CN107106711A - 用于诊断和治疗骨病的共轭二膦酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于络合金属同位素的化合物V，其包括螯合剂X和与螯合剂X共轭的一个或多个靶向载体，所述靶向载体具有结构‑L1‑R1‑L2‑R2‑L3‑R3，其中R3含有二膦酸盐。药物由化合物V和与化合物V络合的金属同位素组成。

Description

用于诊断和治疗骨病的共轭二膦酸盐
本发明涉及用于络合金属同位素的化合物V，其包括螯合剂X和与螯合剂X共轭的一个或多个靶向载体，所述靶向载体具有结构-L1-R1-L2-R2-L3-R3，其中R3含有二膦酸盐。此外，本发明涉及由化合物V和与化合物V络合的金属同位素构成的药物，以及生产该药物的方法。
二膦酸盐(BP)是用于治疗骨和钙代谢疾病的物质组。其中这些是佩吉特氏病、骨质疏松症和骨肿瘤的常规全身治疗。二膦酸盐特征在于其在有机体中矿物磷酸钙的累积的显著选择性。它们在靶组织中引发多种效果。一方面，它们抑制骨物质的矿化作用；另一方面，它们抑制骨退化。它们的效果基于抑制焦磷酸法尼酯合成(FPPS)等等，焦磷酸法尼酯是HMG-CoA还原酶(甲羟戊酸)途径中的酶。通过抑制该酶，抑制法尼基的产生，该法尼基是用于将信号蛋白锚定至细胞中细胞膜的重要分子(FPPS)。结果，引起了细胞中的细胞凋亡。这种二膦酸盐衍生物从而已经具有治疗相关的功能，即使在单个细胞的水平。
由于二膦酸盐在骨表面的选择性累积，凋亡作用特别涉及成骨细胞，在此主要是破骨细胞，由于骨基质的脱矿质作用，其较大程度摄取二膦酸盐。通过减少破骨细胞活动，实现抗骨吸收作用(antiresorptive effect)。
以下二膦酸盐当今是临床相关的：氯膦酸盐、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐。本文中使用以下缩写：
ZOL＝唑来膦酸盐。
PAM＝帕米膦酸盐。
对于本文所述的轭合物，这些缩写以在螯合剂X的名称或缩写之后的上标撰写：例如，DOTAPAM指帕米膦酸盐-DOTA轭合物。
在二膦酸盐化合物类中，对α-H二膦酸盐、α-羟基二膦酸盐、含氮二膦酸盐(N-BP)和杂环含氮二膦酸盐进行了区分。由于不同的构效关系，这些在它们对骨的结合效力、它们的药代动力学和它们对FPPS的抑制潜力方面差异显著。
与矿物骨物质或与人造羟基磷灰石(HA)的动力学结合亲和力以化合物的以下顺序增加：氯膦酸盐<依替膦酸盐<利塞膦酸盐<伊班膦酸盐<阿仑膦酸盐<帕米膦酸盐<唑来膦酸盐，以及以α-H二膦酸盐至α-羟基二膦酸盐的顺序增加。另外的OH基团表示结合至HA的配位点。决定对HA的亲和力的另外的重要因素是在N二膦酸盐和杂环N二膦酸盐的偕二膦酸盐的C3-4位置中的氮原子。这同样用作对HA的另外的给体位置，但是对给予生理pH值的二膦酸盐的ζ电位也具有决定性影响。具有带正电的侧链的二膦酸盐(诸如阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和唑来膦酸盐)显示对HA更高的结合能力(R.G.G.Russell，N.B.Watts，F.H.Ebetino，M.J.Rogers，Mechanisms of action of bisphosphonates:similarities anddifferences and their potential influence on clinical efficacy，OsteoporoseInt.2008；19:733–759)。
基于对HA的不同官能团展现结合能力的化合物，放射性示踪物已被常规地用于诊断和也用于治疗目的很长一段时间。
放射性标记的二膦酸盐诸如[99mTc]MDP(甲二膦酸)或[99mTc]HMDP(羟基甲二膦酸)用在代谢性骨病和骨肿瘤的骨闪烁显像。然而，相对于骨闪烁显像或SPECT(单光子计算机断层扫描术)，使用[18F]NaF的PET(正电子发射断层扫描术)代表用于检测骨肿瘤的明显更灵敏的方法。放射性标记的二膦酸盐作为PET示踪物在商业上未完善(E.Even-Sapir，U.Metser，G.Lievshitz，H.Lerman，I.Leibovitch，The Detection of Bone Metastasesin Patients with High-Risk Prostate Cancer:99mTc-MDP PlanarBone Scintigraphy，Single-and Multi-Field-of-View SPECT，18F-Fluoride PET，and 18F-Fluoride PET/CT，J.Nucl.Med.2006；47:287-297)。
骨肿瘤的姑息疼痛治疗表示使用放射金属的另外的领域。第二主族金属的放射性同位素，诸如89Sr(II)和223Ra(II)，特别地在此使用。在骨的矿化作用中，这些钙类似物以高生物半衰期储存，类似于钙。在2013年223Ra(II)被允许作为治疗骨肿瘤的姑息腔内放射疗法。然而，经由肠的放射性物质的消除证明是这些钙模拟物的问题(见图1：在注射后第1、2天和第6天[99mTc]MDP和223RaCl2的比较，O.Sartor，P.Hoskin，S.Bruland，Targetedradio-nuclide therapy of skeletal metastases，Cancer Treatment Reviews，2013；39:18-26)。
三价金属放射性核素诸如153Sm(III)、177Lu(III)和90Y(III)必须在弱螯合剂诸如柠檬酸盐、EDTMP(乙二胺四[亚甲基膦酸])或HEDTA([羟基乙基]-乙二胺三乙酸)的辅助下注射以避免络合物解离和肝累积。大环螯合剂形式的三价放射性镧系元素的稳定尚未完善。这值得注意，是因为例如β-发射177Lu由于其核特性(β-粒子的半衰期、比率和能量)、其商业可用性和无载体浓度(carrier-free concentration)也是用于骨肿瘤的有商业前景的治疗方法。
正电子发射体68Ga在定量成像领域是非常相关的，因为其基于发生器的可用性的原因和由于其核和化学特性。仅作为三价阳离子，对于骨肿瘤处的累积，它不具有足够的选择性。通常，需要68Ga-络合物，其中配体具有应当给予对HA的亲和力和其他器官中有利的药理学的膦酸盐概况。
在具有骨亲和力的化合物背景下，评价了具有68Ga(III)的EDTMP，但是仅显示了在靶组织中不足的累积并且因此仅仅不足以适合作为诊断剂(J.Goyal，E.S.Antonarakis，Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer withbone metastases，Cancer Letters，2012；323:135–146；O.Sartor，P.Hoskin，S.Bruland，Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases，CancerTreatment Reviews，2013；39:18–26；M.Mitterhauser，S.Toegela，W.Wadsak，R.Klugerg，H.Viernstein，R.Dudczaka，K.Kletter，Pre vivo，ex vivo and in vivo evaluations of[68Ga]EDTMP，Nuclear Medicine and Biology，2007；34:391-397)。
当前研究焦点是大环配体，主要地DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)或NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)作为共轭二膦酸盐。由于它们的大环双官能螯合剂，这些适合用于最多样的放射金属例如68Ga(III)和治疗核素177Lu(III)的稳定络合。在技术文献和专利说明书中描述的DOTA二膦酸盐或NOTA二膦酸盐中只发现α-H二膦酸盐和α-羟基二膦酸盐，但没有N-芳香杂环化合物(M.Meckel，M.Fellner，N.Thieme，R.Bergmann，V.Kubicek，F.In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for boneimaging in non-tumour models，Nucl.Med.Biol.，2013；40:823–830；K.Ogawa，K.Takai，H.Kanbara，T.Kiwada，Y.Kitamura，K.Shiba，A.Odani，Preparation and evaluation of aradiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent，Nuc.Med.Biol.，2011；38:631–636；US 2012/0148492A1，Jun.14，2012，Bisphosphonicacid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide，Hiroyuki Dozono，Fujifilm RI Pharma Co.Ltd.，Tokyo，Japan)。
现有技术中已知的含N的α-H二膦酸盐或α-羟基二膦酸盐使用DOTA或NOTA作为螯合剂，其中偕二膦酸盐经由酰胺键共轭至螯合剂的C3-4位置中的氮原子。然而，与偕二膦酸盐相比，含N的α-H二膦酸盐或α-羟基二膦酸盐的已知的轭合物具有大大减小的对骨物质的亲和力。认为各自偕二膦酸盐的衍生显著地减小其亲和力。展现对骨物质高亲和力的其他N-芳香杂环α-羟基二膦酸盐(例如唑来膦酸盐)以前不能与双官能螯合剂共轭。
本发明具有提供药物的目的，该药物具有在骨处，特别地在骨肿瘤处，与现有技术相比增加的累积。在此应当实现骨-对-血液和骨-对-软组织的更好的累积比率、对骨肿瘤的更大的结合产率、和未结合药物的有效肾排泄。取决于放射性核素的选择，根据本发明的二膦酸盐衍生物应当可用于分子成像，特别地作为PET诊断剂，和作为腔内放射性治疗剂。
该目的经由包括螯合剂X和与螯合剂X共轭的一个或多个靶向载体(TV)的化合物V实现，所述靶向载体具有结构-L1-R1-L2-R2-L3-R3，其中
L1选自酰胺、次膦酸盐、烷基、三唑、硫脲、乙烯、马来酰亚胺、-(CH2)k-和-(CH2CH2O)k-，其中k＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
L2选自-(CH2)m-和-(CH2CH2O)m-，其中m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
L3选自-(CH2)n-和-(CH2CH2O)n-，其中n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
并且
R2选自以下取代基：
呋喃、吡咯、唑、噻吩、噻唑、吖嗪、嗪、噻嗪、萘、喹啉、苯并吡喃或1,2-苯并硫吡喃；
并且
术语“螯合剂”或名称“X”在本文中通常指能够络合金属离子的化合物。优选的螯合剂是任选地提供具有一个或多个侧链的环状化合物。这种具有一个或多个侧链的环状化合物也指示为“大环配体”或“大环螯合剂”。具有四个侧链的大环螯合剂的一个实例是DOTA：它由12-个元素的大环1,4,7,10-四氮杂环十二烷组成，其在大环的四个氮原子处用乙酸取代基取代，因而大环的位置1、4、7和10：因而1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸。
术语“衍生物”是指螯合剂X，指示与该螯合剂X不同的化合物，其中螯合剂X的至少一个基团被不同的基团取代。关于螯合剂的衍生物，它可以被同义地表达为衍生物“衍生”自螯合剂。关于螯合剂X，这种化合物在本文中指示为它的衍生物或它们的衍生物。如果螯合剂X是大环配体，衍生物不同于螯合剂，(a)在于为大环成分的至少一个基团被不同的基团取代(例如，亚甲基可以被亚乙基取代，或者相反)和/或(b)在于是侧链或侧链的成分的至少一个基团被不同的基团取代(例如，乙酸基团可以被乙酸酰胺基取代，或者相反)。具有类型(b)差异的衍生物是优选的。另外在这些中优选的是具有类型(b)差异但没有类型(a)差异的衍生物。螯合剂DOTA的衍生物的实例是化合物DOTAM，其中DOTA的所有四个乙酸基团侧链用乙酸酰胺基取代。衍生物本身优选地是螯合剂，意思是能够络合金属离子的化合物。
本发明的有利实施方式特征在于：
——螯合剂X选自EDTA(乙二胺四乙酸)，EDTMP(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))，DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和其衍生物，DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)，DOTAGA(十二碳-1-戊二酸-1,4,7,10-四胺-三乙酸)，DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)和其他DOTA衍生物，TRITA(十三碳-1,4,7,10-四胺四乙酸)，TETA(十四碳-1,4,8,11-四胺-四乙酸)和其衍生物，NOTA(壬-1,4,7-三胺-三乙酸)和其衍生物，例如NOTAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸)，NOPO(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次磷酸]-7-[亚甲基(2-羧乙基)次磷酸])，PEPA(十五碳-1,4,7,10,13-五胺五乙酸)，HEHA(十六碳-1,4,7,10,13,16-六胺六乙酸)和其衍生物，HBED(羟基苄基-乙二胺)和其衍生物，DEDPA和其衍生物，诸如H2DEDPA(1,2-[{6-(羧酸-)吡啶-2-基}甲胺]乙烷)，DFO(去铁胺)和其衍生物，去铁酮，CP256(4-乙酰氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚烷二酸，双-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺])和其衍生物，诸如YM103；TRAP(三氮杂环壬烷-次磷酸)，TEAP(四氮杂环癸烷-次磷酸)和其衍生物，AAZTA(6氨基-6-甲基全氢化-1,4-二氮杂-N,N,N',N'-四乙酸)和衍生物诸如DATA；SarAr(1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十碳-1,8-二胺)和其盐；
—化合物V具有根据式I的结构
其中X指螯合剂；和/或
—化合物V具有根据式II的结构，
其中X指螯合剂。
本发明另外地具有提供用于治疗骨病的药物的目的。该目的通过包括先前所述的化合物V和与该化合物V络合的金属同位素M的药物实现。金属同位素M优选地选自：44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、213Bi和225Ac。66Ga、67Ga、68Ga和177Lu是特别优选的。
在该发明中特别优选的是由优选的金属同位素和/或优选的螯合剂X和/或具有优选的二膦酸盐的优选的化合物V组成的那些组合。
本发明另外的目的是提供方法以生产由化合物V和金属同位素M组成的药物。
该目的通过包括以下步骤的方法实现：
(a)提供含有根据权利要求1至4任一项所述的化合物V的溶液S；
(b)提供金属同位素M，诸如68Ga(III)；和
(c)将金属同位素M与化合物V配位以在溶液F中形成金属同位素
M与化合物V的络合物MV。
根据本发明的方法的有利的实施方式特征在于：
——在步骤(b)中，在溶液中提供金属同位素M；
——在步骤(b)中，提供放射性核素发生器，其具有母体核素和通过母体核素的衰变产生的金属同位素M，并且在步骤(c)中，使用溶液S将金属同位素M与母体核素分离；
——在步骤(b)中，金属同位素M包含在离子交换器中，并且在步骤(c)中，使用溶液S将金属同位素M从离子交换器洗脱；
——在步骤(b)中，金属同位素M包含在离子交换器中，并且在步骤(c)中，使用溶剂E将金属同位素M从离子交换器洗脱以便获得含有金属同位素M的溶液ME，并且将溶液ME与溶液S混合以便获得具有络合物MV的溶液F；
——在步骤(c)中，在金属同位素M的洗脱之前，用一种或多种溶剂冲洗离子交换器以便去除污染物；
——离子交换器是阳离子交换器；
——离子交换器含有作为活性成分的磺化聚(苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物树脂，其中聚(苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物树脂含有基于100mol％苯乙烯和二乙烯基苯单体单元的2至20mol％量的二乙烯基苯；
——在步骤(c)之后，过滤和/或中和溶液F；
——在6s至3min内，在6s至2min内，或者优选地在6s至1min内结束步骤(c)；
——在10至95℃，10至90℃，10至40℃或优选地10至30℃的温度下实施步骤(c)
——在步骤(b)中，使用放射性核素发生器，其中放射性核素发生器是吸附在色谱柱上的母体核素，例如，包括68Ge，以及通过母体核素的衰变形成的子体核素例如68Ga被从色谱柱洗脱；和/或
——步骤(b)中，使用放射性核素发生器，其中放射性核素发生器是具有母体核素的溶液，例如，包括90Sr，并且通过母体核素的衰变产生的子体核素例如90Y被从溶液洗脱。
化合物V包括螯合剂X和与螯合剂X共轭的一个或多个靶向载体，所述靶向载体具有结构-L1-R1-L2-R2-L3-R3。化合物V特别地具有以下结构之一：
其中
k＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
Z＝OH、H、NH2或Cl。
R2优选地选自下述分子的取代基：
和前述分子的异构体。
因此，根据本发明的化合物V具有与以下显示的化合物相同或相似的结构，其中分别指出了基团R2衍生自其的分子：
在前面显示的根据本发明的一些化合物或结构式中，基团R2由表示马库什阴影的虚线环绕并且指示基团R2的任何可能的结合位置用于R2和基团R3或-L3-R3(表示二膦酸盐)之间的键，以及用于R2和基团R1或-R1-L2-之间的键。基团-R1-L2-和/或-L3-R3特别地可以通过基团R2的NH取代基的氮原子结合，其中键取代了NH取代基的氢原子。
在前述结构式中：
L1＝-(CH2)k-，其中k＝1；
L2＝-(CH2)m-，其中m＝2；
L3＝-(CH2)n-，其中n＝1；并且
Z＝OH、H、NH2或Cl。
在本发明的范围内，另外地提供化合物，其中
L1选自酰胺、次膦酸盐、烷基、三唑、硫脲、乙烯、马来酰亚胺取代基和-(CH2)k-或-(CH2CH2O)k-，其中k＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
L2＝-(CH2)m-或-(CH2CH2O)m-，其中m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，和/或
L3＝-(CH2)n-或-(CH2CH2O)n-，其中n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
以下显示了一些根据本发明的螯合剂X的基本结构。
根据本发明特别优选的化合物V是DOTAZOL，其具有结构式III
DOTAMZOL是同样特别优选的根据本发明的化合物V。
基于DOTAZOL的[M]DOTAZOL型的药物，例如，[68Ga]DOTAZOL和[177Lu]DOTAZOL，以及衍生自这些的所有衍生物(例如，基于DOTAM的衍生物)，可以被有效地生产并且化学上以及在生理条件下是稳定的。在前述的结构式中，金属同位素M的络合用方括号表示。
该发明也涉及用于生产放射性药物的装置。
图3示意性地显示了用于生产放射性药物的第一装置1，该放射性药物由根据本发明的化合物V和优选地选自66Ga、67Ga和68Ga的金属放射性同位素M组成。装置1包括放射性核素发生器10，其具有金属母体核素诸如68Ge吸附在其上的色谱柱12，和用于使用合适的溶剂从色谱柱12洗脱通过母体核素的衰变产生的子体核素M诸如68Ga的洗脱装置11。洗脱装置11包括，例如，用于溶剂的接收容器和泵。装置1的各组件通过用参考字符9通过图3指示的流体管线彼此连接。色谱柱12的出口通过流体管线和第一多路阀13与离子交换器14的入口连接。离子交换器14优选地包括磺化聚(苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物树脂作为活性成分，其中聚(苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物树脂包括基于100mol％苯乙烯和二乙烯基苯单体单元的2至20mol％的量的二乙烯基苯。从色谱柱12洗脱的子体核素M被吸附在离子交换器14上，然而被同样洗脱的母体核素不被吸附并且实际上通过第二多路阀15被全部引导到俘获容器16中。
装置1优选地包括通过流体管线和第一多路阀13与离子交换器14的入口连接的另外的洗脱装置21、22、23。洗脱装置21、22、23用于纯化离子交换器14或吸附在离子交换器14上的子体核素M。特别地，源自放射性核素发生器10的残留物，诸如母体核素、FeIII、ZnII和TiIV，通过洗脱装置21、22、23去除。离开离子交换器14的一种或多种洗脱液或溶剂同样地通过第二多路阀15引导到俘获容器16中。
通过流体管线和第一多路阀13与离子交换器14的入口连接的另外的洗脱装置30用于从离子交换器14洗脱纯化的子体核素M。具有子体核素M的洗脱液通过第二多路阀15被引导到反应容器17。反应容器17优选地装配有电加热装置17A。含有根据本发明的化合物V的溶液被从接收容器40引导到反应容器17，由此引发子体核素M与化合物V的络合。在络合结束之后，放射性标记的化合物VM(表示由化合物V和配位的子体核素M组成的放射性药物)被引导穿过任选的过滤器18到产物容器19，其中，如果可适用，它被从接收容器50供应的溶液中和。
图4显示了用于生产放射性药物的第二装置2，该放射性药物由根据本发明的化合物V和优选地选自66Ga、67Ga和68Ga的金属放射性同位素M组成。在图4中，与图3一致的参考字符指示具有相同功能的组件。第二装置2不同于装置1，在于含有根据本发明的化合物V的溶液通过流体管线和多路阀13从洗脱装置43与离子交换器14的入口连接。具有化合物V的溶液直接供应至离子交换器14，其中子体核素M被同时洗脱并且络合。具有根据本发明的化合物V和金属放射性同位素M的洗脱液通过多路阀15和任选的过滤器18被从离子交换器14引导到产物容器19。在其中根据本发明的化合物V有效且稳定地络合子体核素M的情况中，放射性药物可以通过装置2快速且有效地生产。
图3和4显示具有放射性核素发生器和离子交换器的具体的装置。然而，单独的离子交换器不总是需要的。相反，对于许多应用，合适的是使用离子交换器作为放射性核素发生器中的吸附器。
在另外的应用实例或实施方式中，既不需要放射性核素发生器也不需要离子交换器。在这些应用实例或实施方式中，金属同位素或金属放射性同位素提供在溶液中。
医药用途和与这些有关的其他用途
本发明也涉及根据本发明的化合物V作为用于生产药品或药物的标记前体的用途。本发明也涉及这种药物在通过正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描的成像过程中的药物用途。根据本发明的药物适合于在治疗或治疗过程中使用。它特别适合于在用于治疗骨病和骨肿瘤的方法中使用。这种用于治疗骨病和骨肿瘤的方法因此是根据本发明的。这种方法特别地包括在未显现(non-manifested)骨转移的疾病的治疗中使用该药物的方法。这些方法优选地包括在肿瘤细胞中累积以便抑制焦磷酸法尼酯合成(FPPS)。根据本发明的药物的其他医药方法和用途包括通过正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描使药代动力学过程(诸如心脏疾病)成像。药物也可以在体内或体外用作人造骨物质中、骨粘固剂中或骨移植中的添加剂。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物V与金属同位素M(诸如钆)结合以生产药物的用途，其中金属同位素M优选地选自以下同位素：44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、213Bi和225Ac。
可以制备根据本发明的药物用于通过磁共振断层扫描(核磁共振断层扫描)的诊断成像或光学成像。这种制备可以包括在包含该药物以及使用说明的试剂盒中提供药物。
基于DOTAZOL的[M]DOTAZOL-型药物，以及衍生自这些的衍生物(例如基于DOTAM的衍生物)，在体外试验中显示对羟基磷灰石的亲和力大大优于已知的含有三价金属放射性同位素M的放射性药物的亲和力。
[M]DOTAZOL型的放射性药物，以及衍生自这些的衍生物(例如基于DOTAM的衍生物)，在体内研究中显示比已知的含有三价金属放射性同位素M的放射性药物显著更好地结合至骨。除此之外，[M]DOTAZOL和其衍生物(例如，基于DOTAM的衍生物)特征在于骨-对-血液和骨-对-软组织的有利的累积比率。例如，这在图6中图解。
与223RaCl2 相比，[M]DOTAZOL型的放射性药物，以及衍生自这些的衍生物(例如，基于DOTAM的衍生物)显示在肠内无累积并且通过肾快速排泄。
与目前特别成功的PSMA示踪物(PSMA＝前列腺特异性膜抗原)相比，[M]DOTAZOL型的放射性药物，以及衍生自这些的衍生物(例如，基于DOTAM的衍生物)，显示在相同的患者中(因子2至8)在骨转移处明显更集中的累积，在健康器官中具有显著减小的累积(参见实施例9)。因此，[68Ga]DOTAZOL类的放射性药物(以及衍生自这些的衍生物——例如基于DOTAM的衍生物诸如[68Ga]DOTAMZOL)在成像诊断中优于已知的示踪物。
类似于此，[177Lu]DOTAZOL类的放射性药物(以及衍生自这些的衍生物，例如，基于DOTAM的衍生物诸如[177Lu]DOTAMZOL)在它们的治疗效果方面优于已知的基于三价金属放射性同位素的示踪物。首次临床研究证明了化合物[177Lu]DOTAZOL的高选择性，参见图5。
由于它们在骨肿瘤处有效的和选择性的累积，以及在所有其他器官中治疗上不显著的停留时间，[177Lu]DOTAZOL类的放射性药物(以及衍生自这些的衍生物——例如，基于DOTAM的衍生物诸如[177Lu]DOTAMZOL)开辟了使用223Ra的骨肿瘤复杂疗法的替代方案。使用223Ra的骨肿瘤的治疗具有显著的缺点，诸如
(i)由于在肠、脾脏、肝脏中223Ra的血液毒性作用和累积而有限的治疗剂量和效率；
(ii)有问题的处理和剂量测量，以及处理223Ra的复杂安全预防措施；和
(iii)具有225Ac的化学污染物，其需要另外的大成本的纯化步骤并且使得223Ra的应用显著更困难。
而且，177Lu-标记的DOTAZOL(以及衍生自这些的衍生物——例如，基于DOTAM的衍生物诸如[177Lu]DOTAMZOL)适于比目前广泛讨论的177Lu-PSMA衍生物显著更有效的在前列腺疾病后骨转移的治疗。相比于这些，明显更集中的累积——大于2的因子——预期在相同患者的骨转移处，并且因此治疗上优于剂量测定，同时具有健康器官中显著减小的累积(以及因此较少的身体暴露)。
实施例
以下实施例阐明了本发明的实施方式和要素，但是不会将本发明的主题限制于实施例中阐明的实施方式和要素。如果在实施例中描述DOTA或其转化或用途，可以可选地使用螯合剂DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)代替螯合剂DOTA。
实施例1：化合物DOTAZOL的合成
所使用的仪器和化学品
ESI-MS：Agilent Technologies 6130Quadrupole LC/MS光谱仪或Finnigan MAT-95光谱仪。NMR光谱仪：Bruker 600(Bruker BioSpin AG，Switzerland)。DC或放射DC：铝箔上的Merck硅胶，洗脱液：0.1M柠檬酸盐pH＝4或乙酰丙酮∶丙酮∶浓HCl(10∶10∶1)。检测器：Canberra Packard瞬时成像仪。放射性HPLC：Waters-系统1525，柱：MultoKrom(CS色谱)RP18，5μ，250×4mm。洗脱液：A(10mM柠檬酸四丁基铵pH＝4.5)，B(乙腈)。梯度1cm3/min(1mL/min)70(A)∶30(B)至20(A)∶80(B)。检测器：BertholdTechnologies(Dresden)。68Ga/68Ge发生器：Eckert&Ziegler AG(Berlin)。0.05M HCl中的177Lu(III)：itmAG(Munich)。μPET：Siemens Focus 120。使用Pmod软件和OSEM 2D重构处理PET数据。组织样品中的放射性用自动伽马计数器(WIZARD2，Perkin Elmer，Germany)衰变校正。
作为起始化合物的主要的N-ω-乙酰组胺由组胺在乙酸酐的辅助下制备。该化合物是商业上可获得的(Sigma-Aldrich)，但是也可以根据来自van der Merwe等，Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie[Journal of PhysiologicalChemistry]，177，1928，305的已知的文献说明合成。DOTA-NHS酯同样地是商业上可获得的，但是也可以根据以下来自Rasaneh等，Nucl.Med.Biol.，36，2009，363–369的文献说明合成。
可选地可以使用螯合剂DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)代替螯合剂DOTA，该螯合剂DOTAM同样是商业上可获得的或者因此是可以合成的。
1-(乙酸苄酯)4-(乙基乙酰胺)-咪唑(1)
将Nω-乙酰组胺1g(6.53mmol)溶解在50mL干燥DMF中并且添加4.4g(13mmol)碳酸铯。溶液在氩气氛围和冰冷却下搅拌。将溶解在50mL干燥DMF中的2.2g(13mmol)溴乙酸苄酯逐滴缓慢添加至悬浮液。在添加活性炭之前将混合物搅拌12小时。随后将固体过滤掉，并且在真空中去除溶剂。将粗产物从乙酸乙酯重结晶，并且获得1.14g(58％)的1-(乙酸苄酯)4-(乙基乙酰胺)-咪唑(1)，其为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.97(s，3H，CH3-CO)，2.76(t，JH＝6.3Hz，2H，CH2-CH2)，3.53(q，JH＝6.0Hz，2H，CH2-CH2)，4.70(s，2H，N-CH2-CO)，5.22(s，2H，Bn-CH2-CO)，6.53(bs，1H，NH)，6.75(d，JH＝1.3Hz，咪唑-H)，7.39(m，5H，苄基)，7.44(d，JH＝1.3Hz，1H，咪唑-H).).FD-MS(+)：cald 301.14obsd 302.3(M+H+)，603.2(2M+H+)。
1-(1-羟基-乙烷-1,1-双(膦酸))4-(乙胺)-咪唑(3)
将300mg(1mmol)的(1)溶解在20mL干燥甲醇中并且添加Pd/C(10％w)。将悬浮液在氢气氛围(0.5MPa(5bar))下搅拌12小时。在去除溶剂和固体之后，未保护的酸(2)(208mg，98％)被直接进一步转化。添加1mL甲磺酸和164mg(2eq.)亚磷酸同时搅拌。将混合物加热至75℃，并且在惰性气体氛围下逐滴缓慢添加300mg(2.2eq.)三氯化磷。在12小时之后，将反应混合物冷却至室温并且添加至2mL冰水。随后伴随着循环加热溶液24小时。在添加活性炭之后，过滤掉所有固体并且将浓氢氧化钠逐滴添加至溶液，直到白色固体开始沉淀。将悬浮液在4℃下存放24小时以完成沉淀。在最后步骤，将获得的固体从沸水重结晶，并且获得88.6mg(28％)的上述的羟基二膦酸盐(3)。
1H-NMR(D2O/NaOD，300MHz)：δ2.46(m，2H，CH2-CH2)，2.66(m，2H，CH2-CH2)，4.28(m，2H，N-CH2膦酸盐)，6.89(s，1H，咪唑-H)，7.54(s，1H，咪唑-H)。31P-NMR(D2O/NaOD，162.05MHz)：δ14.4。ESI-MS(+)：cald 315.04obsd 316.05(M+H+)，338.04(M+Na+)。
DOTAZOL
将15.75mg(0.05mmol)(3)悬浮在1mL水中，添加三乙胺(TEA)直到所有固体溶解。将溶解在0.5mL水中的38mg(0.05mmol)DOTA-NHS酯逐滴缓慢添加至二膦酸盐溶液。在50℃下搅拌反应混合物24小时。定期监测pH值并且通过添加TEA保持在8和9之间。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergy Hydro-RP 80，10μ，250×30mm，洗脱液：H2O+0.1％TFA)将粗产物与离析物分离。在第二步骤，通过固相萃取(NH2相，Merck LiChroprep NH2)另外地纯化粗产物。在用水/甲醇/水洗涤固相之后，通过H2O+2％TFA的溶液将产物从固相洗脱。在冻干之后，获得5.6mg(15.7％)的白色固体。
1H-NMR(D2O/NaOD，300MHz)：δ2.42(m，2H，CH2-CH2)，2.61(m，2H，CH2-CH2)，2.9-3.5(b，16H，cyclen-CH2)，3.75(bs，8H，-CH2-CO)，4.55(m，2H，N-CH2膦酸盐)，7.28(s，1H，咪唑-H)，8.54(s，1H，咪唑-H)。31P-NMR(D2O/NaOD，162.05MHz)：δ14,3。ESI-MS(+)：cald701.2obsd 702.5(M+H+)，351.1(M+2H+)。
可选地，可以使用螯合剂DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)代替螯合剂DOTA。
实施例2：[68Ga]DOTAZOL的合成
将25nmol DOTAZOL溶解在500μL乙酸钠缓冲液(0.5M，pH＝4)中并且添加至400μL68Ga(III)溶液。将混合物在98℃下加热15min。随后以无菌方式过滤反应溶液。通过薄层色谱和HPLC确定放射性化学纯度，其大于/等于95％。
实施例3：[177Lu]DOTAZOL的合成
将10nmol DOTAZOL/1GBq 177Lu(III)溶解在1mL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH＝5.0)中并且添加至177Lu(III)溶液。将混合物在98℃下加热30min。随后以无菌方式过滤反应溶液。通过薄层色谱和HPLC确定放射性化学纯度，其大于/等于98％。
实施例4：微碱性水溶液中DOTAGA的NHS偶联
实施例5：微碱性水溶液中HEHA衍生物的NCS偶联
实施例6：微碱性水溶液中DO3A衍生物的方形酸偶联
实施例7：在酸溶液中DO3A的Mannich反应
实施例8：大鼠体内实验
在异氟烷麻醉下，将在等渗盐水溶液中稀释的15-18MBq的68Ga-标记的化合物或177Lu-标记的化合物施加到重量在140和220g之间的健康Wistar大鼠(N＝5)的尾静脉。在注射后60min杀死大鼠，移除器官样品并且称重，并且根据式：SUV＝(每克组织的活性)/(注射的活性)×体重以SUV(标准化摄取值)确定组织中标记二膦酸盐的累积。
选择已知的α-羟基-BP BPAPD和帕米膦酸盐-DOTA轭合物(DOTAPAM)作为比较物质。这些化合物表示前面提及的现有技术中已知的化合物，由于双官能螯合剂的衍生其明显地丧失了它们亲和氨基功能。
关于在前所述的68Ga-标记的二膦酸盐的器官分布的测量结果总结在以下表1和2中。
表1：在60min后Wistar大鼠中[68Ga]BPAPD、[68Ga]DOTAPAM和[68Ga]DOTAZOL的体外生物分布。在SUV(标准偏差)中存在的数据来自五只动物。vs.[68Ga]BPAPD； vs.[68Ga]DOTAPAM。
表2：在60min后Wistar大鼠中[68Ga]BPAPD、[68Ga]DOTAPAM和[68Ga]DOTAZOL的骨/器官比率
表3：在Wistar大鼠中使用[68Ga]BPAPD、[68Ga]DOTAPAM和[68Ga]DOTAZOL的体内μPET实验的药理学参数(2-室模型)
可选地，可以使用螯合剂DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)代替螯合剂DOTA。
实施例9：在骨转移处的累积
与目前特别成功的PSMA示踪物(PSMA＝前列腺特异性膜抗原)相比，[M]DOTAZOL型的放射性药物，以及衍生自这些的衍生物(例如，基于DOTAM的衍生物)，显示在相同的患者中在骨转移处明显更集中的累积(因子2至8)同时在健康器官中具有显著减小的累积(参见实施例9)。表格显示了在具有前列腺癌和骨转移的患者中的直接比较中[68Ga]DOTAZOL和[68Ga]HBED-PSMACC的测量的摄取(作为SUV最大值)。
表4：在具有前列腺癌和骨转移的患者中的直接比较中[68Ga]DOTAZOL和[68Ga]HBED-PSMACC的SUV最大值。
附图说明
附图阐明了本发明的实施方式和要素，但是不会将本发明的主题限制于附图中阐明的实施方式和要素。如果在附图中描述DOTA或其转化或用途，可以可选地使用螯合剂DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)代替螯合剂DOTA。
图1：来自O.Sartor，P.Hoskin，S.Bruland，Targeted radio-nuclide therapyof skeletal metastases，Cancer Treatment Reviews，2013；39:18–26的在注射后1天、2天和6天[99mTc]MDP和223RaCl2的比较。
图2：在最大强度投射运行模式下，在60min后健康Wistar大鼠中各种68Ga(III)-标记的大环二膦酸盐的μPET暴露。
图3示意性地显示了用于生产由化合物V组成的放射性药物的第一装置1，如以上所详细描述。
图4示意性地显示用于生产由根据本发明的化合物V和金属放射性同位素M组成的放射性药物的第二装置2，如以上所详细描述。
图5：在具有播散性骨转移的患者中[177Lu]DOTAZOL的分布：在注射后6小时，在具有前列腺癌的患者上的[177Lu]DOTAZOL闪烁显像。在首次治疗施用中[sic]，在两个月内，PSA值(其代表监测前列腺癌进展的重要标记)在用5.5GBq[177Lu]DOTAZOL的仅一次治疗之后可以从初始478ng/mL降低至88ng/mL。177Lu-DOTAMZOL可以被等效地使用。
图6：具有骨转移的前列腺癌患者的PET/CT扫描，用68Ga-DOTAZOL检查。68Ga-DOTAMZOL可以被等效地使用。

Claims (23)

1.用于络合金属同位素的化合物V，其包括螯合剂X和与所述螯合剂X共轭的一个或多个靶向载体，所述靶向载体具有结构-L1-R1-L2-R2-L3-R3，其中
L1选自酰胺、次膦酸盐、烷基、三唑、硫脲、乙烯、马来酰亚胺、-(CH2)k-和-(CH2CH2O)k-，其中k＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
L2选自-(CH2)m-和-(CH2CH2O)m-，其中m＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且
L3选自-(CH2)n-和-(CH2CH2O)n-，其中n＝1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，
其特征在于
R2选自以下取代基：
呋喃、吡咯、唑、噻吩、噻唑、吖嗪、嗪、噻嗪、萘、喹啉、苯并吡喃或1,2-苯并硫吡喃；
并且
2.根据权利要求1所述的化合物V，其特征在于所述螯合剂X选自EDTA(乙二胺四乙酸)，EDTMP(二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸))，DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和其衍生物，DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)，DOTAGA(十二碳-1-戊二酸-1,4,7,10-四胺-三乙酸)，DOTAM(1,4,7,10-四(氨基甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)和其他DOTA衍生物，TRITA(十三碳-1,4,7,10-四胺四乙酸)，TETA(十四碳-1,4,8,11-四胺-四乙酸)和其衍生物，NOTA(壬-1,4,7-三胺-三乙酸)和其衍生物，例如，NOTAGA(1,4,7-三氮杂环壬烷,1-戊二酸,4,7-乙酸)，NOPO(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-双[亚甲基(羟基甲基)次磷酸]-7-[亚甲基(2-羧乙基)次磷酸])和其衍生物，PEPA(十五碳-1,4,7,10,13-五胺五乙酸)和其衍生物，HEHA(十六碳-1,4,7,10,13,16-六胺六乙酸)和其衍生物，HBED(羟基苄基-乙二胺)和其衍生物，DEDPA和其衍生物，诸如H2DEDPA(1,2-[{6-(羧酸-)吡啶-2-基}甲胺]乙烷)，DFO(去铁胺)和其衍生物，去铁酮，CP256(4-乙酰氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚烷二酸，双-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺])和其衍生物，诸如YM103；TRAP(三氮杂环壬烷-次磷酸)和其衍生物，TEAP(四氮杂环癸烷-次磷酸)和其衍生物，AAZTA(6-氨基-6-甲基全氢化-1,4-二氮杂-N,N,N',N'-四乙酸)和衍生物诸如DATA；SarAr(1-N-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十碳-1,8-二胺)和其盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物V，其特征在于所述化合物V具有根据式I的结构
(I)
其中X指示所述螯合剂。
4.根据权利要求1或2或3所述的化合物V，其特征在于所述化合物具有根据式II的结构
(II)
其中X指示所述螯合剂。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物V和与所述化合物V络合的金属同位素M组成的药物。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于所述金属同位素M选自以下：44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、213Bi和225Ac。
7.用于生产根据权利要求5或6的药物的方法，其包括以下步骤：
(a)提供溶液S，其含有根据权利要求1至4任一项所述的化合物V；
(b)提供金属同位素M，诸如68Ga(III)；和
(c)在溶液F中将所述金属同位素M与所述化合物V配位以形成所述金属同位素M与所述化合物V的络合物MV。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，在溶液中提供所述金属同位素M。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，提供放射性核素发生器，其具有母体核素和通过所述母体核素的衰变形成的金属同位素M，并且，在步骤(c)中，使用所述溶液S将所述金属同位素M与所述母体核素分离。
10.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物V作为用于生产药物的标记前体的用途。
11.根据权利要求5或6所述的药物在通过正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描的成像方法中的用途。
12.根据权利要求5或6所述的药物，用于治疗或治疗方法中。
13.根据权利要求5或6所述的药物在治疗或治疗方法中的用途。
14.根据权利要求5或6所述的药物，用于治疗骨病和骨肿瘤的方法中。
15.根据权利要求5或6所述的药物在用于治疗骨病和骨肿瘤的方法中的用途。
16.根据权利要求14所述使用的药物，或根据权利要求15所述的药物的用途，用于治疗未显现骨转移的疾病。
17.根据权利要求16所述使用的药物，或根据权利要求16所述的药物的用途，其中所述治疗包括在肿瘤细胞中累积以便抑制焦磷酸法尼酯合成(FPPS)。
18.根据权利要求14所述使用的药物，或根据权利要求15所述的药物的用途，用于通过正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层扫描的药代动力学过程诸如心脏疾病的成像方法中。
19.根据权利要求5或6所述的药物作为人造骨物质中、骨粘固剂中或骨移植物中的添加剂的用途。
20.根据权利要求5或6所述的药物，用作人造骨物质中、骨粘固剂中或骨移植物中的添加剂。
21.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物V与金属同位素M诸如钆组合用于生产药物的用途。
22.根据权利要求21所述的化合物V的用途，其中所述金属同位素M选自权利要求8中所限定的同位素。
23.根据权利要求5或6所述的药物，其中所述药物被制备用于通过磁共振断层扫描(核磁共振断层扫描)或光学成像的诊断成像。
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