 (m, 19H), 3,55-3,65 (m, 7H), 3,66-3,87 (m, 4H), 3,96 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,17-4,22 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,62-4,64 (m, 2H), 7,92 (s, 0,6H), 7,93 (s, 0,4H); MS (ESI) m/z 974 [M+H]+ <EXEMPLO 4> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2E
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 9A
[0101] O composto 3b (600 mg, 0,997 mmol) sintetizado no Exemplo 1 foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 226 mg, 1,04 mmol) foi lentamente adicionada em temperatura ambiente. Ácido 2-(2- (2-Azidoetoxi)etoxi)acético 8a (N3-(CH2CH2O)2-CH2COOH, 226 mg, 1,20 mmol) foi lentamente adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (etilacetato/n-hexano 60 %) para dar o composto 9a (520 mg, 67 %) como um líquido incolor.
[0102] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,49 (m, 36H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 6H), 3,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11-4,22 m, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,32-6,36 (m, 1H); MS (ESI) m/z 773 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 10A
[0103] O composto 9a (490 mg, 0,634 mmol) sintetizado na etapa 1 exposta foi dissolvido em etanol (20 mL), no qual paládio 10 % em carbono (67 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 12 horas sob hidrogênio. A solução da reação foi filtrada,
lavada com etanol e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 4 %, NH sílica gel) para dar o composto 10a (425 mg, 90 %) como um líquido incolor.
[0104] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,34-1,39 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 36H), 1,51-1,65 (m, 4H), 1,73-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 1H), 2,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,52 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,66 (m, 3H), 3,69- 3,71 (m, 1H), 3,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,32 (s, 2H); MS (ESI) m/z 747 [M+H]+ Etapa 3: Preparação do composto 11ª
[0105] DOTA-tris(tBu) éster (55 mg, 0,096 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,0 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 22 mg, 0,160 mmol), TBTU (52 mg, 0,160 mmol) e diisopropiletilamina (0,042 mL, 0,241 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10a (60 mg, 0,080 mmol) sintetizado na etapa 2 exposta dissolvido em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 11a (75 mg, 71 %) como um líquido incolor.
[0106] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,50 (m, 63H), 1,54-1,65 (m, 4H), 1,73-1,82 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 3H), 2,15-2,34 (m, 6H), 2,59-3,25 (br s, 16H), 3,38- 3,40 (m, 2H), 3,55-3,57 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,63-3,69 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,09-4,21 (m, 3H), 4,31 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2E
[0107] O composto 11a (50 mg, 0,038 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para dar o composto 2e (26 mg, 74 %) como um sólido branco.
[0108] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,16-1,30 (m, 2H), 1,36-1,50 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,35 (td, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 2,86-3,38 (m, 20H), 3,48-3,60 (m, 10H), 3,70-3,91 (br s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,00-4,12 (m, 3H), 4,25 (s, 2H); MS (ESI) m/z 910 [M+2H]+ <EXEMPLO 5> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 2F, 2G E 2H ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 12A
[0109] Lisina (Fmoc-Lys(Z)-OH, 275 mg, 0,546 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 123 mg, 0,1910 mmol), TBTU (292 mg, 0,910 mmol) e diisopropiletilamina (0,238 mL, 1,37 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10a (340 mg, 0,455 mmol) sintetizado na etapa 2 do Exemplo 4 dissolvido em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2
%). Diclorometano (15 mL) foi adicionado no composto obtido, no qual piperidina (0,043 mL, 0,438 mmol) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %, NH sílica gel) para dar o composto 12a (480 mg, 84 %) como um líquido incolor.
[0110] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,34-1,39 (m, 2H), 1,44-1,48 (m, 36H), 1,50-1,70 (m, 10 H), 1,72-1,84 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,41 (m, 4H), 3,55 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,68 (m, 4H), 3,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,10-4,21 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 4H); MS (ESI) m/z 1010 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 13A
[0111] DOTA-tris(tBu) éster (211 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 83 mg, 0,614 mmol), TBTU (197 mg, 0,614 mmol) e diisopropiletilamina (0,161 mL, 0,921 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 12a (310 mg, 0,307 mmol) sintetizado na etapa 1 exposta dissolvido em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 13a (323 mg, 67 %) como um líquido incolor.
[0112] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,36-1,39 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,73 (m, 8H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 3H), 2,08-2,26 (m, 4H), 2,28-2,36 (m, 3H), 2,38-3,05 (br s, 12H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16-3,28 (m, 4H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38-3,52 (br s, 3H), 3,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,58-3,68 (m, 5H), 3,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,07 (S, 1H), 4,09-4,22 (m, 3H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 1565 [M+2H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 14A
[0113] O composto 13a (300 mg, 0,192 mmol) sintetizado na etapa 2 exposta foi dissolvido em etanol (20 mL), no qual paládio 10 % em carbono (20 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas sob hidrogênio. A solução da reação foi filtrada, lavada com etanol e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 4 %, NH sílica gel) para dar o composto 14a (260 mg, 95 %) como um líquido incolor.
[0114] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,33-1,42 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,57 (m, 4H), 1,59-1,73 (m, 4H) 1,74-1,85 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 3H), 2,09-2,27 (br s, 4H), 2,29-2,38 (m, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73-2,94 (br s, 7H), 3,05-3,17 (br s, 3H), 3,25-3,28 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,43 (br s, 1H), 3,47- 3,39 (m, 1H), 3,53-3,57 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,65-3,68 (m, 2H), 3,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,11-4,22 (m, 3H), 4,32 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1430 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15A
[0115] Ácido 4-fenilbutírico (8,4 mg, 0,050 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 11 mg, 0,084 mmol), TBTU (27 mg, 0,084 mmol) e diisopropiletilamina (0,022 mL, 0,126 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 14a (60 mg, 0,042 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta dissolvido em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 4 %) para dar o composto 15a (17 mg, 26 %) como um líquido incolor.
[0116] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,48 (m, 63H), 1,51-1,71 (m, 6H), 1,74-1,84 (m, 4H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 6H), 2,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24-
2,34 (m, 3H), 2,36-3,04 (br s, 3H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,63-3,04 (br s, 10H), 3,12- 3,19 (m, 3H), 3,25-3,26 (m, 4H), 3,35-3,37 (m, 4H), 3,47-3,56 (m, 5H), 3,59-3,68 (m, 4H), 3,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08-4,22 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 7,1-7,18 (m, 3H), 7,24- 7,27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1577 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15B
[0117] O composto 15b (17 mg, 26 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 15a como um líquido incolor, exceto em que ácido 4-(p- tolil)butírico (12 mg, 0,063 mmol), hidroxibenzotriazola (HOBt, 14 mg, 0,106 mmol), TBTU (34 mg, 0,106 mmol), diisopropiletilamina (0,028 mL, 0,159 mmol) e o composto 14a (76 mg, 0,053 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta foram usados.
[0118] MS (ESI) m/z 1590 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15C
[0119] O composto 15c (36 mg, 51 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 15a como um líquido incolor, exceto em que ácido 4-(p- iodofenil)butírico (15 mg, 0,050 mmol), hidroxibenzotriazola (HOBt, 11 mg, 0,084 mmol), TBTU (27 mg, 0,084 mmol), diisopropiletilamina (0,022 mL, 0,126 mmol) e o composto 14a (60 mg, 0,042 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta foram usados.
[0120] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,48 (m, 63H), 1,51-1,57 (m, 4H), 1,58-1,70 (m, 3H), 1,71-1,82 (m, 3H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,93-2,15 (m, 5H), 2,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-2,34 (m, 5H), 2,36-2,56 (br s, 3H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61- 2,76 (br s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,86-3,09 (br s, 5H), 3,11-3,18 (m, 3H), 3,20-3,26 (m, 3H), 3,35-3,39 (m, 2H), 3,42-3,48 (br s, 2H), 3,53 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,64- 3,69 (m, 3H), 3,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,10-4,23 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 6,32-6,36 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1702 [M+H]+ ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2F
[0121] O composto 15a (14 mg, 0,0089 mmol) sintetizado na etapa 4 exposta foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para dar o composto 2f (7 mg, 67 %) como um sólido branco.
[0122] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,22-1,31 (m, 4H), 1,39 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,42- 1,51 (m, 2H), 1,57-1,73 (m, 4H), 1,79 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,53- 3,00 (br s, 3H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,09-3,43 (m, 18H), 3,47 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,48-3,60 (m, 6H), 3,61-3,91 (br s, 5H), 3,96 (s, 2H), 4,00-4,16 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 7,22-7,27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1183 [M+H]+, 1181 [M-H]- ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2G
[0123] O composto 2g (10 mg, 36 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 2f como um sólido branco, exceto em que o composto 15b (37 mg, 0,023 mmol) sintetizado na etapa 4 exposta e ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL) foram usados.
[0124] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,14-1,26 (m, 4H), 1,35 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,39- 1,48 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 3H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,72 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,01 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,66-2,98 (br s, 2H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,01-3,40 (m, 18H), 3,44 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 3,48-3,56 (m, 5H), 3,57-3,88 (br s, 6H), 3,92 (s, 2H), 3,98-4,12 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1198 [M+H]+, 1196 [M-H] ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2H
[0125] O composto 2h (13 mg, 54 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 15a como um sólido branco exceto em que o composto 15c (30 mg, 0,018 mmol) sintetizado na etapa 4 exposta e ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL) foram usados.
[0126] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,18-1,30 (m, 4H), 1,37 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,41-
1,52 (m, 2H), 1,54-1,67 (m, 3H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02-3,26 (m, 17H), 3,29-3,35 (m, 2H), 3,48 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 6H), 3,60-3,93 (br s, 7H), 3,97 (s, 2H), 4,03-4,17 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1309 [M+H]+, 1307 [M-H]- <EXEMPLO 6> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2I ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 9B
[0127] O composto 3b (691 mg, 1,15 mmol) sintetizado no Exemplo 1 foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 3.710 mg, 1,79 mmol) foi lentamente adicionada em temperatura ambiente. Ácido 2-(2- Azidoetoxi)acético 8b (N3-CH2CH2O-CH2COOH, 200 mg, 1,38 mmol) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (etilacetato/n-hexano 40 %) para dar o composto 9b (670 mg, 80 %) como um líquido incolor.
[0128] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,51 (m, 36H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,71-1,84 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,25-2,38 (m, 2H), 3,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41-
3,45 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,12-4,23 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,34 (p, J = 4,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 729 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 10B
[0129] O composto 9b (650 mg, 0,892 mmol) sintetizado na etapa 1 exposta foi dissolvido em etanol (20 mL), no qual paládio 10 % em carbono (95 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 12 horas sob hidrogênio. A solução da reação foi filtrada, lavada com etanol e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %, NH sílica gel) para dar o composto 10b (573 mg, 91 %) como um líquido incolor.
[0130] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,37-1,42 (m, 2H), 1,44-1,49 (m, 36H), 1,51-1,67 (m, 4H), 1,71-1,84 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 1H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,84 (p, J = 5,2 Hz, 2H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,09-4,21 (m, 2H), 4,31 (s, 2H); MS (ESI) m/z 703 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 11B
[0131] DOTA-tris(tBu) éster (82 mg, 0,143 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,0 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 32 mg, 0,239 mmol), TBTU (77 mg, 0,239 mmol) e diisopropiletilamina (0,062 mL, 0,358 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10b (84 mg, 0,120 mmol) sintetizado na etapa 2 exposta dissolvido em diclorometano (2,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %) para dar o composto 11b (65 mg, 43 %) como um líquido incolor.
[0132] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,30-2,34 (m, 2H), 2,81-3,25
(br s, 18H), 3,35-3,54 (br s 7H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 2H), 4,29 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1258 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2I
[0133] O composto 11b (55 mg, 0,044 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para dar o composto 2i (17 mg, 45 %) como um sólido branco.
[0134] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,20-1,34 (m, 2H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,56-1,65 (m, 1H), 1,70-1,77 (m, 1H), 1,86 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,05 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84-3,49 (m, 20H), 3,51 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,58-3,62 (br s, 4H), 3,63-3,95 (br s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,05 (s, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 4,29 (s, 2H); MS (ESI) m/z 865 [M+H]+, 863 [M-H]- <EXEMPLO 7> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 2J E 2K ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 12B
[0135] Lisina (Fmoc-Lys(Z)-OH, 386 mg, 0,768 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 173 mg, 1,28 mmol), TBTU (411 mg, 1,28 mmol) e diisopropiletilamina (0,335 mL, 1,92 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10b (450 mg, 0,640 mmol) sintetizado na etapa 2 do Exemplo 6 dissolvido em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado na mesma, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %). Diclorometano (15 mL) foi adicionado no composto obtido, no qual piperidina (0,050 mL, 0,505 mmol) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %, NH sílica gel) para dar o composto 12b (380 mg, 61 %) como um líquido incolor.
[0136] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,33-1,41 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 36H), 1,51-1,72 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,99-2,08 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24-3,28 (m, 1H), 3,34-3,46 (m, 3H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 4,05 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,16-4,22 (m, 3H), 4,29 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H); MS (ESI) m/z 966 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 13B
[0137] DOTA-tris(tBu) éster (271 mg, 0,472 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 106 mg, 0,787 mmol), TBTU (253 mg, 0,787 mmol) e diisopropiletilamina (0,206 mL, 1,18 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 12b (380 mg, 0,394 mmol) sintetizado na etapa 1 exposta dissolvido em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 13b (487 mg, 81 %) como um líquido incolor.
[0138] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,53 (m, 2H), 1,59-1,66 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 2,01-2,09 (m, 3H), 2,10-2,26 (br s, 4H), 2,27- 2,34 (m, 3H), 2,38-2,94 (br s, 12H), 2,95-3,21 (m, 6H), 3,23-3,27 (m, 2H), 3,32-3,64 (m, 8H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,11-4,22 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 4H); MS (ESI) m/z 1520 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 14B
[0139] O composto 13b (467 mg, 0,307 mmol) sintetizado na etapa 2 exposta foi dissolvido em etanol (20 mL), no qual paládio 10 % em carbono (33 mg) foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas sob hidrogênio. A solução da reação foi filtrada, lavada com etanol e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %, NH sílica gel) para dar o composto 14b (366 mg, 86 %) como um líquido incolor.
[0140] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,44-1,49 (m, 63H), 1,51-1,67 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 3H), 1,89-2,00 (br s, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,09-2,26 (br s, 5H), 2,29- 2,34 (m, 2H), 2,36-2,62 (br s, 5H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,70-3,22 (br s 10H), 3,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42-3,73 (m, 6H), 3,95-4,06 (m, 2H), 4,08-4,21 (m, 4H), 4,32 (s, 2H); MS (ESI) m/z 1386 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15D
[0141] Ácido 4-(p-tolil)butírico (11 mg, 0,059 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,0 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 13 mg, 0,098 mmol), TBTU (32 mg, 0,098 mmol) e diisopropiletilamina (0,026 mL, 0,147 mmol) foram adicionadas, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 14b (68 mg, 0,049 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta dissolvido em diclorometano (1,0 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada no reagente e, então, o composto orgânico foi repetidamente extraído 3 vezes usando diclorometano. O solvente orgânico coletado foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida e separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 4 %) para dar o composto 15d (60 mg, 42 %) como um líquido incolor. ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15E
[0142] O composto 15e (36 mg, 51 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 15a como um líquido incolor, exceto em que ácido 4-(p- iodofenil)butírico (32 mg, 0,104 mmol), hidroxibenzotriazola (HOBt, 23 mg, 0,173 mmol), TBTU (56 mg, 0,173 mmol), diisopropiletilamina (0,045 mL, 0,260 mmol) e o composto 14b (120 mg, 0,087 mmol) sintetizado na etapa 3 exposta foram usados.
[0143] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,96 (m, 2H), 0,97-1,14 (m, 2H), 1,16- 1,37 (m, 6H), 1,42-1,50 (m, 63 H), 1,53-1,69 (m, 2H), 1,71-1,96 (m, 5H), 1,99-2,10 (m, 3H), 2,11-2,38 (m, 11H), 2,41-2,68 (m, 6H), 2,81 (s, 3H), 2,82-3,11 (br s, 7H), 3,16- 3,33 (m, 5H), 3,35-3,61 (m, 5H), 3,63-3,75 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24-4,35 (m, 3H), 5,60 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1658 [M+H]+ ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2J
[0144] O composto 15d (24 mg, 0,016 mmol) sintetizado na etapa 4 exposta foi dissolvido em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (0,5 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. O reagente foi concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para dar o composto 2j (6,7 mg, 37 %) como um sólido branco.
[0145] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,16-1,28 (m, 4H), 1,35-1,48 (m, 4H), 1,52-1,64 (m, 3H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,79-1,87 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H), 2,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82-3,10 (m, 8H), 3,11-3,27 (m, 9H), 3,28-3,38 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 4H), 3,50- 3,80 (m, 7H), 3,93 (s, 2H), 3,98-4,12 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1153 [M+H]+, 1151 [M-H] ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2K
[0146] O composto 2k (4,0 mg, 53 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 2j como um sólido branco, exceto em que o composto 15e (10 mg, 0,0060 mmol) sintetizado na etapa 4 exposta foi usado.
[0147] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,15-1,27 (m, 4H), 1,28-1,36 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 3H), 1,66-1,68 (m, 1H), 1,74 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,79-1,87 (m, 1H), 1,98-2,03 (m, 1H), 2,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71-2,87 (br s, 3H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,03-3,33 (m, 17H), 3,38-3,49 (m, 3H), 3,52-3,89 (br s, 6H), 3,94 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,00-4,14 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1266 [M+H]+, 1264 [M-H]- <EXEMPLO 8> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2L ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 16
[0148] Fmoc-Gly-OH (0,49 g, 1,66 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (0,34 g, 1,66 mmol) foi adicionado, seguido por agitação em 0 ºC por 10 minutos. O composto 3b (0,50 g, 0,83 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL) foi lentamente adicionado na mistura da reação, seguido por agitação em 0 ºC por 1,5 horas. A mistura da reação foi filtrada, lavada com diclorometano diversas vezes, e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (etilacetato/n-hexano 35 % - 50
%) para dar o composto 16 (0,45 g, 61 %).
[0149] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05-1,21 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,62 (m, 2H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,88-1,94(m, 2H), 2,19-2,35 (m, 2H), 3,16-3,29 3,88-4,02 (m, 2H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 3H), 5,23 (dt, J = 64,4, 12,0 Hz, 2H), 5,96 (dt, J = 105,2, 4,4 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,37 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 881 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 10C
[0150] O composto 16 (0,40 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL), no qual piperidina (0,1 mL, 1,01 mmol) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 10c (0,19 g, 63 %).
[0151] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 9H) 1,53-1,64(m, 2H) 1,75-1,89 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,24-2,38 (m, 2H), 3,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,84-3,97 (m, 2H), 4,22-4,37 (m, 2H), 5,46-5,84(m, 2H); MS (ESI) m/z 659 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 11C
[0152] DOTA-tris(tBu) éster (31 mg, 55 μmol) foi dissolvido em diclorometano (0,6 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 9 mg, 68 μmol), TBTU (22 mg, 68 μmol) e diisopropiletilamina (16 μL, 91 μmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10c (30 mg, 45,5 μmol) dissolvido em diclorometano (0,3 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 3). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %)
para dar o composto 11c (47,4 mg, 86 %).
[0153] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 27H), 1,48 (s, 27H), 1,68 (s, 6H), 1,73-1,80 (m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 3H), 2,20-2,48 (m, 6H), 2,83 (s, 9H), 3,00 (bs, 3H), 3,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,91-4,14 (m, 3H), 4,20-4,40 (m, 2H), 5,25-5,34 (m, 1H), 5,46 (dd, J =7,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 1213 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2L
[0154] O composto 11c (40 mg, 32,96 μmol) foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (1 mL), seguido por agitação por 5 horas. Depois de soltar a mistura da reação em dietil éter (40 mL) para fazer um precipitado, o mesmo foi separado usando uma centrífuga. Então, o composto 2l (15 mg, 55 %) foi obtido por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
[0155] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,29-1,38 (m, 2H), 1,46 (bs, 1H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,63-1,70 (m, 1H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-3,89 (br, 22H), 3,94 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,07- 4,12 (1H), 4,12-4,15 (m, 2H), 4,18 (t, J =4,4 Hz, 2H) MS (ESI) m/z 821 [M+H]+ <EXEMPLO 9> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2M
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 17
[0156] Fmoc-Lys(Z)-OH (183 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 62 mg, 0,46 mmol), TBTU (146 mg, 0,46 mmol) e diisopropiletilamina (106 μL, 0,61 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 10c (0,20 g, 0,30 mmol) dissolvido em diclorometano (1 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 4 horas. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 3). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 17 (268 mg, 77 %) como um sólido branco.
[0157] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19-1,29 (m, 2H), 1,37-1,46 (m, 36H), 1,49- 1,55 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,77-1,84 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,22-2,35 (m, 2H), 3,10-3,23 (m, 3H), 3,79-3,99 (m, 3H), 4,13 (s, 1H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,32-4,42 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,37-5,87 (m, 3H), 7,02 (d, J = 22 Hz, 1H), 7,23- 7,40 (m, 8H), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,73 (q, J = 6,1 Hz, 2H) MS (ESI) m/z 1165 [M+Na]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 12C
[0158] O composto 17 (250 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL), no qual piperidina (64,80 μL, 0,66 mmol) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. Depois de eliminar o solvente da mistura da reação sob pressão reduzida, o concentrado foi sujeito a cromatografia de coluna para dar o composto 12c (170 mg, 84 %) como um líquido incolor.
[0159] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,36 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 18H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,71 (s, 4H), 1,77-1,89 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 2H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,26-4,41 (m, 2H), 5,06-5,16 (m, 3H), 5,51 (ddd, J = 49,3, 29,4, 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 922 [M+H]+
ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 13C
[0160] DOTA-tris(tBu) éster (99 mg, 0,119 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,5 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 23 mg, 0,261 mmol), TBTU (56 mg, 0,261 mmol) e diisopropiletilamina (30 μL, 347 μmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 12c (160 mg, 0,174 mmol) dissolvido em diclorometano (1.6 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 3). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 13c (180 mg, 72 %) como um líquido incolor.
[0161] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28-1,33 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,46(s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,47(s, 9H), 1,48 (s, 18H), 1,49 (s, 9H), 1,79 (s, 8H), 2,04-2,15 (m, 5H), 2,25-2,41 (m, 5H), 2,59 (bs, 3H), 2,83 (bs, 4H), 2,95 (bs, 3H), 3,18-3,28(m, 5H), 3,47 (bs, 4H), 3,92 (dd, J = 44,0, 18,4 Hz, 2H), 4,04-4,24 (m, 2H), 4,33-4,39 (m, 3H), 5,10 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,46 (s, 1H); MS (ESI) m/z 1498 [M+Na]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 14C
[0162] Paládio (Paládio 10 % em carbono, 6 mg, 5,8 μmol) foi colocado em um frasco de base redonda, que foi fechado com um septo, e cheio com gás hidrogênio no vácuo. O composto 13c (170 mg, 115 μmol) dissolvido em metanol (2 mL) foi carregado em um vaso de reação, seguido por agitação em temperatura ambiente por 15 horas. O reagente foi filtrado com celite, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna de NH-sílica gel (0-1 % de metanol/diclorometano) para dar o composto 14c (117 mg, 76 %) como um líquido incolor.
[0163] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14-1,28 (m, 3H), 1,36 (s, 18H), 1,41 (s, 18H), 1,44 (s, 27H), 1,53-1,62 (m, 4H), 1,68-1,83 (m, 5H), 1,97-2,09 (m, 4H), 2,10-2,37 (m, 7H), 2,40-2,69 (m, 6H), 2,70-3,10(m, 7H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,31-3,65 (m, 4H), 3,78-
3,95 (m, 2H), 4,01-4,13 (m, 2H), 4,21-4,35 (m, 3H), 5,37-5,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 7,52 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 1365 [M+Na]+ ETAPA 5: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 15F
[0164] Ácido 4-(p-tolil)butírico (16 mg, 89 μmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 15 mg, 112 μmol), TBTU (36 mg, 112 μmol) e DIEA (26 μL, 149 μmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 14c (100 mg, 75 μmol) dissolvido em diclorometano (2 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1,5 horas. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 3). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna para dar o composto 15f (69 mg, 86 %) como um líquido incolor.
[0165] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,26-1,32 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 27H), 1,42- 1,47 (m, 36H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,79-1,96 (m, 6H), 2,00-2,08 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,21-2,41 (m, 14H), 2,54-2,62 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,28-3,62 (m, 4H), 3,73-3,88 (m, 2H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,27- 4,33 (m, 2H), 5,35-5,61 (m, 2H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 4H) MS (ESI) m/z 1524 [M+Na]+ ETAPA 6: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2M
[0166] O composto 15f (86 mg, 57 μmol) obtido na etapa 5 exposta foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (1 mL), seguido por agitação por 6 horas. Depois de soltar a mistura da reação em dietil éter (40 mL) para fazer um precipitado, o mesmo foi separado usando uma centrífuga. A mistura foi separada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seca usando um liofilizador para dar o composto 2m (44 mg, 69 %) como um sólido branco.
[0167] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,36-1,41 (m, 4H), 1,46-1,53 (m, 3H), 1,54-1,59 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 4H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,93-3,56 (br, 20H), 3,71 (bs, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 4,04 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,22-4,26 (m, 1H), 4,30 (bs, 1H), 7,15 (q, J = 7,9 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 1109 [M-H]- <EXEMPLO 10> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 19 PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 19A
[0168] O composto 18 (500 mg, 2,87 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual trietilamina (0,6 mL, 4,31 mmol) foi adicionada. Bromoacetato de terc-butila (620 mg, 3,16 mmol) dissolvido em diclorometano (5 mL) foi lentamente adicionado no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 2). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %) para dar o composto 19a (0,46 g, 55 %).
[0169] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (s, 9H), 2,78 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68-3,59 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28,1, 48,7, 50,6, 51,7, 56,6, 76,7, 77,0, 77,3, 81,0, 171,5; MS (ESI) m/z 289 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 19B
[0170] O composto 18 (300 mg, 1,72 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual acrilato de terc-butila (220 mg, 1,72 mmol) foi lentamente adicionado. Depois de aumentar gradualmente a temperatura da mistura até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 18 horas. O solvente orgânico foi eliminado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 19b (380 mg, 73 %).
[0171] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,62-3,68 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28,1, 35,9, 45,2, 49,1, 50,7, 76,7, 77,0, 77,3, 80,4, 172,0; MS (ESI) m/z 303 [M+H]+ <EXEMPLO 11> PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 2N E 2O ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 21A
[0172] O composto 20 (180 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 83 mg, 0,40 mmol) e o composto 19a (110 mg, 0,36 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi filtrada diversas vezes, e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 21a (250 mg, 91 %).
[0173] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,01-2,20 (m, 3H), 2,26-2,36 (m, 3H), 2,44-2,55 (m, 1H),
2,77 (br, 1H), 3,40 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56-3,74 (m, 9H), 4,03 (dd, J = 44,0, 17,2 Hz, 2H), 4,22-4,35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 759 [M+H]+ ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 21B
[0174] O composto 21b (275 mg, 87 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 21a, exceto em que o composto 20 (200 mg, 0,41 mmol), N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 102 mg, 0,49 mmol) e o composto 19b (200 mg, 0,41 mmol) foram usados.
[0175] MS (ESI) m/z 773 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 22A
[0176] O composto 21a (200 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em metanol (8 mL), no qual paládio (Paládio 10 % em carbono, 13 mg, 13 μmol) foi adicionado. O frasco da reação foi cheio com gás hidrogênio, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. Depois de passar o produto da reação através de celite, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 8 %) para dar o composto 22a (120 mg, 63 %).
[0177] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,45 (s, 9H), 1,47-1,49 (m, 27H), 1,76- 1,94 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 2H), 2,27-2,39 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,79-2,81 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,52 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,55-3,65 (m, 8H), 4,04 (dd, J = 17,6, 4,8 Hz, 1H), 4,14-4,22 (m, 3H); MS (ESI) m/z 733 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 22B
[0178] O composto 22b (210 mg, 90 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 22a, exceto em que o composto 21b (240 mg, 0,32 mmol) e paládio (Paládio 10 % em carbono, 17 mg, 16 μmol) foram usados.
[0179] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,45 (s, 18H), 1,48 (s, 18H), 1,59-1,63 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 4H), 2,03-2,14 (m, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,48-2,62 (m, 3H), 2,80-2,82 (m, 2H), 3,43-3,70 (m, 12H), 4,14-4,20 (m, 2H); MS (ESI) m/z 747 [M+H]+
ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 23A
[0180] DOTA-tris(tBu) éster (38 mg, 65 μmol) foi dissolvido em diclorometano (7 mL), no qual hidroxibenzotriazola (HOBt, 110 mg, 82 μmol), TBTU (26 mg, 82 μmol) e diisopropiletilamina (19 μL, 0,11 mmol) foram adicionados, seguido por agitação por 10 minutos. O composto 22a (40 mg, 55 μmol) dissolvido em diclorometano (3 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 2). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 5 %) para dar o composto 23a (60 mg, 70 %) como um sólido branco.
[0181] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,40-1,57 (m, 63H), 1,76-2,87 (m, 26H), 3,36-3,63 (m, 17H), 3,74 (s, 1H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14-4,24 (m, 3H), 6,34-6,38 (m, 1H); MS (ESI) m/z 1288 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 23B
[0182] O composto 23b (60 mg, 68 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 23a, exceto em que DOTA-tris(tBu) éster (46 mg, 80 μmol), hidroxibenzotriazola (HOBt, 14 mg, 0,10 mmol), TBTU (32 mg, 0,10 mmol), diisopropiletilamina (24 μL, 0,13 mmol) e o composto 22b (50 mg, 67 μmol) foram usados.
[0183] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,09-1,24 (m, 12H), 1,29-1,43 (m, 10H), 1,45-1,53 (m, 41H), 1,57-1,63 (m, 4H), 1,66-1,76 (m, 7H), 1,80-1,91 (m, 8H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 2H), 2,44-2,64 (m, 4H), 2,82 (s, 9H), 3,35-3,49 (m, 5H), 3,52- 3,69 (m, 7H), 4,14-4,22 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1302 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2N
[0184] O composto 23a (45 mg, 35 μmol) foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (1 mL), seguido por agitação por 7 horas. Depois de soltar a mistura da reação em dietil éter (20 mL) para fazer um precipitado, o mesmo foi separado usando uma centrífuga. A mistura foi separada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seca usando um liofilizador para dar o composto 2n (22 mg, 70 %) como um sólido.
[0185] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,93-2,02 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 3H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,88-3,56 (m, 18H), 3,57-3,72 (m, 11H), 3,73-3,85 (m, 3H), 3,86-4,10 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 4,21-4,31 (m, 3H); MS (ESI) m/z 895 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2O
[0186] O composto 2o (17 mg, 48 %) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 2n, exceto em que o composto 23b (50 mg, 38 μmol) e ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (1 mL) foram usados.
[0187] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,92-2,03 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 5H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,92-3,53 (m, 18H), 3,55-3,86 (m, 17H), 3,87-4,17 (m, 3H), 4,22-4,31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 909 [M+H]+ <EXEMPLO 12> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2P ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 25
[0188] O composto 20 (500 mg, 1,02 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e resfriado até 0 ºC, no qual N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 230 mg, 1,12 mmol) e o composto 24 (170 mg, 1,02 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi filtrada diversas vezes, e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (etilacetato/n-hexano 30 %) para dar o composto 25 (450 mg, 69 %).
[0189] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,37-1,50 (m, 36H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,96- 2,25 (m, 4H), 2,28-2,39 (m, 3H), 2,51-2,56 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,14-4,21 (m, 2H), 4,24-4,36 (m, 3H), 5,51 (br, 1H), 5,75 (br, 1H); MS (ESI) m/z 774 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 26
[0190] O composto 25 (350 mg, 0,55 mmol) e 2-aminoetil 2'-azidoetil éter (110 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em etanol (10 mL), no qual CuSO 4 1 M (0,11 mL, 0,11 mmol) e ascorbato de sódio 2 M (0,082 mL, 0,16 mmol) foram adicionados, seguido por agitação por 1 hora. O reagente foi filtrado e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna de NH sílica gel (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 26 (250 mg, 59 %).
[0191] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,41-1,51 (m, 37H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 2H), 2,29-2,42 (m, 3H), 2,67-2,71 (m, 1H), 3,12 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65- 3,70 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 2H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,16-4,22 (m, 3H), 4,52-4,64 (m, 3H), 4,69-4,75 (m, 1H), 7,95 (s, 0,6H), 8,07 (s, 0,5H); MS (ESI) m/z 770 [M+H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 27
[0192] DOTA-tris(tBu) éster (36 mg, 62 μmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL), no qual hidroxibenzotriazola (DCC, 11 mg, 78 μmol), TBTU (25 mg, 78 μmol) e diisopropiletilamina (18 μL, 0,10 mmol) foram adicionados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. O composto 26 (40 mg, 52 μmol) dissolvido em diclorometano (1 mL) foi adicionado no mesmo, seguido por agitação por 1 hora. A reação foi terminada pela adição de água (10 mL), e o composto orgânico foi extraído usando diclorometano (10 mL X 2). O reagente foi seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 3 %) para dar o composto 27 (50 mg, 72 %).
[0193] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,40-1,52 (m, 63H), 1,55-1,66 (m, 1H), 1,76-1,97 (m, 4H), 2,02-2,28 (m, 9H), 2,29-2,48 (m, 8H), 2,68-2,72 (m, 3H), 3,35-3,41 (m, 4H), 3,48-3,71 (m, 4H), 3,81-3,87 (m, 3H), 3,94-4,08 (m, 1H), 4,13-4,23 (m, 4H), 4,52-4,59 (m, 3H), 4,64-4,75 (m, 2H), 7,92 (s, 0,6H), 8,05 (s, 0,4H); MS (ESI) m/z 1325 [M+H]+ ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2P
[0194] O composto 27 (43 mg, 32 μmol) foi adicionado em ácido trifluoroacético/diclorometano 70 % (1 mL), seguido por agitação por 7 horas. Depois de soltar a mistura da reação em dietil éter (20 mL) para fazer um precipitado, o mesmo foi separado usando uma centrífuga. A mistura foi separada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seca usando um liofilizador para dar o composto 2p (22 mg, 73 %) como um sólido.
[0195] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,90-2,03 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 2,99-3,46 (m, 16H), 3,52-3,59 (m, 3H), 3,62-4,10 (m, 9H), 4,14 (s, 1H), 4,19-4,35 (m, 3H), 4,57-4,63 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,95 (s, 0,4H), 8,04 (s, 0,6H); MS (ESI) m/z 932 [M+H]+ <EXEMPLO 13> PREPARAÇÃO DE GA-1 PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1A
[0196] O composto 2a (10 mg, 11 μmol) foi dissolvido em água (0,6 mL), no qual tricloreto de gálio (19 mg, 0,11 mmol) dissolvido em água (0,6 mL) foi adicionado,
seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1a (6 mg, 56 %) como um sólido.
[0197] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,34-1,51 (m, 4H), 1,64-1,73 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31-3,43 (m, 10H), 3,52-3,57 (m, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,84-3,94 (m, 8H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,24 dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,57 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 984 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1B
[0198] O composto 2b (19 mg, 19 μmol) foi dissolvido em água (0,8 mL), no qual tricloreto de gálio (33 mg, 0,19 mmol) dissolvido em água (0,8 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1b (13 mg, 64 %) como um sólido.
[0199] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,28-1,42 (m, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 1H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,42 (m, 11H), 3,49-3,57 (m, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,83-3,92 (m, 8H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 14,0, 4,8 Hz, 1H), 4,24 ((dd, J = 14,0, 4,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1061 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1C
[0200] O composto 2c (10 mg, 10 μmol) foi dissolvido em água (1 mL), no qual tricloreto de gálio (18 mg, 100 μmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1c (6 mg, 58 %) como um sólido.
[0201] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,28-1,42 (m, 2H), 1,44-1,62 (m, 2H), 1,64-1,77
(m, 1H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,93-2,23 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,72-2,75 (m, 0,5H), 2,87-2,90 (m, 1,5H), 3,01-3,07 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 12H), 3,54-3,59 (m, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,85-3,94 (m, 8H), 4,00-4,12 (m, 4H), 4,16-4,29 (m, 3H), 4,57- 4,60 (m, 2H), 7,81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 1041 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1D
[0202] O composto 2d (6 mg, 6 μmol) foi dissolvido em água (0,8 mL), no qual tricloreto de gálio (14 mg, 80 μmol) dissolvido em água (0,8 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1d (4 mg, 62 %) como um sólido.
[0203] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,26-1,43 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 1H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,94-1,20 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,48-2,67 (m, 4H), 2,79-2,88 (m, 2H), 3,01-3,09 (m, 2H), 3,28-3,49 (m, 11H), 3,52-3,65 (m, 8H), 3,70 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84-3,99 (m, 7H), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 4,18-4,29 (m, 2H), 4,60 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 0,6H), 7,84 (s, 0,4H); MS (ESI) m/z 1055 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1E
[0204] O composto 2e (16 mg, 18 μmol) foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (16 mg, 91 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1e (15 mg, 86 %) como um sólido branco.
[0205] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,17-1,32 (m, 2H), 1,37-1,51 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,82 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,01 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00-3,30 (m, 12H), 3,36-3,41 (m, 4H), 3,47 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 3,51- 3,60 (m, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,76-3,79 (m, 2H), 3,85-3,88 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,01-4,12 (m, 3H), 4,24 (s, 2H); MS (ESI) m/z 975 [M+H]+
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1F
[0206] O composto 2f (3,8 mg, 3,2 μmol) sintetizado na etapa 5 do Exemplo 5 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (3,0 mg, 17 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1f (2,7 mg, 68 %) como um sólido branco.
[0207] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,20-1,31 (m, 4H), 1,36-1,50 (m, 5H), 1,54-1,74 (m, 5H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,13 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15-3,28 (m, 9H), 3,33-3,44 (m, 8H), 3,46-3,50 (m, 3H), 3,55-3,58 (m, 3H), 3,65-3,70 (m, 3H), 3,75-3,81 (m, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,92-4,12 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 1252 [M+2H]+, 1248 [M-2H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1G
[0208] O composto 2g (4,4 mg, 3,7 μmol) sintetizado na etapa 5 do Exemplo 5 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (4,0 mg, 23 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1g (2,0 mg, 43 %) como um sólido branco.
[0209] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,12-1,28 (m, 4H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,49-1,62 (m, 3H), 1,64-1,70 (m, 1H), 1,73 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,77-1,86 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,04-3,28 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 8H), 3,84- 3,91 (m, 2H), 3,92-3,40 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1265 [M+H]+, 1263 [M-H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1H
[0210] O composto 2h (6,0 mg, 4,6 μmol) sintetizado na etapa 5 do Exemplo 5 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (6,0 mg, 34,1 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1h (5,4 mg, 86 %) como um sólido.
[0211] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,21-1,30 (m, 4H), 1,33-1,38 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,54-1,75 (m, 4H), 1,82 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,83-1,89 (m, 1H), 2,03-2,08 (m, 1H), 2,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13-3,33 (m, 11H), 3,39-3,52 (m, 8H), 3,55-3,60 (m, 6H), 3,66-3,74 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1375 [M+H]+, 1373 [M-H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1I
[0212] O composto 2i (7,0 mg, 8,1 μmol) sintetizado na etapa 4 do Exemplo 6 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (7,0 mg, 40 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1i (6,0 mg, 79 %) como um sólido branco.
[0213] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,22-1,33 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 1H), 1,68-1,76 (m, 1H), 1,85 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,04 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17-3,34 (m, 11H), 3,41-3,43 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,58 (s, 4H), 3,76 (s, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,88-3,91 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,06-4,14 (m, 3H), 4,26 (s, 2H); MS (ESI) m/z 933 [M+2H]+, 929 [M-2H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1J
[0214] O composto 2j (4,4 mg, 3,8 μmol) sintetizado na etapa 5 do Exemplo 7 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (4,0 mg, 23 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1j (2,3 mg, 49 %) como um sólido branco.
[0215] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,20-1,30 (m, 4H), 1,34-1,50 (m, 4H), 1,56-1,66 (m, 3H), 1,69-1,80 (m, 3H), 1,83-1,87 (m,1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,15-3,30 (m, 9H), 3,34-3,55 (m, 11H), 3,64-3,70 (m, 3H), 3,76-3,79 (m, 4H), 3,88-3,93 (m, 4H), 4,05-4,10 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 1121 [M+H]+, 1119 [M-H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1K
[0216] O composto 2k (2,0 mg, 1,6 μmol) sintetizado na etapa 5 do Exemplo 7 foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (2,0 mg, 11 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1k (0,6 mg, 29 %) como um sólido branco.
[0217] MS (ESI) m/z 1332 [M+H]+, 1330 [M-H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1L
[0218] O composto 2l (7,0 mg, 8,5 μmol) foi dissolvido em água destilada (0,5 mL), no qual tricloreto de gálio (4,5 mg, 25,6 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 2 horas. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1l (5,5 mg, 73 %) como um sólido branco.
[0219] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24-1,40 (m, 2H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,54- 1,62 (m, 2H), 1,63-1,94 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20-3,40 (m, 9H), 3,49 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,72-3,86 (m, 6H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,92- 4,00 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,10-4,20 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 887 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1M
[0220] O composto 2m (14 mg, 12,6 μmol) foi dissolvido em H2O (0,8 mL), no qual tricloreto de gálio (6,7 mg, 37,9 μmol) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 2 horas. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1m (7,1 mg, 48 %) como um sólido branco.
[0221] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,30-1,44 (m, 4H), 1,48-1,54 (m, 2H), 1,58 (bs, 2H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 4H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,14-2,17 (m, 1H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78-3,42 (m, 9H), 3,54 (t, J = 10 Hz, 4 H), 3,78 (s, 3H), 3,83-3,97 (m, 6H), 4,00-4,11 (m, 4H), 4,16-4,34 (m, 4 H), 7,16 (dd, J = 17,6, 7,6 Hz, 4 H) MS (ESI) m/z 1174 [M-H]- PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1N
[0222] O composto 2n (9 mg, 10 μmol) foi dissolvido em água (1 mL), no qual tricloreto de gálio (18 mg, 100 μmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1n (4 mg, 41 %) como um sólido.
[0223] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,94-2,03 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,32-3,48 (m, 9H), 3,53-3,72 (m, 15H), 3,78 (s, 2H), 3,90 (s, 4H), 3,95 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,23-4,33 (m, 3H); MS (ESI) m/z 961 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1O
[0224] O composto 2o (7 mg, 8 μmol) foi dissolvido em água (0,8 mL), no qual tricloreto de gálio (14 mg, 80 μmol) dissolvido em água (0,8 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1o (6 mg, 80 %) como um sólido.
[0225] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,95-2,04 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H), 2,51-2,68 (m, 5H), 2,73-2,76 (m, 1H), 3,37-3,48 (m, 10H), 3,54-3,79 (m, 20H), 3,91 (s, 4H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,23-4,30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 977 [M+H]+ PREPARAÇÃO DO COMPOSTO GA-1P
[0226] O composto 2p (9 mg, 10 μmol) foi dissolvido em água (1 mL), no qual tricloreto de gálio (18 mg, 10 μmol) dissolvido em água (1 mL) foi adicionado, seguido por agitação em 70 ºC por 1 hora. A solução da reação foi filtrada. O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e seco usando um liofilizador para dar o composto Ga-1p (5 mg, 51 %) como um sólido.
[0227] 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1,86-2,02 (m, 2H), 2,08-2,21 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 3H), 2,67-2,73 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 9H), 3,45-3,59 (m, 8H), 3,66 (s, 2H), 3,80- 3,95 (m, 7H), 4,00-4,10 (m, 4H), 4,15-4,19 (m, 2H), 4,56-4,59 (m, 2H), 4,64-4,73 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,93 (s, 0,4H), 8,03 (s, 0,6H); MS (ESI) m/z 998 [M+H]+ <EXEMPLO 14> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1 PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1A
[0228] Ácido hidroclórico 0,1 N (5 mL) foi vertido em gerador de 68Ge/68Ga e colocado em tubos de teste (1 mL/tubo). Depois da medição da radioatividade de cada tubo de teste, duas soluções de 68Ga (4,6 mCi, 2 mL) dos dois tubos de teste mostrando alta radioatividade foram transferidas para o vaso de reação. O composto 2a (200 μg) foi dissolvido em solução de acetato de sódio 1,0 M (0,4 mL)-ácido hidroclórico aquoso (pH 4,55), que foi carregada em um vaso de reação, seguido por reação em 80 ºC por 10 minutos. O solvente da reação foi filtrado, e o filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho. A solução separada foi diluída com água (10 mL), passada através de C-18 SepPak para captura, e lavado com água (5 mL). Depois de soprar gás nitrogênio para remover a umidade, a mesma foi eluída com etanol (1 mL) para dar o composto [68Ga]1a (1,4 mCi).
[0229] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: RESTEK AQ (5 μm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: metanol/água 25 % (TFA 0,1 %); Vazão: 3 mL/min; Detector de UV: 230 nm; Tempo de residência: 12 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1B
[0230] O composto [68Ga]1b (2,8 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (5,94 mCi, 2 mL) e o composto 2b (200 μg) foram usados.
[0231] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 5 % (TFA 0,1 %); Vazão: 5 mL/min; Detector de UV: 254 nm; Tempo de residência: 32 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1C
[0232] O composto [68Ga]1c (2,5 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (5,7 mCi, 2 mL) e o composto 2c (200 μg) foram usados.
[0233] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: acetonitrila/água 0-15 % 30 min (TFA 0,1 %); Vazão: 3 mL/min;
Detector de UV: 230 nm; Tempo de residência: 31 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1E
[0234] O composto [68Ga]1e (2,4 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (5,5 mCi, 2 mL) e o composto 2e (200 μg) foram usados.
[0235] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 8 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 14 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1F
[0236] O composto [68Ga]1f (1,3 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (4,6 mCi, 2 mL) e o composto 2f (200 μg) foram usados.
[0237] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: Xterra MS C18 (10 μm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 20 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 15 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1G
[0238] O composto [68Ga]1g (2,3 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (5,5 mCi, 2 mL) e o composto 2g (200 μg) foram usados.
[0239] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 25 % (TFA 0,1 %);
Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 17 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1H
[0240] O composto [68Ga]1h (1,3 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução 68Ga (4,6 mCi, 2 mL) e o composto 2h (200 μg) foram usados.
[0241] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 30 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 14 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1K
[0242] O composto [68Ga]1k (1,1 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (3,9 mCi, 2 mL) e o composto 2k (200 μg) foram usados.
[0243] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: Xterra MS C18 (10 μm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 25 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 18 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1N
[0244] O composto [68Ga]1n (3,8 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (6,9 mCi, 2 mL) e o composto 2n (200 μg) foram usados.
[0245] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm);
Fase móvel: 7 % acetonitrila/água (TFA 0,1 %); Vazão: 3 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 13 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1O
[0246] O composto [68Ga]1o (2,1 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução de 68Ga (5,4 mCi, 2 mL) e o composto 2o (200 μg) foram usados.
[0247] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 7 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 20 min. PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [68GA]1P
[0248] O composto [68Ga]1p (2,1 mCi) foi obtido pela mesma maneira descrita na preparação do composto 1a, exceto em que a solução 68Ga (5,8 mCi, 2 mL) e o composto 2p (200 μg) foram usados.
[0249] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: RESTEK AQ (250 mm x 10 mm); Fase móvel: metanol/água 15 % (TFA 0,1 %); Vazão: 3 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 15 min. <EXEMPLO 15> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [64CU]1B
[0250] A solução de ácido hidroclórico aquoso na qual [64Cu]CuCl2 (7,3 mCi) foi dissolvido foi aquecida em 90 ºC e seca durante o sopro do gás nitrogênio. Depois da secagem, 0,1 mL de citrato de sódio 0,1 M (pH 5,5) no qual o composto 2b (100 μg) foi dissolvido foi adicionado no mesmo, seguido pela reação em 60 ºC por 10 minutos.
Mediante a conclusão da reação, água (0,3 mL) foi adicionada na mistura da reação, filtrada e lavada duas vezes com água (0,3 mL). O filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho, passado através de C-18 SepPak para captura, lavado com 5 mL de água, e vertido 1 mL de etanol para dar o composto [64Cu]1b (5.22 mCi).
[0251] Condições de cromatografia líquida de alto desempenho: Coluna: Xterra MS C18 (10 μm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: acetonitrila/água 50 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 230 nm; Tempo de residência: 17.5 min. <EXEMPLO 16> PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [177LU]1G
[0252] O composto 2g (200 μg) dissolvido em solução de acetato de sódio 1,0 M (0,4 mL)-ácido hidroclórico aquoso (pH 4,88) foi carregado em um vaso de reação contendo Lu-177 (2,2 mCi), seguido pela reação em 80 ºC por 10 minutos. A reação foi filtrada, e o filtrado foi separado por cromatografia líquida de alto desempenho. A solução separada foi diluída com água (10 mL), passada através de C-18 SepPak para captura, e lavada com água (5 mL). Depois do sopro com gás nitrogênio para remover a umidade, o mesmo foi eluído com etanol (1 mL) para dar o composto [177Lu]1g (1,36 mCi).
[0253] Coluna: YMC-Pack ODS-A (S-5 μm, 12 nm, 250 mm x 10 mm); Fase móvel: etanol/água 25 % (TFA 0,1 %); Vazão: 4 mL/min; Detector de UV: 220 nm; Tempo de residência: 19 min. <EXEMPLO COMPARATIVO 1> SÍNTESE DE COMPOSTO [125I]30
ETAPA 1: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 28
[0254] Trifosgênio (21 mg, 71 ννομ) foi dissolvido em diclorometano (5 νΜ), no qual 4-iodoanilina (45 νη, 0,205 ννομ) dissolvida em diclorometano (5 νΜ) foi lentamente adicionada em 0 ºC. Trietilamina (0,57 νΜ, 0,410 ννομ) foi adicionada no mesmo, seguido por agitação em 0 ºC por 30 minutos. O composto 3α (100 νη, 0,205 ννομ) dissolvido em diclorometano (10 νΜ) foi lentamente adicionado no mesmo em 0 ºC, e trietilamina (0,57 νΜ, 0,410 ννομ) também foi adicionada. A mistura foi agitada por 5 horas durante o lento aumento da temperatura até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi separado por cromatografia de coluna (metanol/diclorometano 2 %) para dar o composto 28 (66 mg, 44 %) como um líquido branco.
[0255] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20-1,27 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,37 (sext, J = 8,2 Hz, 2H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,26-4,32 (m, 1H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,31 (q, J = 3,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24,5, 27,1, 27,8, 27,9, 28,0, 29,6, 31,7, 32,0,
39,1, 53,8, 54,9, 81,0, 81,8, 83,6, 83,7, 120,2, 137,5, 140,2, 155,6, 158,5, 171,8, 172,0, 175,3; MS (ESI) m/z 733 [M+H]+ ETAPA 2: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 29
[0256] O composto 28 (50 mg, 0,068 mmol) sintetizado na etapa 1 exposta foi dissolvido em dioxano (1,0 mL), no qual hexametil diestanho ((Me3Sn)2, 043 νΜ, 0,206 ννομ) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ΙΙ) ((Πδ(ΠΠθ3)Γμ2, 4.8 νη, 5 ννομ) foram adicionados nesta ordem, seguido por agitação em 110 ºC por 1,5 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, na qual uma solução de fluoreto de potássio aquoso (50 νΜ) foi adicionada, seguido por agitação por 1 hora. O reagente foi filtrado, e o composto orgânico foi extraído usando etilacetato. A solução orgânica coletada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi separado por cromatografia de coluna (trietilamina:etilacetato:n- hexano, 1:40:59) para dar o composto 29 (28 mg, 53 %) como um sólido branco.
[0257] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,25 (s, 9H), 1,22-1,29 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,81-1,91 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,04 (pent, J = 4,9 Hz, 1H), 4,33 (sext, J = 4,5 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,8 Hz 1H), 6,23 (br s, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ -9,5, 24,2, 27,4, 27,8, 27,9, 28,0, 29,7, 31,8, 32,1, 39,1, 53,7, 54,7, 80,9, 81,7, 83,5, 118,4, 133,6, 136,2, 140,4, 155,9, 158,3, 171,9, 172,2, 175,1; MS (ESI) m/z 771 [M+2H]+ ETAPA 3: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [125I]28
[0258] O composto 29 (100 νη) obtido na etapa 2 exposta foi dissolvido em etanol (0,250 νΜ), no qual solução de iodeto de sódio [125I] (3,2 mCi, 50 νΜ) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente. Solução de ácido hidroclórico aquoso 1 Ξ (0,10 mL) e H2O2 3 % foram adicionados no mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos. Solução de tiossulfato de sódio 0,1 M (0,20 mL)
foi adicionada na mistura da reação, na qual água destilada (18 mL) foi adicionada. Esta solução foi passada através de C-18 SepPak e lavada com água destilada (20 mL). Depois de verter acetonitrila (2,0 mL) no C-18 Sep-Pak, nitrogênio foi soprado na solução para remover acetonitrila. ETAPA 4: PREPARAÇÃO DO COMPOSTO [125I]30
[0259] Diclorometano (0,2 mL) e ácido trifluoroacético (0,8 mL) foram sequencialmente adicionados no vaso de reação que contém a mistura da reação obtida na etapa 3 exposta, seguido por agitação em temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente da reação foi eliminado pelo sopro de nitrogênio e, então, a água destilada (2,0 mL) foi adicionada no mesmo. Esta solução foi separada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) para dar o composto [ 125I]20 (1,1 mCi, 24 %).
[0260] Condições da HPLC: Coluna, XTerra MS C18 (250 mm x 10 mm); Fase móvel, acetonitrila/água 30 % (TFA 0,1 %); Vazão, 5 mL/min; UV, 254 mm; Tempo de residência, 10,4 min. <EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1> PREPARAÇÃO DE LINHAS DE
CÉLULA DE CÂNCER DE PRÓSTATA E CAMUNDONGOS SEM PELOS
[0261] Uma linha de célula do câncer de próstata humano (22RV1) aqui usada foi adquirida a partir de American Type Culture Collection (ATCC). PC3 PIP (PSMA+) e PC3 flu (PSMA-), as linhas de célula de câncer de próstata humano, foram providas por Dr. Martin G. Pomper (Johns Hopkins Medical School, Baltimore, MD). As linhas de célula de câncer de próstata humano foram mantidas em meio RPMI1640 complementado com soro fetal bovino (FBS) 10 % e agente antibiótico/antifúngico 1 %. Na cultura de linha de células PC3 PIP (PSMA+) e PC3 flu (PSMA-), puromicina foi adicionalmente adicionada na concentração de 2 μg/mL.
[0262] Como animais de teste, camundongos sem pelos machos de 6 semanas de idade (Narabio, Seoul, Coréia do Sul) foram usados. <EXEMPLO EXPERIMENTAL 1> MEDIÇÃO DE LIPOFILICIDADE (LOGP)
[0263] Cada um dos compostos [68Ga]1 (1~2 mCi) sintetizados no Exemplo 14 foi transferido em um frasco, e o solvente foi removido, no qual 1 mL de n-octanol e 1 mL de PBS foram adicionados, e a tampa foi bem fechada, seguido pela mistura com um vórtex por 1 minuto. Depois que as camadas foram separadas, 0,1 mL foi tomado a partir de cada camada e a dose de radiação foi medida. A dose de radiação foi medida pela repetição 3 vezes, e o valor médio foi obtido. [Tabela 1] Valores LogP dos compostos [68Ga]1 [68Ga]1 logP [68Ga]1b -2,56 [68Ga]1c -2,65 [68Ga]1e -2,88 [68Ga]1g -2,42 [68Ga]1h -1,89 [68Ga]1n -3,06 <EXEMPLO EXPERIMENTAL 2> MEDIÇÃO DA CAPACIDADE DE
LIGAÇÃO
[0264] Para confirmar a capacidade de ligação dos compostos da presente invenção em PSMA, o seguinte experimento foi realizado.
[0265] RPMI1640 complementado com BSA (albumina sérica bovina) 1 % foi usado como uma solução de tampão.
[0266] [125I]30 (0,1 nM) obtido no Exemplo Comparativo 1 foi adicionado em um vaso que contém células 22RV1 (5Х104), no qual o composto representado pela fórmula 1 foi carregado em 9 concentrações (1,00 x 10-4 ~ 1,00 x 10-12 M), seguido por agitação em 37 ºC por 2 horas. Mediante a conclusão da agitação, o vaso foi lavado com solução PBS (2 mL) três vezes e, então, a radioatividade foi medida usando um contador de gama (2480 WIZARD2 Gama Counter PerkinElmer Co., MA). A concentração de inibição 50 % (IC50) para cada composto foi calculada usando um programa GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA).
[0267] A Tabela 2 a seguir é uma tabela que mostra a afinidade da ligação (IC 50) de cada composto, e o valor Kd do composto [125I]30 foi medido para ser 0,13 nM. (Maresca, K. P. et al., 2009, J. Med. Chem. 52, 347-357) [Tabela 2] Composto IC50 (nM) Valor Ki (nM) Ga-1a 570,70 ± 135,97 69,88 ± 29,78 Ga-1b 237,49 ± 47,13 18,73 ± 1,87 Ga-1c 21,20 ± 2,06 3,76 ± 0,37 Ga-1d 75,28 ± 18,61 18,62 ± 4,60 Ga-1e 47,41 ± 1,78 12,94 ± 0,49 Ga-1f 25,66 ± 5,06 8,12 ± 1,60 Ga-1g 18,40 ± 0,35 5,82 ± 0,11 Ga-1h 11,00 ± 0,35 3,00 ± 0,10 Ga-1i 68,99 ± 3,27 14,36 ± 0,68 Ga-1j 60,41 ± 3,61 12,57 ± 0,75 Ga-1k 63,85 ± 6,09 12,70 ± 1,07 Ga-1n 174,13 ± 3,87 32,09 ± 0,71 Ga-1o 1.140,29 ± 82,36 282,09 ± 20,37 Ga-1p 702,95 ± 144,61 129,54 ± 26,65
[0268] Da forma mostrada na Tabela 2, os compostos Ga-1a e Ga-1b do Exemplo 13 da presente invenção são compostos que não têm um ácido carboxílico no nitrogênio do resíduo da lisina. Em particular, Ga-1a mostrou uma força de ligação relativamente baixa em PSMA. Por outro lado, Ga-1c com uma estrutura similar a Ga- 1a é um composto que tem um ácido carboxílico no nitrogênio do resíduo da lisina, e pode-se ver que a força de ligação em PSMA foi cerca de 18,6 vezes mais alta do que de Ga-1a. Isto é em virtude de um (R463) de três resíduos de arginina, chamado de um fragmento de arginina, na região da ligação de PSMA e o ácido carboxílico ligado no nitrogênio do resíduo da lisina do composto representado pela fórmula 1 da presente invenção formarem uma interação da ponte de sal forte.
[0269] Além do mais, o ácido carboxílico do resíduo da lisina no composto representado pela fórmula 1 da presente invenção não apenas melhorou enormemente a capacidade de ligação em PSMA, mas também aumentou a hidrofilicidade do composto para diminuir a ligação não específica in vivo e removeu a mesma mais rapidamente em órgãos normais.
[0270] Os compostos Ga-1f, Ga-1g e Ga-1h têm um grupo fenila ou um grupo fenila substituído, e foi confirmado que os mesmos têm uma capacidade de ligação mais alta do que o composto Ga-1e com uma estrutura similar sem um grupo fenila. Entre os mesmos, o composto ligado em 4-iodofenil Ga-1h teve a mais alta capacidade de ligação. <EXEMPLO EXPERIMENTAL 3> EXPERIMENTO DA FORMAÇÃO DE IMAGEM MICROPET/CT DE CAMUNDONGOS TRANSPLANTADOS COM LINHAS
DE CÉLULA DE CÂNCER DE PRÓSTATA
[0271] Um modelo de tumor foi preparado pela injeção subcutaneamente de células PSMA+ PC-3 PIP (uma linha de célula do câncer de próstata humano) no lado direito da perna posterior do camundongo sem pelos. Cada um dos compostos rotulados com 68Ga [68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h e [68Ga]1k foi intravenosamente injetado com 5,5 a 6,5 MBq (148-175 μCi/200 μL), e imagens de PET/CT foram obtidas usando INVEON PET/CT para pequenos animais (Siemens medical solutions, Knoxville, EUA) por 60 minutos. Depois de 150 minutos, 270 minutos e 390 minutos, as imagens PET/CT também foram obtidas por 30 minutos. Os resultados da imagem PET/CT obtidos foram quantitativamente analisados usando Inveon™ Research Workplace (IRW).
[0272] As figuras 1, 2, 3 e 4 são gráficos que mostram os resultados da análise quantitativa das imagens MicorPET/CT para [68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h, e [68Ga]1k em % de dose injetada (ID)/g, e sumarizados nas Tabelas 3, 4, 5, e 6, respectivamente.
[0273] Foi descoberto que [68Ga]1e é rapidamente excretado através do rim e da bexiga no estágio inicial depois da injeção, e foi confirmado que o mesmo ligou seletivamente em tumores PSMA+ PC-3 PIP em um nível de 4,05 ± 0,64 % ID/g em 270 minutos depois da injeção (figura 1, Tabela 3).
[0274] No caso de [68Ga]1g, foi confirmado que o tempo de residência no sangue foi aumentado devido à capacidade de ligação em albumina do grupo fenila, e a ingestão do tumor foi aumentada durante o tempo. Comparada com o composto [68Ga]1e, a ingestão do tumor de 13,00 ± 4,95 % ID/g, que foi aumentada em cerca de 3 vezes em 270 minutos, foi confirmada (figura 2, Tabela 4).
[0275] No caso de [68Ga]1h e [68Ga]1k, devido à capacidade de ligação em albumina do grupo fenila substituído, o tempo de residência no sangue foi aumentado e a ingestão do tumor foi confirmada para aumentar durante o tempo, e a ingestão do tumor continuou a aumentar depois de 390 minutos.
[0276] O composto [68Ga]1h mostrou a ingestão do tumor de 16,75 ± 0,92 % ID/g em 390 minutos (figura 3, Tabela 5), e o composto [ 68Ga]1k mostrou a ingestão do tumor de 18,25 ± 4,17 % ID/g em 390 minutos (figura 4, Tabela 6).
[0277] Além do mais, foi confirmado que todos os compostos [ 68Ga]1e, [68Ga]1g, [68Ga]1h e [68Ga]1k foram rapidamente excretados do corpo à medida que a ingestão no rim diminuiu depois de 150 minutos. [Tabela 3] Ingestão de [68Ga]1e de cada órgão do camundongo durante o tempo (%ID/g) Tempo Tumor (PIP) Rim Bexiga Fígado Músculo 10 2,33 ± 0,36 21,37 ± 9,18 19,37 ± 0,32 4,76 ± 0,42 1,46 ± 0,14 20 3,64 ± 0,49 10,96 ± 4,32 47,31 ± 7,34 1,96 ± 0,22 1,38 ± 0,11 30 4,08 ± 0,60 10,88 ± 7,09 55,82 ± 12,46 1,29 ± 0,05 0,95 ± 0,13 40 4,44 ± 0,48 14,92 ± 13,57 60,63 ± 15,48 1,00 ± 0,03 0,61 ± 0,05 50 4,56 ± 1,03 15,84 ± 15,60 64,24 ± 12,76 0,80 ± 0,02 0,53 ± 0,05 60 4,73 ± 0,98 15,72 ± 16,29 67,80 ± 8,56 0,65 ± 0,04 0,35 ± 0,05 150 4,20 ± 0,42 0,70 ± 0,02 31,85 ± 35,57 0,06 ± 0,01 0,02 ± 0,01
270 4,05 ± 0,64 0,41 ± 0,16 1,45 ± 1,62 0,03 ± 0,01 0,01 ± 0,01 [Tabela 4] Ingestão de [68Ga]1g de cada órgão do camundongo durante o tempo (%ID/g) Tempo Tumor (PIP) Rim Bexiga Fígado Músculo 10 2,18 ± 0,63 16,40 ± 0,10 2,28 ± 0,11 9,55 ± 2,22 1,49 ± 1,64 20 4,42 ± 1,50 19,80 ± 0,73 6,98 ± 2,51 7,26 ± 1,06 1,88 ± 2,00 30 5,43 ± 1,94 21,18 ± 2,17 13,51 ± 5,83 6,10 ± 0,50 1,69 ± 1,78 40 6,43 ± 2,32 22,74 ± 3,48 18,89 ± 8,84 5,38 ± 0,22 1,61 ± 1,69 50 7,33 ± 2,76 24,20 ± 4,60 22,76 ± 10,86 4,75 ± 0,07 1,54 ± 1,62 60 8,29 ± 2,99 25,78 ± 4,72 24,74 ± 11,23 4,41 ± 0,03 1,32 ± 1,33 150 11,4 ± 5,23 15,75 ± 11,53 42,3 ± 41,58 0,45 ± 0,11 0,21 ± 0,03 270 13,00 ± 4,95 12,45 ± 9,69 12,05 ± 2,76 0,22 ± 0,01 0,06 ± 0,02 [Tabela 5] Ingestão [68Ga]1h de cada órgão do camundongo durante o tempo (%ID/g) Tempo Tumor (PIP) Rim Bexiga Fígado Músculo H 10 1,94 ± 0,35 13,26 ± 2,36 2,12 ± 0,39 14,96 ± 0,03 2,24 ± 0,15 24,6 20 3,74 ± 0,97 12,56 ± 0,86 2,91 ± 0,69 12,71 ± 0,03 2,97 ± 0,35 21,3 30 5,00 ± 1,41 12,61 ± 0,71 3,14 ± 0,51 10,37 ± 0,12 2,98 ± 0,34 17,3 40 6,22 ± 1,75 13,51 ± 0,46 4,52 ± 0,97 8,86 ± 0,35 3,28 ± 0,23 15,2 50 7,12 ± 2,07 13,44 ± 0,71 8,26 ± 4,41 7,83 ± 0,45 3,25 ± 0,36 13,5 60 7,90 ± 2,46 13,60 ± 1,72 12,62 ± 5,31 7,19 ± 0,49 3,14 ± 0,20 12,1 150 9,90 ± 4,53 6,40 ± 1,41 19,45 ± 12,23 2,80 ± 0,99 1,70 ± 0,57 5,5 270 14,20 ± 0,00 7,45 ± 1,63 15,90 ± 4,53 3,00 ± 0,28 1,70 ± 0,14 5,7 390 16,75 ± 0,92 5,85 ± 0,92 22,80 ± 9,90 2,35 ± 0,07 1,30 ± 0,14 3,9 [Tabela 6] Ingestão [68Ga]1k de cada órgão do camundongo durante o tempo (%ID/g) Tempo Tumor (PIP) Rim Bexiga Fígado Músculo Hea 10 1,85 ± 0,25 11,16 ± 1,35 4,12 ± 0,45 11,99 ± 4,72 2,26 ± 0,75 21,67 ±
20 3,22 ± 0,38 11,21 ± 1,62 4,68 ± 0,22 11,09 ± 3,46 2,91 ± 1,21 20,10 ± 30 3,94 ± 0,38 10,89 ± 1,36 4,68 ± 0,45 10,04 ± 2,73 3,09 ± 0,91 18,33 ± 40 4,40 ± 0,36 11,06 ± 1,02 4,75 ± 0,21 9,31 ± 2,32 3,32 ± 1,20 17,22 ± 50 5,03 ± 0,33 10,80 ± 1,20 4,83 ± 0,18 8,73 ± 2,11 3,24 ± 1,07 16,06 ± 60 5,45 ± 0,16 10,96 ± 1,18 4,81 ± 0,24 8,22 ± 1,79 3,49 ± 1,28 15,03 ± 150 11,00 ± 2,12 11,40 ± 1,13 18,10 ± 6,51 5,00 ± 1,41 2,75 ± 1,20 7,85 ± 1 270 15,70 ± 4,24 9,25 ± 0,78 20,10 ± 4,53 3,60 ± 0,71 2,15 ± 0,78 5,10 ± 0 390 18,25 ± 4,17 7,70 ± 0,71 14,25 ± 0,64 2,25 ± 0,64 1,20 ± 0,56 3,80 ± 1 <EXEMPLO EXPERIMENTAL 4> TESTE DE BIODISTRIBUIÇÃO COM
CAMUNDONGOS TRANSPLANTADOS COM LINHAS DE CÉLULA DE CÂNCER DE PRÓSTATA
[0278] Depois de 270 minutos de injeção de [68Ga]1e e [68Ga]1g, as imagens MicroPET/CT foram obtidas por 30 minutos e, então, cada órgão (sangue, músculo, gordura, coração, pulmão, fígado, baço, estômago, intestino, rim, osso e tumor) foi extraído e a radioatividade do mesmo foi medida usando um contador de gama.
[0279] A tabela 7 mostra a ingestão de cada órgão 5 horas depois da injeção de [68Ga]1e ou [68Ga]1g.
[0280] A biodistribuição foi confirmada 5 horas depois da injeção do composto. Em decorrência disto, [68Ga]1g que contém um grupo fenila mostrou uma taxa de ingestão do tumor mais alta (%ID/g) de mais do que 10 %, o que foi cerca de 1,4 vezes mais alta do que aquela de [68Ga]1e. [Tabela 7] Radioatividade de [68Ga]1e e [68Ga]1g no órgão do camundongo [68Ga]1e [68Ga]1g Sangue 0,01 ± 0,00 0,02 ± 0,03 Músculo 0,01 ± 0,00 0,01 ± 0,00 Gordura 0,01 ± 0,00 0,11 ± 0,15 Coração 0,01 ± 0,00 0,02 ± 0,01
Pulmão 0,02 ± 0,01 0,07 ± 0,07 Fígado 0,02 ± 0,01 0,03 ± 0,01 Baço 0,01 ± 0,00 0,20 ± 0,27 Estômago 0,02 ± 0,02 0,02 ± 0,02 Intestino 0,09 ± 0,08 0,09 ± 0,08 Rim 0,82 ± 0,51 9,15 ± 11,26 Osso 0,00 ± 0,00 0,01 ± 0,01 PSMA+ PIP 7,34 ± 5,49 10,48 ± 1,05
[0281] Neste ínterim, o composto representado pela fórmula 1 de acordo com a presente invenção pode ser formulado em várias formas, dependendo do propósito de uso. O seguinte ilustra alguns métodos de formulação nos quais o composto representado pela fórmula 1 de acordo com a presente invenção está contido como um ingrediente ativo, mas a presente invenção não é limitada ao mesmo. <EXEMPLO DE MANUFATURA 1> PREPARAÇÃO DAS
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
1.1. PREPARAÇÃO DE PÓS Composto da fórmula 1 500 mg Lactose 100 mg Talco 10 mg
[0282] Os pós foram preparados pela mistura de todos os componentes expostos, que foram cheios em pacotes vedados a ar. 1-2. PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDOS Composto da fórmula 1 500 mg Amido de milho 100 mg Lactose 100 mg Estearato de magnésio 2 mg
[0283] Os comprimidos foram preparados pela mistura de todos os componentes expostos pelo método convencional para preparar os comprimidos. 1-3. PREPARAÇÃO DE CÁPSULAS
Composto da fórmula 1 500 mg Amido de milho 100 mg Lactose 100 mg Estearato de magnésio 2 mg
[0284] As cápsulas foram preparadas pela mistura todos os componentes expostos, que foram cheios em cápsulas de gelatina de acordo com o método convencional para preparar cápsulas. 1-4. PREPARAÇÃO DA SOLUÇÃO INJETÁVEL Composto da fórmula 1 500 mg Água destilada esterilizada quantidade apropriada Regulador de PH quantidade apropriada
[0285] As soluções injetáveis foram preparadas pela mistura de todos os componentes expostos, colocação da mistura em ampolas de 2 mL e esterilização das mesmas pelo método convencional para preparar as soluções injetáveis. 1-5. PREPARAÇÃO DAS FORMULAÇÕES LÍQUIDAS Composto da fórmula 1 100 mg Açúcar isomerizado 10 g Manitol 5g Água purificada quantidade apropriada
[0286] Todos os componentes expostos foram dissolvidos em água purificada. Depois da adição de sabor de limão, o volume total foi ajustado para ser 100 mL pela adição da água purificada. As formulações líquidas foram preparadas pela colocação da mistura em garrafas marrons e pela esterilização das mesmas pelo método convencional para preparar as formulações líquidas.
[0287] Da forma supramencionada, a presente invenção foi descrita com detalhes através dos exemplos preparativos, exemplos e exemplos experimentais preferidos, mas o escopo da presente invenção não é limitado aos exemplos específicos, e deve ser interpretado pelas reivindicações anexas. Além do mais, os versados na técnica devem entender que muitas modificações e variações são possíveis sem fugir do escopo da presente invenção.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[0288] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para diagnosticar e tratar câncer de próstata, capaz de alvejar PSMA, e um composto provido por um aspecto da presente invenção tem um composto de glutamina-ureia- lisina no qual um quelante acoplado em metal radioativo é estruturalmente acoplado e no qual um grupo arila que pode se ligar adicionalmente em proteína PSMA é acoplado. O acoplamento entre o composto de glutamina-ureia-lisina e o quelante inclui um espaçador polar para servir o papel de reduzir o acoplamento não específico in vivo e exibir um efeito de ser rapidamente removido dos órgãos vitais, mas não do câncer de próstata. Estas características diminuem a exposição à radiação, que é causada por um composto acoplado em radioisótopo terapêutico, aos tecidos e órgãos normais e, assim, reduzem os efeitos colaterais. Além do mais, um composto que contém um grupo fenila que tem uma força de acoplamento com albumina tem um maior tempo de residência no sangue, desse modo, ficando mais acumulado no câncer de próstata.

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula 1, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1] caracterizados por, na fórmula 1, L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, A1 ser hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz ser uma ligação, ou ; L3 ser alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6; n ser um número inteiro de 0 ~ 1; R2 ser hidrogênio, alquila reta ou ramificada C1-5, ou halogênio; Y ser oxigênio ou enxofre; Z ser um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb-212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é
, , , ou .
2. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 6; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 4; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, A1 ser hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 1; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 6; Tz ser uma ligação, ou ; L3 ser alquileno reto ou ramificado C1-10, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 2 ~ 4; n ser um número inteiro de 0 ~ 1;
R2 ser hidrogênio, alquila reta ou ramificada C1-3, ou halogênio; Y ser oxigênio ou enxofre; Z ser um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64, Cu-67, Y-90, Sc-47, In-111, Sn-117m, Lu-177, Bi-212, Bi-213, Pb-212, Rd-223 ou Ac-225, e o quelante é , , , ou .
3. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 2 ~ 4; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 2; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, em que A1 é hidrogênio ou piridina; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 2; Tz ser uma ligação, ou ;
L3 ser alquileno reto C1-8, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)3-; n ser um número inteiro de 0 ~ 1; R2 ser hidrogênio, metila ou halogênio; Y ser oxigênio; Z ser um quelante que inclui um metal radioativo, em que o metal radioativo é Ga-68, Cu-64 ou Lu-177, e o quelante pode ser .
4. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o composto representado pela fórmula 1 ser selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (1) ; (2) ; (3) ;
(4) ;
(5) ;
(6) ;
(7) ;
(8) ;
(9) ;
(10) ;
(11) ;
(12) ;
(13) ;
(14) ;
(15) ;
(16) (Nas fórmulas expostas, M é um metal radioativo, e o metal radioativo é da forma definida na reivindicação 1).
5. Composto representado pela fórmula 2, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula 2] caracterizados por, na fórmula 2, L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 8; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 6; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, e A1 ser hidrogênio ou -(CH2)c-piridina, em que c é um número inteiro de 0 ~ 3; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 8; Tz ser uma ligação, ou ; L3 ser alquileno reto ou ramificado C1-12, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)e-, em que e é um número inteiro de 1 ~ 6;
n ser um número inteiro de 0 ~ 1; R2 ser hidrogênio, alquila reta ou ramificada C1-5, ou halogênio; Y ser oxigênio ou enxofre; Z' ser um quelante, e o quelante ser , , , ou .
6. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por: L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 1 ~ 6; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 4; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, e A1 ser hidrogênio ou -(CH2)c-piridina; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 6; Tz ser ou ; L3 ser alquileno reto ou ramificado C1-10, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)3-;
n ser um número inteiro de 0 ~ 1; R2 ser hidrogênio, alquila reta ou ramificada C1-3, ou halogênio; Y ser oxigênio ou enxofre; Z' ser um quelante, e o quelante ser , , , ou .
7. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por: L1 ser -(CH2)a-, em que a é um número inteiro de 2 ~ 4; U ser uma ligação ou -C(O)-; R1 ser hidrogênio ou -L5-CO2H, em que L5 é -(CH2)b-, em que b é um número inteiro de 1 ~ 2; X ser uma ligação ou -C(O)-; W ser uma ligação ou -NA1-, e A1 ser hidrogênio ou piridina; L2 ser uma ligação ou -(CH2)d-, em que d é um número inteiro de 1 ~ 2; Tz ser uma ligação, ou ; L3 ser alquileno reto C1-8, em que um ou mais átomos de carbono no alquileno podem ser substituídos por átomos de oxigênio; L4 ser -(CH2)3-;
n ser um número inteiro de 0 ~ 1; R2 ser hidrogênio, metila ou halogênio; Y ser oxigênio; Z' ser um quelante, e o quelante ser .
8. Composto, estereoisômero do mesmo, hidrato do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por o composto representado pela fórmula 2 ser selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: (1) ; (2) ; (3) ;
(4) ;
(5) ;
(6) ;
(7) ;
(8) ;
(9) ;
(10) ;
(11) ;
(12) ; (13) ; (14) ; (15) ; (16) .
9. Uso de uma composição, como definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para diagnosticar câncer de próstata compreendendo o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
10. Uso de uma composição para diagnosticar câncer de próstata, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser para diagnosticar câncer de próstata pela ligação seletiva do composto em PSMA (Antígeno de Membrana Específico de Próstata) sobrexpressado em células com câncer de próstata.
11. Uso de uma composição farmacêutica da fórmula 1, como definido na reivindicação 1, caracterizado por a mesma ser usada para manufaturar um medicamento para impedir ou tratar câncer de próstata que compreende o composto, o estereoisômero do mesmo, o hidrato do mesmo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
12. Uso do composto, do estereoisômero do mesmo, do hidrato do mesmo ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, caracterizado por os mesmos serem usados para manufaturar um medicamento para diagnosticar ou tratar câncer de próstata.
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