JP5690733B2 - ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体 - Google Patents
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Description
現在使用されている99mTcで標識された有機ジホスホン酸化合物は、放射性金属である99mTcと有機ジホスホン酸が多核錯体を形成し、ポリマー構造を作るため、血液、軟部組織からのクリアランスに影響を与えている可能性が高い。
18フッ化ナトリウム(18F−Na)は米国食品医薬品局(FDA)により、医薬品として承認されたが、通常のガンマカメラで撮像されたため、画質的に99mTcより劣っており、また入手の難しさもあり、99mTc骨製剤が出現すると18F−Naは直ちに置き換えられ、骨転移診断用の画像診断剤は現在99mTc製剤が標準的に使用されてきている。しかし、1990年代からPET専用カメラの普及が進み、18F−NaのPET画像が既存99mTc製剤の画像と比較して、コントラスト及び空間分解能に優れている点や99mTc骨製剤では投与後3時間待つ必要があるのに対し、18F−Naでは投与後1時間から撮像可能である点など、18F−Na/PETの優れた特徴が再び注目されるようになった。
但し、18Fを製造するためには、サイクロトロンが必要であり、管理された専用施設でしか行うことが出来ず、またこれらの検査施設をサイクロトロンの近くに設置されなければならないという問題があった。
さらに、68Gaは既存の放射性金属と比べて、半減期が68分と短く、薬剤投与から撮像までの時間短縮が非常に重要な問題である。
また、1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’,N’’−三酢酸(NOTA)をキレート剤に用い、68Gaで標識した化合物に関する研究が報告されている(特許文献3、非特許文献7、8)が、用いられている化合物の殆どはペプチド化合物であり、骨親和性化合物についての報告はない。
また、本発明は、放射性金属核種が64Cu、67Cu、177Lu、153Sm及び90Yから選ばれるものである前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨治療剤を提供するものである。
さらに本発明は、上記式(II)又は式(I)のビスホスホン酸誘導体又はその塩を含有し、放射性金属核種を加えることにより、診断用又は治療用の放射性薬剤を調製するキットを提供するものである。
また本発明は、放射性骨診断用の、放射性金属核種が64Cu、67Cu、177Lu、153Sm及び90Yから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は、必要な対象者に有効量の放射性金属核種が64Cu、67Cu、177Lu、153Sm及び90Yから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする放射性骨治療方法を提供するものである。
なお、上記アレンドロネート誘導体を合成する際、メチレン鎖の長さの異なる原料を用いることにより、P−C−P骨格とアミノ基の間のメチレン鎖の長さの異なるビスホスホン酸誘導体を合成することができる。また、同様に上記NOTA誘導体を合成する際、メチレン鎖の長さの異なる原料を用いることにより、スペーサーの長さの異なるビスホスホン酸誘導体を合成することができる。
4−アミノ−1−{[(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−1,1−ジ(ジエトキシフォスフォリル)−ブタン(4)の合成
化合物(4)は以下に示すように、1〜4で表される工程によって調製した。
亜リン酸トリエチル(3.3g)に4−クロロブチリルクロリド(1)(2.82g)を滴下し、撹拌した。反応液にジクロロメタン(100mL)を加えた後、亜リン酸ジエチル(3.0g)を滴下し、撹拌した。反応液にN,N−ジメチルアミノピリジン(2.44g)とtert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.32g)を加え、撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解し、塩酸水溶液で洗浄した。乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(2.0g)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:0.21(6H,s),0.91(9H,s),1.35(12H,t,J=7.1Hz),2.15−2.22(4H,m),3.54−3.57(2H,m),4.17−4.26(8H,m).
1−{[(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−4−クロロ−1,1−ジ(ジエトキシフォスフォリル)−ブタン(2)(3.7g)のジメチルホルムアミド溶液(50mL)にアジ化ナトリウム(963mg)を加え、撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(1.4g)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:0.20(6H,s),0.91(9H,s),1.35(12H,t,J=7.1Hz),1.96−2.13(4H,m),3.27(2H,t,J=6.6Hz),4.19−4.26(8H,m).
酢酸エチル(50ml)に溶解した4−アジド−1−{[(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−1,1−ジ(ジエトキシフォスフォリル)−ブタン(3)(1.4g)に10%パラジウム炭素(300mg)を加えて、水素気流下、撹拌した。反応液をろ過、濃縮して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(780mg)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:0.20(6H,s),0.91(9H,s),1.34(12H,t,J=7.1Hz),1.78−1.82(2H,m),1.99−2.08(2H,m),2.67(2H,t,J=7.1Hz),4.18−4.25(8H,m).
2−[4,7−ジ(カルボキシメチル)−1,4,7−トリアゾナン−1−イル]−5−[(4−ヒドロキシ−4,4−ジフォスフォノブチル)アミノ]−5−オキソペンタノイックアシッド(11:NOTA−アレンドロネート)の合成
化合物(11)は以下に示すように、5〜11で表される工程によって調製した。
グルタミン酸−5−ベンジルエステル(7.0g)と臭化カリウム(10.5g)を臭化水素酸水溶液(60mL)に溶解し、撹拌した。反応液に亜硝酸ナトリウム(4.1g)を加え、撹拌した。反応液に濃硫酸(3mL)を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を食塩水にて洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(5.3g)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:2.28−2.44(2H,m),2.58−2.62(2H,m),4.39−4.43(1H,m),5.14(2H,s),7.33−7.37(5H,m).
クロロホルムに溶解した5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−5−オキソペンタノイックアシッド(5)(5.3g)に、シクロヘキサン(25mL)に溶解したtert−ブチルトリクロロアセトイミド(6.95g)を滴下した。反応後、ジメチルアセトアミド(4mL)を滴下し、次いでボロントリフルオリド・ジエチルエーテル(0.4mL)を滴下し、撹拌した。溶媒を留去し、残ったジメチルアセトアミド層にヘキサンを加えて、抽出した。有機層を乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(4.6g)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:1.47(9H,s),2.25−2.37(2H,m),2.53−2.58(2H,m),4.22−4.26(1H,m),5.13(2H,s),7.32−7.36(5H,m).
クロロホルムに溶解した1,4,7−テトラアザシクロノナン(700mg)にクロロホルムに溶解した5−ベンジル−1−(tert−ブチル)−2−ブロモペンタンジオエイト(6)(643mg)を滴下した。撹拌した後、溶媒を留去して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(540mg)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:1.46(9H,s),1.91−2.09(2H,m),2.50−2.58(2H,m),2.65−2.84(12H,m),3.19−3.23(1H,m),5.14(2H,s),7.25−7.36(5H,m).
アセトニトリルに溶解した5−ベンジル−1−(tert−ブチル)−2−(1,4,7−トリアゾナン−1−イル)ペンタノジオエイト(7)(840mg)にtert−ブチルブロモアセテート(579μL)を加えた。反応後、炭酸カリウム(1.63g)を加え、撹拌した。反応液をセライトろ過し、アセトニトリルにて溶出した。ろ液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(1.2g)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:1.48(27H,s),1.87−2.05(2H,m),2.47−2.63(2H,m),2.68−2.94(12H,m),3.16−3.19(1H,m),3.27(4H,s),5.12(2H,m),7.26−7.36(5H,m).
イソプロパノールに溶解した5−ベンジル−1−(tert−ブチル)−2−{4,7−ジ[2−tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−1,4,7−トリアゾナン−1−イル}ペンタンジオエイト(8)(1.2g)に水と10%パラジウム炭素(500mg)を加えて、水素気流下撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(980mg)を得た。
1H−NMR(溶媒:重クロロホルム、共鳴周波数:400MHz)δ:1.45(18H,s),1.48(9H,s),1.94−2.00(2H,m),2.48−2.56(2H,m),2.65−3.12(12H,m),3.33−3.35(1H,m),3.41(4H,s).
ESI−MS(posi)m/z:544(M+H)+.
ジクロロメタンに4−アミノ−1−{[(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−1,1−ジ(ジエトキシフォスフォリル)−ブタン(4)(130mg)と5−(tert−ブトキシ)−4−{4,7−ジ[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−1,4,7−トリアゾナン−1−イル}−5−オキソペンタノイックアシッド(9)(167mg)を溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(58mg)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(46mg)を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解して水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去して得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(220mg)を得た。
ESI−MS(posi)m/z:1002(M+H)+.
アセトニトリルに溶解したtert−ブチル 5−{[4−{[1−(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−4,4−ジ(ジエトキシフォスフォリル)ブチル]アミノ}−2−{4,7−ジ[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−1,4,7−トリアゾナン−1−イル}−5−オキソペンタノエイト(10)(360mg)にブロモトリメチルシラン(2mL)を加えて、室温で24時間撹拌した。次いで、水を加えて室温で3時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取した。得られた固体に1N塩酸水溶液を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取し、標題化合物(200mg)を得た。
1H−NMR(溶媒:重水、共鳴周波数:400MHz)δ:1.81−2.16(6H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),3.11−3.28(14H,m),3.61−3.64(1H,m),3.89(4H,s).
ESI−MS(nega)m/z:302(M−2H)2−,605(M−H)−.
68Ga−NOTA−アレンドロネートの合成
反応容器に酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)67μLを加え、次いで68GaCl3溶液を213μL添加した後、酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.5)に溶解したNOTA−アレンドロネート20μLを加えて、100℃で10分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はTLC及びHPLCにより分析し、放射化学的純度95%以上で得られた。
NMR装置:JNM−AL400型(日本電子株式会社製)
ESI−MS装置:microTOF(Bruker Daltonics社製)
68Ge/68Gaジェネレーター:IGG−100(商品名、Eckert&ZieglerAG社製)
溶出液:0.1N塩酸水溶液
TLC分析条件:
TLCプレート:PEIセルロースプレート(商品名、メルク社製)
展開相:アセトン/2N塩酸水溶液=50/50
検出器:ラジオクロマナイザー(形式:GITA−star、raytest社製)
HPLC分析条件:
カラム:COSMOSIL HILIC(商品名、ナカライテスク社製、サイズ:4.6×150mm)
移動相:5mM エチレンジアミンテトラアセティックアシッド(EDTA)を含む10mMリン酸緩衝液(pH7)/ アセトニトリル=45/55
流速:1.0mL/min
68Ga−NOTA−アレンドロネート合成用キット製剤の作製
リン酸二ナトリウム水溶液(0.25M)にNOTA−アレンドロネートを溶解して、0.376mM水溶液を調製し、3mLずつバイアルに分注した後、凍結乾燥を行い、合成用キット製剤を作製した。68Gaとの反応は、バイアルに68GaCl3溶液を6mL添加し、150℃で10分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はTLC及びHPLCにより分析し、放射化学的純度95%以上で得られた。
ラット体内分布実験
1群3匹のWistar系雄性ラットに68Ga−NOTA−アレンドロネート、99mTc−MDP(製品名:テクネMDP注射液、富士フイルムRIファーマ株式会社製、740MBq/2mL)、18F−Na(横浜市立大学より譲受、90MBq/mL)を5.25〜12.3MBq/mLに希釈し、麻酔下ラット尾静脈から0.2mLを投与した。投与15,30,60,120,240分後に屠殺、臓器を摘出し、それぞれの重量と放射能を測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を組織重量で割った%I.D./g組織重量として算出した。
さらに、18F−Naと同様の骨/血液放射能集積比が得られており、PET骨診断剤として有用であると思われる。
ラットイメージング実験
Wistar系雄性ラットに68Ga−NOTA−アレンドロネート、99mTc−MDPを麻酔下、ラット尾静脈から18.5〜37MBqを投与した。投与60、180分後にPET/CT又はSPECTカメラにて撮像を行った。
68Ga−NOTA−アレンドロネートは99mTc−MDPに比べ、血液からの放射能消失が速やかであるため、投与後60分から骨が明瞭に描出されており、99mTc−MDPよりも投与後早期から骨病変の診断が可能であると考えられる。
局所骨転移モデルマウスイメージング実験
ヒト前立腺癌由来細胞をマウス右脛骨に移植し、局所骨転移モデルを作成した。このモデルマウスに68Ga−NOTA−アレンドロネートを麻酔下、尾静脈から約6.0MBqを投与した。投与60分後にPET/CTにて撮像を行った。
68Ga−NOTA−アレンドロネートは骨への集積が高く、血液からの放射能消失が速やかであるため、投与後60分から骨及び矢印部位の病変骨が明瞭に描出されており、既存製剤に比べて投与後早期から骨病変の診断が可能であると考えられる。
DOTA−アレンドロネートの合成
環状キレート化合物である1,4,7,10,−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)にスペーサーを介してアレンドロネートを連結させたDOTA−アレンドロネートを合成し、68Gaで標識した68Ga−DOTA−アレンドロネートを合成し、薬剤性能を比較した。
DOTA−アレンドロネートは以下に示すように、12〜13で表される工程によって調製した。
テトラヒドロフランに4−アミノ−1−{[(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−1,1−ジ(ジエトキシフォスフォリル)−ブタン(4)(100mg)とトリス−tert−ブチル−DOTA−スクシイミド(100mg)を溶解し、トリエチルアミンを加え、撹拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(120mg)を得た。
ESI−MS(posi)m/z:1030(M+H)+.
アセトニトリルに溶解したtert−ブチル−2−[4,10−ジ[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル]−7−(2−{[4−{[1−(tert−ブチル)−1,1−ジメチルシリル]オキシ}−4,4−ジ(ジエトキシフォスフォリル)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカニル]アセテート(12)(110mg)にブロモトリメチルシラン(2mL)を加えて、撹拌した。次いで、水を加えて撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取し、標題化合物(70mg)を得た。
ESI−MS(nega)m/z:316(M−2H)2−,634(M−H)−.
68Ga−DOTA−アレンドロネートの合成
反応容器に酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)67μLを加え、次いで68GaCl3溶液を213μL添加した後、酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)に溶解したDOTA−アレンドロネート溶液20μLを加えて、100℃で15分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はHPLC及びTLCにより分析し、放射化学的純度95%以上で得られた。
68Ga−DOTA−アレンドロネートのラット体内分布
1群3匹のWistar系雄性ラットに68Ga−DOTA−アレンドロネート、99mTc−MDP(製品名:テクネMDP注射液、富士フイルムRIファーマ株式会社製、740MBq/2mL)を12.3〜19.8MBq/mLに希釈し、麻酔下ラット尾静脈から0.2mLを投与した。投与120分後に屠殺、臓器を摘出し、それぞれの重量と放射能を測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を組織重量で割った%I.D./g組織重量として算出した。
68Ga−DOTA−アレンドロネートのラット体内分布を測定した結果を表4に示す。
Claims (7)
- 請求項1又は2に記載のビスホスホン酸誘導体又はその塩に放射性金属核種が配位結合した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
- 放射性金属核種が62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、177Lu、153Sm、90Y及び111Inから選ばれる請求項3に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
- 放射性金属核種が62Cu、64Cu、67Ga、68Ga及び111Inから選ばれる請求項3に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨診断剤。
- 放射性金属核種が64Cu、67Cu、177Lu、153Sm及び90Yから選ばれる請求項3に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨治療剤。
- 請求項1又は2に記載のビスホスホン酸誘導体又はその塩を含有し、放射性金属核種を加えることにより、診断用又は治療用の放射性薬剤を調製するキット。
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