JPH02501069A - トリ‐アザ大環状化合物及びそれらの金属錯体 - Google Patents

トリ‐アザ大環状化合物及びそれらの金属錯体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ−アザ　４゛　入　びそれ゛の　肚 主尻夏分立 本発明は官能化トリーアザ大環状化合物、それらの金属錯体、官能化トリーアザ 大環状化合物及びそれらの金属錯体を含む複合化合物、並びに診断及び治療に於 けるそれらの用途に関する。
主尻■宜！ タンパク質、ペプチド及びその他の一層小さな分子への金属イオンの結合は迅速 に発展する技術であり、この技術は研究、工業、及び特に医薬に於いて多（の実 証された用途及び潜在的な用途を有する。
近年、この技術の開発の背後にある刺激の多くは金属イオンを抗体、特にモノク ローナル抗体に連結し得ることであった。このような金属ラベルされた抗体は多 岐の用途、特に医薬に於ける用途をもち、ここでそれらは例えば金属イオンを試 験管内及び生体内の両方において特定の組織型に集中するのに使用された。かく して、金属でラベルされた抗体は、特定の組織型の位置を決定すること（例えば 金属イオンが成る方法で検出し得る場合にはコンピューターで補助された断層撮 影技術を用いて）、及び細胞性疾患の治療（例えば金属イオンが細胞毒性の放射 性核種である場合には哺乳動物の腫瘍を治療すること）に用途を有する。
通常、抗体の如きタンパク質への金属イオンの結合は、抗体に共有結合された置 換ジエチレントリアミンペンタ酢酸〔ガンソウ（Ｇａｎｓｏｗ）Ｏ，Ａ、ら著、 　Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、（１９８６年）、２５巻２７７２頁を参照のこと〕ま たはエチレンジアミンテトラ酢酸〔ミアーズ（Ｍｅａｒｅｓ）、　Ｃ，Ｆ、ら著 、　Ａｃｃ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、＋　（１９８４年）。
１７巻、２０２頁を参照のこと〕の如き非環式キレートによる錯生成により行な われていた。しかしながら、このような非環式錯体は酸触媒による錯分解（ｄｅ ｃｏｍｐ　１ｅｘａ　ｔ　１ｏｎ）もしくは血清中のＣａ″″もしくはＺｎ２′ ″による競合キレート結合の結果またはトランスフェリンからの競合の結果とし て生体内で不安定である傾向がある〔モーレイン（Ｍｏｅｒｌｅｉｎ）、　Ｓ、 Ｍ、ら著１ｎｔ、Ｊ。
Ｎｕｃ、Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ　、　（１９８１年）８巻２７７頁を参照のこと〕。
安定性の欠如は、健康な組織（例えば骨髄）に細胞毒性作用を及ぼすか、または 映像技術のシグナル対ノイズの比を著しく減少する、生体中の錯生成されない金 属原子をもたらすことがある。
抗体のラベル化に於ける非環式キレートの使用の可能な別法は、広い用語で示唆 された大環状リガンドの使用である〔ガンソウ０．Ａ、ら著、　Ａｏ＋、Ｃｈｅ ｍ、Ｓｏｃ、Ｓｙｍｐ、Ｓｅｔ、（１９８４年）２４１巻２１５頁、英国特許明 細書公告第２１２２６４１号、及びモイ（Ｍｏｉ）Ｍ、に、ら著、Ａｎａｌ、Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、　（１９８５年）、　１４８巻、　２４９〜２５３頁を参照のこ と〕。
今般、本願発明者らはその構成員がタンパク質その他の分子への金属イオンの結 合に通常使用されるキレート化剤よりも、一層速度論的に不活性である錯体を金 属イオンと共に生成し得る官能化トリーアザ大環状化合物の新規な類を見い出し た。本発明の大環状化合物は、タンパク質、特に抗体への結合に特に有用であり 、金属イオンを結合して生体内で有利に安定である錯体を与え得る複合化合物を 与える。
光皿夏翌ｎ かくして、本発明の一局面に従って、 一般式（１） （式中、ｍ及びｎは同じであるか、または異なってもよく、夫々０または１．２ もしくは３の整数であり；ｐはＯまたは１もしくは２の整数であり；ｑは０また は１〜６の整数であり； Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は同じであるか、または異なってもよく、夫々水素原子また はアルキル基、アルコキシアルキル基、−ＣＯ□Ｈ基、−５Ｏ３Ｈ基、　ＰＯＪ ｚ基もしくはアリール基であり；Ｌは共有結合また″はリンカ−基であり；Ｚは 水素原子または反応性官能基であり、但しＬが共有結合である場合にはＺは反応 性官能基である）の化合物及びその金属錯体及び／または塩が提供される。
式（１）の化合物に於いて、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３により表わされたアルキル基は 例えばメチル基またはエチル基の如きＣｌ−６アルキル基であってもよい。Ｒ’ 、Ｒ”またはＲ３により表わされたアルコキシアルキル基は、例えばＣｌ−３ア ルコキシＣｌ−１アルキル基、例えばメトキシメチル基であってもよい。ＲＩ　 、　ＲｔまたはＲ３がアリール基である場合には、そアルキル、例えばメチル、 Ｃｌ−３アルコキシＣ８−、アルキル、例えばメトキシメチル、またはｃｂ−１ ｚアリール、例えばフェニル基である）の基の如き置換フェニル基であってもよ い。
一般に、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が同じである式（１）の化合物が好ましい、ｑが１ 〜６の整数、特に１の整数であり、且つ特に−〇Ｏ□Ｈである、この種の化合物 が特に好ましい。
式（１）の化合物に於いて、基りがリンカ−基である場合、基りの性質は式（１ ）の化合物及びそれらの金属錯体の有用性に実質的に影響しないで広く変化され てもよいことが理解される。かくして、Ｌはいずれの好適な有機基であってもよ く、例えば必要により一〇−または−Ｓ−から選ばれた１個以上のへテロ原子ま たは−Ｎ（Ｒ’）−基（式中、Ｒ３は水素原子またはＣｌ−４アルキル基である ）　、−ＣＯＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−基、脂環式基；芳香族基もしく はヘテロ芳香族基の１個以上により中断された、必要により置換された脂肪族ヒ ドロカルピル鎖であってもよい。
上記の定義に於いて、及び以下に現われる同じ文脈に於いて、脂環式基または芳 香族基に適用される“中断された”という用語は、これらの特定の基が大環状化 合物に結合された炭素原子に対して鎖の反対側の末端でＬにより表わされたヒド ロカルピル鎖の末端炭素原子に連結されて付加的に存在してもよいことをも意味 するものと理解すべきである。
かくして、例えばＬは、−〇一原子または−Ｓ−原子の１個以上またはＣｓ−。
シクロアルキレン基（例えばシクロペンチレンまたはシクロヘキシレン）、Ｃｔ ｈ−□芳香族基（例えば、フェニレンまたは置換フェニレン）、ＣＳ−＋。ヘテ ロ芳香族基（例えばフラニル、ピリジル）　、−Ｎ（Ｒ’）−基、−ＣＯＮ（Ｒ ’）−１基または−Ｎ　ＣＲ’）　ＣＯ−基により必要により中断された、必要 により置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣＩ４゜アルキレン鎖、Ｃｚ−□。アル ケニレン鎖、またはＣ，ｔ−□。アルキニレン鎖であってもよい。
鎖りに存在してもよい置換基の例は、ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原 子、臭素原子もしくはヨウ素原子またはＣＩ−６アルコキシ（例えばメトキシま たはエトキシ）、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｈ）　（Ｒ’）　（式中、Ｒ＆ は水素原子またはＣｌ−６アルキル基であり、且つＲ？はＣｔ−４アルキル基で あり、例えば−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨＩ）！である〕、または置換アミド 、例えば式−（ＣＨり、Ｃ０Ｎ（Ｒ”）（Ｒ’）　（式中、ｎハ。
または１〜４の整数であり、Ｒ３は水素原子またはｃ　１−１＋アルキル基、例 えばメチルであり、且つＲ′は必要により置換されたＣ　Ｉ−６アルキル基であ る〕の基から選ばれた基を含む。
Ｒ９により表わされた置換アルキル基は例えば１個以上のハロゲン原子、または ニトロ基、アミノ基もしくはヒドロキシ基により置換されたＣｌ−６アルキル基 を含む。
一般に、式（１）の化合物に於いて、リンカ−基は、必要により１個以上の一〇 一原子もしくは一３一原子またはシクロヘキシレン基、フェニレン基、置換フェ ニレンＬ−ＮＨ−基、−Ｎ（ＣＨｓ）基、−Ｃ０Ｎ）ｌ−基、　Ｃ０Ｎ（ＣＨ３ ）−基、−ＮＨＣＯ−基もしくは−Ｎ（ＣＨｚ）Ｃｏ−基により中断された、必 要により置換されたＣｌ−１゜アルキレン鎖（特にメチレン、エチレン、プロピ レン、ブチレン、ベンチレンまたはヘキシレンの如きＣ１−。
アルキレン）、Ｃｚ−＋。アルケニレン鎖またはＣ２−３゜アルキニレン鎖であ ることが好ましい。
Ｌにより表わされたリンカ−基の特定の例は、例えば（ＣＨｚ）　４Ｎｌ（ＣＯ （Ｃ）ｉｔ）　−Ｃ式中、ｅは１〜４の整数である）及び−（ＣＬ）　ａＮＨｃ Ｏ（ＣＴｏ）。０ＣＨ２−を含む。
式（１）の化合物に於いて、Ｚにより表わされた反応性官能基は、チオール基、 アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、芳香族基またはへ テロ芳香族基と反応し得る如何なる基であってもよい。芳香族基は、例えばフェ ノール基を含む。ヘテロ芳香族基は例えばイミダゾリル基を含む、かくして、Ｚ は例えばハロゲン原子、例えば塩素原子もしくはヨウ素原子、または−ＳＲ、− ＮＨ！　、ヒドラジン（ＮＨＮＨｚ）もしくはそれらの誘導体〔例えば−Ｎ（Ｃ Ｈｓ）ＮＨｚ。
Ｎ）ＩＣＯＮＨＮ）Ｉｚ、ＮＨＣＳＮＨＮＪ、またはフェニルヒドラジン〕、− ＮＣＯ，−ＮＣ５，−ＣＯＲＩｏ〔式中、Ｒ”は塩素原子もしくは臭素原子の如 きハロゲン原子、またはＮ、基、Ｃｌ−ａアルコキシ基、例えばメトキシ、Ｃｓ −＋ｚアリールオキシ基（例えばニトロフェニルオキシまたはジニトロフェニル オキシ）、イミジルオキシ基（例えばスクシンイミジルオキシ）またはイミダゾ リルオキシ基である〕、イミド基、例えばマレイミド、式−Ｂｅｔ’　Ｃ（Ｈｅ ｔ”）　＝ＣＨｚ　（式中、Ｈｅｔ’及びＨｅｔ”は同じか、または異なっても よ（、夫々窒素含有複素環基、例えばピリジル基であるか、あるいは）ｌｅｔ’ は窒素含有複素環基でありＢｅｔ”は水素原子である〕のビニル基、例えば（式 中、ＲＩ　ｌはＣＩ−４アルキル基、例えばメチル基である）のジオンから選ば れた基であってもよい。
式（１）の化合物の金属錯体は、金属が二価または三価の陽性であり且つ２から ６まで、特に６の配位数を有する錯体を含む、このような金属の例はインジウム （Ｉｎ）、ガリウム（Ｇａ）、コバルト（Ｃｏ）、銅（Ｃｕ）、鉛（Ｐｂ）及び ビスマス（Ｂｉ）を含むｅ　Ｉ　ｎ　＋　Ｇ　ａ　＋　Ｃｏ及びＣｕが好ましく 、Ｉｎ及びＧａが特に好ましい。一般に、金属は放射性同位元素であることが好 ましい。インジウム、特にＩＩＩ　ｌｎが特に好ましい。
一般に、金属を式（１）の化合物に最適に結合することは、環の大きさの選択に より、及び適当な場合には基−（ＣＨｚ）Ｊ’　。
−（ＣＨ，）。Ｒ２，及び／または−（ＣＨ，）　、Ｒ’の選択によりポテンシ ャル配位数を調節することにより行ない得る。かくして、式（１）の化合物の特 に重要な類はｐが０である化合物である。
特に有用な化合物はｐが０でありｍが整数１であり且つｎが整数１である化合物 である。一般に、　（Ｃ１（ｚ）Ｊ’　、（ＣＨｚ）ｑＲ”及び−（ＣＨｚ）Ｊ ３が夫々−ｃｎｚｃｏ□Ｈである式（１）の化合物が特に有用である。
式（１）の化合物の塩は、塩基との塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩 、または臭化水素酸塩もしくは塩酸塩の如き酸付加塩を含む。製薬的に許容し得 る塩が特に好ましい。
本発明の化合物の特に有用な群は、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３ｔ　ｍ　、　ｎ　。
ｐ及びｑが式（１）につき定義されたとおりであり且つ−Ｌ基及びＺ基が一緒に （１）　（ＣＨｚ）ｒＸ　Ｙ基〔式中、ｒは０または１〜６の整数であり、Ｘは −ＮＨ−基、且つＳはＯまたは１〜４の整数である）　、（ＣＨｚ）−Ｎ）ＩＮ Ｈ−基または−（ＯＣＨｚＣＨｚ）　ｔＮＨ−基（式中、ｔは１〜６の整数であ る）であり、且つＹは−ｃｏｚ　’基または−ＣＯ（Ｒ）　Ｚ　’基（式中、Ｒ はスペーサー基であり、且つｚ’　は−（ＣＨ２）　ｔＨａｌ基（式中、基（式 中、Ｒ１２は窒素含有芳香族複素環基、例えばピリジル基である）である〕また は（２）　−（ＣＨ，）、ＮＣＳ基を表わす式（１）及びそれらの金属錯体及び ／または塩を有する。
この種の化合物に於いて、スペーサー基Ｒは例えばアルキレン基、例えばエチレ ン基、アルコキシアルキレン基、例えばメトキシメチレン基、アリール基、例え ばフェニレン基、アラルキレン基、例えばフェニレン基の如きフェナルキレン基 またはシクロアルキルアルキレン基、例えばシクロへキシルメチレン基であって もよい。
本発明の化合物の更に特に有用な群は、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’＋　ｍｌｎ、Ｐ及びｑ が式（１）につき定義されたとおりであり且つＬ基及びＺ基が一緒に−（ＣＨｚ ）−χＨ基（式中、ｒ及びＸは上記のとおりである）を表わす式（１）及びそれ らの金属錯体及び／または塩を有する。
本発明の化合物の重要な群は、 式（１ａ） （式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，Ｌ及びＺは式（１）につき定義されたとおりである ）を有する化合物、並びにそれらの金属錯体及び／または塩である。
Ｒ＋、　Ｒｚ及びＲ３が夫々−ＣＯ！Ｈである、この種の化合物が特に好ましい 。
Ｌがリンカ−基〔特に式（１）の化合物につき詳細に同定したリンカ−基〕であ る式（ｌａ）の化合物が特に有用である。
式（１ａ）の化合物に於いて、Ｚは反応性官能基〔特に式（１）の化合物につき 詳細に同定された反応性官能基〕、特ンであることが好ましい。
式（１ａ）の化合物のインジウム錯体が特に有用である。
式（１）の化合物及びそれらの金属錯体及び／または塩は試験管内及び生体内の 像映剤としての診断用途を有する。また式（１）の化合物及びそれらの金属錯体 及び／または塩は細胞毒性の薬剤であり、異常な細胞疾患の治療、例えば腫瘍の 治療に使用し得る。
像映剤または細胞毒性の薬剤としての式（１）の化合物の適用に関し、その化合 物をタンパク質、特に抗体、ペプチドまたは炭水化物の如きその他の分子に結合 して複合化合物を生成することが一般に好ましく、式（１）の化合物はこれに関 する用途に特に良く適している。
かくして、本発明の別の局面に従って、タンパク質、ペプチドまたは炭水化物に 結合された式（１）の化合物、またはそれらの金属錯体及び／または塩を含む複 合化合物が提供される。
式（１）の化合物はタンパク質、ペプチドまたは炭水化物中に存在するチオール 基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、芳香族基、ま たはへテロ芳香族基により結合され得る。
本発明の好ましい局面に於いて、抗体に結合された式（１）の化合物、またはそ の金属錯体及び／または塩を含む複合化合物が提供される。
本発明の複合化合物はいずれか一つのタンパク質、ペプチドまたは炭水化物分子 に結合された式（１）の化合物の１個以上の分子を含み得ることが理解されるべ きである。
特別な局面に於いて、本発明は 式（２） （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’及びＬは式（１）につき定義された とおりであり、 Ｚｌは反応性官能基の残基であり、 Ｗは０または整数１であり、 ２は１以上の整数であり、 Ａｂは抗体である）の複合化合物及びその金属錯体及び／または塩を提供する。
式（２）の化合物に於いて、Ｚｌにより表わされた反応性官能基の残基は一般に 式（１）につき定義された反応性官能基Ｚの残基であってもよい。
特に、Ｚｌ　は例えば−３−、−Ｎ）ｌ　、　−ＮＨＮ＝　、Ｎ（ＣＨｔ）Ｎ＝ 　。
−ＮＨＣＯＮＨＮ＝　、　−ＮＨＣＳＮ）ｌＮ＝　、　−Ｎ（Ｐｈ）Ｎ＝　（式 中、Ｐｈはフエ式（２）の複合体中の抗体Ａｂは、抗体が特異的な結合部位を含 むことを条件として、完全な抗体分子もしくはそのフラグメントまたは類縁体あ るいはこれらのいずれかであってもよい。かくして、抗体はポリクローナル、ま たは好ましくはモノクローナル、またはこれらのフラグメント、例えばＦａｂ’ フラグメントもしくはＦ　（ａｂ）　ｔ　’フラグメントであってもよい。所望 により、抗体は組換え抗体（即ち、組換えＤＮＡ技術を用いて生成された抗体） であってもよい、抗体は夫々異なる源からの連鎖された抗体フラグメントを含む キメラ抗体であってもよい（例えば国際特許明細書第ＷＯ３６１０１５３３号を 参照のこと）。
抗体は幾つかの抗原決定群に特異的であってもよいが、好ましくは一つの抗原決 定群に特異的である。特別な決定群は腫瘍細胞に関連した抗原、特に哺乳動物の 腫瘍細胞抗原、例えば癌胎児抗原またはα−胎児蛋白の如き胎児腫瘍性抗原を含 む。
特に有用な抗体は８７２．３として知られる抗体である〔コルチ＋　（Ｃｏｌｃ ｈｅｒ）、Ｄ、ら著、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　（１９ ８１年）７８巻、　３１９９頁を参照のこと〕。
抗体Ａｂは一般に抗体中に存在する適当な反応性の原子または基、例えば窒素原 子または特に硫黄原子により式（２）の複合体の残部（即ち大環状化合物及びリ ンカ−）に結合される。いずれか一つの抗体分子が大環状化合物及びリンカ−と 結合し得る１個以上の反応性基を含んでもよいことが理解される。かくして、例 えば式（２）の複合体に於ける２は特別の抗体分子またはそのフラグメントもし くは類縁体に連鎖された大環状化合物の数に応じて１，２．３．４，５．６また はそれ以上の整数であってもよい。
式（２）の複合体のインジウム錯体が特に有用である。
式（１）の化合物に於けるｍ、ｎ、Ｐ、ｑ＋Ｒ’、Ｒ”、Ｒｓ及びＬに関して、 及び式（１）の化合物の類に関して表わされた定義及び好例は弐（２）の複合体 にも当てはまることが理解されるべきである。
本発明の特に有用な複合化合物は、抗体に結合された式（１ａ）の化合物、また はその金属錯体及び／または塩を含む複合化合物である。これらの複合体のイン ジウム錯体が特に重要である。
式（１）及び（２）の化合物は通例に従って使用のため配合されてもよく、かく して本発明の別の局面に従って一種以上の製薬的に許容し得る担体と共に式（１ ）の化合物または式（２）の化合物またはこれらの金属錯体及び／または塩を含 む組成物が提供される。
本発明の特に好適な組成物は非経口的投与、特に静脈内投与に通した組成物であ る。この種の好適な配合は等張生理食塩水の式（１）または（２）の化合物の溶 液を含む。
本発明の配合に使用される式（１）または（２）の化合物の量は意図される用途 （即ち像映または治療）及び意図される細胞標的の如きその他の変数に従って変 化するが、この種の試薬に関する通例に従って容易に決定し得る。
本発明の化合物は以下の方法により調製することができ、ここで基及び記号Ｒ’ 、Ｒ”、Ｒ３，ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ、Ｚ。
Ａｂ及び２は、特に言及される場合を除いて式（１）及び（２）につき定義され たとおりである。
金属錯体が最終生成物として所望される場合には、金属原子による錯生成は、式 （１）の化合物の錯生成につき下記されるように生成方法の最終工程として行な われてもよく、あるいは別法として必要な大環状構造が存在する過程の場合には 方法の早い段階で金属を錯生成することが望ましいことがある。以下の方法に於 いて、Ｚ基が保護された状態にある出発原料または下記の如く基の前駆体を含む 出発原料を使用することが梁床しいことがある。
かくして、本発明の別の局面に従って、式（１）の化合物またはその金属錯体は 、 式（３） の相当する化合物またはその金属錯体と試薬Ｒ’（ＣＩ（ｚ）ｑＤ（式中、Ｄは 置換可能な基である）との反応により調製し得る。Ｄにより表わされた置換可能 な基は、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子を含 む。
この反応は、高温、例えば還流温度で塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または 水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたは水 酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムの如き無機塩基の存在 下で水の如き溶媒またはニトリル、例えばアセトニトリルもしくはアルコール、 例えばイソプロパツール、もしくはアミド、例えばジメチルホルムアミドの如き 有機溶媒中で行ない得る。
この反応に於いて、Ｚ基は保護された状態にあることを必要とすることがある。
通常の保護基がＺの性質に応じて使用でき、所望の反応が行なわれた時に通常の 操作を用いて除去することができる。同様に、試薬Ｒ’　（ＣＨｚ）　ｑＤが酸 性基を含む場合には、これはまた例えばエステル、例えばメチルエステルとして 保護される必要があることがある。酸は所望の反応が完結した後に、例えば硫酸 の如き酸を用いる加水分解により再生し得る。
Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が同じではない式（１）の化合物を調製することが所望され る場合には、これは通例に従って下記の如く適当なアミン保護基（１個以上）、 例えばＰ−）ルエンスルホニル基を用いて式（３）の化合物または前駆体を最初 に窒素保護することにより行ない得る。窒素保護された化合物（３）をＲ’（Ｃ Ｈ２）ＱＤと反応させ、ついで脱保護基し、更に必要によりその他の試薬Ｒ’（ Ｃ）ｌｚ）ｑＤと反応させるとＲ’、Ｒ”、及びＲ３が同じではない所望の生成 物を生成する。
式（１）または（２）の化合物の金属錯体（または本明細書に記載されるその他 の好適な大環状中間体）が必要とされる場合には、これらは適当な溶媒、例えば 水性もしくは非水性の溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン、プロピレンカー ボネート、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシト）中で１０”Ｃ〜 ８０”Ｃ，例えば約６０°Ｃの如き０°Ｃ〜１００°Ｃの好適な温度で化合物を 金属塩（例えばハロゲン化金属）で処理することに五つ調製し得る。
別の方法に於いて、Ｒ富ＩＲ”及びＲ３が夫々−（ＣＨ，）　ＱＰＯ３Ｈ２（式 中、ｑは１〜６の整数である）である式（１）の化合物またはその金属錯体は昇 温、例えば１００°Ｃ〜１３０°Ｃで塩酸の如き酸の存在下で式（３）の化合物 またはその金属錯体とリン酸及び式ＲｂＣＨＯ（式中、Ｒｂは水素原子またはＣ Ｉ−Ｓアルキル基である）のアルデヒドとの反応により調製し得る。
式（１）の化合物は、また式（１）のその他の化合物から相互変換により調製し 得る。かくして、一つの官能基Ｚは別の官能基に交換されてもよく、所望により リンカ−基りは適当な操作反応により別のリンカ−基に変化し得る。例えば、− Ｌ−Ｚが−Ｌ’−Ｎｌ（ＣＯ−Ｌ”−Ｚ基（式中、−Ｌ’−ＮＨＣＯ−Ｌ”はＬ 基を表わす）である式（１）の化合物は、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中で ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミンの存在下で−Ｌ−Ｚが−Ｌ’−Ｎ Ｈ，を表わす相当する化合物と式Ｒｂ０−Ｌ”−Ｚ（式中、Ｒゝは例えばスクシ ンイミドの如きイミドまたはｐ−ニトロフェニル基の如き置換フェニル基である ）の試薬との反応により調製し得る。
式ＲゝＯ−Ｌ”−Ｚの試薬は公知の化合物であるか、あるいは公知の化合物の調 製に使用される方法に類似する方法を用いて公知の出発原料から得ることができ る。
式（２）の複合化合物またはその金属錯体は、式（１）の相当する化合物または その金属錯体と抗体Ａｂ（既に定義されたとおりである）との反応により調製し 得る。
その反応は、適当な温度、例えば０°Ｃ〜３０°Ｃ１特にＯ″Ｃ〜１０°Ｃ１例 えば４°Ｃで好適な溶媒、例えばリン酸塩緩衝液の如き水性溶媒中で行ない得る 。
抗体Ａｂは当業界で公知の操作を用いて得られてもよい。
所望により、カップリング反応の前に、抗体はまず処理されて式（１）の化合物 との反応に適した基を生成してもよい。
かくして、例えば抗体は酸化、例えば過ヨウ素酸塩酸化にかけられてアルデヒド 基を生成してもよく、あるいは特に通常の操作を用いて試薬〔例えばトラウド試 薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）（２−イミノチオラン）〕で処理されて 分子中に遊離のスルフィドリル基を生じてもよい。
式（１）または（２）の化合物の塩及びそれらの金属錯体は通常の手段、例えば 好適な水性溶媒中の適当な塩基または酸との反応により調製し得る。
ｐが整数１である式（３）の中間体は、テトラヒドロフランの如き溶媒中で高温 、例えば還流温度でボランの如き還元剤を用いて、式（４）のジアミン （式中、ＲＩ３は水素原子または窒素保護基、例えばＰ−）ルエンスルホニル基 である）を還元し、続いて塩酸の如き酸で処理し、ついで必要な場合に保護基を 除去することにより調製し得る。
式（４）の中間体ジアミンは、エタノールの如き溶媒中で還流温度で式（５）の ジアミン ＨｚＮ　ＣＨｚ（ＣＨｚ）、ｌＮＲ”（ＣＨｚ）−ＣＨＪＨｚ　（５）を式（６ ）のジエステル Ｒ”（ｈＣＣＨ（Ｌ−ｚ）ｃｏｚＲＩ４（６）（式中、ＲＩ４は例えばメチル基 またはエチル基の如きアルキル基である）と反応させ、続いて適当な場合には保 護基Ｒ′３を導入する試薬と反応させる（例えばトリエチルアミンの如き塩基の 存在下でジクロロメタンの如き溶媒中で還流温度でＰ−）ルエンスルホニルクロ リドと反応させる）ことにより調製し得る。
式（３）の中間体を得る上記の反応に於いて、Ｚ基は保護形態である必要があり 得ることが理解される。また、その基の前駆体が使用されてもよい。例えば、Ｚ はアミノ基である場合には、このアミノ官能基は式（６）のジアミドの還元中に 相当するニトリルから生成されてもよい。この反応の出発原料はＺが上記の如き ニトリル基である式（６）の化合物から調製し得る。
式（３）及び（４）の中間体化合物は新規であり、本発明の別の局面を形成する 。
ｐが０または整数２である式（３）の中間体は、式（７）の化合物 （式中、ｐは定義されたとおりであり、Ｒ１３は上記の保護基であり、−Ｌ−Ｚ は既に定義されたとおりである）の脱保護基により調製し得る。脱保護基は保護 基ＲＩ３の性質に依存する。かくして、例えば、Ｒ１３がｐ−）ルエンスルホニ ル基である場合には、この基の除去は、高温でフェノールの存在下で酸、例えば ＨＢｒ−酢酸による式（７）の化合物の処理により、あるいは液体アンモニア中 エタノールの如きアルコールの存在下でリチウムとの反応により行ない得る。
式（７）の中間体は、ジメチルホルムアミドの如き溶媒中で炭酸セシウムの如き 塩基の存在下で式（８）の化合物Ｒ″′ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｌ−Ｚ）（ＣＨｚ）ｐ Ｎ（Ｒ”）ＣＨｚ（ＣＨｚ）、ＮＨＲ”　（８）を化合物Ｒ”０ＣＨｚ（ＣＨｚ ）イ０Ｒ１３で処理することにより調製し得る。
式（８）の中間体は、式（４）の中間体について上記したように例えばポランを 用いて式（９）の化合物ＨＪＣＯＣＲ（Ｌ　Ｚ）　（Ｃ）ｌｘ）ｐＮＨｃＯ（Ｃ Ｈｔ）−ＮＨＲ”　（９）を還元し、続いて前記のように好適な保護剤、例えば ｐ−）ルエンスルホニルクロリドを用いて保護することにより調製し得る。
式（９）の中間体は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下で式（１０）の適当 な置換アミノ酸 Ｒ″０□ＣＣ）ｌ（Ｌ−Ｚ）　（ＣＨ２）、Ｎ）１ｇ　（１０）（Ｒ”は前記の とおりである）を式ＨａｆＯＣ（Ｃ）Ｉｚ）−ＮＨＲ１３（式中、）ｌａＲはハ ロゲン原子である）と反応させ、続いてメタノールの如き溶媒中でアンモニアと 反応させることにより調製し得る。
式（１０）の中間体は、公知の化合物であるか、あるいは公知の化合物の調製に 使用される方法に類似する方法により調製し得る。
別の方法に於いて、ｐが０である式（７）の中間体は、ジメチルホルムアミドの 如き溶媒中で炭酸セシウムの如き塩基の存在下で式（１１）の化合物 Ｒ１３ＨＮＣ）Ｉ（Ｌ−Ｚ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）ＣＨ２（ＣＨり、ＮＨＲＩ３（１ １）と化合物Ｒ”０ＣＨｚ（ＣＨｚ）−ＯＲ”との反応により調製し得る。
式（１１）の中間体は、上記の如く例えばポランを用いて式（１２）の化合物 ）ＩＺＮｃ）ｌ（Ｌ　Ｚ）ＣＯＮ）１ｃ）ｌｘ（Ｃ）ｌｚ）−Ｎ）ＩＲ”　（１ ２）を還元し、続いて前記の如く例えばＰ−）ルエンスルホニルクロリドと反応 させて保ｉ！基Ｒ′３を導入することにより調製し得る。
式（１２）の中間体は、式（１３）の適当に置換されたアミノ酸 ＨＪＣＨ（Ｌ　’　Ｚ）ＣＯｚＲ”　（１３）（式中、Ｒ１４は上記のとおりで ある）をジアミンＨｚＮＣＨｚ　（ＣＬ）−ＮＨｚと高温、例えば還流温度で反 応させることより調製し得る。
式（１３）のアミノ酸は、公知の化合物であるか、あるいは公知の化合物の調製 に使用される方法に類似する方法により調製し得る。
本発明は、以下の実施例により説明される。
３−バラ−シアノベンジル−１，５，９−）リアブー２，４−ジオキソシクロド ー゛カン 乾燥エタノール（５００ｄ　）中のｐ−シアノベンジルジエチルマロネート（５ ，５０ｇ　）の溶液に１．７−ジアミツー４−アザ−ヘプタン（２，６２ｇ）を 添加し、この混合物を５日間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカでクロマ トグラフィーにかけ（１％ＮＨ，０）１．４０％メタノール、５９％ＣＨ２Ｃｊ ２□で溶出）、無色の固体（９９０ｍｇ）として標題の化合物を得た。融点２６ ３〜２６５”Ｃ，ｍ／　ｅ　（化学的イオン化、Ｎ）１３）　３１５（Ｍ”＋１ ）、　３１６（Ｍ”＋２）；θＨ（ＣＤＣｊ２３）　７．５３　（２Ｈ，ｄ）、 ７．５０　（２Ｈ，ｂｒ　Ｎ旦Ｃｏ）　。
７．３４　（２Ｈ，ｄ）、　３．６５　（２）１．　ｍｕｌｔ、）　３．３４　 （２Ｈ，ｄ）、　３．２３　（ＩＨ。
ｍｕｌｔ、）、　３．２１　（２Ｈ，ｄ）、　２．９−２．８　（２Ｈ，ｍｕｌ ｔ、）、　２．６８　（２Ｈ。
ｍｕｌｔ、）　１．７３　（２Ｈ，ｍｕｌｔ、）、　１．５６　（２Ｈ＋ＩＨ， ｍｕｌｔ、）。
主皿止叢 ３−パー−シアノベンジル−１，５，９−）＋アザー５−−トルエンスルホニル −２，４−ジオキソシクロドデカンジクロロメタン（２０１ｄ）中の中間体１　 （６２８■）の懸濁液にトリエチルアミン（２００■）及びｐ−トルエンスルホ ニルクロリド（３８１■）を添加し、この混合物を還流下に１８時間加熱した。
濾過後、残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ，Ｃｆ□−メタノール ）、無色の泡状物（７４９■）として標題化合物を得た。〔脱着化学的イオン化 （ＮＨ３））　４６９　（Ｍ”＋１）。
４６８、２８９．２５５．２１５．１５７．　ｉ、ｒ、　（ＫＢｒ）、　３３０ ０　（ＮＨ）、　２２１５（ＣＮ）、　１６７０．１６４０．１５３０　（ｂｒ 、ｓ、Ｌ　１１６０ｃｍ−’　θＨ（ＣＤｓＯＤ）。
７．７４　（２Ｈ，ｄ）、　７．６５　（２Ｈ，ｄ）、　７．４３　（４Ｈ，ｍ ｕｌｔ、）、　３．４９−３．１１（９）１．　ｍ、）＋　２．９１−２．８２ 　（２Ｈ，ｍ）、　２．４７　（３Ｈ，ｓ）、　１．７４　（２）１．　ｍ）。
１．６０　（２Ｈ，ｎ＋）。
生皿生主 ３−バー−アミノメチルベンジル−１，５，９−）１アザ−５−トシル−シクロ ドデカン 中間体２　（４６８ｍｇ）の懸Ｓ液にＩＭのポラン−テトラヒドロフラン溶液（ ２０ｄ）を添加し、この混合物を３６時間還流させた。過剰のポランをメタノー ル（５−）の徐々の添加により分解し、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これ を６Ｍ　ＨＣｌ（１５ｍｆ）で処理して３時間還流させた。水の除去後、残渣を 最小容量の２Ｍ　ＫＯＨ溶媒中にとり、クロロホルム（３Ｘ２０ｄ）で抽出した 。溶媒を除去し無色の油（４００■）として標題化合物を得た。ｍ／ｅ（化学的 イオン化、ＮＨ３）　４６６　（Ｍ”＋２）。
４４５　（Ｍ”＋１）、　３２４．２８９．２２９．８ｇ（ＣＤＣＩ！、３）　 ７．６７　（２Ｈ，ｄ）。
７．２９　（２Ｂ、　ｄ）、　７．２３．　（２Ｂ、　ｄ）、　７．１１　（２ Ｈ，ｄ）、　３．８３　（２Ｈ，ｓ）。
３．２７−３．１６　（４Ｈ，ｍ）、　２．８６−２．７７　（４Ｈ，＋ａ）、 　２．６２−２．５２　（４Ｈ，ｍ）。
２．４８−２．４５　（２Ｈ，ｄ）、　２．４２　（３Ｈ，ｓ）、　２．１７− １．９１　（４Ｈ，ａ＋）、　１．７８−１．６８　（４Ｈ，ｍ）、θｃ（ＣＤ Ｃｊ２ｚ）、１４３．２．１２９．６．１２９．０．１２７．４゜１２７．１． 　ｓｉ、ｓ、　４６．１．４５．９．４５．２．３Ｂ、３．３７．７．２６．６ ．２１．５゜ｉ、ｒ、（Ｎｕｊｏｌ）　３３００　（ＮＨ）、１５９０．　１１ ６０ｃｍ−’。
生ＭＪＬ先 ３−バー−アミノメチルベンジル−１，５，９−ト１アザシクロドー゛カン四　 ′、ａ ＨＢｒ−酢酸（４５％、２５ｄ）中の中間体３　（４００■）の溶液にフェノー ル（０，５ｇ）を添加し、この混合物を１１０°Ｃで３６時間加熱した。冷却後 、無色の固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）して標題化合物 （５２５ｍｇ　）得た。ｉ、ｒ、　（ＫＢｒ）３６００−３３００　（ｂｒ、　 ＮＨ）、　２８９０．１５８５Ｃ１１−１θＨ（ＩｈＯ）　７．１１　（２Ｈ。
ｄ）、　７．０６　（２Ｈ，ｄ）　３．７９　（２１（、ｓ）、　３．１３−２ ．７８　（１２）１．　ｍ）、　２．５６（２Ｈ，ｄ）、　２．２９　（ＩＨ， ｍ）、　１．８１−１．６９　（４Ｈ，ａ＋）。
主皿生工 ｌニパｊニア−ｆ＝）７．）ノ］ソヒＳこ右上−１，５＝に上ユアザシクロドー ゛カン 中間体４　（５２５ｍｇ　、　ｐＨ６，８、５ｄ）の水性溶液に、ジオキサン（ ５ｉ）中のＰ−ニトロフェニルアセテート（５４３■）の溶液を添加し、この混 合物を３５℃で１８時間撹拌した。エーテル（３Ｘ１０ｍ！りで洗浄した後、溶 液のｐＨを１３．５に上げ、溶液をクロロホルム（５Ｘ１０ｄ）で抽出し、乾燥 （ＫｚＣ０３）し、濾過し、蒸発して無色の油（２２８ｍｇ）として標題化合物 を得た。ｍ／ｅ（化学的イオン化、ＮＨ３）　３３４　（Ｍ”＋２）、　３３３ （Ｍ”　＋　１）、θ）ｌ　（ＣＤＣｉ！、３）　７．２５　（２Ｈ，ｄ）、　 ７．１６　（２Ｈ，ｄ）　４．３９（２Ｈ，ｄ）、　３．４８　（２８，ｓ）、 　２．８７−２．５３　（１４１（、ａ＋）　２＝１７　（ＩＨ，ｓ）。
２．０２　（３Ｈ，ｓ）　１．８５−１．４０　（７Ｈ，ｍ）。
−申１旧本」− ３−パー−アセトアミドメチルベンジル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ″−トラカルボエトキシ メチル−１，５，９−）リアザシクロドデカン 乾燥アセトニトリル（５ｄ）中の中間体５　（１６６■）の溶液に、無水の炭酸 ナトリウム（１７０■）及びエチルブロモアセテート（２５１■）を添加し、こ の混合物を１８時間還流させた。
濾過し溶媒を除去した後、残渣を中性アルミナ（活性■／■、３％メタノール／ ＣＨｚＣＩｌｚ）でクロマトグラフィーにかけ、無色のゴム状物（５９■）とし て標題化合物を得た。ｍ　／　ｅ（化学的イオン化、ＮＨｓ）実測値５９０．３ ７２２５３　（計算値５９０．３６７９５０４）５９１　（Ｍ”＋１）、　５９ ０　（Ｍ”）　５４７．５０３．４２８．　ｉ、ｒ、　（液膜）　３２８０（Ｎ ＨＣＯ）、　２９２０．１７３５．１６６０ｃｍ−’、θ、Ｉ（ＣＤＣｊ！ｔ） 　？、１６　（４１，ｍ）。
５．８０　（ＩＨ，ＤＩ）、　４．３９　（２Ｈ，ｄ）、　４．１３　（６Ｈ， Ｑ）、　３．２３　（４Ｈ，ｓ）。
３．１９　（２Ｈ，ｓ）、　２．８５−２．５３　（８Ｂ、　ｍ）、　２．４５ −２．２３　（７Ｈ，ｍ）、　２．０２（３）１．　ｓ）、　１．７８−１．６ ０　（４Ｈ，ｍ）、　１．２９−１．２３　（６Ｈ，＋３８．　ｔ＋ｔ）。
主間生工 ２．６−シアミツーヘキサン　、エチレンジアミンエスール２．６−ジアミツー １−ヘキサン酸メチルエステルニ塩酸塩（１０，２８３ｇ）を小型バッチ中で５ ０分間にわたって９０℃でエチレンジアミン（１００ｄ　）に撹拌しながら添加 した。ついで、反応混合物の温度を６時間で１４０’Ｃに上げ、その後エチレン ジアミンを減圧蒸留で除去して褐色の残油を得、これを４ＭのＮａＯＨ（２５ｍ ｅ）中に取り、減圧乾燥した。メタノール（３０ｉｊりを添加し、溶液を濾過し 、メタノールを除去しくブチ（Ｂｕｃｈｉ））、残渣をＣＨ２Ｃｆ　２　（１０ ０ｄ）中に溶解し、ついで濾過し、濾液を回転蒸発させ（ｒｏｔｏｖａｔｅｄ） て透明な褐色油（８，８２７ｇ　）として標題化合物を得た。ｉ、ｒ、　（薄膜 ）　３３００／３２８０３０６０２９３０２８６０１６５０１５７０１４７０１ ３２０ｃｌ’。
主Ｈ体主 １　５．９−）１アミノ−３−アザーノ　ン、四Ｐａ中間体７　（３，７５４ｇ 　）及びボラン−テトラヒドロフラン（１３０ミリモル、１３０ｄ）を２１時間 還流させた。揮発分の除去後、アミノボランをメタノール（２Ｘ１００ｄ）で洗 浄し、６Ｍ　ＨＣ４（１５０ｍｌ！　、　１１０″Ｃ）で３時間加水分解した。
生成溶液を蒸発させ、メタノール（２０ｄ）を添加し、更に蒸発させて白色の吸 湿性の固体として標題化合物（６，２７９ｇ　）を得た。
主固体工 １．５−ジアミノ−９−Ｎ−ベンズアミジル　−３−アザニム±ｌ 中間体８　（６，１６ｇ）及び水酸化カリウム（４，４ｇ）を水（５０ｄ）中に 溶解し、炭酸銅（２，６０３ｇ　）を撹拌しながら添加した。撹拌を５０℃で３ ０分間続け、非常に濃い青色の溶液を得、これを０°Ｃに冷却し、ＫＯＨペレッ トの周期的な添加によりｐＨを９より高く保ちながら塩化ベンゾイル２．５−を ０．２５ｄずつ９０分間で添加した。ついで、この溶液を室温で１時間撹拌し、 ついで濾過し、濾液をＨ！Ｓで３０分間処理した。この溶液をもう一度濾過し黄 緑色の濾液を得、これにＫＯＨを添加してｐＨを１４にすると暗緑色になり少量 の緑色沈殿物が生じた。これを濾別し、濾液を４０ｄの容量に希釈し、ＣＨ２（ ／！、で徹底的に抽出（１３回）し、乾燥（ＩｈＣＯｉ）　シ、蒸発させて淡黄 色の油（２，１５２ｇ）として標題化合物を得た。′Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ ）　、δ（ＣＤＣｊｌ！ｓ）　：　１．’５７（ｍ、　１６ｔｌ、　ＣＬ、　Ｎ Ｈ，Ｎｕｔ）。
２．３７（ｄｄ、　ＩＨ，ＣＨ）、２．６７（ｍ、　３Ｂ、　ＣＨＪ）、２．７ ９（１，３Ｈ，ＣＨＪ）。
主皿体上立 １．５−シトシルアミノ−３−トシル−９−Ｎ−ベンズアミジル　−３−アザー ノ　ン 乾燥ＣＨｚＣＩ！、ｇ（５０戚）中の中間体９　（１，９７８ｇ　＞を、乾燥Ｃ ＨｚＣｆｚ（５０戚）中の塩化トシル（５，０８７ｇ）の溶液に滴下して添加し 、ついでこの混合物を室温で２．５時間撹拌した。ついでこの溶液を水（２０ｄ ）で洗浄し、乾燥（ＫｚＣＯｚ）　シ、濾過し蒸発して油状の褐色残渣を得、こ れをＣＨ２Ｃｌ　ＺＣ１０１ｎｌ）に再溶解した。数分後、白色の固体が沈殿し 、これを濾過により集め、ＣＨｚＣ４２ｇで洗浄して標題化合物（１，７０１ｇ 　）を得た。
ＴＬＣ（シリカ、ＣＨ２（ｉ！、Ｚ中の５％メタノール）　Ｒｆ　０．４４ｍ／ 　ｅ〔デゾルブション化学的イオン化（メタノール’）　）　７４１　（１’ｌ ”＋１）、　７４０　（Ｍつ。
主皿体上土 ２−　４−Ｎ−ベンズアミジル　ブチル−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−ト１　トシル−１， ４，７，−ト１アザシクロノ　ン中間体１０　（３，７０ｇ　）を無水ジメチル ホルムアミド（２００ｄ）中に溶解し、炭酸セシウム（３，２６ｇ　）を乾燥窒 素下に添加した。無水ジメチルホルムアミド（５０ｉｊ）中のエチレングリコー ルシトシレー）　（１，８５ｇ）の溶液を撹拌しながら４時間にわたって徐々に 添加した。撹拌を２０°Ｃで一夜続け、ついで温度を３時間で６５°Ｃに上昇さ せた。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をクロロホルム（２００ｍ ｉ！　）中に溶解し、水（３Ｘ３０戚）で洗浄し、乾燥（ＫｚＣＯｉ）　シた。
残渣を最小容量のＣＨｚＣｊ２　ｚ（１５ｄ）中に溶解し、濁るまでエタノール を徐々に添加した。フラスコを一夜−２０°Ｃに冷却し、標題化合物（２，６ｇ ）が無色の固体として分離した。ｍ　／　ｅ〔脱着化学的イオン化（ＣＨＣｊ２ ３））　ニア６７　（Ｍ”＋１）、　７６６　（Ｍ”）（１００％）。
土星化上Ｉ ２−　４−Ｎ−ベンズアミジル　ブチル−１，４，７−）１窒素下のフラスコ中 の中間体１１（１，２ｇ）にエタノール（２１ｎ１）及び液体アンモニア（１０ ０ｍ　）を添加し、ついでフラスコ中で凝縮させた。金属リチウム（０，３８ｇ 　）を添加し、非常に濃い青色が現われ、２０分以内に色が消えた。ＮＨ，の蒸 発（４時間）後、水（２０ｄ）を添加し、この溶液を蒸発乾固し、６Ｍのｎｃｌ 　（２０ｄ）中に取り、エーテル（３Ｘ２０−）で洗浄し、蒸発乾固し、６Ｍの ＫＯＨ（２０ｄ）中に再溶解し、ジクロロメタン（５Ｘ２０成）で抽出した。抽 出液を乾燥し、蒸発して標題化合物（３６０■）を得た。ｍ／ｅ（脱着化学的イ オン化（メタノール’）　）　：３０５　（１’ｌ”＋１）災斑■上 ３−バー−アミノメチルベンジル−１，５，９−トＩアザシクロドー゛カン−Ｎ 、Ｎ’　Ｎ”−トＩ中間体６（５９■）を６ＭのＨＣｌ５ｄ）に添加し、１１０ ℃で１８時間還流し、揮発分を除去して標題化合物を得た。この標題化合物はカ チオン交換）ＩＰＬＣ（シンクロバンク（Ｓｙｎｃｈｒｏ−ｐａｋ）　ＴＳＫ　 ＤＥＡＥ、酢酸アンモニウム（ｐＨ７）　、　ＣＨ３ＣＮ）により均質であった 。ｍ／ｅ（ＦＡＢ、グリセロール）　４６５　（Ｍ”＋１）。
４６４　（Ｍ”）。
１隻■呈 （ａ）０．５Ｍの１．４−ピペラジンビス（エタンスルホン酸）　（ＰＩＰＥＳ ；ｐＨ６，８，３００＃”〕中の実施例１の化合物（２，６■）を、１，４−ジ オキサン（３００ｄ）中のＮ−（４−カルボキシシクロヘキシルメチル）マレイ ミドのｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの亜硫酸塩（ヤマダ（Ｙａｍａｄ ａ）ら著、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋　（１９７９年）１０１巻、３９５ 頁を参照のこと〕１０■に添加した。下記の条件を用いて、ポリマー逆相カラム （ＰＬＲＰ、　１００人、１５Ｃ１＋１Ｘ４．４胴内径）を用いる高速液体クロ マトグラフィー（ｈｐ　ｌ　ｃ）により反応を監視した。
時間　Ａ（％）　Ｂ（％）　Ｃ（％） ２０．１　８７　１０　３ Ａ＝Ｈ！Ｏ、Ｂ＝　Ｉ　Ｍの酢酸アンモニウムｐＨ６，５、Ｃ＝ＣＨ３ＣＮ　、 λ＝２６８ｒ＋＋＋＋　Ｓ流量＝　１．０　ｄ／分所望の生成物は１９分で溶出 し、これを分取精製して、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｐが１であり−（ＣＨ ，）ＱＲ’　。
−（Ｃ）１．）ＱＲ２及び−（ＣＨ２）ＱＲ３が夫々−Ｃ）ｌ　２Ｃｏ□Ｈであ り、且つる式（１）の化合物の溶液（約５ｄ、５０Ｍ）を得た。
（ｂ）２　（ａ）で調製された溶液を、酢酸／水（２５％Ｖ／Ｖ）を用いてｐ） １５に調節し、この９０Ｊｌｌに”’ＩｎＣｊ２５（ＩＯＪＪ　。
１１２μＣｉ）を添加し、５５°Ｃで１時間反応させた。ついで、上記のプログ ラム及び放射計検出を用いてこの溶液をｈｐｆｃにより精製した。上記の式（１ ）の化合物のＩｌｌ　ｌｎ錯体は１８分で溶出し、これを集めて少容量（約１０ ０Ｊ１りに濃縮した。
（Ｃ）０．３Ｍのリン酸塩緩衝液（２ミリモルのエチレンジアミンテトラ酢酸を 含む、ｐ）１８．０　、１１０ｍ）中のＢ７２．３モノクローナル抗体〔コルチ ャ（Ｃｏｌｃｈｅｒ）、　Ｄら著、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　（１９８１年）、７８巻、３１９９頁を参照のこと、１．２ ■、トロウド試薬（Ｔｒａｕｔ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて予め修飾されて ５．７チオ一ル／抗体を遊離した）を、２（ｂ）で調製された１ＩＩＩｎ錯体に 添加し、この混合物を４°Ｃで一夜保温し、ついでＰＤ−１０ゲル濾過クロマト グラフイーで精製して、ｍが２であり、ｎが２であり、Ｐが１であり、　（ＣＨ ｚ）ｑＲ’　、（ＣＨｚ）ＱＲ”及び−（ＣＨ，）ＱＲ’が夫々−Ｃ８２ＣＯ□ Ｈであり、Ｌ−Ｚ’がの整数であり、Ａｂが８７２．３モノクローナル抗体であ る式（２）の複合体のＩＩＩ　ｌｎ錯体を得た。
この複合体をネズミに注射し、Ｉｌｌ　ｌｎの組織分布を４時間後及び２４時間 後に測定した。結果を表１に示す。
組織　４時間ｍ２４時間” 血液　３２．４　６０．９　２１．２７５　４７．５２腎臓　１２．３２　２． ８８　８．９２　２．４９５肝臓　８．６０５　１２．３６　６．５５５　９． ９５５肺　１５．１６　２．２１５　９．３１５　１．４５牌臓　６．０７５　 ０．４１　６．４４　０．５３胃　０．７　０．６４５ 小腸　２．６ ２．３９ 大腸　２．９３５　２．１７５ 傘　２匹のネズミの平均 零本２匹のネズミの平均 遊離の１ＩＩＩｎ及び大環状化合物のみに結合されたＩＩＩ　ｌｎを用いる対照 実験に於いて、全ての放射能が数時間で諸組織から取り除かれた。表１に示され た２４時間後の組織中のＩＩＩ　ｉｎの持続は、２（ｃ）に記載されたインジウ ム錯体が抗体により結合されたことを示す。
瀘ＪＪΔ１ ２−０−　６−ニーニル　−２−ピッジル　メ　ルーＮ−４−２−ベルヒドロ− １，４７−ト１アザノニン−１１，４，７−ト１アザノニン−１，４，７−）＋ 　２−水酸化リチウム−水和物（１４，５■）及び２−ブロモ酢酸（３１，０■ ）を水（０，４７６ｄ）中の中間体１２（２０■）に添加し、ｐＨを必要により 追加の水酸化リチウムを用いてｐＨ１２以上に保った。この溶液を８０°Ｃに加 熱し、Ｌｙｓ　１及び下記のプログラムを用いて逆相高速液体クロマトグラフィ ーにより反応を監視した。
緩衝液：Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２０Ｂ　＝　０．１％トリフルオロ 酢酸／ＣＨ３ＣＮ。
λ＝２５４ｎｍ　；流量＝　１．４　ｄ／分。
時間（Ｔ；分）　Ａ（％）　Ｂ（％） 平衡時間＝１０分 反応中、主要なピークはＴ＝１１．４３で３０分以内に現われ小さいピークはＴ ＝１２．０７７に現われた。主要なピークはジカルボキシル化種であると思われ 、従って、更に酸の添加を２４時間にわたって反応溶液に行なってＴ＝１２．０ ７７の生成物の収率を最小にした。
２４時間後、反応溶液をＬｙｓ　１を用いる分取高速液体クロマトグラフィーに かけてパート（ａ）の標題化合物（１００，９■）を得た。ｍ／　ｅ　４７９（ Ｍ”＋１）。
（ｂ）２−４−アミノ　ブチルペルヒドロ−１，４７−ｌアザノニン−１４７− １２− パート（ａ）の化合物（５ｍｇ）を６ＭのＨｃｔｔ　（３ＩＩ１１）に溶解し、 窒素下で１３０°Ｃで１８時間加熱した。この溶液を減圧で乾燥し、残渣を乾燥 ジメチルホルムアミドに再溶解した。
乾燥及びジメチルホルムアミド中の再溶解を３回繰り返し、パー）　（ｂ）の標 題化合物を得、これを更に精製しないで下記の反応に使用した。
（Ｃ）２−０−　６−ニーニル　−２−ピｉジル　メチル−Ｎ−４−２−ベルヒ ドロ−１，４，７−ト１アザノニン−１，４，７−ト１　２−　ブチル　エ　ン アミド乾燥ジメチルホルムアミド（０，５ｄ）中の２−ビニル、６−メトキシ酢 酸ピリジンのｐ−二トロフェニルエステル（３，０■）を、上記のパート（ｂ） で調製されたアミンに添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（９，０■） を添加した。Ｌｙｓ　１及び上記のパー）　（ａ）に記載されたプログラムを用 いて逆相高速液体クロマトグラフィーにより反応を監視した。Ｔ＝１０．５分で 観察された生成物を集め、凍結乾燥して標題化合物（３，０■）を得た。ｍ　／ 　ｅ　（ＦＡＢ、グリセロール）５５０（Ｍ”＋１）、標題化合物は以下のプロ グラムを用いるアニオン交換りＯ？トゲラフイー（シンクロパック（Ｓｙｎｃｈ ｒｏｐａｋ）　ＡＸＩＯＩ）でＴ＝８．１０で？８出する。
国際調査報告 国際調査報告 ＣＢ　８８００６７２ ＳＡ　２３７０５

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ及びｎは同じであるか、または異なってもよく、夫々０または１，２ もしくは３の整数であり；ｐは０または１もしくは２の整数であり；ｑは０また は１〜６の整数であり； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同じであるか、または異なってもよく、夫々水素原子また はアルキル基、アルコキシアルキル基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＳＯ３Ｈ基、−ＰＯ３ Ｈ２基もしくはアリール基であり；Ｌは共有結合またはリンカー基であり；Ｚは 水素原子または反応性官能基であり、但しＬが共有結合である場合にはＺは反応 性官能基である）の化合物及びその金属錯体及び／または塩。
  2. ２．ｑが１〜６の整数であり、且つＲ１，Ｒ２、及びＲ３が夫々−ＣＯ２Ｈ基で ある請求の範囲１項記載の化合物。
  3. ３．ｑが整数１である請求の範囲２項記載の化合物。
  4. ４．Ｌが必要により−Ｏ−または−Ｓ−から選ばれた１個以上のヘテロ原子によ り、または１個以上の−Ｎ（Ｒ５）−基（式中、Ｒ５は水素原子またはＣ１−６ アルキル基である）、−ＣＯＮ（Ｒ５）−基、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−基、脂環式基 、芳香族基もしくはヘテロ芳香族基により中断された、必要により置換された脂 肪族ヒドロカルビル鎖である請求の範囲１〜３項のいずれか記載の化合物。
  5. ５．Ｚがチオール基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド 基、芳香族基またはヘテロ芳香族基と反応し得る基である請求の範囲１〜４項の いずれか記載の化合物。
  6. ６．Ｚがハロゲン原子または−ＳＨ，−ＮＨ２、ヒドラジンもしくはその誘導体 、−ＮＣＯ，−ＮＣＳ，−ＣＯ１０（式中、Ｒ１０はハロゲン原子またはＮ３基 、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１２アリールオキシ基、イミジルオキシ基もし くはイミダゾリルオキシ基である）、イミド、−Ｈｅｔ１−Ｃ（Ｈｅｔ２）＝Ｃ Ｈ２（式中、Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は同じであるか、または異なってもよく、夫 々窒素含有複素環基であるか、あるいは晦Ｈｅｔ１が窒素含有複素環基でありＨ ｅｔ２が水素原子である）もしくは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中 、Ｒ１１はＣ１−４アルキル基である）のジオンから選ばれた基である請求の範 囲５項記載の化合物。
  7. ７．金属が二価の陽性または三価の陽性であり且つ２〜６の配位数を有する請求 の範囲１〜６項のいずれかで特定された式（１）の化合物の金属錯体。
  8. ８．金属がインジウム、ガリウム、コバルト、銅、鉛またはビスマスである請求 の範囲８項記載の金属錯体。
  9. ９．請求の範囲１〜７項に特定された式（１）の化合物のインジウム錯体。
  10. １０．ｐが０である請求の範囲１〜９項のいずれか記載の化合物。
  11. １１．式（１ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同じであるか、または異なってもよく、夫々水素 原子またはアルキル基、アルコキシアルキル基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＳＯ３Ｈ基、 −ＰＯ３Ｈ２基もくしはアリール基であり、 Ｌは共有結合またはリンカー基であり、Ｚは水素原子または反応性官能基であり 、但しＬが共有結合である場合にはＺは反応性官能基である）の化合物及びその 金属錯体及び／または塩。
  12. １２．Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が夫々−ＣＯ２Ｈである請求の範囲１１項記載の化合 物。
  13. １３．タンパク質、ペプチドまたは炭水化物に結合された式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ及びｎは同じであるか、または異なってもよく、夫々０または１，２ もしくは３の整数であり；ｐは０または１もしくは２の整数であり；ｑは０また は１〜６の整数であり； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同じであるか、または異なってもよく、夫々水素原子また はアルキル基、アルコキシアルキル基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＳＯ３Ｈ基、−ＰＯ３ Ｈ２基もしくはアリール基であり；Ｌは共有結合またはリンカー基であり；Ｚは 水素原子または反応性官能基であり、但しＬが共有結合である場合にはＺは反応 性官能基である）の化合物またはその金属錯体及び／または塩を含む複合化合物 。
  14. １４．式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ及びｎは同じであるか、または異なってもよく、夫々０または１，２ もしくは３の整数であり；ｐは０または１もしくは２の整数であり；ｑは０また は１〜６の整数であり； Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同じであるか、または異なってもよく、夫々水素原子また はアルキル基、アルコキシアルキル基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＳＯ３Ｈ基、−ＰＯ３ Ｈ２基もしくはアリール基であり；Ｌは共有結合またはリンカー基であり；Ｚ１ は反応性官能基の残基であり； ｗは０または整数１であり； ｚは１以上の整数であり； Ａｂは抗体である） の複合化合物及びその金属錯体及び／または塩。
  15. １５．請求の範囲１項に特定された式（１）の化合物またはその金属錯体及び／ または塩を一種以上の製薬的に許容し得る担体と共に含む組成物。
  16. １６．請求の範囲１４項に特定された式（２）の化合物またはその金属錯体及び ／または塩を一種以上の製薬的に許容し得る担体と共に含む組成物。
  17. １７．式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ，ｎ，ｐ，Ｌ及びＺは式（１）の化合物につき定義されたとおりであ る） の化合物またはその金属錯体を、 式Ｒ１（ＣＨ２）ｑＤ（式中、Ｄは置換可能な基であり、Ｒ１及びｑは式（１） の化合物につき定義されたとおりである）の試薬と反応させることを含む、請求 の範囲１項に特定された式（１）の化合物またはその金属錯体の調製方法。
  18. １８．請求の範囲１項に特定された式（１）の化合物を抗体Ａｂと反応させるこ とを含む、請求の範囲１４項に特定された式（２）の複合化合物の調製方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011021390A1 (ja) * 2009-08-20 2011-02-24 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250285A (en) * 1985-05-08 1993-10-05 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US5422096A (en) * 1985-05-08 1995-06-06 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
GB8719041D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
US5612016A (en) * 1988-04-01 1997-03-18 Immunomedics, Inc. Conjugates of antibodies and bifunctional ligands
PT90959B (pt) * 1988-06-24 1995-05-04 Dow Chemical Co Processo para a preparacao de quelantes macrociclicos bifuncionais, de seus complexos e seus conjugados com anticorpos
US5756065A (en) * 1988-06-24 1998-05-26 The Dow Chemical Company Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents
WO1989012631A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-28 The Dow Chemical Company Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates
EP0382583B1 (en) * 1989-02-10 1996-01-17 Celltech Therapeutics Limited Aza macrocycles and processes for their preparation
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
GB8914543D0 (en) * 1989-06-23 1989-08-09 Parker David Chemical compounds
JPH05503072A (ja) * 1989-08-28 1993-05-27 ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレーション 診断用ｎｍｒ映像化の為のヒドロキシ―アリール金属キレート
US6004951A (en) * 1989-11-22 1999-12-21 Bernstein; Lawrence Richard Administration of gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to provide physiologically active gallium levels in a mammalian individual
AU7587091A (en) * 1990-03-26 1991-10-21 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The A fonctionalized complexand
GB9008724D0 (en) * 1990-04-18 1990-06-13 Celltech Ltd Chemical compounds
US5684135A (en) * 1990-04-18 1997-11-04 Celltech Therapeutics Limited Conjugate compounds containing aza-macro-cycles and processes for their preparation
GB9112536D0 (en) * 1991-06-11 1991-07-31 Celltech Ltd Chemical compounds
US5550160A (en) * 1992-07-31 1996-08-27 Australian Nuclear Science & Technology Organization Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
US5807535A (en) * 1992-07-31 1998-09-15 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
US5428156A (en) * 1993-04-02 1995-06-27 Associated Universities, Inc. Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging
US5554749A (en) * 1994-01-14 1996-09-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Functionalized macrocyclic ligands for imaging applications
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) * 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
US5739022A (en) * 1994-08-18 1998-04-14 Wisconsin Alumni Research Foundation Copper(II) nuclease compounds, compositions, and kits
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
US5663161A (en) * 1995-02-17 1997-09-02 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-viral triaza compounds
US5612478A (en) * 1995-03-30 1997-03-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
US5811524A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Idec Pharmaceuticals Corporation Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof
DE19523891C1 (de) * 1995-06-30 1996-11-21 Hoechst Ag Chirale Mangan-triazanonankomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US5834456A (en) * 1996-02-23 1998-11-10 The Dow Chemical Company Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents
US6051704A (en) * 1996-07-22 2000-04-18 Carnegie Mellon University Synthesis of macrocyclic tetraamido-N ligands
US6806363B1 (en) 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
US7591995B2 (en) 1999-10-15 2009-09-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
CA2387767A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Henricus P. C. Hogenkamp Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
DK1265928T3 (da) * 2000-01-27 2010-11-15 Medimmune Llc RSV-neutraliserende antistoffer med ultra høj affinitet
DK1259547T3 (da) * 2000-03-01 2012-10-15 Medimmune Inc Højpotente, rekombinante antistoffer og fremgangsmåde til fremstilling heraf
GB0020846D0 (en) * 2000-08-23 2000-10-11 Unilever Plc Ligands for bleaching compositions and synthesis thereof
US6855493B2 (en) 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7179900B2 (en) * 2000-11-28 2007-02-20 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
GB0118936D0 (en) * 2001-08-02 2001-09-26 Unilever Plc Improvements relating to colour-safe fabric treatment compositions
GB0205276D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Unilever Plc Bleaching composition
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7060818B2 (en) 2003-02-21 2006-06-13 Carnegie Mellon University Synthesis of macrocyclic tetraamido compounds and new metal insertion process
US7161000B2 (en) * 2003-05-30 2007-01-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing phenol condensate
US20060210479A1 (en) * 2004-08-10 2006-09-21 Dow Global Technologies Inc. Targeting chelants and chelates
US20060115485A1 (en) * 2004-10-29 2006-06-01 Medimmune, Inc. Methods of preventing and treating RSV infections and related conditions
WO2007128874A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Wallac Oy Biomolecule labeling reactants based on azacycloalkanes and conjugates derived thereof
WO2008026051A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Ge Healthcare Limited 68ga-labelling of a free and macromolecule conjugated macrocyclic chelator at ambient temperature
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
FR2978149B1 (fr) 2011-07-18 2014-01-10 Cisbio Bioassays Nouveaux agents complexants et complexes de lanthanide correspondant, et leur utilisation comme marqueurs luminescents
WO2013048832A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Ge Healthcare Limited 18 f - labelled 6 - ( 2 - fluoroethoxy) - 2 - naphthaldehyde for detecting cancer stem cells
GB201201062D0 (en) 2012-01-23 2012-03-07 Ge Healthcare Ltd Radiofluorination method
FR3000960B1 (fr) 2013-01-16 2015-03-06 Cisbio Bioassays Nouveaux agents complexants hydrosolubles et complexes de lanthanide correspondants
US9828062B2 (en) 2013-04-05 2017-11-28 Martin E. Lawson All wheel drive motorcycle with enhanced soft terrain capabilities
CN109369621B (zh) * 2018-10-19 2020-07-17 北京师范大学 基于TPA-BI的大环多胺[12]aneN3化合物及其制备方法和用途
CN113277989B (zh) * 2021-04-27 2022-05-31 中南大学湘雅医院 一种68Ga标记的分子探针、制备方法及其应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2803528C2 (de) * 1977-03-09 1984-10-18 Tabushi, Iwao, Kyoto Schwermetallionen-Adsorbens und dessen Verwendung zum Adsorbieren von Schwermetallionen
JPS53144592A (en) * 1977-05-19 1978-12-15 Tabuse Iwao 122alkyll1*4*7*100tetrazacyclotridecane
US4432907A (en) * 1979-09-10 1984-02-21 Analytical Radiation Corporation Diamine acid fluorescent chelates
US4671958A (en) * 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4472509A (en) * 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4454106A (en) * 1982-06-07 1984-06-12 Gansow Otto A Use of metal chelate conjugated monoclonal antibodies
CA1260827A (en) * 1984-08-31 1989-09-26 Richard C. Siegel Antibody-metal ion complexes
US4659839A (en) * 1984-10-10 1987-04-21 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for radiolabeled antibody fragments
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
ATE66469T1 (de) * 1985-01-14 1991-09-15 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
US4678667A (en) * 1985-07-02 1987-07-07 501 Regents of the University of California Macrocyclic bifunctional chelating agents
DE3772785D1 (de) * 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
GB8603537D0 (en) * 1986-02-13 1986-03-19 Parker D Conjugate compound
US5271927A (en) * 1986-02-13 1993-12-21 Celltech Limited Antibody conjugates with macrocyclic ligands
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
GB8618443D0 (en) * 1986-07-29 1986-09-03 Univ London Monoclonal antibodies
US5049667A (en) * 1987-04-14 1991-09-17 Guerbet S.A. Nitrogen-containing cyclic ligands
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
GB8719041D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
GB8719042D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
US5053503A (en) * 1989-02-17 1991-10-01 Centocor Chelating agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011021390A1 (ja) * 2009-08-20 2011-02-24 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体
JP5690733B2 (ja) * 2009-08-20 2015-03-25 富士フイルムＲｉファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体

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