RU2742660C2 - Конъюгированные бисфосфонаты для диагностики и терапии заболеваний костей - Google Patents
Конъюгированные бисфосфонаты для диагностики и терапии заболеваний костей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2742660C2 RU2742660C2 RU2017116176A RU2017116176A RU2742660C2 RU 2742660 C2 RU2742660 C2 RU 2742660C2 RU 2017116176 A RU2017116176 A RU 2017116176A RU 2017116176 A RU2017116176 A RU 2017116176A RU 2742660 C2 RU2742660 C2 RU 2742660C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bone
- isotope
- pharmaceutical agent
- metal
- compound
- Prior art date
Links
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title description 39
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 4
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 18
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims description 14
- 102100035111 Farnesyl pyrophosphate synthase Human genes 0.000 claims description 10
- 101710125754 Farnesyl pyrophosphate synthase Proteins 0.000 claims description 10
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical group [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 2
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 20
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 17
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 17
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 17
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 10
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- -1 nitrogen-containing bisphosphonates Chemical class 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 5
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 4
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 8-n-[(4-aminophenyl)methyl]-3,6,10,13,16,19-hexazabicyclo[6.6.6]icosane-1,8-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CNC1(CNCCNC2)CNCCNCC2(N)CNCCNC1 OOLRAQKFMNOZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWPISBUKWZALE-UHFFFAOYSA-N N-acetylhistamine Chemical compound CC(=O)NCCC1=CN=CN1 XJWPISBUKWZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- YFZGCCLOMFKFRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-benzylhydroxylamine Chemical compound NCCN(O)CC1=CC=CC=C1 YFZGCCLOMFKFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007543 12-membered macrocycles Chemical class 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNZUEOAPMKOVEB-UHFFFAOYSA-K 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate tetrabutylazanium Chemical compound OC(CC([O-])=O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC XNZUEOAPMKOVEB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical group N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical group C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CEJVABVYOKJRQM-UHFFFAOYSA-N CC(NC(CCC(NCC(N(C)C(C)=CC1=O)=C1O)=O)(CCC(O)=O)CCC(O)=O)=O.CC(N(C)C(CN)=C1O)=CC1=O.CC(N(C)C(CN)=C1O)=CC1=O Chemical compound CC(NC(CCC(NCC(N(C)C(C)=CC1=O)=C1O)=O)(CCC(O)=O)CCC(O)=O)=O.CC(N(C)C(CN)=C1O)=CC1=O.CC(N(C)C(CN)=C1O)=CC1=O CEJVABVYOKJRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical group C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950008696 farnesil Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- AEBYHKKMCWUMKX-LNTZDJBBSA-K gallium (68Ga) gozetotide Chemical compound [68Ga+3].OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)CCCCCNC(=O)CCC1=CC=C(O)C(CN(CCN(CC([O-])=O)CC=2C(=CC=C(CCC([O-])=O)C=2)O)CC([O-])=O)=C1 AEBYHKKMCWUMKX-LNTZDJBBSA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002012 hematotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N oxidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)P(O)(O)=O HJZKOAYDRQLPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004230 oxidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 230000003868 tissue accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940066799 xofigo Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/02—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material
- G01N23/04—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and forming images of the material
- G01N23/046—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by transmitting the radiation through the material and forming images of the material using tomography, e.g. computed tomography [CT]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N24/00—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects
- G01N24/08—Investigating or analyzing materials by the use of nuclear magnetic resonance, electron paramagnetic resonance or other spin effects by using nuclear magnetic resonance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к соединению формулы II для комплексообразования изотопов металлов: 
где X обозначает хелатообразователь, выбранный из ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), ДОТКГК (додека-1-глутаровая кислота-1,4,7,10-тетрааминтриуксусная кислота), ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан) и других производных ДОТК, НОТК (нона-1,4,7-триаминтриуксусная кислота) и ее производных, таких как НОТКГК (1,4,7-триазациклононан,1-(глутаровая кислота),4,7-уксусная кислота), ААЗТК (6-амино-6-метилпергидро-1,4-диазепин-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота), и R3 обозначает
Description
Настоящее изобретение относится к соединению V для комплексования изотопов металлов, содержащему хелатообразователь (хелатирующий агент) X и один или несколько конъюгированных с ним таргетирующих векторов со структурой -L1-R1-L2-R2-L3-R3, где R3 содержит бисфосфонат. Изобретение относится далее к фармацевтическому препарату, состоящему из соединения V и образующего с ним комплекс изотопа металла, а также к способу получения такого фармацевтического препарата.
Бисфосфонаты (БФ или англ. "BP") образуют группу веществ, используемых для лечения метаболических заболеваний костной ткани и заболеваний, связанных с нарушением кальциевого обмена. Речь при этом идет о лечении болезни Педжета, остеопороза и о традиционном системном лечении опухолей костей. Бисфосфонаты отличаются выраженной способностью избирательно накапливать в организме минеральный фосфат кальция. В целевой ткани они проявляют несколько эффектов. Они подавляют, во-первых, минерализацию костного вещества, а во-вторых, деструкцию кости. Их действие основано помимо прочего на ингибировании фарнезилпирофосфат-синтазы (ФПФС), представляющей собой фермент пути синтеза мевалоната при участии ГМГ-КоА-редуктазы. В результате ингибирования этого фермента подавляется продуцирование фарнезила, являющегося важной молекулой для фиксации сигнальных белков на клеточной мембране в клетке (ФПФС). Вследствие этого в клетке начинается апоптоз. Тем самым подобные бисфосфонатные производные обладают терапевтически значимой функцией уже даже на уровне отдельной клетки.
Благодаря избирательному накоплению бисфосфонатов на поверхности костей апоптическое действие в особой мере затрагивает остеогенные клетки, а среди них - в первую очередь остеокласты, которые в повышенном объеме поглощают бисфосфонаты в результате деминерализации костного матрикса. Благодаря снижению активности остеокластов достигается антирезорбтивный эффект.
Клинически важное значение на сегодняшний день имеют следующие бисфосфонаты: клодронат, алендронат, этидронат, ибандронат, ризедронат и золедронат. В последующем для обозначения золедроната используется сокращенное обозначение "ЗОЛ", а для обозначения памидроната - сокращенное обозначение "ПАМ". Эти сокращения у описанных ниже конъюгатов используются в виде верхнего индекса после названия или сокращенного обозначения хелатообразователя X, например, ДОТКПАМ обозначает конъюгат памидроната с ДОТК.
Среди соединений класса бисфосфонатов различают α-Н-бисфосфонаты, α-гидроксибисфосфонаты, азотсодержащие бисфосфонаты (N-БФ) и гетероциклические азотсодержащие бисфосфонаты. Такие соединения обладают разной зависимостью их действия от их химической структуры и поэтому явно различаются между собой по своей эффективности связывания с костной тканью, по своей фармакокинетике и по своей способности ингибировать ФПФС.
Сродство кинетического связывания с минеральным костным веществом, соответственно с искусственным гидроксиапатитом (ГА) возрастает в следующей последовательности соединений: клодронат < этидронат < ризедронат < ибандронат < алендронат < памидронат < золедронат и в последовательности от α-Н-бисфосфонатов к α-гидроксибисфосфонатам. Дополнительная ОН-группа образует координационное место для связывания с ГА. Еще одним важным фактором, которым определяется сродство к ГА, является атом азота в положении С3-4 у геминальных бисфосфонатов, а именно: N-бисфосфонатов и гетероциклических N-бисфосфонатов. Он равным образом служит дополнительным местом донорной связи с ГА, но имеет также решающее влияние на дзета-потенциал бисфосфонатов при физиологическом значении рН. Бисфосфонаты с положительно заряженной боковой цепью, такие как алендронат, памидронат и золедронат, проявляют повышенную способность к связыванию с ГА (R.G.G. Russell, N.B. Watts, F.H. Ebetino, M.J. Rogers, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy, Osteoporose Int., 19, 2008, cc. 733-759).
Радиоактивные индикаторы (маркеры) на основе соединений, обладающих способностью к связыванию с различными функциональными группами, давно используются в повседневной практике в диагностических, равно как и в терапевтических целях.
Бисфосфонаты с радиоактивной меткой, такие как [99mTc]МДФ (метандифосфоновая кислота) или [99mTc]ГМДФ (гидроксиметандифосфоновая кислота), используются в сцинтиграфии костей скелета для выявления метаболических заболеваний костной ткани и опухолей костей. Однако по сравнению со сцинтиграфией костей скелета, соответственно с ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографией) гораздо более чувствительным методом обнаружения опухолей костей является ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) с использованием [18F]NaF. Бисфосфонаты с радиоактивной меткой в качестве радиоактивных индикаторов для ПЭТ не нашли широкого коммерческого применения (Е. Even-Sapir, U. Metser, G. Lievshitz, H. Lerman, I. Leibovitch, The Detection of Bone Metastases in Patients with High-Risk Prostate Cancer: 99mTc-MDP Planar Bone Scintigraphy, Single- and Multi-Field-of-View SPECT, 18F-Fluoride PET, and 18F-Fluoride PET/CT, J. Nucl. Med., 47, 2006, cc. 287-297).
Еще одной областью применения радиоактивных металлов является паллиативное обезболивающее лечение людей с опухолями костей. В данном случае используются прежде всего радиоизотопы металлов второй главной подгруппы, такие как 89Sr(II) и 223Ra(II). Такие аналоги кальция аналогично ему накапливаются с высоким биологическим полупериодом существования при минерализации кости. Изотоп 223Ra(II) был разрешен к применению в 2013 г. в качестве паллиативного эндорадиотерапевтического средства для лечения опухолей костей. Однако проблема, присущая таким кальцимиметикам, заключается в выделении радиоактивного вещества через кишечник (см. фиг. 1, где представлено сравнение [99mTc]МДФ и 223RaCl2 в дни 1, 2 и 6 после инъекции из работы авторов О. Sartor, P. Hoskin, ∅.S. Bruland, Targeted radionuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 39, 2013, cc. 18-26).
Радионуклиды трехвалентных металлов, такие как 153Sm(III), 177Lu(III) и 90Y(III), необходимо инъецировать с помощью слабого хелатообразователя, такого как цитрат, ЭДТМФ (этилендиаминтетра[метиленфосфоновая кислота]) или ГЭДТК ([гидроксиэтил]этилендиаминтриуксусная кислота), во избежание диссоциации комплексов и накопления в печени. Стабилизация трехвалентных радиоактивных лантаноидов макроциклическими хелатообразователями не нашла широкого применения. Данный факт примечателен постольку, поскольку, например, испускающий β-излучение 177Lu благодаря своим ядерным характеристикам (период полураспада, доля и энергия β-частиц), своей коммерческой доступности и концентрации без носителя является также коммерчески многообещающим для терапевтических подходов к лечению опухолей костей.
В области количественной визуализации чрезвычайно важное значение имеет позитронный излучатель 68Ga по причине его основанной на генераторном методе получения доступности, а также благодаря его ядерным и химическим характеристикам. Как трехвалентный катион сам он не обладает достаточной селективностью касательно накопления в опухолях костей. Поэтому обычно необходимы 68Ga-комплексы, у которых лиганды обладают свойствами фосфонатов, которые должны обеспечивать сродство к ГА и благоприятное фармакологическое действие в остальных органах.
При исследовании обладающих сродством к костной ткани соединений оценивали комплекс ЭДТМФ с 68Ga(III), который, однако, проявил лишь неудовлетворительную способность к накоплению в ткани-мишени и поэтому лишь малопригоден для применения в качестве диагностического средства (J. Goyal, E.S. Antonarakis, Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases, Cancer Letters, 232, 2012, cc. 135-146; O. Sartor, P. Hoskin, ∅.S. Bruland, Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 39, 2013, cc. 18-26; M. Mitterhauser, S. Toegela, W. Wadsak, R. Klugerg, H. Viernstein, R. Dudczaka, K. Kletter, Pre vivo, ex vivo and in vivo evaluations of [68Ga]EDTMP, Nuclear Medicine and Biology, 34, 2007, cc. 391-397).
В фокусе современных исследований находятся макроциклические лиганды, прежде всего ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), соответственно НОТК (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусная кислота) в качестве конъюгированных бисфосфонатов. Они по причине их макроциклического бифункционального хелатообразователя пригодны для образования стабильных комплексов с самыми разнообразными радиоактивными металлами, такими, например, как 68Ga(III) и терапевтический радионуклид 177Lu(III). Среди описанных в специальной и патентной литературе ДОТК-бисфосфонатов, соответственно НОТК-бисфосфонатов упоминаются исключительно α-Н-бисфосфонаты и α-гидроксибисфосфонаты, но не N-гетероароматические соединения (М. Meckel, М. Fellner, N. Thieme, R. Bergmann, V. Kubicek, F. 
, In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models, Nucl. Med. Biol., 40, 2013, cc. 823-830; K. Ogawa, K. Takai, H. Kanbara, T. Kiwada, Y. Kitamura, K. Shiba, A. Odani, Preparation and evaluation of a radiogallium complex-conjugated bisphosphonate as a bone scintigraphy agent, Nuc. Med. Biol., 38, 2011, cc. 631-636; US 2012/0148492 A1, 14 июня 2012, Bisphosphonic acid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide, Hiroyuki Dozono, Fujifilm RI Pharma Co. Ltd., Токио, Япония).
У известных из уровня техники N-содержащих α-Н-бисфосфонатов, соответственно α-гидроксибисфосфонатов используется ДОТК или НОТК в качестве хелатообразователя, при этом геминальные бисфосфонаты конъюгированы через амидную связь с атомом азота в положении С3-4 хелатообразователя. Однако известные конъюгаты N-содержащих α-Н-бисфосфонатов, соответственно α-гидроксибисфосфонатов обладают по сравнению с геминальным бисфосфонатом значительно сниженным сродством к костному веществу. Предполагается, что образование производного (дериватизация) соответствующего геминального бисфосфоната существенно снижает его сродство к костному веществу. Другие N-гетероароматические α-гидроксибисфосфонаты, такие, например, как золедронат, которые обладают высоким сродством к костному веществу, до настоящего времени не удалось конъюгировать с бифункциональным хелатообразователем.
В основу изобретения была положена задача предложить фармацевтический препарат с повышенным по сравнению с уровнем техники его накоплением в костях, прежде всего в опухолях костей. При этом должны достигаться лучшее соотношение между накоплением в костях и накоплением в крови и между накоплением в костях и накоплением в мягких тканях, способность связываться с опухолями костей в повышенных количествах, а также эффективное выделение несвязанного фармацевтического препарата через почки. В зависимости от выбора радионуклида предлагаемые в изобретении производные бисфосфонатов должны быть применимы для молекулярной визуализации, прежде всего в качестве диагностического средства при ПЭТ, и в качестве эндорадиотерапевтического средства.
Указанная задача решается с помощью соединения V, содержащего хелатообразователь X и один или несколько конъюгированных с ним таргетирующих векторов со структурой -L1-R1-L2-R2-L3-R3, в которой
L1 выбран из группы, включающей амид, фосфинат, алкил, триазол, тиомочевину, этилен, малеимид, -(СН2)k- и -(СН2СН2О)k-, где k обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,
L2 выбран из -(СН2)m- и -(CH2CH2O)m-, где m обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и
L3 выбран из -(СН2)n- и -(CH2CH2O)n-, где n обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, а
R1 обозначает 
R2 выбран из группы, включающей группу-остаток фурана, азола, оксазола, тиофена, тиазола, азина, оксазина, тиазина, нафталина, хинолина, хромена или тиохромена, и
R3 обозначает 
Термин "хелатообразователь", соответственно условное обозначение "X" в настоящем описании и в формуле изобретения означает в общем соединение, которое способно образовывать комплекс с ионом металла. К предпочтительным хелатообразователям относятся циклические соединения, которые возможно имеют одну или несколько боковых цепей. Подобные циклические соединения с боковой(-ыми) цепью(-ями) или без нее(них) называют также "макроциклическими лигандами" или "макроциклическими хелатообразователями". Примером макроциклического хелатообразователя с четырьмя боковыми цепями является ДОТК, которая состоит из 12-членного макроцикла в виде 1,4,7,10-тетраазациклододекана, который у четырех своих атомов азота, т.е. в положениях 1, 4, 7 и 10 макроцикла, замещен остатками уксусной кислоты, т.е. представляет собой 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту.
Термин "производное" применительно к хелатообразователю X означает соединение, которое отличается от этого хелатообразователя X тем, что по меньшей мере одна его группа заменена на другую группу. Применительно к производному хелатообразователя можно синонимично сказать, что такое производное "происходит" от этого хелатообразователя ("дериватизировано" из него). Подобные соединения в отношении хелатообразователя X называют в настоящем описании его производными, соответственно их производными. В том случае, если под хелатообразователем X подразумевается макроциклический лиганд, то производное отличается от хелатообразователя (а) тем, что по меньшей мере одна группа, которая является составной частью макроцикла, заменена на другую группу (например, метиленовая группа может быть заменена на этиленовую группу или наоборот), и/или (б) тем, что по меньшей мере одна группа, которая образует боковую цепь или является составной частью боковой цепи, заменена на другую группу (например, группа уксусной кислоты может быть заменена на ацетамидную группу или наоборот). Производные с отличием типа (б) предпочтительны. Среди них более предпочтительны производные с отличием типа (б), но без отличия типа (а). Примером производного хелатообразователя ДОТК является соединение ДОТКМ, у которого все четыре образованные группами уксусной кислоты боковые цепи ДОТК заменены на ацетамидные группы. Такое производное предпочтительно само является хелатообразователем, т.е. соединением, которое способно образовывать комплекс с ионом металла.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения отличаются тем, что
- хелатообразователь X выбран из группы, включающей ЭДТА (этилендиаминтетраацетат), ЭДТМФ (диэтилентриамин-пента(метиленфосфоновая кислота)), ДТПК (диэтилентриаминпентауксусная кислота) и ее производные, ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), ДОТКГК (додека-1-(глутаровая кислота)-1,4,7,10-тетрааминтриуксусная кислота), ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан) и другие производные ДОТК, ТРИТК (тридека-1,4,7,10-тетрааминтетрауксусная кислота), ТЕТК (тетрадека-1,4,8,11-тетрааминтетрауксусная кислота) и ее производные, НОТК (нона-1,4,7-триаминтриуксусная кислота) и ее производные, такие, например, как НОТКГК (1,4,7-триазациклононан,1-(глутаровая кислота),4,7-уксусная кислота), НОФО (1,4,7-триазациклононан-1,4-бис-[метилен(гидроксиметил)фосфиновая кислота]-7-[метилен(2-карбоксиэтил)фосфиновая кислота]), ПЕПК (пентадека-1,4,7,10,13-пентааминпентауксусная кислота), ГЕГК (гексадека-1,4,7,10,13,16-гексаамингексауксусная кислота) и ее производные, ГБЭД (гидроксибензилэтилендиамин) и его производные, DEDPA и его производные, такие как H2DEDPA (1,2-[{6-(карбоксилат-)пиридин-2-ил}метиламин]этан), ДФО (дефероксамин) и его производные, деферипрон, СР256 (бис-[(3-гидрокси-1,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-илметил)амид] 4-ацетиламино-4-{2-[(3-гидрокси-1,6-диметил-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-илметил)карбамоил]этил}гептандиовой кислоты) и его производные, такие как YM103, ТРАФ (триазациклононанфосфиновая кислота), ТЕАФ (тетраазациклодеканфосфиновая кислота) и ее производные, ААЗТК (6-амино-6-метилпергидро-1,4-диазепин-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота) и производные, такие как ДАТК, SarAr (1-N-(4-аминобензил)-3,6,10,13,16,19-гексаазабицикло[6.6.6]эйкозан-1,8-диамин) и их соли,
- соединение V имеет структуру формулы I
где X обозначает хелатообразователь, и/или
- соединение V имеет структуру формулы II
где X обозначает хелатообразователь.
Задача изобретения состояла, кроме того, в том, чтобы предложить фармацевтический препарат для лечения заболеваний костей. Эта задача решается с помощью фармацевтического препарата, содержащего описанное выше соединение V и образующий с ним комплекс изотоп металла М. В предпочтительном варианте изотоп металла М выбран из группы, включающей 44Sc, 47Sc, 55Со, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi и 225Ac. Особенно предпочтительны изотопы 66Ga, 67Ga, 68Ga и 177Lu.
Согласно изобретению особенно предпочтительны комбинации из предпочтительного изотопа металла и/или предпочтительного хелатообразователя X и/или предпочтительного соединения V с предпочтительным бисфосфонатом.
Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить способ получения фармацевтического препарата из соединения V и изотопа металла М.
Эта задача решается с помощью способа, заключающегося в том, что
(а) приготавливают раствор S, содержащий соединение V,
(б) подготавливают изотоп металла М, такой, например, как 68Ga(III), и
(в) изотоп металла М лигируют с соединением V с образованием комплекса MV изотопа металла М с соединением V в растворе F.
Предпочтительные варианты осуществления предлагаемого в изобретении способа отличаются тем, что
- на стадии (б) подготавливают изотоп металла М в растворе,
- на стадии (б) используют изотопный генератор с материнским нуклидом и с образовавшимся в результате его распада изотопом металла М и на стадии (в) изотоп металла М раствором S отделяют от материнского нуклида,
- на стадии (б) изотоп металла М содержится в ионообменнике, с которого на стадии (в) элюируют изотоп металла М раствором S,
- на стадии (б) изотоп металла М содержится в ионообменнике, с которого на стадии (в) изотоп металла М элюируют растворителем Е для получения содержащего изотоп металла М раствора ME, который смешивают с раствором S для получения раствора F с комплексом MV,
- на стадии (в) перед элюированием изотопа металла М ионообменник промывают одним или несколькими растворителями для удаления загрязнений,
- ионообменник представляет собой катионообменник,
- ионообменник содержит в качестве активного компонента сульфированный сополимер стирола с дивинилбензолом, содержащий дивинилбензол в количестве от 2 до 20 мол. % в пересчете на принятое за 100 мол. % количество стирольных и дивинилбензольных мономерных звеньев,
- раствор F после стадии (в) фильтруют и/или нейтрализуют,
- длительность стадии (в) до ее завершения составляет от 6 с до 5 мин, от 6 с до 3 мин, от 6 с до 2 мин или преимущественно от 6 с до 1 мин,
- стадию (в) проводят при температуре в пределах от 10 до 95°С, от 10 до 90°С, от 10 до 40°С или преимущественно от 10 до 30°С,
- на стадии (б) используют изотопный генератор, который содержит адсорбированный на хроматографической колонке материнский нуклид, такой, например, как 68Ge, а образовавшийся в результате распада этого материнского нуклида дочерний нуклид, такой, например, как 68Ga, элюируют с хроматографической колонки и/или
- на стадии (б) используют изотопный генератор, который содержит раствор с материнским нуклидом, таким, например, как 90Sr, и из этого раствора элюируют образовавшийся в результате распада этого материнского нуклида дочерний нуклид, такой, например, как 90Y.
Предлагаемое в изобретении соединение V содержит хелатообразователь X и один или несколько конъюгированных с ним таргетирующих векторов со структурой-L1-R1-L2-R2-L3-R3. Соединение V имеет прежде всего одну из следующих структур:
и
где
k обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,
m обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,
n обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и
Z обозначает ОН, Н, NH2 или Cl.
R2 в предпочтительном варианте выбран из группы, включающей группы-остатки следующих молекул:
и изомеры вышеуказанных молекул.
В соответствии с этим предлагаемое в изобретении соединение V имеет структуру, которая идентична или аналогична представленным ниже соединениям, в каждом из которых обозначена молекула, производным которой является группа R2:
В некоторых из приведенных выше предлагаемых в изобретении соединениях, соответственно структурных формулах группа R2 обведена штриховой линией, которая символизирует оттенение в структуре Маркуша и указывает, что для связи между R2 и группой R3, соответственно -L3-R3 (т.е. бисфосфонатом), а также для связи между R2 и группой R1, соответственно -R1-L2- используется любое из возможных для присоединения положений группы R2. Группа -R1-L2- и/или группа -L3-R3 прежде всего могут/может быть также присоединены/присоединена через атом азота NH-заместителя группы R2, при этом подобная связь заменяет атом водорода в этом NH-заместителе.
В приведенных выше структурных формулах
R1 обозначает 
L1 обозначает -(СН2)k-, где k равно 1,
L2 обозначает -(СН2)m-, где m равно 2,
L3 обозначает -(СН2)n-, где n равно 1, и
Z обозначает ОН, Н, NH2 или Cl.
В объем изобретения включены, кроме того, соединения, в которых
R1 обозначает 
L1 выбран из группы, включающей амидный, фосфинатный, алкильный, триазольный, тиомочевинный, этиленовый, малеимидный остаток и -(СН2)k- или -(CH2CH2O)k-, где k обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,
L2 обозначает -(СН2)m- или -(CH2CH2O)m-, где m обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и/или
L3 обозначает -(СН2)n- или -(CH2CH2O)n-, где n обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Ниже представлена базовая структура некоторых из предлагаемых в изобретении хелатообразователей X:
Одним из особенно предпочтительных согласно изобретению соединений V является ДОТКЗОЛ структурной формулы III
Еще одним особенно предпочтительным согласно изобретению соединением V является ДОТКМЗОЛ.
Фармацевтические препараты на основе ДОТКЗОЛ типа [М]ДОТКЗОЛ, такие, например, как [68Ga]ДОТКЗОЛ и [177Lu]ДОТКЗОЛ, а также все их производные (например, производные на основе ДОТКМ) позволяют получать их эффективным путем и стабильны химически, а также в физиологических условиях. В приведенных выше структурных формулах комплексование изотопа металла М условно обозначено его заключением в квадратные скобки.
В настоящем изобретении предлагаются также устройства для получения радиофармацевтического препарата.
На фиг. 3 схематично показано первое устройство 1 для получения радиофармацевтического препарата из предлагаемого в изобретении соединения V и радиоизотопа металла М, выбранного преимущественно из 66Ga, 67Ga и 68Ga. Такое устройство 1 имеет изотопный генератор 10 с хроматографической колонкой 12, на которой адсорбирован металлический материнский нуклид, такой как 68Ge, и с элюационным устройством 11 для элюирования образовавшегося в результате распада материнского нуклида дочернего нуклида М, такого как 68Ga, с хроматографической колонки 12 пригодным для этого растворителем. Элюационное устройство 11 имеет, например, расходную емкость для растворителя и насос. Различные компоненты устройства 1 соединены между собой трубопроводами, которые везде на фиг. 3 обозначены позицией 9. Выход хроматографической колонки 12 соединен трубопроводом через первый многоходовой клапан 13 со входом ионообменника 14. Ионообменник 14 в предпочтительном варианте содержит в качестве активного компонента сульфированный сополимер стирола с дивинилбензолом, содержащий дивинилбензол в количестве от 2 до 20 мол. % в пересчете на принятое за 100 мол. % количество стирольных и дивинилбензольных мономерных звеньев. Элюированный с хроматографической колонки 12 дочерний нуклид М адсорбируется на ионообменнике 14, тогда как также элюированный материнский нуклид не адсорбируется и практически полностью направляется через второй многоходовой клапан 15 в приемный сосуд 16.
Устройство 1 в предпочтительном варианте имеет еще и другие элюационные устройства 21, 22, 23, которые соединены трубопроводами через первый многоходовой клапан 13 со входом ионообменника 14. Такие элюационные устройства 21, 22, 23 предназначены для очистки ионообменника 14, соответственно адсорбированного на нем дочернего нуклида М. Посредством элюационных устройств 21, 22, 23 прежде всего удаляются остатки, источником которых является изотопный генератор 10, такие как материнский нуклид, FeIII, ZnII и TiIV. Один или несколько элюатов, соответственно растворителей, выходящих из ионообменника 14, также направляются через второй многоходовой клапан 15 в приемный сосуд 16.
Со входом ионообменника 14 трубопроводом через первый многоходовой клапан 13 соединено еще одно элюационное устройство 30, которое используется для элюирования очищенного дочернего нуклида М с ионообменника 14. Элюат с дочерним нуклидом М направляется через второй многоходовой клапан 15 в реакционный сосуд 17. Реакционный сосуд 17 в предпочтительном варианте снабжен электронагревательным устройством 17А. В реакционный сосуд 17 из расходной емкости 40 поступает содержащий предлагаемое в изобретении соединение V раствор, и таким путем инициируется комплексование, т.е. образование комплекса, дочернего нуклида М с соединением V. По завершении комплексования снабженное радиоактивной меткой соединение VM, т.е. радиофармацевтический препарат, состоящий из соединения V и лигированного с ним дочернего нуклида М, направляется через необязательный фильтр 18 в сосуд 19 для продукта, где этот препарат при необходимости нейтрализуют подаваемым из расходной емкости 50 раствором.
На фиг. 4 показано второе устройство 2 для получения радиофармацевтического препарата из предлагаемого в изобретении соединения V и радиоизотопа металла М, выбранного преимущественно из 66Ga, 67Ga и 68Ga. На фиг. 4 компоненты этого второго устройства, выполняющие ту же функцию, что и соответствующие компоненты первого устройства, обозначены теми же позициями, что и на фиг. 3. Второе устройство 2 отличается от первого устройства 1 тем, что содержащий предлагаемое в изобретении соединение V раствор из элюационного устройства 43 подается по трубопроводу через многоходовой клапан 13 на вход ионообменника 14. Такой раствор с соединением V подается непосредственно в ионообменник 14, при этом дочерний нуклид М одновременно элюируется и подвергается комплексованию. Из ионообменника 14 элюат с предлагаемым в изобретении соединением V и радиоизотопом металла М направляется через многоходовой клапан 15 и необязательный фильтр 18 в сосуд 19 для продукта. В тех случаях, когда предлагаемое в изобретении соединение V эффективно и стабильно образует комплекс с дочерним нуклидом М, возможно быстрое и эффективное получение радиофармацевтического препарата посредством устройства 2.
На фиг. 3 и 4 показаны особые устройства с изотопным генератором и ионообменником. Однако отдельный ионообменник требуется не всегда. Более того, в многочисленных практических областях целесообразно использовать ионообменник как адсорбер в изотопном генераторе.
В других практических областях, соответственно вариантах не требуются ни изотопный генератор, ни ионообменник. В таких практических областях, соответственно вариантах изотоп металла, соответственно радиоизотоп металла используют в растворе.
Медицинское применение и другое имеющее к нему отношение применение
Объектом настоящего изобретения является также применение предлагаемого в нем соединения V в качестве меченого предшественника для получения медикамента, соответственно фармацевтического препарата. Объектом изобретения является также применение подобного фармацевтического препарата в методе визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Предлагаемый в изобретении фармацевтический препарат пригоден для применения в методе лечения или терапии. Он прежде всего пригоден для применения в методе лечения заболеваний костей и опухолей костей. Поэтому подобный метод лечения заболеваний костей и опухолей костей является соответствующим изобретению. Подобные методы охватывают прежде всего способы применения фармацевтического препарата для лечения заболеваний с неманифестированными метастазами в кость. Такие методы в предпочтительном варианте предусматривают накопление фармацевтического препарата в опухолевой клетке для ингибирования тем самым фарнезилпирофосфат-синтазы (ФПФС). Другие медицинские методы и возможности применения предлагаемого в изобретении фармацевтического препарата охватывают визуализацию фармакокинетических процессов, таких как процессы при заболеваниях сердца, путем позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Фармацевтический препарат можно также применять in vivo или ex vivo в качестве добавки в искусственном костном веществе, в костном цементе или в костных имплантатах.
Объектом изобретения является далее применение предлагаемого в нем соединения V в сочетании с изотопом металла М, такого как гадолиний, для получения фармацевтического препарата, при этом изотоп металла М в предпочтительном варианте выбран среди изотопов 44Sc, 47Sc, 55Со, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi и 225Ac.
Предлагаемый в изобретении фармацевтический препарат может быть подготовлен для использования при диагностической визуализации путем магнитно-резонансной томографии (ЯМР-томографии) или при оптической визуализации. Подобная подготовка может заключаться в выпуске такого фармацевтического препарата в составе набора, который помимо самого этого фармацевтического препарата содержит также инструкцию по его применению.
Фармацевтические препараты на основе ДОТКЗОЛ типа [М]ДОТКЗОЛ, а также их производные (например, производные на основе ДОТКМ) проявляют в исследованиях in vitro такое сродство к гидроксиапатиту, которое намного превосходит сродство известных радиофармацевтических препаратов, содержащих радиоизотопы трехвалентных металлов М.
Радиофармацевтические препараты типа [М]ДОТКЗОЛ, а также их производные (например, производные на основе ДОТКМ) проявляют в исследованиях in vivo существенно лучшую способность к связыванию с костной тканью, чем известные радиофармацевтические препараты, содержащие радиоизотопы трехвалентных металлов М. Помимо этого [М]ДОТКЗОЛ и его производные (например, производные на основе ДОТКМ) отличаются более благоприятным соотношением между накоплением в костях и накоплением в крови и между накоплением в костях и накоплением в мягких тканях. Сказанное проиллюстрировано, например, на фиг. 6.
Радиофармацевтические препараты типа [М]ДОТКЗОЛ, а также их производные (например, производные на основе ДОТКМ) в отличие от 223RaCl2 (препарат Xofigo®) не накапливаются в кишечнике и быстро выделяются через почки.
Радиофармацевтические препараты типа [М]ДОТКЗОЛ, а также их производные (например, производные на основе ДОТКМ) проявляют по сравнению с особо успешно используемыми на сегодняшний день ПСМА-маркерами (где сокращение "ПСМА" обозначает "простат-специфический мембранный антиген", англ. "prostate-specific membrane antigen (PSMA)") гораздо более интенсивное накопление на метастазах в кость у одного и того же пациента (с превышением в 2-8 раз) при одновременно значительно меньшем накоплении на здоровых органах (см. пример 9). В соответствии с этим радиофармацевтические препараты класса [68Ga]ДОТКЗОЛ (а также их производные, например производные на основе ДОТКМ, такие как [68Ga]ДОТКМЗОЛ) превосходят в диагностической визуализации известные маркеры.
Аналогично этому радиофармацевтические препараты класса [177Lu]ДОТКЗОЛ (а также их производные, например производные на основе ДОТКМ, такие как [177Lu]ДОТКМЗОЛ по своему терапевтическому действию превосходят известные маркеры на основе радиоизотопов трехвалентных металлов. Первые клинические исследования подтвердили высокую избирательность соединения [177Lu]ДОТКМЗОЛ (см. фиг. 5).
Благодаря своему эффективному и избирательному накоплению на опухолях костей, а также благодаря своей терапевтически незначительной длительности пребывания во всех других органах радиофармацевтические препараты класса [177Lu]ДОТКЗОЛ (а также их производные, например производные на основе ДОТКМ, такие как [177Lu]ДОТКМЗОЛ) предоставляют альтернативу сложной и дорогостоящей терапии опухолей костей изотопом 223Ra. Лечение опухолей костей изотопом 223Ra обладает существенными недостатками, такими как
(I) ограниченные терапевтические доза и эффективность из-за гематотоксического действия и накопления изотопа 223Ra в кишечнике, селезенке и печени,
(II) трудности с пользованием и с расчетом дозировки, а также необходимость соблюдения сложных и дорогостоящих мер предосторожности при обращении с изотопом 223Ra и
(III) химическое загрязнение изотопом 225Ас, которое требует проведения дополнительных затратоемких стадий очистки и значительно осложняет применение изотопа 223Ra.
Помимо этого меченный изотопом 177Lu конъюгат ДОТКЗОЛ (а также его производные, например производные на основе ДОТКМ, такие как [177Lu]ДОТКМЗОЛ) обеспечивает гораздо более действенное лечение метастазов в кость после заболевания предстательной железы, чем интенсивно обсуждаемые в настоящее время производные 177Lu-ПСМА. В сравнении с ними следует ожидать гораздо более интенсивного, превышающего более чем в 2 раза накопления на метастазах в кость у одного и того же пациента и тем самым терапевтически превосходящей дозиметрии при одновременно значительно меньшем накоплении на здоровых органах и тем самым меньшей нагрузки на организм.
Примеры
Ниже различные варианты осуществления настоящего изобретения и его аспекты поясняются на примерах, которые, однако, не ограничивают объем изобретения рассмотренными в них вариантами и аспектами. В тех случаях, когда в примерах описывается ДОТК или ее превращение либо применение, альтернативно вместо этого хелатообразователя ДОТК возможно использование хелатообразователя ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан).
Пример 1: Синтез соединения ДОТКЗОЛ
Применяемые оборудование и химикаты
ИЭС-МС: спектрометр Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC/MS или спектрометр Finnigan МАТ-95. ЯМР-спектрометр: Bruker 600 (фирма Bruker BioSpin AG, Фелланден, Швейцария). ТСХ, соответственно ТСРХ (тонкослойная радиохроматография): диоксид кремния Merck Silica на алюминиевой фольге, растворитель: 0,1М цитрат с рН 4 или ацетилацетон/ацетон/конц. HCl (10:10:1). Детектор: Canberra Packard Instant Imager. ВЭЖРХ (высокоэффективная жидкостная радиохроматография): Waters-system 1525, колонка: MultoKrom (фирма CS-Chromatographie) RP18, 5 мкм, 250×4 мм. Растворители: А (ЮмМ цитрат тетрабутиламмония с рН 4,5), Б (ацетонитрил). Градиент с изменением соотношения между растворителями с 70(А):30(Б) до 20(А):80(Б) при скорости потока 1 мл/мин. Детектор: фирмы Berthold Technologies (Дрезден). Генератор 68Ga/68Ge: фирмы Eckert & Ziegler AG (Берлин). 177Lu(III) в 0,05М HCl: фирмы itm AG (Мюнхен). Микро-ПЭТ (μPET): Siemens Focus 120. Данные ПЭТ обрабатывали с помощью программного обеспечения Pmod и путем реконструкции двухмерных изображений по алгоритму OSEM 2D. Радиоактивность в пробах тканей измеряли с поправкой на распад автоматическим счетчиком гамма-излучения (WIZARD2, фирма Perkin Elmer, Германия).
Из гистамина с помощью уксусного ангидрида получают первичный Nω-ацетилгистамин в качестве исходного соединения. Это соединение имеется в продаже (фирма Sigma-Aldrich), однако его можно также синтезировать известным из литературы методом, описанным у van der Merwe и др., Норре-Seyler's Zeitschrift 
Physiologische Chemie, 177, 1928, с. 305. N-Гидроксисукццнимидный эфир ДОТК (ДОТК-N-ГС) равным образом имеется в продаже, однако его можно также синтезировать известным из литературы методом, описанным у Rasaneh и др., Nucl. Med. Biol., 36, 2009, cc. 363-369.
Альтернативно вместо хелатообразователя ДОТК возможно использование хелатообразователя ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазацикло до декан), который также имеется в продаже или который можно синтезировать соответствующим путем.
1-(Бензилацетат)-4-(этилацетамид)имидазол (1)
1 г (6,53 ммоля) Nω-ацетилгистамина растворяют в 50 мл сухого диметилформамида (ДМФ) и добавляют 4,4 г (13 ммолей) карбоната цезия. Затем раствор перемешивают в атмосфере аргона при охлаждении льдом. После этого к суспензии по каплям медленно добавляют 2,2 г (13 ммолей) бензилбромацетата, растворенного в 50 мл сухого ДМФ. Смесь перемешивают в течение 12 ч, после чего добавляют активированный уголь. Затем отфильтровывают твердые вещества и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из ацетилацетата с получением 1,14 г (58%) 1-(бензилацетат)-4-(этилацетамид)имидазола (1) в виде желтоватого твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ 1,97 (s, 3Н, СН3-СО), 2,76 (t, JH=6,3 Гц, 2Н, СН2-СН2), 3,53 (q, JH=6,0 Гц, 2Н, СН2-СН2), 4,70 (s, 2Н, N-CH2-CO), 5,22 (s, 2Н, Bn-СН2-СО), 6,53 (ушир. s, 1H, NH), 6,75 (d, JH=1,3 Гц, имидазол-Н), 7,39 (m, 5Н, бензил), 7,44 (d, JH=1,3 Гц, 1Н, имидазол-Н). ПД-МС(+): рассч. 301,14, измер. 302,3 (М+Н+), 603,2 (2М+Н+).
1-(1-Гидроксиэтан-1,1-бис-(фосфоновая кислота))-4-(этиламин)имидазол (3)
300 мг (1 ммоль) соединения (1) растворяют в 20 мл сухого метанола и добавляют Pd/C (10 мас. %). Затем суспензию в течение 12 ч перемешивают в атмосфере водорода (5 бар). После удаления растворителя и твердых веществ кислоту (2) с удаленной защитной группой (208 мг, 98%) непосредственно подвергают дальнейшему превращению. Для этого при перемешивании добавляют 1 мл метансульфоновой кислоты и 164 мг (2 экв.) фосфористой кислоты. Затем смесь нагревают до 75°С и в атмосфере защитного газа по каплям медленно добавляют 300 мг (2,2 экв.) трихлорида фосфора. По истечении 12 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 2 мл ледяной воды. Затем раствор в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. После добавления активированного угля отфильтровывают все твердые вещества и по каплям добавляют концентрированный раствор гидроксида натрия до тех пор, пока в осадок не начнет выпадать белое твердое вещество. Для обеспечения полноты осаждения суспензию выдерживают в течение 24 ч при 4°С. В завершение полученное твердое вещество перекристаллизовывают из кипящей воды с получением 88,6 мг (28%) вышеуказанного гидроксибисфосфоната (3).
1Н-ЯМР (D2O/NaOD, 300 МГц): δ 2,46 (m, 2Н, СН2-СН2), 2,66 (m, 2Н, СН2-СН2), 4,28 (m, 2Н, N-СН2-фосфонат), 6,89 (s, 1Н, имидазол-Н), 7,54 (s, 1Н, имидазол-Н). 31Р-ЯМР (D2O/NaOD, 162,05 МГц): δ 14,4. ИЭС-МС(+): рассч. 315,04, измер. 316,05 (М+Н+), 338,04 (М+Na+).
ДОТКЗОЛ
15,75 мг (0,05 ммоля) соединения (3) суспендируют в 1 мл воды и добавляют триэтиламин (ТЭА) до растворения всех твердых веществ. Затем к раствору бисфосфоната по каплям медленно добавляют 38 мг (0,05 ммоля) ДОТК-N-ГС, растворенного в 0,5 мл воды. Далее реакционную смесь в течение 24 перемешивают при 50°С. В ходе реакции регулярно контролируют значение рН, которое добавлением ТЭА поддерживают в пределах от 8 до 9. После этого сырой продукт путем препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Synergy Hydro-RP 80, 10 мкм, 250×30 мм, растворитель: Н2О+0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК)) отделяют от исходных материалов. На второй стадии сырой продукт подвергают дальнейшей очистке путем твердофазной экстракции (NH2-фаза, Merck LiChroprep NH2). Продукт после промывки твердой фазы водой/метанолом/водой элюируют с этой твердой фазы смесью из H2O и 2% ТФУК. После лиофилизации получают 5,6 мг (15,7%) белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (D2O/NaOD, 300 МГц): δ 2,42 (m, 2Н, СН2-СН2), 2,61 (m, 2Н, СН2-СН2), 2,9-3,5 (b, 16Н, циклен-СН2), 3,75 (ушир. s, 8Н, -СН2-СО), 4,55 (m, 2Н, N-СН2-фосфонат), 7,28 (s, 1Н, имидазол-Н), 8,54 (s, 1Н, имидазол-Н). 31Р-ЯМР (D2O/NaOD, 162,05 МГц): δ 14,3. ИЭС-MS(+): рассч. 701,2, измер. 702,5 (М+Н+), 351,1 (М+2Н+).
Альтернативно вместо хелатообразователя ДОТК возможно использование хелатообразователя ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан).
Пример 2: Синтез [68Ga]ДОТКЗОЛ
25 нмолей ДОТКЗОЛ растворяют в 500 мкл натрийацетатного буфера (0,5М, рН 4) и смешивают с 400 мкл раствора 68Ga(III). Смесь нагревают до 98°С с выдержкой при этой температуре в течение 15 мин. После этого реакционный раствор стерилизуют фильтрацией. Радиохимическая чистота по результатам ее определения путем тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ составляет не менее 95%.
Пример 3: Синтез [177Lu]ДОТКЗОЛ
10 нмолей ДОТКЗОЛ на 1 ГБк 177Lu(III) растворяют в 1 мл натрийацетатного буфера (0,1М, рН 5,0) и смешивают с раствором 177Lu(III). Смесь нагревают до 98°С с выдержкой при этой температуре в течение 30 мин.. После этого реакционный раствор стерилизуют фильтрацией. Радиохимическая чистота по результатам ее определения путем тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ составляет не менее 98%.
Пример 4: Присоединение ДОТКГК по N-ГС-группе в слегка щелочном водном растворе
Пример 5: Присоединение производного ГЕГК по NCS-группе в слегка щелочном водном растворе
Пример 6: Присоединение производного РОЗА и квадратной кислоты в слегка щелочном водном растворе
Пример 7: Реакция Манниха с участием РОЗА в кислом растворе
Пример 8: Эксперименты in vivo на крысах
Здоровым крысам линии "Вистар" (N=5) весом от 140 до 220 г под анестезией изофлураном в хвостовую вену вводили меченное изотопом 68Ga соединение, соответственно меченное изотопом 177Lu соединение, разбавленное в изотоническом растворе поваренной соли, в дозе, соответствующей 15-18 МБк. Через 60 мин после инъекции крыс умерщвляли, брали пробы органов, взвешивали их и определяли накопление меченого бисфосфоната в ткани в виде величины SUV (от англ. "standardized uptake value", стандартизованный уровень накопления), рассчитываемой по следующей формуле:
SUV = (активность на г ткани)/(инъецированная активность) × (масса тела) В качестве сравнительных веществ выбирали известный α-гидроксибисфосфонат BPAPD и конъюгат памидроната с ДОТК (ДОТКПАМ). Эти соединения являются представителями упомянутых выше, известных из уровня техники соединений, которые потеряли свою обладающую сродством функциональную аминогруппу явно в результате дериватизации бифункциональным хелатообразователем.
Результаты по определению распределения вышеописанных меченных изотопом 68Ga бисфосфонатов в различных органах представлены ниже в таблицах 1 и 2.
Альтернативно вместо хелатообразователя ДОТК возможно использование хелатообразователя ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан).
Пример 9: Накопление на метастазах в кость
Радиофармацевтические препараты типа [М]ДОТКЗОЛ, а также их производные (например, производные на основе ДОТКМ) проявляют по сравнению с особо успешно используемыми на сегодняшний день ПСМА-маркерами (где сокращение "ПСМА" обозначает "простат-специфический мембранный антиген", англ. "prostate-specific membrane antigen (PSMA)") гораздо более интенсивное накопление на метастазах в кость у одного и того же пациента (с превышением в 2-8 раз) при одновременно значительно меньшем накоплении на здоровых органах. В приведенной ниже таблице представлены, результаты измерения накопления [68Ga]ДОТКЗОЛ и [68Ga]ГБЭД-ПСМАСС (в виде максимальных значений SUV (SUV-max)) с непосредственным сравнением на одном пациенте с раком предстательной железы и с метастазами в кость.
Краткое описание чертежей
Различные варианты осуществления настоящего изобретения и его аспекты проиллюстрированы на прилагаемых к описанию чертежах, которые, однако, не ограничивают объем изобретения представленными на них вариантами и аспектами. В тех случаях, когда на чертежах упоминается ДОТК или ее превращение либо применение, альтернативно вместо этого хелатообразователя ДОТК возможно использование хелатообразователя ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан).
На фиг. 1 представлено сравнение [99mTc]МДФ и 223RaCl2 в дни 1, 2 и 6 после инъекции из работы авторов О. Sartor, P. Hoskin, ∅.S. Bruland, Targeted radio-nuclide therapy of skeletal metastases, Cancer Treatment Reviews, 39, 2013, cc 18-26.
На фиг. 2 представлены снимки, полученные путем микро-ПЭТ в режиме "проекция максимальной интенсивности" и отражающие распределение различных меченных изотопом 68Ga(III) макроциклических бисфосфонатов в органах здоровых крыс линии "Вистар" через 60 мин.
На фиг. 3 схематично показано первое, подробно описанное выше устройство 1 для получения радиофармацевтического препарата из предлагаемого в изобретении соединения V и радиоизотопа металла.
На фиг. 4 схематично показано второе, подробно описанное выше устройство 2 для получения радиофармацевтического препарата из предлагаемого в изобретении соединения V и радиоизотопа металла М.
На фиг. 5 представлена картина распределения [177Lu]ДОТКЗОЛ в организме пациента с раком предстательной железы и с диссеминированными метастазами в кость, полученная путем сцинтиграфии через 6 ч после инъекции [177Lu]ДОТКЗОЛ. При первом терапевтическом применении количество ПСА (простат-специфического антигена), который является важным маркером при контроле за течением рака предстательной железы, удалось в течение двух месяцев снизить с первоначальных 478 нг/мл до 88 нг/мл после лишь однократного введения [177Lu]ДОТКЗОЛ в дозе, соответствующей 5,5 ГБк. Эквивалентно возможно использование [177Lu]ДОТКМЗОЛ.
На фиг. 6 представлено изображение, полученное путем ПЭТ/КТ (позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией) при исследовании пациента с раком предстательной железы и с метастазами в кость с использованием [68Ga]ДОТКЗОЛ. Эквивалентно возможно использование [68Ga]ДОТКМЗОЛ.
Claims (33)
1. Соединение формулы II для комплексообразования изотопов металлов:
где X обозначает хелатообразователь, выбранный из ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), ДОТКГК (додека-1-глутаровая кислота-1,4,7,10-тетрааминтриуксусная кислота), ДОТКМ (1,4,7,10-тетракис-(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан) и других производных ДОТК, НОТК (нона-1,4,7-триаминтриуксусная кислота) и ее производных, таких как НОТКГК (1,4,7-триазациклононан,1-(глутаровая кислота),4,7-уксусная кислота), ААЗТК (6-амино-6-метилпергидро-1,4-диазепин-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота), и
R3 обозначает 
.
2. Соединение формулы II по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой
3. Соединение формулы II по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, в котором R3 обозначает ,
а хелатообразователь X представляет собой ДОТКМ.
4. Фармацевтическое средство, состоящее из соединения формулы II по пп. 1-3 и образующего с ним комплекс изотопа металла М.
5. Фармацевтический средство по п. 4, отличающееся тем, что изотоп металла М выбран из группы, включающей 44Sc, 47Sc, 55Со, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi и 225Ac.
6. Фармацевтическое средство по пп. 4, 5 для применения в методе лечения заболеваний костей и опухолей костей.
7. Фармацевтическое средство по п. 6 для лечения заболеваний с неманифестированными метастазами в кость.
8. Фармацевтическое средство по п. 7, где лечение предусматривает накопление фармацевтического средства в опухолевой клетке для ингибирования фарнезилпирофосфат-синтазы (ФПФС).
9. Фармацевтическое средство по пп. 4, 5 в методе визуализации фармакокинетических процессов, таких как процессы при заболеваниях сердца, путем позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
10. Фармацевтическое средство по пп. 4, 5 для применения в качестве добавки в искусственном костном веществе, в костном цементе или в костных имплантатах.
11. Фармацевтическое средство по пп. 4, 5, которое подготовлено для использования при диагностической визуализации путем магнитно-резонансной томографии (ЯМР-томографии) или при оптической визуализации.
12. Способ получения фармацевтического средства по пп. 4, 5, заключающийся в том, что
(а) приготавливают раствор S, содержащий соединение формулы II по одному из пп. 1-3,
(б) подготавливают изотоп металла М, и
(в) изотоп металла М легируют с соединением формулы II с образованием комплекса M II изотопа металла М с соединением формулы II в растворе F.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что изотоп металла М на стадии (б) представляет собой 68Ga(III).
14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что на стадии (б) подготавливают изотоп металла М в растворе.
15. Способ по пп. 12-14, отличающийся тем, что на стадии (б) используют изотопный генератор с материнским нуклидом и с образовавшимся в результате его распада изотопом металла М и на стадии (в) изотоп металла М раствором S отделяют от материнского нуклида.
16. Применение соединения формулы II по пп. 1-3 в качестве меченого предшественника для получения фармацевтического средства.
17. Применение фармацевтического средства по пп. 4, 5 в методе визуализации путем позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
18. Применение фармацевтического средства по пп. 4, 5 в методе лечения заболеваний костей и опухолей костей.
19. Применение фармацевтического средства по п. 18 для лечения заболеваний с неманифестированными метастазами в кость.
20. Применение фармацевтического средства по п. 19, где лечение предусматривает накопление фармацевтического средства в опухолевой клетке для ингибирования фарнезилпирофосфат-синтазы (ФПФС).
21. Применение фармацевтического средства по пп. 4, 5 в методе визуализации фармакокинетических процессов, таких как процессы при заболеваниях сердца, путем позитронно-эмиссионной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
22. Применение фармацевтического средства по пп. 4, 5 в качестве добавки в искусственном костном веществе, в костном цементе или в костных имплантатах.
23. Применение соединения формулы II по пп. 1-3 в сочетании с изотопом металла М для получения фармацевтического средства.
24. Применение по п. 23, где изотоп металла М выбран из группы, включающей 44Sc, 47Sc, 55Со, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr 86Y, 90Y, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 213Bi и 225Ac.
25. Применение по п. 23, где изотоп металла М представляет собой гадолиний.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102014115154.2A DE102014115154A1 (de) | 2014-10-17 | 2014-10-17 | Konjugierte Bisphosphonate für die Diagnostik und Therapie von Knochenerkrankungen |
| DE102014115154.2 | 2014-10-17 | ||
| PCT/EP2015/002054 WO2016058704A1 (de) | 2014-10-17 | 2015-10-16 | Konjugierte bisphosphonate für die diagnostik und therapie von knochenerkrankungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017116176A RU2017116176A (ru) | 2018-11-20 |
| RU2017116176A3 RU2017116176A3 (ru) | 2018-12-21 |
| RU2742660C2 true RU2742660C2 (ru) | 2021-02-09 |
| RU2742660C9 RU2742660C9 (ru) | 2021-04-02 |
Family
ID=54330715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017116176A RU2742660C9 (ru) | 2014-10-17 | 2015-10-16 | Конъюгированные бисфосфонаты для диагностики и терапии заболеваний костей |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10508127B2 (ru) |
| EP (1) | EP3206720B1 (ru) |
| JP (1) | JP6943765B2 (ru) |
| CN (1) | CN107106711B (ru) |
| AU (1) | AU2015333148C1 (ru) |
| CA (1) | CA2963433C (ru) |
| DE (1) | DE102014115154A1 (ru) |
| ES (1) | ES2797756T3 (ru) |
| HU (1) | HUE049635T2 (ru) |
| PL (1) | PL3206720T3 (ru) |
| RU (1) | RU2742660C9 (ru) |
| WO (1) | WO2016058704A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201703346B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3122757T3 (da) * | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ladede linkere og anvendelse deraf til konjugering |
| US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
| JP2020518673A (ja) | 2017-05-05 | 2020-06-25 | フュージョン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二官能性キレートの薬物動態増強及びその使用 |
| IL313115A (en) | 2017-05-05 | 2024-07-01 | Centre For Probe Dev And Commercialization | R1–IGF monoclonal antibodies and their use |
| DE102017129405A1 (de) * | 2017-12-11 | 2019-06-13 | Universitätsklinikum Jena | Neue DAZA-Chelatoren als Liganden in der Leberbildgebung |
| CN108314678B (zh) * | 2018-01-17 | 2019-11-08 | 浙江大学 | 以磷脂酰丝氨酸为靶点的分子探针及其用途 |
| DE102018126558A1 (de) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. | Markierungsvorläufer mit Quadratsäure-Kopplung |
| EP3880635B1 (en) * | 2018-11-12 | 2023-01-04 | Bracco Imaging SPA | Chelating aazta conjugate, complexes thereof and use |
| CN110511244A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-11-29 | 济宁医学院 | 一种pet骨显像剂前体及其合成方法 |
| CN111991615A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-11-27 | 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 | 镧系元素掺杂的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法及其产品和应用 |
| RU2767567C1 (ru) * | 2020-10-27 | 2022-03-17 | Станислав Анатольевич Дороватовский | Комплексные соединения, содержащие в своем составе радионуклид 227Th, а также бисфосфонатный фрагмент, способы их получения, а также потенциальное применение в качестве действующего вещества в составе остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата |
| JP7154465B1 (ja) * | 2021-01-08 | 2022-10-17 | 日本メジフィジックス株式会社 | Ａｃ－２２５溶液の製造方法およびＡｃ－２２５溶液を用いた医薬の製造方法 |
| CN114230610B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-05-23 | 西南医科大学附属医院 | 放射性标记物、其前体化合物、及制法和应用 |
| EP4338758A1 (en) * | 2022-09-16 | 2024-03-20 | Beijing Lado Technology Co., Ltd. | Diagnostic pet imaging of cardiac amyloidosis using bisphosphonate tracers |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120148492A1 (en) * | 2009-08-20 | 2012-06-14 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | Bisphosphonic acid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide |
| US20140073780A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-13 | Kumar Ranjan Bhushan | Multimeric dual-modality breast cancer diagnostic agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1247034B (it) * | 1991-06-26 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| EP1390081A2 (en) * | 2001-01-08 | 2004-02-25 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
| WO2012153297A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Targeted polymeric conjugates and uses thereof |
-
2014
- 2014-10-17 DE DE102014115154.2A patent/DE102014115154A1/de active Pending
-
2015
- 2015-10-16 US US15/519,745 patent/US10508127B2/en active Active
- 2015-10-16 JP JP2017539504A patent/JP6943765B2/ja active Active
- 2015-10-16 AU AU2015333148A patent/AU2015333148C1/en active Active
- 2015-10-16 RU RU2017116176A patent/RU2742660C9/ru active
- 2015-10-16 PL PL15781581T patent/PL3206720T3/pl unknown
- 2015-10-16 EP EP15781581.2A patent/EP3206720B1/de active Active
- 2015-10-16 CN CN201580068774.0A patent/CN107106711B/zh active Active
- 2015-10-16 CA CA2963433A patent/CA2963433C/en active Active
- 2015-10-16 WO PCT/EP2015/002054 patent/WO2016058704A1/de active Application Filing
- 2015-10-16 ES ES15781581T patent/ES2797756T3/es active Active
- 2015-10-16 HU HUE15781581A patent/HUE049635T2/hu unknown
-
2017
- 2017-05-15 ZA ZA2017/03346A patent/ZA201703346B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120148492A1 (en) * | 2009-08-20 | 2012-06-14 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | Bisphosphonic acid derivative and compound thereof labeled with radioactive metal nuclide |
| US20140073780A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-13 | Kumar Ranjan Bhushan | Multimeric dual-modality breast cancer diagnostic agents |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| LIU W. et al. An osteoclast-targeting agent for imaging and therapy of bone metastasis // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol.18, Iss.17. - P.4789-4793. * |
| MECKEL M. et al. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models // Nuclear Medicine and Biology. - 2013. - Vol.40, Iss.6. - P.823-830. * |
| MECKEL M. et al. In vivo comparison of DOTA based 68Ga-labelled bisphosphonates for bone imaging in non-tumour models // Nuclear Medicine and Biology. - 2013. - Vol.40, Iss.6. - P.823-830. OGAWA K. et al. Advances in Drug Design of Radiometal-Based Imaging Agents for Bone Disorders // International Journal of Molecular Imaging. - 2011. Vol.2011, Article ID 537687. - P.1-7. * |
| OGAWA K. et al. Advances in Drug Design of Radiometal-Based Imaging Agents for Bone Disorders // International Journal of Molecular Imaging. - 2011. Vol.2011, Article ID 537687. - P.1-7. * |
| V. G. BELIKOV Pharmaceutical chemistry. - M .: Higher school, 1993, p. 43-47. * |
| VITHA T. et al. Gd(III) complex of a monophosphinate-bis(phosphonate) DOTA analogue with a high relaxivity; Lanthanide(III) complexes for imaging and radiotherapy of calcified tissues // Dalton Trans. - 2009. - Iss.17. - P.3204-3214. * |
| VITHA T. et al. Gd(III) complex of a monophosphinate-bis(phosphonate) DOTA analogue with a high relaxivity; Lanthanide(III) complexes for imaging and radiotherapy of calcified tissues // Dalton Trans. - 2009. - Iss.17. - P.3204-3214. LIU W. et al. An osteoclast-targeting agent for imaging and therapy of bone metastasis // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol.18, Iss.17. - P.4789-4793. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, с. 43-47. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3206720A1 (de) | 2017-08-23 |
| CA2963433A1 (en) | 2016-04-21 |
| AU2015333148B2 (en) | 2020-05-28 |
| DE102014115154A1 (de) | 2016-04-21 |
| CN107106711A (zh) | 2017-08-29 |
| RU2017116176A3 (ru) | 2018-12-21 |
| AU2015333148C1 (en) | 2020-11-05 |
| EP3206720B1 (de) | 2020-04-22 |
| PL3206720T3 (pl) | 2020-09-21 |
| RU2017116176A (ru) | 2018-11-20 |
| US10508127B2 (en) | 2019-12-17 |
| RU2742660C9 (ru) | 2021-04-02 |
| JP2017538780A (ja) | 2017-12-28 |
| JP6943765B2 (ja) | 2021-10-06 |
| HUE049635T2 (hu) | 2020-09-28 |
| US20170327520A1 (en) | 2017-11-16 |
| CA2963433C (en) | 2022-07-05 |
| CN107106711B (zh) | 2021-06-18 |
| ZA201703346B (en) | 2020-10-28 |
| WO2016058704A1 (de) | 2016-04-21 |
| ES2797756T3 (es) | 2020-12-03 |
| AU2015333148A1 (en) | 2017-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2742660C2 (ru) | Конъюгированные бисфосфонаты для диагностики и терапии заболеваний костей | |
| Bergmann et al. | 177 Lu-labelled macrocyclic bisphosphonates for targeting bone metastasis in cancer treatment | |
| Holub et al. | Gallium (III) complexes of NOTA‐bis (phosphonate) conjugates as PET radiotracers for bone imaging | |
| Meckel et al. | Bone targeting compounds for radiotherapy and imaging:* Me (III)-DOTA conjugates of bisphosphonic acid, pamidronic acid and zoledronic acid | |
| Suzuki et al. | Synthesis and evaluation of a novel 68Ga-chelate-conjugated bisphosphonate as a bone-seeking agent for PET imaging | |
| KR20210083289A (ko) | 스쿠아르산 연결을 갖는 표지 전구체 | |
| JP2017538780A5 (ru) | ||
| HUT66002A (en) | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, their preparation, conjugates and radiopharmaceuticals | |
| JP6792875B2 (ja) | Ｈｂｅｄ−ビスホスホネート、その放射性金属コンジュゲート、およびセラノスティック剤としてのそれらの使用 | |
| JP5690733B2 (ja) | ビスホスホン酸誘導体及びその放射性金属核種標識体 | |
| Srivastava et al. | Synthesis and biological evaluation of newly designed phosphonate based bone-seeking agent | |
| Tanwar et al. | Preclinical evaluation of DO3P-AME-DO3P: a polyazamacrocyclic methylene phosphonate for diagnosis and therapy of skeletal metastases | |
| Laznickova et al. | Labeling of a bifunctional monophosphinic acid DOTA analogue with 111 In: Radiochemical aspects and preclinical results | |
| Pazderová | Complexes of macrocyclic ligands with phosphonate and phosphinate penant arms for molecular imaging | |
| TWI609875B (zh) | 用於骨掃描的化合物及其用途 | |
| WO2022093079A1 (ru) | Комплексное соединение y, содержащее радионуклид 227th и бисфосфонат и его применение | |
| KR20120092760A (ko) | Ｍｒｉ 및 핵의학 영상 이중 조영제 조성물 | |
| JPH05508162A (ja) | イソニトリルリガンド含有金属―放射性核種錯化合物 | |
| Simecek | Innovative Complexation Strategies for the Introduction of Short-lived PET Isotopes into Radiopharmaceuticals | |
| Terry et al. | George P. Keeling, Billie Sherin, Jana Kim, Belinda San Juan, Tilmann Grus, b Thomas R. Eykyn, Frank Rösch, b Gareth Smith, c Philip J. Blower | |
| Keeling et al. | tracer with Facile Radiolabelling and Broad Calcium Mineral Affinity | |
| Gniazdowska | 99m Tc-LABELLED VASOPRESSIN ANALOGUE | |
| Foster | Tailored metal complexes for imaging applications | |
| KR20120092761A (ko) | Ｓｐｅｃｔ/ｍｒｉ 이중 조영제 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification |