JP6943765B2 - 骨疾患の診断及び治療のためのコンジュゲート化ビスホスホネート - Google Patents

Description

本発明は、キレート剤Ｘと、前記キレート剤Ｘとコンジュゲートした１以上のターゲティングベクターとを含み、前記ターゲティングベクターが、構造−Ｌ_１−Ｒ_１−Ｌ_２−Ｒ_２−Ｌ_３−Ｒ_３を有し、Ｒ_３がビスホスホネートを含有する、金属同位元素を錯化するための化合物Ｖに関する。更に、本発明は、化合物Ｖと、化合物Ｖと錯体を形成する金属同位元素とからなる医薬品、及び前記医薬品の製造方法に関する。

ビスホスホネート（ＢＰ）は、骨疾患及びカルシウム代謝疾患の治療のための物質群である。これらの中には、パジェット病、骨粗鬆症、及び骨腫瘍の従来の全身治療がある。ビスホスホネートは、生物中での無機リン酸カルシウムの集積における顕著な選択性を特徴とする。ビスホスホネートは、標的組織において多様な効果を引き起こす。ビスホスホネートは、一方では骨質の石灰化を阻害し、他方では骨の分解を阻害する。ビスホスホネートの効果は、とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（メバロン酸）経路における酵素であるファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）の阻害に基づくものである。酵素の阻害によって、細胞膜にシグナルタンパク質を固定するための細胞内の重要な分子であるファルネシルの産生（ＦＰＰＳ）が阻害される。その結果、細胞のアポトーシスが開始する。このようなビスホスホネート誘導体は、従って、独立した細胞レベルであっても既に治療関連機能を有している。

骨表面でのビスホスホネートの選択的集積により、アポトーシス効果は、特に骨原性細胞に関与し、主に骨基質の脱塩のためにより多くのビスホスホネートを取り込む破骨細胞に関与する。骨吸収抑制効果は、破骨細胞活性の低下によって達成される。

今日、臨床に重要であるビスホスホネートとして、クロドロネート、アレンドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びゾレドロネートがある。本明細書においては、以下の略語を使用する。
ＺＯＬ＝ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）
ＰＡＭ＝パミドロネート

本明細書に記載のコンジュゲートでは、これらの略語は、キレート剤Ｘの名称又は略号の後に上付き文字で記載し、例えば、ＤＯＴＡ^ＰＡＭはパミドロネート−ＤＯＴＡコンジュゲートを表す。

ビスホスホネート化合物類内で、α−Ｈビスホスホネート、α−ヒドロキシビスホスホネート、窒素含有ビスホスホネート（Ｎ−ＢＰ）、及び複素環式窒素含有ビスホスホネートの間で区別される。これらは、構造−効果関係が異なることにより、骨に対する結合の有効性、その薬物動態、及びそのＦＰＰＳの阻害能において著しく異なる。

無機骨質又は人工ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）への動態的結合親和性は、クロドロネート＜エチドロネート＜リセドロネート＜イバンドロネート＜アレンドロネート＜パミドロネート＜ゾレドロネートの化合物の順で、α−Ｈビスホスホネートからα−ヒドロキシビスホスホネートへの順に増大する。更なるＯＨ基は、ＨＡへ結合する配位点を表す。ＨＡに対する親和性を決める更なる重要な因子は、Ｎビスホスホネート及び複素環式ＮビスホスホネートのジェミナルビスホスホネートにおけるＣ_３位〜Ｃ_４位の窒素原子である。これは、ＨＡに対して更なるドナー位置として同様に機能するが、生理学的ｐＨ値でのビスホスホネートのゼータ電位に決定的な影響を及ぼす。正に荷電した側鎖を有するビスホスホネート（アレンドロネート、パミドロネート、及びゾレドロネート等）は、ＨＡに対して高結合能を示す（非特許文献１）。

ＨＡの異なる官能基への結合能を示す化合物に基づく放射性トレーサが、診断目的だけでなく治療目的においても長期に渡り定常的に用いられてきた。

代謝性骨疾患及び骨腫瘍の骨シンチグラフィーにおいて、［^９９ｍＴｃ］ＭＤＰ（メタンジホスホン酸）又は［^９９ｍＴｃ］ＨＭＤＰ（ヒドロキシメタンジホスホン酸）等の放射性標識ビスホスホネートが用いられている。但し、骨シンチグラフィー又はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）と比較して、［^１８Ｆ］ＮａＦを用いたＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）は、骨腫瘍の検出に非常に高感度な方法である。ＰＥＴトレーサとしての放射性標識ビスホスホネートは商業的に確立されていない（非特許文献２）。

骨腫瘍の緩和的疼痛治療は、放射性金属の更なる使用分野である。ここでは、^８９Ｓｒ（ＩＩ）及び^２２３Ｒａ（ＩＩ）等の第２族の金属の放射性同位元素が特に用いられる。これらのカルシウム類似体は、骨の石灰化において、カルシウムと同様に貯蔵される生物学的半減期が長い。骨腫瘍の治療のための緩和的内部放射線療法として、^２２３Ｒａ（ＩＩ）が２０１３年に承認された。しかしながら、腸を介した放射性物質の排除がこれらのカルシウム類似体の問題であることが判明している（非特許文献３の図１：投与後１日目、２日目、及び６日目の［^９９ｍＴｃ］ＭＤＰ及び^２２３ＲａＣｌ_２の比較を参照）。

^１５３Ｓｍ（ＩＩＩ）、^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）、及び^９０Ｙ（ＩＩＩ）等の３価金属放射性核種は、錯体の解離及び肝臓への集積を回避するために、クエン酸塩、ＥＤＴＭＰ（エチレンジアミンテトラ［メチレンホスホン酸］）、又はＨＥＤＴＡ（［ヒドロキシエチル］−エチレンジアミン三酢酸）等の弱いキレート剤を用いて投与する必要がある。大環状キレート剤の形態の３価放射性ランタニドの安定化は確立されていない。例えば、その核特性（β−粒子の半減期、割合、及びエネルギー）、その商業的利用可能性、及び無担体濃度により、β線放出^１７７Ｌｕもまた骨腫瘍の治療的アプローチに商業的に有望であるため、これは同程度に注目に値する。

陽電子放射体^６８Ｇａは、そのジェネレータに基づく利用可能性から、並びにその核特性及び化学的特性により、定量的イメージングの分野において非常に重要である。単に３価カチオンとしては、骨腫瘍における集積に関しては十分な選択性がない。一般的に、ＨＡに親和性を付与するホスホネートプロファイルと他の臓器における有利な薬理作用とをリガンドが有する^６８Ｇａ−錯体が必要とされている。

骨親和性を有する化合物に関して、^６８Ｇａ（ＩＩＩ）を有するＥＤＴＭＰが評価されたが、標的組織において不十分な集積性しか示されず、結果として診断薬としての適性は不十分なものである（非特許文献４、非特許文献３、非特許文献５）。

大環状リガンドは現在の研究の焦点であり、コンジュゲート化ビスホスホネートとしては、主にＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）、又はＮＯＴＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４，７−三酢酸）である。それらは大環状二官能性キレート剤であることにより、例えば^６８Ｇａ（ＩＩＩ）及び治療用核種^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）等の大部分の多様な放射性金属の安定な錯体形成に適している。α−Ｈビスホスホネート及びα−ヒドロキシビスホスホネートだけは、技術文献及び特許明細書に記載されたＤＯＴＡビスホスホネート又はＮＯＴＡビスホスホネートの中に見出されるが、Ｎ−複素芳香族化合物については存在しない（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）。

先行技術において知られているＮ含有のα−Ｈビスホスホネート又はα−ヒドロキシビスホスホネートは、キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡを使用しており、ジェミナルビスホスホネートがアミド結合を介してキレート剤のＣ_３位〜Ｃ_４位の窒素原子にコンジュゲートされている。しかしながら、知られているＮ−含有のα−Ｈビスホスホネート又はα−ヒドロキシビスホスホネートのコンジュゲートは、ジェミナルビスホスホネートと比較して骨質に対する親和性が大きく低下している。それぞれのジェミナルビスホスホネートの誘導体化は、その親和性を顕著に低下させると推測される。骨質に対して高親和性を示す他のＮ−複素芳香族α−ヒドロキシビスホスホネート（例えば、ゾレドロネート）は、以前は二官能性キレート剤とコンジュゲートすることができなかった。

米国特許出願公開第２０１２／０１４８４９２号明細書（Ｊｕｎ．１４，２０１２，Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｔｈｅｒｅｏｆ ｌａｂｅｌｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｅｔａｌ ｎｕｃｌｉｄｅ（放射性金属核種で標識したビスホスホン酸誘導体及びその化合物），Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｄｏｚｏｎｏ，Ｆｕｊｉｆｉｌｍ ＲＩ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ． Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）

Ｒ． Ｇ． Ｇ． Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｎ． Ｂ． Ｗａｔｔｓ，Ｆ． Ｈ． Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｍ． Ｊ． Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ：ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ（ビスホスホネートの作用機序：類似性及び相違、並びにそれらの臨床効果への潜在的な影響），Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｅ Ｉｎｔ．２００８；１９：７３３−７５９ Ｅ． Ｅｖｅｎ−Ｓａｐｉｒ，Ｕ． Ｍｅｔｓｅｒ，Ｇ． Ｌｉｅｖｓｈｉｔｚ，Ｈ． Ｌｅｒｍａｎ，Ｉ． Ｌｅｉｂｏｖｉｔｃｈ，Ｔｈｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ−Ｒｉｓｋ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ： ９９ｍＴｃ−ＭＤＰ Ｐｌａｎａｒ Ｂｏｎｅ Ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ， Ｓｉｎｇｌｅ− ａｎｄ Ｍｕｌｔｉ−Ｆｉｅｌｄ−ｏｆ−Ｖｉｅｗ ＳＰＥＣＴ， １８Ｆ−Ｆｌｕｏｒｉｄｅ ＰＥＴ， ａｎｄ １８Ｆ−Ｆｌｕｏｒｉｄｅ ＰＥＴ／ＣＴ（高リスク前立腺がん患者における骨転移の検出：９９ｍＴｃ−ＭＤＰプラナー骨シンチグラフィー、単一視野ＳＰＥＣＴ及び複数視野ＳＰＥＣＴ、１８Ｆ−フッ化物ＰＥＴ、並びに１８Ｆ−フッ化物ＰＥＴ／ＣＴ），Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ．２００６；４７：２８７−２９７ Ｏ． Ｓａｒｔｏｒ，Ｐ． Ｈｏｓｋｉｎ，Ｏ． Ｓ． Ｂｒｕｌａｎｄ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏ−ｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（骨格転移の標的放射性核種療法），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１３；３９：１８−２６ Ｊ． Ｇｏｙａｌ，Ｅ． Ｓ． Ａｎｔｏｎａｒａｋｉｓ，Ｂｏｎｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（骨転移を伴う前立腺癌治療のための骨標的放射性医薬品），Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２；３２３：１３５−１４６ Ｍ． Ｍｉｔｔｅｒｈａｕｓｅｒ，Ｓ． Ｔｏｅｇｅｌａ，Ｗ． Ｗａｄｓａｋ，Ｒ． Ｋｌｕｇｅｒｇ，Ｈ． Ｖｉｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｒ． Ｄｕｄｃｚａｋａ，Ｋ． Ｋｌｅｔｔｅｒ，Ｐｒｅ ｖｉｖｏ，ｅｘ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ［６８Ｇａ］ＥＤＴＭＰ（［６８Ｇａ］ＥＤＴＭＰのプレビボ評価、エクスビボ評価、及びインビボ評価）， Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７；３４：３９１−３９７ Ｍ． Ｍｅｃｋｅｌ，Ｍ． Ｆｅｌｌｎｅｒ，Ｎ． Ｔｈｉｅｍｅ，Ｒ． Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｖ． Ｋｕｂｉｃｅｋ，Ｆ． Ｒｏｅｓｃｈ，Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ＤＯＴＡ ｂａｓｅｄ ６８Ｇａ−ｌａｂｅｌｌｅｄ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｆｏｒ ｂｏｎｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎ−ｔｕｍｏｕｒ ｍｏｄｅｌｓ（非腫瘍モデルにおける骨イメージングのためのＤＯＴＡ系６８Ｇａ標識ビスホスホネートのインビボ比較），Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．，２０１３；４０：８２３−８３０ Ｋ． Ｏｇａｗａ，Ｋ． Ｔａｋａｉ，Ｈ． Ｋａｎｂａｒａ，Ｔ． Ｋｉｗａｄａ，Ｙ． Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｋ． Ｓｈｉｂａ，Ａ． Ｏｄａｎｉ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｄｉｏｇａｌｌｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ａｓ ａ ｂｏｎｅ ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ ａｇｅｎｔ（骨シンチグラフィー用薬としての放射性ガリウム複合体コンジュゲート化ビスホスホネートの調製及び評価），Ｎｕｃ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．，２０１１；３８：６３１−６３６

本発明の目的は、先行技術と比較して、骨、特に骨腫瘍における集積性が増大した医薬品を提供することにある。これによって、骨−対−血液及び骨−対−軟組織の集積比の向上、骨腫瘍への結合収率の増大、並びに非結合医薬品の効率的な腎排泄が達成されよう。放射性核種の選択に応じて、本発明のビスホスホネート誘導体は、分子イメージング、特にＰＥＴ診断薬として、及び内部放射線療法薬として使用可能であろう。

この目的は、キレート剤Ｘと、前記キレート剤Ｘとコンジュゲートした１以上のターゲティングベクター（ＴＶ）とを含み、前記ターゲティングベクターが構造−Ｌ_１−Ｒ_１−Ｌ_２−Ｒ_２−Ｌ_３−Ｒ_３を有し、
Ｌ_１が、アミド、ホスフィン酸塩、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミド、−（ＣＨ_２）_ｋ−、及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｋ−を含む群から選択され、ｋ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｌ_２が、−（ＣＨ_２）_ｍ−及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−から選択され、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、
Ｌ_３が、−（ＣＨ_２）_ｎ−及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−から選択され、ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、

であり、
Ｒ_２が、フラン、アゾール、オキサゾール、チオフェン、チアゾール、アジン、オキサジン、チアジン、ナフタレン、キノリン、クロメン、又はチオクロメンの置換基を含む群から選択され、

であることを特徴とする化合物Ｖにより達成される。

本明細書において、「キレート剤」との用語又は「Ｘ」との記号は、一般的に金属イオンを錯化することが可能な化合物を表す。好ましいキレート剤は、任意的に１以上の側鎖を有する環状化合物である。このような１以上の側鎖を有する環状化合物は、「大環状リガンド」又は「大環状キレート剤」とも称される。４つの側鎖を有する大環状キレート剤の一例はＤＯＴＡであり、これは大環状１２員環の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの４つの窒素原子、即ち大員環の１位、４位、７位、及び１０位において酢酸置換基で置換された化合物であり、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸である。

キレート剤Ｘに関する「誘導体」との用語は、キレート剤Ｘの少なくとも１つの基が異なる基によって置換されている点でこのキレート剤Ｘとは異なる化合物を表す。キレート剤の誘導体に関しては、その誘導体がキレート剤から「誘導される」と同義的に表現されてもよい。キレート剤Ｘに関して、このような化合物は、その誘導体又はそれらの誘導体として本明細書で表す。キレート剤Ｘが大環状リガンドである場合、（ａ）大員環の構成要素である少なくとも１つの基が異なる基で置換されている（例えば、メチレン基がエチレン基で置換されていてもよく、又はその逆であってもよい）点、及び／又は（ｂ）側鎖又は側鎖の構成要素である少なくとも１つの基が異なる基で置換されている（例えば、酢酸基が酢酸アミド基で置換されていてもよく、又はその逆であってもよい）点で、その誘導体はキレート剤と異なる。タイプ（ｂ）の差異を有する誘導体が好ましい。これらの中で更に好ましいものは、タイプ（ｂ）の差異を有するが、タイプ（ａ）の差異を有さない誘導体である。キレート剤ＤＯＴＡの誘導体の例は、ＤＯＴＡの４つの酢酸基側鎖の全てが酢酸アミド基で置換された化合物ＤＯＴＡＭである。その誘導体は、それ自体が好ましくはキレート剤であり、金属イオンを錯化することが可能な化合物を意味する。

本発明の有利な実施形態は、以下の特徴を有する。
−キレート剤Ｘは、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）及びその誘導体、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（ドデカ−１−グルタル酸−１，４，７，１０−テトラアミン−三酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）及び他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ−１，４，７，１０−テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ−１，４，８，１１−テトラアミン−四酢酸）及びその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ−１，４，７−トリアミン−三酢酸）及びその誘導体、例えば、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸，４，７−酢酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ−１，４，７，１０，１３−ペンタアミン五酢酸）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアミン六酢酸）及びその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン）及びその誘導体、ＤＥＤＰＡ及びＨ_２ＤＥＤＰＡ（１，２−［｛６−（カルボキシレート−）ピリジン−２−イル｝メチルアミン］エタン）等のその誘導体、ＤＦＯ（デフェロキサミン）及びその誘導体、デフェリプロン、ＣＰ２５６（４−アセチルアミノ−４−｛２−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ヘプタン二酸ビス−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド］）及びＹＭ１０３等のその誘導体；ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナン−ホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアザシクロデカン−ホスフィン酸）及びその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）及びＤＡＴＡ等のその誘導体；ＳａｒＡｒ（１−Ｎ−（４−アミノベンジル）−３，６，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザビシクロ［６．６．６］−エイコサン−１，８−ジアミン）、並びにこれらの塩を含む群から選択され；

−化合物Ｖは、式Ｉの構造を有し、
式Ｉ中、Ｘはキレート剤を表し；及び／又は
−化合物Ｖは、式ＩＩの構造を有し、

式ＩＩ中、Ｘはキレート剤を表す。

本発明の更なる目的は、骨疾患の治療のための医薬品を提供することにある。この目的は、先に記載する化合物Ｖと、化合物Ｖと錯体を形成する金属同位元素Ｍとを含む医薬品によって達成される。金属同位元素Ｍは、好ましくは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^９０Ｎｂ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１３５Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１４９Ｔｂ、^１６０Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｅｒ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１３Ｂｉ、及び^２２５Ａｃを含む群から選択される。^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、及び^１７７Ｌｕが特に好ましい。

本発明において特に好ましいのは、好ましいビスホスホネートを有し、好ましい金属同位元素及び／又は好ましいキレート剤Ｘ及び／又は好ましい化合物Ｖからなる組合せである。

本発明の更なる目的は、化合物Ｖ及び金属同位元素Ｍからなる医薬品の製造方法を提供することにある。

この目的は、
（ａ）請求項１から４のいずれかに記載の化合物Ｖを含有する溶液Ｓを提供する工程と；
（ｂ）^６８Ｇａ（ＩＩＩ）等の金属同位元素Ｍを提供する工程と；
（ｃ）前記金属同位元素Ｍを前記化合物Ｖとライゲートさせ、前記金属同位元素Ｍと前記化合物Ｖとの錯体ＭＶを溶液Ｆ中に形成する工程と；
を含む方法によって達成される。

本発明の方法の好適な実施形態は、
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍが溶液中に提供され；
−工程（ｂ）において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、親核種の崩壊によって生成される金属同位元素Ｍとが提供され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍが親核種から溶液Ｓで分離され；
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍがイオン交換体に含有され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍが溶液Ｓでイオン交換体から溶出され；
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍがイオン交換体に含有され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍを含む溶液ＭＥを得るために、イオン交換体から金属同位元素Ｍが溶媒Ｅで溶出され、錯体ＭＶを含む溶液Ｆを得るために、溶液ＭＥが溶液Ｓと混合され；
−工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍの溶出の前に、汚染物質を除去するために、イオン交換体を１以上の溶媒で洗い流し；
−イオン交換体は陽イオン交換体であり；
−イオン交換体は、活性成分としてスルホン化ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂を含有し、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂は、１００ｍｏｌ％のスチレン及びジビニルベンゼンのモノマー単位に対して２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の量のジビニルベンゼンを含有し；
−工程（ｃ）に続いて、溶液Ｆを濾過及び／又は中和し；
−工程（ｃ）は、６秒間〜５分間以内、６秒間〜３分間以内、６秒間〜２分間以内、又は好ましくは６秒間〜１分間以内に終了され；
−工程（ｃ）は、１０℃〜９５℃、１０℃〜９０℃、１０℃〜４０℃、又は好ましくは１０℃〜３０℃の温度で行われ；
−工程（ｂ）において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは、クロマトグラフィーカラムに吸着された親核種であり、例えば^６８Ｇｅを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば^６８Ｇａがクロマトグラフィーカラムから溶出され；及び／又は
−工程（ｂ）において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは親核種を含む溶液であり、例えば^９０Ｓｒを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば^９０Ｙが溶液から溶出される；
ことを特徴とする。

化合物Ｖは、キレート剤Ｘと、前記キレート剤Ｘとコンジュゲートした１以上のターゲティングベクターとを含み、前記ターゲティングベクターが構造−Ｌ_１−Ｒ_１−Ｌ_２−Ｒ_２−Ｌ_３−Ｒ_３を有する。化合物Ｖは、特に以下の構造の１つを有する。

構造中、
ｋ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｚ＝ＯＨ、Ｈ、ＮＨ_２、又はＣｌである。

Ｒ_２は、好ましくは、以下の分子、及びこれら分子の異性体の置換基を含む群から選択される。

従って、本発明の化合物Ｖは、以下に示す化合物と同一又は類似の構造を有し、構造中、基Ｒ_２が由来する分子は、それぞれ以下に示す通りである。

先に示した本発明の化合物又は構造式の幾つかにおいて、基Ｒ_２は、マーカッシュシェーディング（Ｍａｒｋｕｓｈ ｓｈａｄｉｎｇ）を表す破線によって囲まれており、基Ｒ_２の可能な結合位置のいずれかが、Ｒ_２と基Ｒ_３又は−Ｌ_３−Ｒ_３（ビスホスホネートを意味する）との間の結合だけでなく、Ｒ_２と基Ｒ_１又は−Ｒ_１−Ｌ_２−との間の結合に使用されることを示している。基−Ｒ_１−Ｌ_２−及び／又は基−Ｌ_３−Ｒ_３は、特に、基Ｒ_２のＮＨ置換基の窒素原子を介して結合していてもよく、結合はＮＨ置換基の水素原子を置換する。

上記の構造式において、

であり；
Ｌ_１＝−（ＣＨ_２）_ｋ−であり、ｋ＝１であり；
Ｌ_２＝−（ＣＨ_２）_ｍ−であり、ｍ＝２であり；
Ｌ_３＝−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎ＝１であり；
Ｚ＝ＯＨ、Ｈ、ＮＨ_２、又はＣｌである。

本発明の範囲内において、

であり；
Ｌ_１が、アミド、ホスフィン酸塩、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミド置換基、及び−（ＣＨ_２）_ｋ−又は−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｋ−を含む群から選択され、ｋ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
Ｌ_２＝−（ＣＨ_２）_ｍ−又は−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｍ−であり、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、及び／又は
Ｌ_３＝−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−であり、ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である化合物が更に提供される。

幾つかの本発明のキレート剤Ｘの基本構造を以下に示す。

特に好ましい本発明の化合物Ｖは、構造式ＩＩＩを有するＤＯＴＡ^ＺＯＬである。

ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬは、同様に特に好ましい本発明の化合物Ｖである。

例えば、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ及び［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ等のＤＯＴＡ^ＺＯＬに基づく［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ型の医薬品、並びにこれらから誘導される誘導体（例えば、ＤＯＴＡＭ系誘導体）は、効率的に製造することができ、化学的にかつ生理学的条件下で安定である。上記の構造式において、金属同位元素Ｍの錯化を角括弧で表す。

本発明はまた、放射性医薬品の製造装置に関する。

図３は、本発明の化合物Ｖと、好ましくは^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、及び^６８Ｇａから選択される金属放射性同位元素Ｍとからなる放射性医薬品を製造するための第１の装置１を概略的に示す。装置１は、^６８Ｇｅ等の金属親核種が吸着されたクロマトグラフィーカラム１２を有する放射性核種ジェネレータ１０と、親核種の崩壊により生成される^６８Ｇａ等の娘核種Ｍを適切な溶媒を用いてクロマトグラフィーカラム１２から溶出させる溶出装置１１とを備えている。溶出装置１１は、例えば、溶媒の受容容器と、ポンプとを備えている。装置１の様々な構成要素は、図３を通して参照符号９で示す流体ラインを介して互いに接続されている。クロマトグラフィーカラム１２の出口は、流体ライン及び第１の多方向弁１３を介してイオン交換体１４の入口に接続されている。イオン交換体１４は、好ましくは、活性成分としてポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂を含み、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂は、１００ｍｏｌ％のスチレン及びジビニルベンゼンのモノマー単位に対して２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の量のジビニルベンゼンを含む。クロマトグラフィーカラム１２から溶出された娘核種Ｍは、イオン交換体１４に吸着されるが、同様に溶出される親核種は吸着されず、実質的に完全に第２の多方向弁１５を通り捕捉容器１６へと導かれる。

装置１は、好ましくは、流体ライン及び第１の多方向弁１３を介してイオン交換体１４の入口に接続された更なる溶出装置２１、溶出装置２２、及び溶出装置２３を備える。溶出装置２１、溶出装置２２、及び溶出装置２３は、イオン交換体１４又はイオン交換体１４に吸着された娘核種Ｍを精製する働きをする。特に、親核種、Ｆｅ^ＩＩＩ、Ｚｎ^ＩＩ、及びＴｉ^ＩＶ等の、放射性核種ジェネレータ１０から生じる残渣は、溶出装置２１、溶出装置２２、及び溶出装置２３によって除去される。イオン交換体１４を出る１以上の溶出液又は溶媒は、同様に第２の多方向弁１５を介して捕捉容器１６に導かれる。

流体ライン及び多方向弁１３を介してイオン交換体１４の入口に接続された更なる溶出装置３０が、イオン交換体１４から精製された娘核種Ｍを溶出するために使用される。娘核種Ｍを含む溶出液が、第２の多方向弁１５を介して反応容器１７に導かれる。反応容器１７は、電気加熱装置１７Ａを備えていることが好ましい。本発明の化合物Ｖを含む溶液が、受容容器４０から反応容器１７へと導かれ、これによって娘核種Ｍと化合物Ｖとの錯体形成が開始される。錯体形成の完了後、放射性標識化合物ＶＭ（化合物Ｖ及びライゲートされた娘核種Ｍを含む放射性医薬品を意味する）は、任意のフィルタ１８を通して生成物容器１９に導かれ、適用可能な場合、受容容器５０から供給される溶液で中和される。

図４は、本発明の化合物Ｖ、並びに好ましくは^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、及び^６８Ｇａから選択される金属放射性同位元素Ｍからなる放射性医薬品を製造するための第２の装置２を示す。図４において、図３と一致する参照符号は、同様の機能を有する構成要素を示す。第２の装置２は、本発明の化合物Ｖを含む溶液が、溶出装置４３から流体ライン及び多方向弁１３を介してイオン交換器１４の入口に接続されている点で装置１と異なる。化合物Ｖを含む溶液がイオン交換体１４に直接供給され、娘核種Ｍが同時に溶出されて錯化される。イオン交換体１４から、本発明の化合物Ｖ及び金属放射性同位元素Ｍを含む溶出液が、多方向弁１５及び任意のフィルタ１８を介して生成物容器１９へと導かれる。本発明の化合物Ｖが娘核種Ｍを効率的かつ安定的に錯化する場合、装置２によって迅速かつ効果的に放射性医薬品を製造することができる。

図３及び図４は、放射性核種ジェネレータ及びイオン交換体を有する特定の装置を示すものである。しかしながら、独立したイオン交換体は必ずしも必要ではない。むしろ、多くの用途において、放射性核種ジェネレータにおいてイオン交換体を吸着剤として使用することが適切である。

更なる適用例又は実施形態では、放射性核種ジェネレータ及びイオン交換体のいずれも必要ではない。これらの適用例又は実施形態では、金属同位元素又は金属放射性同位元素が溶液中に提供される。

添付の図面は、本発明の実施形態及び要素を示すが、本発明の主題を図面中に示す実施形態及び要素に限定するものではない。ＤＯＴＡ又はその変更、或いは使用が図面に記載されている場合、キレート剤ＤＯＴＡの代わりに、キレート剤ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を代替的に使用することが可能である。

Ｏ． Ｓａｒｔｏｒ，Ｐ． Ｈｏｓｋｉｎ，Ｏ． Ｓ． Ｂｒｕｌａｎｄ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒａｄｉｏ−ｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ（骨転移の標的放射性核種療法），Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１３；３９：１８−２６からの投与後１日目、２日目、及び６日目の［^９９ｍＴｃ］ＭＤＰ及び^２２３ＲａＣｌ_２の比較 最大値投影操作モードでの、６０分後の健康Ｗｉｓｔａｒラットにおける種々の^６８Ｇａ（ＩＩＩ）標識大環状ビスホスホネートのマイクロＰＥＴ曝露 図３は、上記で詳述した化合物Ｖからなる放射性医薬品を製造するための第１の装置１を概略的に示すものである。 図４は、上記で詳述した本発明の化合物Ｖ及び金属性放射性同位元素Ｍからなる放射性医薬品を製造するための第２の装置２を概略的に示すものである。 播種性骨転移を有する患者における［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬの分布：前立腺癌患者に対する投与６時間後の［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬシンチグラフィー。最初の治療適用において［ｓｉｃ］（原文のまま）、たった１度の５．５ＧＢｑの［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬでの治療後、２ヶ月以内に、ＰＳＡ値（前立腺癌の進行のモニタリング上重要なマーカーである）を、当初の４７８ｎｇ／ｍＬから８８ｎｇ／ｍＬに低下させることができた。^１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬを同等に使用してもよい。 ^６８Ｇａ−ＤＯＴＡ^ＺＯＬで検査した骨転移を有する前立腺癌患者のＰＥＴ／ＣＴスキャン。^６８Ｇａ−ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬを同等に使用してもよい。

これらに関連する医学的用途及びその他の用途
本発明はまた、薬又は医薬品を製造するための標識前駆体としての本発明の化合物Ｖの使用に関する。本発明はまた、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるイメージングプロセスにおけるそのような医薬品の使用に関する。本発明の医薬品は、処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）プロセス又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）プロセスにおける使用に適している。本発明の医薬品は、骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用に特に適している。従って、骨疾患及び骨腫瘍の治療のためのそのような方法は、本発明に従う。そのような方法は、特に、現れていない骨転移の疾患の治療における医薬品の使用方法を含む。これらの方法は、好ましくは、ファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む。本発明の医薬品の他の医学的方法及び使用は、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた薬物動態学的プロセス（心疾患等）のイメージングを含む。医薬品は、人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としてインビボ又はエクスビボで使用することもできる。

本発明は更に、医薬品を製造するための、金属同位元素Ｍ（例えば、ガドリニウム）と組み合わせた本発明の化合物Ｖの使用に関し、ここで金属同位元素Ｍは、好ましくは、同位元素の^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^９０Ｙ、^９０Ｎｂ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１３５Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１４９Ｔｂ、^１６０Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６５Ｅｒ、^１６６Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１３Ｂｉ、及び^２２５Ａｃの中から選択される。

本発明の医薬品は、磁気共鳴断層撮影（核磁気共鳴断層撮影）又は光学イメージングを用いた画像診断のために調製されてもよい。そのような調製物は、医薬品及び使用説明書を含むキットにおける医薬品の提供を含んでいてもよい。

ＤＯＴＡ^ＺＯＬに基づく［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ型の医薬品及びこれらから誘導される誘導体（例えばＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、インビトロアッセイにおいて、３価金属放射性同位元素Ｍを含有する知られている放射性医薬品の親和性よりも大幅に優れた、ヒドロキシアパタイトに対する親和性を示す。

［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ型の放射性医薬品、及びこれらから誘導される誘導体（例えばＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、３価金属放射性同位元素Ｍを含有する知られている放射性医薬品よりもインビボ研究において骨への結合が著しく良好であることを示す。これに加えて、［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ及びその誘導体（例えば、ＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、骨−対−血液及び骨−対−軟組織の集積比が有利であることによって特徴付けられる。これは、例えば図６に示される。

^２２３ＲａＣｌ_２（Ｘｏｆｉｇｏ（登録商標））と比較して、［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ型の放射性医薬品、及びこれらから誘導される誘導体（例えば、ＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、腸内に集積を示さず、腎臓を介して迅速に排泄される。

現在特に成功を収めているＰＳＭＡトレーサ（ＰＳＭＡ＝前立腺特異的膜抗原）と比較して、［Ｍ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ型の放射性医薬品、及びこれらから誘導される誘導体（例えば、ＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、同一患者の骨転移において、著しく強い集積（２倍〜８倍）を示すと同時に、健康な臓器における集積が有意に減少した（実施例９を参照）。従って、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ類の放射性医薬品（及びこれらから誘導される誘導体、例えば［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬ等のＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、画像診断において知られているトレーサよりも優れている。

これに類似して、［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ類の放射性医薬品（及びこれらから誘導される誘導体、例えば［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬ等のＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、３価の金属放射性同位元素に基づく知られているトレーサよりもその治療効果が優れている。第一の臨床研究は、化合物［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬの高選択性を実証している（図５を参照）。

［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ類の放射性医薬品（及びこれらから誘導される誘導体、例えば［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬ等のＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、その骨腫瘍における効果的かつ選択的な集積性、及び他の全ての臓器における滞留時間が治療的に有意でないことにより、^２２３Ｒａを用いた骨腫瘍の複雑な治療の代替法を開拓する。^２２３Ｒａを用いた骨腫瘍の治療には、
（ｉ）血液毒性作用、並びに腸、脾臓、及び肝臓における^２２３Ｒａの集積に起因して治療用量及び効率が限定的である；
（ｉｉ）問題のある取扱い性及び線量測定、並びに^２２３Ｒａを扱うための精巧な安全予防策；及び
（ｉｉｉ）付加的なコストのかかる精製工程を必要とする^２２５Ａｃによる化学的汚染が、^２２３Ｒａの適用を著しく困難にする；
等の重大な欠点がある。

更に、^１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡ^ＺＯＬ（及びこれらから誘導される誘導体、例えば［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡＭ^ＺＯＬ等のＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、現在集中的に検討されている^１７７Ｌｕ−ＰＳＭＡ誘導体よりも、前立腺疾患後の骨転移の治療に顕著に有力である。これらと比較して、同一患者の骨転移において２倍を超える著しい集中的な集積が期待されるため、治療上線量測定に優れると同時に、健康な臓器における集積が顕著に減少する（従って、身体暴露が減少する）。

以下の実施例は、本発明の実施形態及び要素を説明するが、本発明の主題を実施例に示す実施形態及び要素に限定するものではない。ＤＯＴＡ又はその変更、或いは使用が実施例に記載されている場合、キレート剤ＤＯＴＡの代わりに、キレート剤ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を代替的に使用することが可能である。

実施例１：化合物ＤＯＴＡ^ＺＯＬの合成
使用した器具及び化学薬品
ＥＳＩ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの６１３０四重極ＬＣ／ＭＳスペクトロメータ、又はＦｉｎｎｉｇａｎのＭＡＴ−９５スペクトロメータ。ＮＭＲスペクトロメータ：Ｂｒｕｋｅｒ ６００（Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＡＧ（スイス，フェランデン）。ＤＣ又はラジオＤＣ：アルミニウム箔上のメルクシリカ、溶出液：ｐＨ ＝４の０．１Ｍクエン酸塩、又はアセチルアセトン：アセトン：濃ＨＣｌ（１０：１０：１）。検出器：Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄのインスタントイメージャ。ラジオＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓのシステム１５２５、カラム：ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（ＣＳクロマトグラフィー）ＲＰ１８，５μ，２５０×４ｍｍ。溶出液：Ａ（ｐＨ＝４．５の１０ｍＭテトラブチルアンモニウムクエン酸塩）、Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント１ｃｍ^３／分（１ｍＬ／分）７０（Ａ）：３０（Ｂ）→２０（Ａ）：８０（Ｂ）。検出器：Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ドレスデン）。^６８Ｇａ／^６８Ｇｅジェネレータ：Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ ＡＧ（ベルリン）。０．０５ＭのＨＣｌ中の^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）：ｉｔｍ ＡＧ（ミュンヘン）。マイクロＰＥＴ： Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｆｏｃｕｓ １２０。ＰＥＴデータは、Ｐｍｏｄソフトウェア及びＯＳＥＭの２Ｄ再構成を用いて処理した。組織試料中の放射能を、オートガンマカウンタ（ＷＩＺＡＲＤ２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（ドイツ））を用いて減衰補正した。

最初の出発化合物としてのＮ−ω−アセチルヒスタミンは、無水酢酸を用いてヒスタミンから調製された。この化合物は市販されているが（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｒｗｅ等，Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，１７７，１９２８，３０５より知られている文献の明細書に従って合成することもできる。ＤＯＴＡ−ＮＨＳエステルも同様に市販されているが、Ｒａｓａｎｅｈ等，Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．，３６，２００９，３６３−３６９より知られている文献の明細書に従って合成することもできる。

キレート剤ＤＯＴＡの代わりに、キレート剤ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を使用することも可能であり、これも同様に市販されているか、又は適宜合成することができる。

１−（ベンジルアセテート）４−（エチルアセトアミド）−イミダゾール（１）
１ｇのＮω−アセチルヒスタミン（６．５３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの脱水ＤＭＦに溶解し、４．４ｇ（１３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。この溶液をアルゴン雰囲気中で撹拌し、氷冷した。５０ｍＬの脱水ＤＭＦに溶解した２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ベンジルを、懸濁液に滴下してゆっくり加えた。活性炭を加える前に、混合物を１２時間撹拌した。続いて固体を濾別し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をアセチルアセテートから再結晶化し、１．１４ｇ（５８％）の１−（ベンジルアセテート）４−（エチルアセトアミド）−イミダゾール（１）を淡黄色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３−ＣＯ）、２．７６（ｔ，ＪＨ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_２）、３．５３（ｑ，ＪＨ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_２）、４．７０（ｓ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２−ＣＯ）、５．２２（ｓ，２Ｈ，Ｂｎ−ＣＨ_２−ＣＯ）、６．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．７５（ｄ，ＪＨ＝１．３Ｈｚ，イミダゾール−Ｈ）、７．３９（ｍ，５Ｈ，ベンジル）、７．４４（ｄ，ＪＨ＝１．３Ｈｚ，^１Ｈ，イミダゾール−Ｈ））。ＦＤ−ＭＳ（＋）：ｃａｌｄ ３０１．１４ ｏｂｓｄ ３０２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６０３．２（２Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−（１−ヒドロキシ−エタン−１，１−ビス（ホスホン酸））４−（エチルアミン）−イミダゾール（３）
３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（１）を２０ｍＬの脱水メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下（０．５ＭＰａ（５ｂａｒ））で１２時間撹拌した。溶媒及び固体を除去した後、無保護酸（２）（２０８ｍｇ、９８％）を更に直接転化した。１ｍＬのメタンスルホン酸及び１６４ｍｇ（２当量）の亜リン酸を撹拌しながら加えた。混合物を７５℃に加熱し、３００ｍｇ（２．２当量）の三塩化リンを不活性ガス雰囲気中で滴下してゆっくり加えた。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬの氷水に加えた。その後、溶液を再利用して２４時間加熱した。活性炭の添加後、全ての固体を濾別し、白色固体が沈殿し始めるまで、濃縮水酸化ナトリウムを滴下して溶液に加えた。懸濁液を４℃で２４時間保存して沈殿を完了させた。最終工程において、得られた固体を沸騰水から再結晶化し、８８．６ｍｇ（２８％）の前述のヒドロキシビスホスホネート（３）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_２）、２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_２）、４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ホスホネート）、６．８９（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ）。^３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ，１６２．０５ＭＨｚ）：δ１４．４。ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：ｃａｌｄ ３１５．０４ ｏｂｓｄ ３１６．０５（Ｍ＋Ｈ^＋），３３８．０４（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ＤＯＴＡ^ＺＯＬ
１５．７５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の（３）を１ｍＬの水に懸濁し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を全ての固体が溶解するまで加えた。０．５ｍＬの水に溶解した３８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＤＯＴＡ−ＮＨＳエステルを、ビスホスホネート溶液に滴下してゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。ｐＨ値を定期的に監視し、ＴＥＡの添加により８〜９の間に維持した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｙｎｅｒｇｉのＨｙｄｒｏ−ＲＰ８０，１０μ，２５０×３０ｍｍ、溶出液：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）により遊離体から分離した。第２の工程において、粗生成物を固相抽出（ＮＨ_２相、ＭｅｒｃｋのＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＮＨ_２）により更に精製した。固相を水／メタノール／水で洗浄した後、生成物をＨ_２Ｏ＋２％ＴＦＡの溶液により固相から溶出した。凍結乾燥後、５．６ｍｇ（１５．７％）の白色固体を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２）、２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２−ＣＨ_２）、２．９−３．５（ｂ，１６Ｈ，サイクレン−ＣＨ_２）、３．７５（ｂｓ，８Ｈ，−ＣＨ_２−ＣＯ）、４．５５（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ_２ホスホネート）、７．２８（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ）。^３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ，１６２．０５ＭＨｚ）：δ１４，３．ＥＳＩ−ＭＳ（＋）：ｃａｌｄ ７０１．２ ｏｂｓｄ ７０２．５（Ｍ＋Ｈ^＋），３５１．１（Ｍ＋２Ｈ^＋）。

キレート剤ＤＯＴＡの代わりに、キレート剤ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を代替的に使用することが可能である。

実施例２：［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬの合成
２５ｎｍｏｌのＤＯＴＡ^ＺＯＬを５００μＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．５Ｍ、ｐＨ＝４）に溶解し、４００μＬの６８Ｇａ（ＩＩＩ）溶液に加えた。混合物を９８℃で１５分間加熱した。次いで、反応液を無菌的に濾過した。薄層クロマトグラフィー及びＨＰＬＣにより、放射化学的純度が９５％以上であることを測定した。

実施例３：［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬの合成
１ＧＢｑの^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）当たり１０ｎｍｏｌのＤＯＴＡ^ＺＯＬを１ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ＝５．０）に溶解し、^１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）溶液に加えた。混合物を９８℃で３０分間加熱した。次いで、反応液を無菌的に濾過した。薄層クロマトグラフィー及びＨＰＬＣにより、放射化学的純度が９８％以上であることを測定した。

実施例４：僅かに塩基性の水溶液中のＤＯＴＡＧＡのＮＨＳカップリング

実施例５：僅かに塩基性の水溶液中のＨＥＨＡ誘導体のＮＣＳカップリング

実施例６：僅かに塩基性の水溶液中のＤＯ３Ａ誘導体のスクアリン酸カップリング

実施例７：酸性溶液中でのＤＯ３Ａのマンニッヒ反応

実施例８：ラットにおけるインビボ実験
イソフルランによる麻酔下で、１４０ｇ〜２２０ｇの体重の健康なＷｉｓｔａｒラット（Ｎ＝５）の尾静脈に、等張生理食塩水で希釈した１５ＭＢｑ〜１８ＭＢｑの^６８Ｇａ標識化合物又は^１７７Ｌｕ標識化合物を投与した。投与６０分後にラットを屠殺し、臓器試料を取り出し、秤量し、組織中の顕著なビスホスホネートの集積を、以下の式に従いＳＵＶ（標準取込値）で測定した。
ＳＵＶ＝（組織１ｇ当たりの活性）／（投与活性）×体重

比較物質として、知られているα−ヒドロキシ−ＢＰ ＢＰＡＰＤ及びパミドロネート−ＤＯＴＡコンジュゲート（ＤＯＴＡ^ＰＡＭ）を選択した。これらの化合物は、先に述べた先行技術において知られている化合物であり、二官能性キレート剤による誘導体化のため、明らかにアフィンアミノ官能基を失っている。

先に述べた^６８Ｇａ標識ビスホスホネートの臓器分布に関する測定結果を以下の表１及び表２に纏める。

表１：Ｗｉｓｔａｒラットにおける６０分後の［^６８Ｇａ］ＢＰＡＰＤ、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＰＡＭ、及び［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬのエクスビボ分布。５匹の動物から得られたＳＵＶ（標準偏差）で示すデータ。^†：［^６８Ｇａ］ＢＰＡＰＤに対しＰ＜０．０５、^‡：［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＰＡＭに対しＰ＜０．０５。

表２：Ｗｉｓｔａｒラットにおける６０分後の［^６８Ｇａ］ＢＰＡＰＤ、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＰＡＭ、及び［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬの骨／臓器比。

表３：Ｗｉｓｔａｒラットにおける［^６８Ｇａ］ＢＰＡＰＤ、［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＰＡＭ、及び［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬを用いたインビボでのマイクロＰＥＴ試験からの薬理学的パラメータ（２−コンパートメントモデル）。

キレート剤ＤＯＴＡの代わりに、キレート剤ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を代替的に使用することが可能である。

実施例９：骨転移における集積
現在特に成功を収めているＰＳＭＡトレーサ（ＰＳＭＡ＝前立腺特異的膜抗原）と比較して、［Ｍ］ＤＯＴＡＺＯＬ型の放射性医薬品、及びこれらから誘導される誘導体（例えば、ＤＯＴＡＭ系の誘導体）は、同一患者の骨転移において、著しく強い集積（２倍〜８倍）を示すと同時に、健康な臓器における集積が有意に減少した（実施例９を参照）。表は、前立腺癌及び骨転移を有する患者において測定された［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ及び［^６８Ｇａ］ＨＢＥＤ−ＰＳＭＡ^ＣＣの取込み（ＳＵＶ最大値として）の直接比較を示す。

表４：前立腺癌及び骨転移を有する患者における［^６８Ｇａ］ＤＯＴＡ^ＺＯＬ及び［^６８Ｇａ］ＨＢＥＤ−ＰＳＭＡ^ＣＣのＳＵＶ最大値の直接比較。

Claims (20)

1. 金属同位元素を錯化するための化合物Ｖであって、前記化合物Ｖが式ＩＩの構造を有し、
   （ＩＩ）
   

   

   式ＩＩ中、Ｘが、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（ドデカ−１−グルタル酸−１，４，７，１０−テトラアミン−三酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）、ＴＲＩＴＡ（トリデカ−１，４，７，１０−テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ−１，４，８，１１−テトラアミン−四酢酸）、ＮＯＴＡ（ノナ−１，４，７−トリアミン−三酢酸）、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸，４，７−酢酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ−１，４，７，１０，１３−ペンタアミン五酢酸）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアミン六酢酸）、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン）、ＤＥＤＰＡ、Ｈ _２ ＤＥＤＰＡ（１，２−［｛６−（カルボキシレート−）ピリジン−２−イル｝メチルアミン］エタン）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）、デフェリプロン、ＣＰ２５６（４−アセチルアミノ−４−｛２−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ヘプタン二酸ビス−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド］）、ＹＭ１０３、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナン−ホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアザシクロデカン−ホスフィン酸）、ＡＡＺＴＡ（６−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）、ＤＡＴＡ、ＳａｒＡｒ（１−Ｎ−（４−アミノベンジル）−３，６，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザビシクロ［６．６．６］−エイコサン−１，８−ジアミン）、並びにこれらの塩を含む群から選択されるキレート剤を表し、
   

   

   であることを特徴とする金属同位元素を錯化するための化合物Ｖ。
2. 請求項１に記載の化合物Ｖと、前記化合物Ｖと錯体を形成する金属同位元素Ｍとからなることを特徴とする医薬品。
3. 前記金属同位元素Ｍが、 ^４４ Ｓｃ、 ^４７ Ｓｃ、 ^５５ Ｃｏ、 ^６２ Ｃｕ、 ^６４ Ｃｕ、 ^６７ Ｃｕ、 ^６６ Ｇａ、 ^６７ Ｇａ、 ^６８ Ｇａ、 ^８９ Ｚｒ、 ^８６ Ｙ、 ^９０ Ｙ、 ^９０ Ｎｂ、 ^９９ｍ Ｔｃ、 ^１１１ Ｉｎ、 ^１３５ Ｓｍ、 ^１５９ Ｇｄ、 ^１４９ Ｔｂ、 ^１６０ Ｔｂ、 ^１６１ Ｔｂ、 ^１６５ Ｅｒ、 ^１６６ Ｄｙ、 ^１６６ Ｈｏ、 ^１７５ Ｙｂ、 ^１７７ Ｌｕ、 ^１８６ Ｒｅ、 ^１８８ Ｒｅ、 ^２１３ Ｂｉ、及び ^２２５ Ａｃを含む群から選択される請求項２に記載の医薬品。
4. （ａ）請求項１に記載の化合物Ｖを含有する溶液Ｓを提供する工程と；
   （ｂ） ^６８ Ｇａ（ＩＩＩ）等の金属同位元素Ｍを提供する工程と；
   （ｃ）前記金属同位元素Ｍを前記化合物Ｖとライゲートさせ、前記金属同位元素Ｍと前記化合物Ｖとの錯体ＭＶを溶液Ｆ中に形成する工程と；
   を含むことを特徴とする請求項２から３のいずれかに記載の医薬品の製造方法。
5. 前記工程（ｂ）において、前記金属同位元素Ｍが溶液中に提供される請求項４に記載の方法。
6. 前記工程（ｂ）において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、前記親核種の崩壊によって生成される金属同位元素Ｍとが提供され、前記工程（ｃ）において、前記金属同位元素Ｍが前記親核種から前記溶液Ｓで分離される請求項４に記載の方法。
7. 医薬品を製造するための標識前駆体としての請求項１に記載の化合物Ｖの使用。
8. 陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いたイメージング方法における使用のための請求項２から３のいずれかに記載の医薬品。
9. 処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）方法又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）方法における使用のための請求項２から３のいずれかに記載の医薬品。
10. 処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）方法又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）方法における請求項２から３のいずれかに記載の医薬品の使用（ただし、人間に対する医療行為を除く。）。
11. 骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用のための請求項２から３のいずれかに記載の医薬品。
12. 骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における請求項２から３のいずれかに記載の医薬品の使用（ただし、人間に対する医療行為を除く。）。
13. 現れていない骨転移の疾患の治療のための、請求項１１に記載の使用のための医薬品、又は請求項１２に記載の医薬品の使用。
14. 前記治療が、ファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む、請求項１３に記載の使用のための医薬品、又は請求項１３に記載の医薬品の使用。
15. 陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた心疾患等の薬物動態学的プロセスのイメージング方法における、請求項１１に記載の使用のための医薬品、又は請求項１２に記載の医薬品の使用。
16. 人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての請求項２から３のいずれかに記載の医薬品のエクスビボにおける使用。
17. 人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての使用のための請求項２から３のいずれかに記載の医薬品。
18. 医薬品を製造するための、ガドリニウム等の金属同位元素Ｍと組み合わせた請求項１に記載の化合物Ｖの使用。
19. 前記金属同位元素Ｍが、請求項３に規定の金属同位元素から選択される請求項１８に記載の化合物Ｖの使用。
20. 前記医薬品が、磁気共鳴断層撮影（核磁気共鳴断層撮影）又は光学イメージングを用いた画像診断のために調製される請求項２から３のいずれかに記載の医薬品。

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