WO2011021390A1 - ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体 - Google Patents

ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体 Download PDF

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弘幸 堂園
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Definitions

  • the present invention relates to a bisphosphonic acid derivative in which a bisphosphonic acid compound having bone affinity is linked to a cyclic chelate via a spacer, a radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative coordinated with a radionuclide, and a radionuclide-labeled bisphosphonic acid
  • the present invention relates to a radioactive bone diagnostic agent or a radioactive bone therapeutic agent containing a derivative as an active ingredient.
  • MDP methanediphosphonic acid
  • HMDP hydroxymethanediphosphonic acid
  • 99mTc 99m technetium
  • the organic diphosphonic acid compound labeled with 99mTc currently in use is a radioactive metal 99mTc and organic diphosphonic acid form a polynuclear complex to form a polymer structure, which affects the clearance from blood and soft tissues. There is a high possibility.
  • Non-patent Document 1 bone scintigraphy using 18 fluorine (18F), which is a positron (PET) nuclide, has also been reported as a bone metastasis diagnostic agent since the 1960s (Non-patent Document 1).
  • Sodium 18 fluoride (18F-Na) was approved as a pharmaceutical product by the US Food and Drug Administration (FDA), but it was inferior to 99mTc in image quality because it was imaged with a normal gamma camera, and it was difficult to obtain.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • 18F-Na PET images are superior in contrast and spatial resolution compared to existing 99mTc preparation images, and 99mTc bone preparations must wait 3 hours after administration.
  • the excellent features of 18F-Na / PET such as the fact that 18F-Na can be imaged from 1 hour after administration, have begun to attract attention again.
  • a cyclotron is necessary, and it can be performed only at a managed dedicated facility, and there is a problem that these inspection facilities must be installed near the cyclotron.
  • 68 gallium (68Ga) the same PET nuclide, is available from a generator using 68Ge / 68Ga and can be easily obtained in the field by a simple milking operation. Therefore, the cyclotron for producing 18F is There is an advantage that is not necessary.
  • Non-patent Documents 2 and 3 As a radioactive bone diagnostic agent using 68Ga, 68Ga-ethylenediaminetetramethylenephosphonate (EDTMP), which is a polyphosphate compound, has been reported for the first time (Non-patent Documents 2 and 3). Also reported are attempts to improve clearance performance at an early point after administration using a compound having a chelate site that forms a complex with a bisphosphonic acid compound and a radioactive metal, and application to bone metastasis pain alleviation treatment. (Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 4 to 6), however, are not necessarily effective and have not yet been put into practical use.
  • 68Ga has a short half-life of 68 minutes compared to existing radioactive metals, and shortening the time from drug administration to imaging is a very important issue.
  • studies on compounds labeled with 68 Ga using 1,4,7-triazacyclononane-N, N ′, N ′′ -triacetic acid (NOTA) as a chelating agent have been reported (Patent Document 3, In Non-Patent Documents 7 and 8), most of the compounds used are peptide compounds, and there are no reports on osteophilic compounds.
  • an object of the present invention is to provide a radioactive bone diagnostic agent that gives a high radioactivity accumulation ratio between bone and blood from an early stage after drug administration and enables imaging in a short time after administration.
  • the bisphosphonic acid derivative represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof in which a radiometal nuclide is coordinated to the bisphosphonic acid derivative of the above formula (II) or formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a radioactive bone diagnostic agent comprising as an active ingredient the radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or salt thereof, wherein the radionuclide is selected from 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga and 111In. It is.
  • the present invention also provides a radioactive bone therapeutic agent comprising as an active ingredient the radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or salt thereof, wherein the radionuclide is selected from 64Cu, 67Cu, 177Lu, 153Sm and 90Y. It is.
  • the present invention provides a kit for preparing a diagnostic or therapeutic radiopharmaceutical containing a bisphosphonic acid derivative of the above formula (II) or formula (I) or a salt thereof and adding a radionuclide. It is.
  • the present invention also provides the aforementioned radiometal nuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof, wherein the radiometal nuclide is selected from 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga and 111In, for radiobone diagnosis.
  • the present invention also provides the above-mentioned radiometal nuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof, wherein the radiometal nuclide is selected from 64Cu, 67Cu, 177Lu, 153Sm and 90Y for radiobone diagnosis.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of the above-mentioned radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof, wherein the radionuclide is selected from 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga and 111In, is provided to the subject in need.
  • a method for diagnosing radioactive bone is provided.
  • the present invention provides a radioactive substance characterized in that the radioactive metal nuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof, wherein the effective amount of the radiometal nuclide is selected from 64Cu, 67Cu, 177Lu, 153Sm and 90Y, is administered to a necessary subject
  • a bone treatment method is provided.
  • the radioactive bone diagnostic agent of the present invention is equivalent to the accumulation of bone compared to the conventional radioactive bone diagnostic agent (for example, 99mTc-MDP), the clearance from the blood is fast, so that a high bone / A blood radioactivity accumulation ratio can be obtained, and the time until imaging can be shortened. Furthermore, taking advantage of the property of being a PET nuclide, a tomographic image of the whole body can be easily captured, and an improvement in diagnosis of bone diseases can be expected.
  • the conventional radioactive bone diagnostic agent for example, 99mTc-MDP
  • the rat biodistribution of 68Ga-NOTA-alendronate, 99mTc-MDP and 18F-Na is shown.
  • the rat biodistribution of 68Ga-NOTA-alendronate, 99mTc-MDP and 18F-Na is shown.
  • the rat biodistribution of 68Ga-NOTA-alendronate, 99mTc-MDP and 18F-Na is shown.
  • a rat imaging image of 99mTc-MDP is shown.
  • a rat imaging image of 68Ga-NOTA-alendronate is shown.
  • 68B shows a monodel mouse imaging image of local bone metastasis of 68Ga-NOTA-alendronate.
  • the bisphosphonic acid derivatives or salts thereof represented by the chemical formulas (II) and (I) of the present invention are useful as precursors for coordinating the radiometal nuclides.
  • X represents — (CH 2 ) m CO—.
  • m is an integer of 1 to 3. More preferred is — (CH 2 ) 2 CO—.
  • Y represents — (CH 2 ) n —.
  • n is an integer of 0-4. More preferred Y is — (CH 2 ) 2 — and — (CH 2 ) 3 —, and particularly preferred Y is — (CH 2 ) 3 —.
  • the compounds of formula (II) are particularly preferred.
  • Examples of the salt of the compound of the formula (II) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt.
  • the compound of formula (I) can be obtained, for example, by the following method. First, an alendronate derivative having a hydroxyl group protected with an ethyl group and a tert-butyldimethylsilyl group (TBS group) and a NOTA derivative having a carboxyl group protected with a tert-butyl group (t-Bu group) are subjected to a condensation reaction. Thereafter, each protecting group is deprotected to produce NOTA-alendronate, which is a bisphosphonic acid derivative of formula (I).
  • a bisphosphonic acid derivative having a different methylene chain length between the P—C—P skeleton and the amino group is synthesized by using raw materials having different methylene chain lengths. be able to.
  • bisphosphonic acid derivatives having different spacer lengths can be synthesized by using raw materials having different methylene chain lengths.
  • the compound of formula (II) or formula (I) is dissolved in a sodium acetate solution or a sodium acetate buffer solution, and 68GaCl 3 eluted from a 68Ge / 68Ga generator is added and reacted, thereby causing a radionuclide labeled bisphosphonic acid derivative. Is obtained.
  • a radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof in which various radionuclide labels are coordinate-bonded can be obtained.
  • radioactive metal nuclides used include 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 153Sm, 90Y, and 111In.
  • 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 111In a radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or a salt thereof useful as a radioactive bone diagnostic agent can be obtained.
  • 64Cu, 67Cu, 177Lu, 153Sm, 90Y is used, a radionuclide-labeled bisphosphonic acid derivative or salt thereof useful as a radioactive bone therapeutic agent can be obtained.
  • the reaction solution can be used as it is without performing a special purification operation. It can be used as
  • the radioactive bone diagnostic agent or radiobone therapeutic agent of the present invention contains a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a buffer, an excipient and the like within a clinically acceptable range in addition to the active ingredient. May be.
  • the bisphosphonic acid derivative of the present invention is provided as an aqueous solution or a lyophilized preparation, and is provided as a kit preparation for preparing a radioactive bone diagnostic agent by coexisting a buffer, a stabilizer and the like in the aqueous solution or lyophilized preparation. I can do it.
  • the kit preparation for preparation of a radiodiagnostic agent containing the bisphosphonic acid derivative of the present invention is provided as a lyophilized preparation because it can be prepared by simply adding a 68GaCl 3 solution easily obtained from a 68Ge / 68Ga generator. It is used for administration after dissolving and labeling at the time of use.
  • the radioactive bone diagnostic agent or radiobone therapeutic agent of the present invention can be used in the same manner as conventional radiobone diagnostic agents or radiobone therapeutic agents.
  • the liquid agent is administered to mammals including humans.
  • the dose is 1.85 to 12.3 MBq / kg, preferably 3.1 to 6.2 MBq / kg, as in the conventional radiobone diagnostic agent or radiobone therapeutic agent.
  • the dose is appropriately adjusted according to the patient's age, weight, symptoms, administration method, and combination with other agents.
  • the therapeutic agent for radiobone of the present invention is useful for the treatment of bone metastases of tumors diagnosed with the diagnostic agent for radiobone of the present invention.
  • Example 3 Synthesis of 68 Ga-NOTA-alendronate 67 ⁇ L of sodium acetate buffer (pH 5.5) was added to the reaction vessel, and then 213 ⁇ L of 68 GaCl 3 solution was added, followed by NOTA-alene dissolved in sodium acetate buffer (pH 5.5) Dronate (20 ⁇ L) was added, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 10 minutes and allowed to stand at room temperature. Radiochemical purity was analyzed by TLC and HPLC and was obtained with radiochemical purity greater than 95%.
  • Example 4 Preparation of 68Ga-NOTA-alendronate synthesis kit formulation NOTA-alendronate was dissolved in disodium phosphate aqueous solution (0.25M) to prepare 0.376 mM aqueous solution, and dispensed in 3 mL aliquots into vials. Then, freeze-drying was performed to prepare a kit preparation for synthesis.
  • 6 mL of 68GaCl3 solution was added to the vial, reacted at 150 ° C. for 10 minutes, and allowed to stand at room temperature. Radiochemical purity was analyzed by TLC and HPLC and was obtained with radiochemical purity greater than 95%.
  • 68Ga-NOTA-alendronate Compared with 99mTc-MDP, 68Ga-NOTA-alendronate has a rapid loss of radioactivity from blood, and the accumulation in bone shows the same level as 99mTc-MDP. The radioactivity accumulation ratio improved significantly from the early stage after administration. In addition, as shown in the table, 68Ga-NOTA-alendronate showed non-specific accumulation in other organs similar to 99mTc-MDP, and was hardly observed. Further, the same bone / blood radioactivity accumulation ratio as that of 18F-Na was obtained, and it seems to be useful as a PET bone diagnostic agent.
  • Example 6 Rat Imaging Experiment Wistar male rats were administered 18.5-37 MBq from the tail vein of rats under anesthesia with 68Ga-NOTA-alendronate and 99mTc-MDP. Imaging was performed with a PET / CT or SPECT camera 60 and 180 minutes after administration.
  • FIGS. 68Ga-NOTA-alendronate has a rapid radioactivity loss from blood compared to 99mTc-MDP, so bones are clearly depicted 60 minutes after administration, and bone lesions are observed earlier than 99mTc-MDP after administration. Diagnosis of this is considered possible.
  • Example 7 Local bone metastasis model mouse imaging experiment Human prostate cancer-derived cells were transplanted into the mouse right tibia to create a local bone metastasis model. About 6.0 MBq was administered to the model mouse from the tail vein under anesthesia with 68 Ga-NOTA-alendronate. Imaging was performed with PET / CT 60 minutes after administration.
  • Example 8 Synthesis of DOTA-alendronate 1,4,7,10, -tetraazacyclododecane-N, N ′, N ′′, N ′ ′′-tetraacetic acid (DOTA) via a spacer DOTA-alendronate linked with alendronate was synthesized, and 68Ga-DOTA-alendronate labeled with 68Ga was synthesized, and the drug performance was compared. DOTA-alendronate was prepared by the steps represented by 12-13 as shown below.
  • Example 9 Synthesis of 68 Ga-DOTA-alendronate 67 ⁇ L of sodium acetate buffer (pH 5.0) was added to the reaction vessel, and then 213 ⁇ L of 68 GaCl 3 solution was added, and then DOTA-allene dissolved in sodium acetate buffer (pH 4.5) After adding 20 ⁇ L of the dronate solution and reacting at 100 ° C. for 15 minutes, the solution was left at room temperature. Radiochemical purity was analyzed by HPLC and TLC and was obtained with radiochemical purity greater than 95%.
  • Example 10 Distribution of 68Ga-DOTA-alendronate in rats 68Ga-DOTA-alendronate, 99mTc-MDP (product name: Techne MDP injection, FUJIFILM RI Pharma Co., Ltd., 740MBq) / 2 mL) was diluted to 12.3 to 19.8 MBq / mL, and 0.2 mL was administered from the tail vein of anesthetized rats. 120 minutes after the administration, the animals were sacrificed, the organs were removed, and the weight and radioactivity of each were measured. As a percentage of the dose, the% I.D. D. Calculated as / g tissue weight. Table 4 shows the results of measuring the distribution of 68Ga-DOTA-alendronate in rats.
  • 68Ga-DOTA-alendronate like 99mTc-MDP, showed high radioactivity accumulation in the bone, but on the other hand, clearance from the blood was delayed, resulting in 2 hours after administration. The bone / blood radioactivity accumulation ratio was not improved.
  • the delay in clearance from blood may be derived from the in vivo stability of the 68Ga-DOTA complex.
  • 68Ga-NOTA-alendronate can clearly depict bone early after administration, and bone lesions can be diagnosed at an earlier stage. .
  • the radioactive bone diagnostic agent of the present invention is equivalent to the accumulation of bone compared to the conventional radioactive bone diagnostic agent (for example, 99mTc-MDP), the clearance from the blood is fast, so that a high bone / A blood radioactivity accumulation ratio can be obtained, and the time until imaging can be shortened. Furthermore, taking advantage of the property of being a PET nuclide, a tomographic image of the whole body can be easily captured, and an improvement in diagnosis of bone diseases can be expected.
  • the conventional radioactive bone diagnostic agent for example, 99mTc-MDP

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Abstract

　薬剤投与後早期から高い骨と血液との放射能集積比を与え、投与後短時間での撮像が可能となる放射性骨診断剤を提供する。　下記の化学式（ＩＩ） （式中Ｘは－（ＣＨ２）ｍＣＯ－を示し、Ｙは－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ＲはＨ、ＯＨ又はハロゲン原子を示し、ｍ、ｎは互いに独立し、ｍは１～３の整数、ｎは０～４の整数を示す）で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩

Description

ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体
　本発明は、骨親和性を有するビスホスホン酸化合物をスペーサーを介して環状キレートと連結させたビスホスホン酸誘導体、及び放射性金属核種が配位した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体、さらに放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体を有効成分とする放射性骨診断剤あるいは放射性骨治療剤に関する。
　近年、放射性薬剤を用いた骨シンチグラフィーは、初期の骨疾患を診断する上で重要な検査となっている。骨シンチグラフィーのイメージング剤としては、９９ｍテクネチウム（９９ｍＴｃ）で標識された有機ジホスホン酸化合物であるメタンジホスホン酸（ＭＤＰ）やヒドロキシメタンジホスホン酸（ＨＭＤＰ）が広く使用されている。これらの放射性骨診断剤には、薬剤投与後から撮像までの時間を短縮し、かつコントラストの高いシンチグラフィー画像を得るため、骨親和性のほかに速い尿中排泄や血液、組織からのクリアランス等が要求される。
　一般に、骨シンチグラフィーを行う際に用いるイメージング剤の、血液又は軟部組織からのクリアランスや尿中への排泄が遅いと、バックグラウンドを低下させる時間が必要であるため、薬剤の投与後から撮像までの時間が長くなる。
　現在使用されている９９ｍＴｃで標識された有機ジホスホン酸化合物は、放射性金属である９９ｍＴｃと有機ジホスホン酸が多核錯体を形成し、ポリマー構造を作るため、血液、軟部組織からのクリアランスに影響を与えている可能性が高い。
　一方、ポジトロン（ＰＥＴ）核種である１８フッ素（１８Ｆ）を用いる骨シンチグラフィーも、骨転移診断剤として１９６０年代から報告されている（非特許文献１）。
　１８フッ化ナトリウム（１８Ｆ－Ｎａ）は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、医薬品として承認されたが、通常のガンマカメラで撮像されたため、画質的に９９ｍＴｃより劣っており、また入手の難しさもあり、９９ｍＴｃ骨製剤が出現すると１８Ｆ－Ｎａは直ちに置き換えられ、骨転移診断用の画像診断剤は現在９９ｍＴｃ製剤が標準的に使用されてきている。しかし、１９９０年代からＰＥＴ専用カメラの普及が進み、１８Ｆ－ＮａのＰＥＴ画像が既存９９ｍＴｃ製剤の画像と比較して、コントラスト及び空間分解能に優れている点や９９ｍＴｃ骨製剤では投与後３時間待つ必要があるのに対し、１８Ｆ－Ｎａでは投与後１時間から撮像可能である点など、１８Ｆ－Ｎａ／ＰＥＴの優れた特徴が再び注目されるようになった。
　但し、１８Ｆを製造するためには、サイクロトロンが必要であり、管理された専用施設でしか行うことが出来ず、またこれらの検査施設をサイクロトロンの近くに設置されなければならないという問題があった。
　ところが、同じＰＥＴ核種である６８ガリウム（６８Ｇａ）は、６８Ｇｅ／６８Ｇａを用いるジェネレーターから入手可能であり、これを使い簡単なミルキング操作によって現場で容易に入手できるので、１８Ｆを製造するためのサイクロトロンは必要としない利点がある。
　６８Ｇａを用いた放射性骨診断剤としては、ポリリン酸化合物である６８Ｇａ－エチレンジアミンテトラメチレンホスホネート（ＥＤＴＭＰ）が最初に報告されている（非特許文献２、３）。また、ビスホスホン酸化合物と放射性金属と錯体を形成するキレート部位を併せ持つ化合物を用いて、投与後早い時点でのクリアランス性能を向上させようとする試みや骨転移疼痛緩和治療への応用等が報告されている（特許文献１、２、非特許文献４～６）が、必ずしも十分効果が得られておらず、実用化には至っていない。
　さらに、６８Ｇａは既存の放射性金属と比べて、半減期が６８分と短く、薬剤投与から撮像までの時間短縮が非常に重要な問題である。
　また、１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（ＮＯＴＡ）をキレート剤に用い、６８Ｇａで標識した化合物に関する研究が報告されている（特許文献３、非特許文献７、８）が、用いられている化合物の殆どはペプチド化合物であり、骨親和性化合物についての報告はない。
特開２００１－１１４７９２号公報 特開２００５－２６３６９０号公報 特表２００５－５１４４４４号公報
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，３，３３２（１９６２） Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１７，１００３（１９７６） Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３４，３９１（２００７） Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４７，２０４２（２００６） Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３６，１２９（２００９） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１，６７７（２００８） Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．，１９，５６９（２００８） Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，４９，８３０（２００８）
　かかる状況を鑑み、本発明は、薬剤投与後早期から高い骨と血液との放射能集積比を与え、投与後短時間での撮像が可能となる放射性骨診断剤の提供を課題とする。
　そこで本発明者は、上記課題を達成するため種々検討した結果、骨親和性を有するビスホスホン酸化合物である４－アミノ－１－ヒドロキシブチリデン－１，１－ビスホスホネート（一般名：アレンドロネート）を、スペーサーを介して環状キレートであるＮＯＴＡと連結させたビスホスホン酸誘導体を標識前駆体として使用し、放射性金属核種である６８Ｇａで標識した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体を有効成分とする放射性骨診断剤が、薬剤投与後早期から高い骨と血液との放射能集積比を与え、投与後短時間で骨を明瞭に描出することを見出した。また、当該標識前駆体を６４Ｃｕ等の治療用放射性核種で標識した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体は、腫瘍の骨転移巣の治療に有用であることも見出した。
　すなわち、本発明は、化学式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中Ｘは－（ＣＨ２）ｍＣＯ－を示し、Ｙは－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ＲはＨ、ＯＨ又はハロゲン原子を示し、ｍ、ｎは互いに独立し、ｍは１～３の整数、ｎは０～４の整数を示す）で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、化学式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記式（ＩＩ）又は式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体又はその塩に放射性金属核種が配位結合した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれるものである前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨診断剤を提供するものである。
　また、本発明は、放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれるものである前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨治療剤を提供するものである。
　さらに本発明は、上記式（ＩＩ）又は式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体又はその塩を含有し、放射性金属核種を加えることにより、診断用又は治療用の放射性薬剤を調製するキットを提供するものである。
　また、本発明は、放射性骨診断用の、放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
　また本発明は、放射性骨診断用の、放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を提供するものである。
　さらに本発明は、必要な対象者に有効量の、放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする放射性骨診断方法を提供するものである。
　さらに本発明は、必要な対象者に有効量の放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれる前記の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする放射性骨治療方法を提供するものである。
　本発明の放射性骨診断剤は、従来の放射性骨診断剤（例えば、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ）に比べて、骨への集積は同等であるものの、血液からのクリアランスが速いため、投与早期から高い骨／血液放射能集積比が得られ、撮像までの時間が短縮可能となる。さらに、ＰＥＴ核種である特性を活かし、容易に全身の断層像が撮像でき、骨疾患の診断能向上が期待できる。
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ及び１８Ｆ－Ｎａのラット体内分布を示す。 ６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ及び１８Ｆ－Ｎａのラット体内分布を示す。 ６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ及び１８Ｆ－Ｎａのラット体内分布を示す。 ９９ｍＴｃ－ＭＤＰのラットイメージング画像を示す。 ６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートのラットイメージング画像を示す。 ６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートの局所骨転移モノデルマウスイメージング画像を示す。
　本発明の化学式（ＩＩ）及び（Ｉ）で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩は、放射性金属核種を配位結合させるための前駆体として有用である。式（ＩＩ）中、Ｘは－（ＣＨ２）ｍＣＯ－を示す。ここでｍは１～３の整数である。より好ましくは－（ＣＨ２）２ＣＯ－である。
　Ｙは－（ＣＨ２）ｎ－を示す。ここでｎは０～４の整数である。より好ましいＹは－（ＣＨ２）２－、及び－（ＣＨ２）３－であり、特に好ましいＹは－（ＣＨ２）３－である。
　　従って、式（ＩＩ）のビスホスホン酸誘導体中、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
　式（ＩＩ）の化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の方法により得ることができる。まず、ヒドロキシル基をエチル基及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）で保護したアレンドロネート誘導体とカルボキシル基をｔｅｒｔ－ブチル基（ｔ－Ｂｕ基）で保護したＮＯＴＡ誘導体を縮合反応させる。その後、各保護基を脱保護することにより、式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体であるＮＯＴＡ－アレンドロネートを製造できる。
　なお、上記アレンドロネート誘導体を合成する際、メチレン鎖の長さの異なる原料を用いることにより、Ｐ－Ｃ－Ｐ骨格とアミノ基の間のメチレン鎖の長さの異なるビスホスホン酸誘導体を合成することができる。また、同様に上記ＮＯＴＡ誘導体を合成する際、メチレン鎖の長さの異なる原料を用いることにより、スペーサーの長さの異なるビスホスホン酸誘導体を合成することができる。
　式（ＩＩ）又は式（Ｉ）の化合物を酢酸ナトリウム溶液又は、酢酸ナトリウム緩衝液等に溶解し、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから溶出された６８ＧａＣｌ３を加え反応させることにより、放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体が得られる。６８Ｇａに代えて他の放射性核種を用いることにより種々の放射性核種標識が配位結合した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩が得られる。
　用いられる放射性金属核種としては、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ等が挙げられる。このうち、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎを用いれば放射性骨診断剤として有用な放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩が得られる。一方、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、９０Ｙを用いれば、放射性骨治療剤として有用な放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩が得られる。
　本発明によれば、放射化学的純度９５％以上の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体を得ることができるので、特別な精製操作を行うことなく、反応液をそのまま放射性骨診断剤又は放射性骨治療剤として使用することが可能である。
　本発明の放射性骨診断剤又は放射性骨治療剤は、当該有効成分以外に、臨床上許容できる範囲内で、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤、賦形剤などを含有してもよい。
　本発明のビスホスホン酸誘導体は、水溶液剤又は凍結乾燥製剤として提供され、当該水溶液剤又は凍結乾燥製剤に緩衝剤、安定化剤等を共存させることにより、放射性骨診断剤調製用キット製剤として提供することが出来る。特に好ましくは本発明のビスホスホン酸誘導体を含有する放射性骨診断剤調製用キット製剤は、６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーターから容易に得られる６８ＧａＣｌ３溶液を加えるだけで、用事調製できる点から凍結乾燥製剤として提供され、使用時に溶解し標識を行ってから投与に用いられる。
　本発明の放射性骨診断剤又は放射性骨治療剤は、従来の放射性骨診断剤又は放射性骨治療剤と同様に使用でき、例えば液剤をヒトをはじめとする哺乳動物に対し投与して使用される。投与量は従来の放射性骨診断剤又は放射性骨治療剤と同様に、１．８５～１２．３ＭＢｑ／ｋｇ、好ましくは３．１～６．２ＭＢｑ／ｋｇである。投与量は患者の年齢、体重、症状、投与方法、他剤との併用により適宜増減される。
　本発明の放射性骨治療剤は、前記の本発明の放射性骨診断剤で診断した腫瘍の骨転移巣の治療等に有用である。
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例１
４－アミノ－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（４）の合成
　化合物（４）は以下に示すように、１～４で表される工程によって調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４－クロロ－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（２）の合成
　亜リン酸トリエチル（３．３ｇ）に４－クロロブチリルクロリド（１）（２．８２ｇ）を滴下し、撹拌した。反応液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた後、亜リン酸ジエチル（３．０ｇ）を滴下し、撹拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２．４４ｇ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．３２ｇ）を加え、撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解し、塩酸水溶液で洗浄した。乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．３５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５－２．２２（４Ｈ，ｍ），３．５４－３．５７（２Ｈ，ｍ），４．１７－４．２６（８Ｈ，ｍ）．
４－アジド－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（３）の合成
　１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４－クロロ－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（２）（３．７ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）にアジ化ナトリウム（９６３ｍｇ）を加え、撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水にて洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：０．２０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．３５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６－２．１３（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１９－４．２６（８Ｈ，ｍ）．
４－アミノ－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（４）の合成
　酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した４－アジド－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（３）（１．４ｇ）に１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加えて、水素気流下、撹拌した。反応液をろ過、濃縮して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（７８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：０．２０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．３４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１８－４．２５（８Ｈ，ｍ）．
実施例２
２－［４，７－ジ（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］－５－［（４－ヒドロキシ－４，４－ジフォスフォノブチル）アミノ］－５－オキソペンタノイックアシッド（１１：ＮＯＴＡ－アレンドロネート）の合成
　化合物（１１）は以下に示すように、５～１１で表される工程によって調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－オキソペンタノイックアシッド（５）の合成
　グルタミン酸－５－ベンジルエステル（７．０ｇ）と臭化カリウム（１０．５ｇ）を臭化水素酸水溶液（６０ｍＬ）に溶解し、撹拌した。反応液に亜硝酸ナトリウム（４．１ｇ）を加え、撹拌した。反応液に濃硫酸（３ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を食塩水にて洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（５．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：２．２８－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５８－２．６２（２Ｈ，ｍ），４．３９－４．４３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３３－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
５－ベンジル－1－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブロモペンタンジオエイト（６）の合成
　クロロホルムに溶解した５－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－オキソペンタノイックアシッド（５）（５．３ｇ）に、シクロヘキサン（２５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルトリクロロアセトイミド（６．９５ｇ）を滴下した。反応後、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を滴下し、次いでボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（０．４ｍＬ）を滴下し、撹拌した。溶媒を留去し、残ったジメチルアセトアミド層にヘキサンを加えて、抽出した。有機層を乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２５－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５３－２．５８（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．２６（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３２－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（１，４，７－トリアゾナン－１－イル）ペンタノジオエイト（７）の合成
　クロロホルムに溶解した１，４，７－テトラアザシクロノナン（７００ｍｇ）にクロロホルムに溶解した５－ベンジル－1－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－ブロモペンタンジオエイト（６）（６４３ｍｇ）を滴下した。撹拌した後、溶媒を留去して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９１－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．８４（１２Ｈ，ｍ），３．１９－３．２３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
５－ベンジル－1－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－｛４，７－ジ［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝ペンタンジオエイト（８）の合成
　アセトニトリルに溶解した５－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（１，４，７－トリアゾナン－１－イル）ペンタノジオエイト（７）（８４０ｍｇ）にｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（５７９μＬ）を加えた。反応後、炭酸カリウム（１．６３ｇ）を加え、撹拌した。反応液をセライトろ過し、アセトニトリルにて溶出した。ろ液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：１．４８（２７Ｈ，ｓ），１．８７－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９４（１２Ｈ，ｍ），３．１６－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２７（４Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－｛４，７－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝－５－オキソペンタノイックアシッド（９）の合成
　イソプロパノールに溶解した５－ベンジル－1－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－｛４，７－ジ［２－ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝ペンタンジオエイト（８）（１．２ｇ）に水と１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加えて、水素気流下撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を濃縮し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：１．４５（１８Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９４－２．００（２Ｈ，ｍ），２．４８－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６５－３．１２（１２Ｈ，ｍ），３．３３－３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｐｏｓｉ）ｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｔｅｒｔ－ブチル－５－｛［４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４，４－ジ（ジエトキシフォスフォリル）ブチル］アミノ｝－２－｛４，７－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝－５－オキソペンタノエイト（１０）の合成
　ジクロロメタンに４－アミノ－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（４）（１３０ｍｇ）と５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－｛４，７－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝－５－オキソペンタノイックアシッド（９）（１６７ｍｇ）を溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５８ｍｇ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルに溶解して水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去して得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｐｏｓｉ）ｍ／ｚ：１００２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－［４，７－ジ（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］－５－［（４－ヒドロキシ－４，４－ジフォスフォノブチル）アミノ］－５－オキソペンタノイックアシッド（１１）の合成
　アセトニトリルに溶解したｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４，４－ジ（ジエトキシフォスフォリル）ブチル］アミノ｝－２－｛４，７－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル｝－５－オキソペンタノエイト（１０）（３６０ｍｇ）にブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。次いで、水を加えて室温で３時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取した。得られた固体に１Ｎ塩酸水溶液を加え、室温で２４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：重水、共鳴周波数：４００ＭＨｚ）δ：１．８１－２．１６（６Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１－３．２８（１４Ｈ，ｍ），３．６１－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８９（４Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｎｅｇａ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ－２Ｈ）２－，６０５（Ｍ－Ｈ）－．
実施例３
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートの合成
　反応容器に酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）６７μＬを加え、次いで６８ＧａＣｌ３溶液を２１３μＬ添加した後、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解したＮＯＴＡ－アレンドロネート２０μＬを加えて、１００℃で１０分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はＴＬＣ及びＨＰＬＣにより分析し、放射化学的純度９５％以上で得られた。
分析機器及び試薬
ＮＭＲ装置：ＪＮＭ－ＡＬ４００型（日本電子株式会社製）
ＥＳＩ－ＭＳ装置：ｍｉｃｒｏＴＯＦ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ社製）
６８Ｇｅ／６８Ｇａジェネレーター：ＩＧＧ－１００（商品名、Ｅｃｋｅｒｔ＆ＺｉｅｇｌｅｒＡＧ社製）
溶出液：０．１Ｎ塩酸水溶液
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：ＰＥＩセルロースプレート（商品名、メルク社製）
展開相：アセトン／２Ｎ塩酸水溶液＝５０／５０
検出器：ラジオクロマナイザー（形式：ＧＩＴＡ－ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ　ＨＩＬＩＣ（商品名、ナカライテスク社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ）
移動相：５ｍＭ エチレンジアミンテトラアセティックアシッド（ＥＤＴＡ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）／ アセトニトリル＝４５／５５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
実施例４
６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート合成用キット製剤の作製
　リン酸二ナトリウム水溶液（０．２５Ｍ）にＮＯＴＡ－アレンドロネートを溶解して、０．３７６ｍＭ水溶液を調製し、３ｍＬずつバイアルに分注した後、凍結乾燥を行い、合成用キット製剤を作製した。６８Ｇａとの反応は、バイアルに６８ＧａＣｌ３溶液を６ｍＬ添加し、１５０℃で１０分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はＴＬＣ及びＨＰＬＣにより分析し、放射化学的純度９５％以上で得られた。
実施例４
ラット体内分布実験
　１群３匹のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ（製品名：テクネＭＤＰ注射液、富士フイルムＲＩファーマ株式会社製、７４０ＭＢｑ／２ｍＬ）、１８Ｆ－Ｎａ（横浜市立大学より譲受、９０ＭＢｑ／ｍＬ）を５．２５～１２．３ＭＢｑ／ｍＬに希釈し、麻酔下ラット尾静脈から０．２ｍＬを投与した。投与１５，３０，６０，１２０，２４０分後に屠殺、臓器を摘出し、それぞれの重量と放射能を測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を組織重量で割った％Ｉ．Ｄ．／ｇ組織重量として算出した。
　その結果を表１～３及び図１～３に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートは９９ｍＴｃ－ＭＤＰに比べ、血液からの放射能消失が速やかであり、骨への集積は９９ｍＴｃ－ＭＤＰと同程度の値を示しており、その結果、骨と血液の放射能集積比は投与後早期から優位に向上した。また、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートは、表に示すように、その他の臓器に対する非特異的な集積は、９９ｍＴｃ－ＭＤＰと同様であり、殆ど認められなかった。
　さらに、１８Ｆ－Ｎａと同様の骨／血液放射能集積比が得られており、ＰＥＴ骨診断剤として有用であると思われる。
実施例６
ラットイメージング実験
　Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットに６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰを麻酔下、ラット尾静脈から１８．５～３７ＭＢｑを投与した。投与６０、１８０分後にＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴカメラにて撮像を行った。
　その結果を図４及び５に記す。
　６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートは９９ｍＴｃ－ＭＤＰに比べ、血液からの放射能消失が速やかであるため、投与後６０分から骨が明瞭に描出されており、９９ｍＴｃ－ＭＤＰよりも投与後早期から骨病変の診断が可能であると考えられる。
実施例７
局所骨転移モデルマウスイメージング実験
　ヒト前立腺癌由来細胞をマウス右脛骨に移植し、局所骨転移モデルを作成した。このモデルマウスに６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートを麻酔下、尾静脈から約６．０ＭＢｑを投与した。投与６０分後にＰＥＴ／ＣＴにて撮像を行った。
　その結果を図６に記す。
　６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートは骨への集積が高く、血液からの放射能消失が速やかであるため、投与後６０分から骨及び矢印部位の病変骨が明瞭に描出されており、既存製剤に比べて投与後早期から骨病変の診断が可能であると考えられる。
実施例８
ＤＯＴＡ－アレンドロネートの合成
　環状キレート化合物である１，４，７，１０，－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）にスペーサーを介してアレンドロネートを連結させたＤＯＴＡ－アレンドロネートを合成し、６８Ｇａで標識した６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートを合成し、薬剤性能を比較した。
　ＤＯＴＡ－アレンドロネートは以下に示すように、１２～１３で表される工程によって調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
ｔｅｒｔ－ブチル－２－［４，１０－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－７－（２－｛［４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４，４－ジ（ジエトキシフォスフォリル）ブチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカニル］アセテート（１２）の合成
　テトラヒドロフランに４－アミノ－１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－１，１－ジ（ジエトキシフォスフォリル）－ブタン（４）（１００ｍｇ）とトリス－ｔｅｒｔ－ブチル－ＤＯＴＡ－スクシイミド（１００ｍｇ）を溶解し、トリエチルアミンを加え、撹拌した。溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｐｏｓｉ）ｍ／ｚ：１０３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－［４，１０－ジ（カルボキシメチル）－７－｛２－［（４－ヒドロキシ－４，４－ジフォスフォノブチル）アミノ］－２－オキソエチル｝－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカニル）アセティックアシッド（（１３）：ＤＯＴＡ－アレンドロネート）の合成
　アセトニトリルに溶解したｔｅｒｔ－ブチル－２－［４，１０－ジ［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル］－７－（２－｛［４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，１－ジメチルシリル］オキシ｝－４，４－ジ（ジエトキシフォスフォリル）ブチル］アミノ｝－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカニル］アセテート（１２）（１１０ｍｇ）にブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を加えて、撹拌した。次いで、水を加えて撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水及びアセトニトリルを順に加え、析出物をろ取し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｎｅｇａ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ－２Ｈ）２－，６３４（Ｍ－Ｈ）－．
実施例９
６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートの合成
　反応容器に酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０）６７μＬを加え、次いで６８ＧａＣｌ３溶液を２１３μＬ添加した後、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したＤＯＴＡ－アレンドロネート溶液２０μＬを加えて、１００℃で１５分間反応後、室温で放置した。放射化学的純度はＨＰＬＣ及びＴＬＣにより分析し、放射化学的純度９５％以上で得られた。
実施例１０
６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートのラット体内分布
　１群３匹のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネート、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ（製品名：テクネＭＤＰ注射液、富士フイルムＲＩファーマ株式会社製、７４０ＭＢｑ／２ｍＬ）を１２．３～１９．８ＭＢｑ／ｍＬに希釈し、麻酔下ラット尾静脈から０．２ｍＬを投与した。投与１２０分後に屠殺、臓器を摘出し、それぞれの重量と放射能を測定した。投与量に対する割合として、各組織の放射能を組織重量で割った％Ｉ．Ｄ．／ｇ組織重量として算出した。
　６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートのラット体内分布を測定した結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　投与後１２０分の時点において、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートは９９ｍＴｃ－ＭＤＰと同様に、骨へ高い放射能集積を示したが、一方、血液からのクリアランスが遅延したため、結果として投与２時間後における骨／血液放射能集積比が向上しなかった。この血液からのクリアランスの遅延は、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ錯体の生体内での安定性に由来している可能性が考えられる。
　従って、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－アレンドロネートは、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アレンドロネートと比較し、投与後早期に骨を明瞭に描出することができ、より早期から骨病変の診断が可能であると考えられる。
　本発明の放射性骨診断剤は、従来の放射性骨診断剤（例えば、９９ｍＴｃ－ＭＤＰ）に比べて、骨への集積は同等であるものの、血液からのクリアランスが速いため、投与早期から高い骨／血液放射能集積比が得られ、撮像までの時間が短縮可能となる。さらに、ＰＥＴ核種である特性を活かし、容易に全身の断層像が撮像でき、骨疾患の診断能向上が期待できる。

Claims (11)

  1. 　化学式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中Ｘは－（ＣＨ２）ｍＣＯ－を示し、Ｙは－（ＣＨ２）ｎ－を示し、ＲはＨ、ＯＨ又はハロゲン原子を示し、ｍ、ｎは互いに独立し、ｍは１～３の整数、ｎは０～４の整数を示す）で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩
  2. 　化学式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表されるビスホスホン酸誘導体又はその塩。
  3. 　請求項１又は２に記載のビスホスホン酸誘導体又はその塩に放射性金属核種が配位結合した放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
  4. 　放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ、９０Ｙ及び１１１Ｉｎから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
  5. 　放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨診断剤。
  6. 　放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする放射性骨治療剤。
  7. 　請求項１又は２に記載のビスホスホン酸誘導体又はその塩を含有し、放射性金属核種を加えることにより、診断用又は治療用の放射性薬剤を調製するキット。
  8. 　放射性骨診断用の、放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
  9. 　放射性骨治療用の、放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩。
  10. 　必要な対象者に有効量の、放射性金属核種が６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ及び１１１Ｉｎから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする放射性骨診断方法。
  11. 　必要な対象者に有効量の、放射性金属核種が６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１７７Ｌｕ、１５３Ｓｍ及び９０Ｙから選ばれる請求項３に記載の放射性金属核種標識ビスホスホン酸誘導体又はその塩を投与することを特徴とする放射性骨治療方法。
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